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SÍNTESE DE ÁCIDOS GORDOS E TRIACILGLICERÓIS

LIPOGÉNESE

O termo lipogénese pode utilizar-se para referir genericamente todos os processos que
levam à síntese de lipídos, quer a partir de compostos não lipídicos, quer a partir de
componentes lipídicos da dieta. No entanto, também pode ser utilizado num sentido mais
restrito e referir-se à síntese endógena de palmitato (maioritariamente a conversão de
glícidos em palmitato) e incluir (ou não) transformações em que o palmitato sintetizado
endogenamente pode sofrer, nomeadamente: dessaturação, elongação e esterificação.

O contexto poderá ajudar a perceber o sentido em que o termo “lipogénese” está a ser
utilizado mas, para evitar eventuais ambiguidades, usa-se, por vezes, a expressão
“lipogénese de novo” para referir a síntese endógena de ácidos gordos e outros lipídos a
partir de precursores não lipídicos como a glicose ou a frutose.

Se atribuirmos ao termo lipogénese um significado abrangente podemos considerar que

a lipogénese tem uma componente catabólica (a oxidação da glicose ou da frutose a
acetil-CoA) e uma componente anabólica (a conversão de acetil-CoA em ácidos gordos
e a esterificação destes compostos com formação de triacilgliceróis).

Embora os ácidos gordos com número par de carbonos (>98%) não sejam substratos para
a síntese de glicose, a glicose pode ser substrato para a síntese de ácidos gordos.
Comparativamente com outros tecidos, esta síntese é mais ativa no fígado, no tecido
adiposo e na glândula mamária ativa. Nos músculos esqueléticos e cardíaco não há
síntese de ácidos gordos porque, nestes tecidos, não existe a síntase do palmitato, uma
das enzimas da via metabólica que leva à conversão da acetil-CoA em palmitato.

NOTA 1: No homem adulto, a lipogénese de novo é, na dieta ocidental, uma via

metabólica muito pouco ativa, uma vez que o destino metabólico mais importante dos
glicídos é a conversão em glicogénio e, em última análise, a sua oxidação, não a sua
conversão em ácidos gordos.

NOTA 2: Contudo, a síntese endógena de palmitato pode ter relevância quando existe
ingestão elevada de glicídeos no contexto duma dieta pobre em lipídeos. Se o valor
calórico dos glicídos da dieta exceder a despesa energética e se a capacidade do
organismo para armazenar o excesso de glicose na forma de glicogénio for ultrapassada,
os glicídeos em excesso são convertidos em palmitato.

TRANSPORTE DO ACETIL-COA

O acetil-CoA forma-se na mitocôndria a partir do piruvato (produto da glicólise) por

ação catalítica da desidrogénase do piruvato.

piruvato + CoA + NAD+ → acetil-CoA + NADH + CO2

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No entanto, as enzimas envolvidas na conversão da acetil-CoA em palmitato estão no

citoplasma e não na mitocôndria. O transporte de acetil-CoA da mitocôndria para o
citoplasma envolve:

1. A formação de citrato na mitocôndria pela síntase do citrato

acetil-CoA + oxalacetato + H2O → citrato + CoA
(reação na mitocôndria)

2. O transporte de citrato para o citoplasma pela lançadeira do malato

3. A regeneração de acetil-CoA no citoplasma pela líase do ATP-citrato

citrato + CoA + ATP → oxalacetato + acetil-CoA + ADP + Pi
(reação no citoplasma)

SÍNTESE MALONIL-COA

O palmitato é um ácido gordo saturado com 16 carbonos e a sua síntese ocorre pela
adição sucessiva de unidades de 2 carbonos ao grupo acetilo do acetil-CoA. Estas
unidades de 2 carbonos também têm origem no acetil-CoA, mas a sua utilização requer a
ativação prévia a malonil-CoA.

A carboxílase de acetil-CoA é uma lígase que contém como grupo prostético a biotina
e é dependente de HCO3-. A reação catalisada por esta enzima pode ser entendida como
a acoplagem de um processo exergónico (a hidrólise do ATP) com outro endergónico (a
carboxilação da acetil-CoA).

ATP + H2O + CO2 + acetil-CoA → ADP + Pi + malonil-CoA

A carboxílase da acetil-CoA é um complexo multienzimático constituído por duas

enzimas: a carboxílase da biotina (E1) e a carboxiltransferase (E2) (ou proteína de
transferência do carboxilo da biotina). Este complexo apresenta ainda uma proteína
transportadora de biotina (BCP, biotin carrier protein). Então, em primeiro lugar, a
biotina é carboxilada (E1), aceitando o grupo COO- do ião bicarbonato. De seguida, o
COO- é transferido para a acetil-CoA (E2), originando, como foi referido, malonil-CoA.

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A síntese de malonil-CoA é o primeiro passo na síntese de palmitato mas, mesmo em

células onde esta síntese não é um processo relevante ou não existe (músculos esquelético
e cardíaco), a carboxílase de acetil-CoA tem um papel importante pois o malonil-CoA
regula (inibe) a oxidação dos ácidos gordos.

SÍNTESE DO PALMITATO

A segunda enzima envolvida na síntese do palmitato é a síntase do palmitato (também

designada por síntase de ácidos gordos), uma enzima homodimérica citoplasmática que
contém como grupo prostético a 4’-fosfopanteteína (um derivado do ácido pantoténico,
vitamina B5).

A síntase dos ácidos gordos é um complexo multienzímico que contém 6 atividades

catalíticas distintas que operam sequencialmente. Além destes 6 domínios, a síntase dos
ácidos gordos tem também ACP – acyl carrier protein -, que transporta a
4’-fosfopanteína, pelo que esta enzima tem 7 domínios, mas só 6 atividades catalíticas.

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A utilização de uma unidade funcional multienzímica é uma vantagem uma vez que
permite a compartimentalização dos processos envolvidos na síntese de ácidos gordos,
bem como a coordenação da síntese de todas as enzimas do complexo, visto que estas são
todas codificadas pelo mesmo gene.

As reações catalisadas pela síntase dos ácidos gordos são, então, as seguintes (a contagem
começa no 2 pois, apesar do domínio que transfere a 4’-fosfopanteteína ser necessário,
não se conta a atividade catalítica da ACP para a síntese propriamente dita):

2. Transferência de um resíduo acetilo (2C) da acetil-CoA para um grupo tiol de

um resíduo de cisteína da síntase e transferência do resíduo malonilo (3C) da
malonil-CoA para outro grupo tiol da 4’-fosfopanteteína. Estas transferências são
catalisadas pela atividade da malonilacetiltransacilase da síntase de ácidos
gordos.
3. Transferência do resíduo acetilo que estava ligado à cisteína para o carbono 2 do
resíduo malonilo (libertando-se o carbono 3 na forma de CO2). Isto leva à
formação de acetoacetil-enzima (também designado por 3-cetobutiril-enzima),
em que o grupo carboxílico do resíduo acetoacetilo (4C) está ligado (ligação
tioéster) ao grupo tiol da 4’-fosfopanteteína. Esta transferência é catalisada pela
atividade de síntase de 3-cetoacilo da síntase de ácidos gordos.
4. Redução dependente do NADPH do acetoacetil-enzima a D-3-hidroxi-acil-
enzima, pela redutase do 3-cetoacilo da síntase de ácidos gordos
5. Desidratação do D-3-hidroxiacil-enzima a ∆2-enoil-enzima, pela hidratase da
síntase dos ácidos gordos
6. Redução também dependente do NADPH do ∆2-enoil-enzima a acil-enzima,
pela enoil-redutase da síntase de ácidos gordos

A equação resultante das atividades catalíticas acima referidas é a seguinte:

síntase do palmitato (enzima) + 7 malonil-CoA + acetil-CoA + 14 NADPH → palmitil-

enzima + 7 H2O + 14 NADP+ + 7 CO2 + 8 CoA

Neste primeiro ciclo de reações, após a adição de uma unidade de 2 carbonos (proveniente
do malonil-CoA) ao grupo acetilo (da acetil-CoA), o acilo formado contém 4 carbonos:
assim, o acil-enzima correspondente designa-se por butiril-enzima. Na butiril-enzima os
dois primeiros carbonos tiveram origem no resíduo de malonilo, cujo carbono
carboxílico continua tioesterificado com a 4’-fosfopanteteína e os dois últimos tiveram
origem no grupo acetilo da acetil-CoA que originalmente esteve ligado ao grupo tiol da
cisteína (ver figura abaixo).

A transferência do resíduo acilo ligado à 4’-fosfopanteteína para a cisteína e de um novo

malonilo (do malonil-CoA) para a 4'-fosfopanteteína permite a continuação da síntese em
sucessivos ciclos de adição de 2 carbonos. Ao fim de 7 ciclos forma-se o palmitato que
está ligado à enzima através de uma ligação tioéster que envolve o seu grupo
carboxílico e o grupo tiol da 4’-fosfopanteteína.

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Na fase de palmitil-enzima (C16) ocorre:

7. Hidrólise da ligação tioéster que liga o resíduo de palmitato ao grupo tiol da

4’-fosfopanteteína, libertando-se palmitato não esterificado, que envolve a ação
da atividade de tioestérase da síntase de ácidos gordos

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Partindo de acetil-CoA, em cada ciclo catalítico (de 6 passos) são acrescentados 2

carbonos e, ao fim de 7 ciclos, dá-se uma hidrólise que liberta palmitato (C16). Em cada
ciclo o dador dos 2 carbonos acrescentados é o malonil-CoA e o carbono 2 do resíduo
de malonilo liga-se no carbono carboxílico do ácido gordo saturado intermediário (com
sucessivamente 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14 carbonos) que é substrato em cada ciclo.

O carbono 1 dos resíduos malonilo acrescentados em cada ciclo passa a ser o grupo
carboxílico do intermediário que se vai formando. Ou seja, os carbonos 15 e 16 do
palmitato formado derivaram diretamente do acetil-CoA que, no primeiro passo do
processo, se ligou ao resíduo da cisteína da enzima. Os carbonos 13 e 14 derivaram do
malonil-CoA envolvido na síntese do acetoacetil-enzima - 1º ciclo - e os carbonos 1 e
2 do malonil-CoA envolvido no último ciclo.

A equação soma relativa à atividade da síntase do palmitato é a seguinte:

7 malonil-CoA + acetil-CoA + 14 NADPH → palmitato + 6 H2O +

14 NADP+ + 7 CO2 + 8 CoA

Durante o processo catalisado pela síntase do palmitato ocorre a libertação de CO2 que
haviam sido usados na carboxilação do acetil-CoA a malonil-CoA (atividade catalisada
pela carboxílase do acetil-CoA).

NOTA: Na atividade da síntase de palmitato, o passo em que ocorre a libertação do CO2

é um passo exergónico que contribui para que o processo reativo global evolua no sentido
da formação do palmitato e não em sentido inverso.

Embora todos os carbonos do palmitato sintetizado provenham do resíduo acetilo do

acetil-CoA, apenas os carbonos 15 e 16 resultam diretamente do acetil-CoA que não foi
previamente (via carboxílase de acetil-CoA) convertido em malonil-CoA.

Nos 7 ciclos catalíticos que levam à formação de uma molécula de palmitato ocorre a
oxidação de 14 moléculas de NADPH (duas por ciclo) que reduziram intermediários 3-
cetoacil-enzima a D-3-hidroxiacil-enzima e os intermediários ∆2-enoil-enzima a acil-
enzima.

NOTA: Para a síntese de ácidos gordos de cadeia ímpar, em vez da reação começar com
acetil-CoA e irmos adicionando, sucessivamente, vários malonil-CoA, começa-se com
propionil-CoA e vai-se adicionando, sucessivamente, vários malonil-CoA.

FORMAÇÃO DE NADPH

O processo de transporte de acetil-CoA da mitocôndria para o citoplasma seria, sem

um processo anaplerótico que o sustentasse, obviamente, insustentável: este processo é
um processo cataplerótico, o que levaria ao esgotamento do oxalacetato mitocondrial e
à sua acumulação no citoplasma.

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Uma via metabólica que poderá ter relevância no processo anaplerótico compensador
inclui a ação da enzima málica.

1. O oxalacetato é reduzido a malato no citoplasma, pela desidrogénase do malato

(oxalacetato + NADH ↔ malato + NAD+).
2. De seguida, o malato é oxidado a piruvato, pela enzima málica ou desidrogénase
do malato dependente do NADP+ - malato + NADP+ → piruvato + CO2 +
NADPH.
3. Por último, o piruvato entra para a mitocôndria onde é convertido em oxalacetato
pela ação da carboxílase do piruvato (piruvato + ATP + CO2 → oxalacetato +
ADP + Pi).

Esta via permite, simultaneamente, fornecer parte dos equivalentes redutores (na forma
de NADPH) para a atividade da síntase do palmitato e transportar oxalacetato do
citoplasma para a matriz.

Uma outra via que permite a conversão de oxalacetato citoplasmático em oxalacetato

mitocondrial (mas, neste caso, sem haver formação concomitante de NADPH) é a sua
redução a malato no citoplasma, pela desidrogénase do malato citoplasmática, a entrada
do malato para a mitocôndria e a sua subsequente reoxidação a oxalacetato na matriz
mitocondrial, pela desidrogenase do malato mitocondrial.

VIA DAS PENTOSES-FOSFATO E A

SÍNTESE DE ÁCIDOS GORDOS

Por mole de palmitato sintetizado, 14 moles de NADPH oxidam-se a NADP+. No entanto,

mesmo que admitamos que a via metabólica que envolve a enzima málica é a única
envolvida no transporte de oxalacetato do citoplasma para a mitocôndria, a via permite
formar apenas 8 moles de NADPH (uma por cada acetil-CoA “transportado”) por mole
de palmitato sintetizado.

No entanto, para além da enzima málica existem outras enzimas citoplasmáticas

envolvidas na redução do NADP+ e que têm relevância no processo de síntese de
palmitato. Na via das pentoses-fosfato, a redução do NADP+ a NADPH ocorre por ação
catalítica da desidrogénase da glicose-6-P (glicose-6-fosfato + NADP+ →
6-fosfogliconolactona + NADPH) e da desidrogénase do 6-fosfogliconato
(6-fosfogliconato + NADP+ → ribulose-5-fosfato + NADPH + CO2).

Embora tenha menor relevância, a redução do NADP+ a NADPH também pode resultar
da ação da desidrogénase do isocitrato citoplasmática (isocitrato + NADP+ →
α-cetoglutarato + CO2 + NADPH).

Dado que a glicose é o combustível da via das pentoses-fosfato e que, quer o malato, quer
o isocitrato (ciclo de Krebs) se formam a partir da glicose, pode dizer-se que, para além
de fornecer o substrato para a síntese de palmitato (acetil-CoA), a glicose é também
essencial no processo de formação do agente redutor pertinente no processo: o NADPH.

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Nesta imagem temos um resumo do transporte de acetil-CoA para fora da célula, os vários
métodos de se obter NADPH, e o processo propriamente dito de lipogénse.

Via das pentoses-fosfato

ATIVAÇÃO DOS ÁCIDOS GORDOS

Quer o palmitato formado endogenamente, quer os ácidos gordos que entram nas células
são imediatamente ativados, ou seja, são tioesterificados com a coenzima A e é catalisada
pela sintétase de acil-CoA (ácido gordo + CoA + ATP → acil-CoA + AMP + PPi).

Com exceção da oxidação em ómega, a formação de acis-CoA é sempre o primeiro passo

nas diferentes vias que os ácidos gordos podem seguir: dessaturação (introdução de
duplas ligações), elongação (aumento do tamanho da cadeia carbonada), esterificação
(síntese de triacilgliceróis ou outros lipídeos) e oxidação em β ou oxidação em α.

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ELONGAÇÃO DE ÁCIDOS GORDOS

Os ácidos gordos saturados mais abundantes nos

mamíferos são o palmítico (16:0) e o esteárico
(18:0). O ácido esteárico pode formar-se
endogenamente a partir de ácido palmítico por
n carbonos ação de enzimas situadas na face citoplasmática da
membrana do retículo endoplasmático que
catalisam a adição de dois carbonos (do malonil-
CoA) ao palmitil-CoA.

Pela adição sucessiva de unidades de dois

carbonos no carbono 1 de ácidos gordos
(elongação) podem formar-se endogenamente
ácidos gordos com um número de carbonos
superior a 16.

O processo de elongação envolve enzimas que, no

seu conjunto, catalisam reações cujo somatório
equivale ao somatório das atividades da síntase do
palmitato. O dador da unidade de dois carbonos
é também o malonil-CoA e o agente redutor o
NADPH. No entanto, no caso da elongação,
existem para cada um dos passos do processo
diferentes enzimas e os intermediários libertam-se
em cada passo como derivados ligados ao CoA (e
não ligados à enzima).

Tal como no caso da síntase do palmitato, os dois

carbonos acrescentados ao resíduo palmitato do
palmitil-CoA passam a constituir os carbonos 1 e
2 do resíduo estearato do estearil-CoA formado e
o terceiro carbono do malonil-CoA perde-se na
forma de CO2.
n+2 carbonos

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DESSATURAÇÃO DE ÁCIDOS GORDOS

Na face citoplasmática do retículo endoplasmático podem também formar-se ácidos

gordos insaturados e a reação é catalisada por sistemas enzímicos genericamente
designados por dessatúrases de acil-CoA.

O processo de dessaturação envolve uma cadeia de oxiredútases (que inclui o citocromo

b5) em que o O2 funciona como oxidante último do acil-CoA e do NADPH (ou do
NADH).

acil-CoA + O2 + NADH ou NADPH → acil-CoA insaturado + 2 H2O

+ NAD+ ou NADP+

Na formação de uma ligação dupla (oxidação), uma molécula de O2 aceita 4 eletrões

reduzindo-se a duas moléculas de H2O: 2 eletrões são cedidos pelo acil-CoA onde se
forma a ligação dupla e os outros 2 pelo NADPH ou pelo NADH.

Existem dessatúrases com diferentes especificidades no que se refere ao carbono onde

a dupla ligação é introduzida. A dessatúrase ∆9 (também designada de dessatúrase do
estearil-CoA) catalisa a conversão do ácido esteárico (18:0) em oleico (18:1;9) e do
palmítico (16:0) em palmitoleico (16:1;9).

(Palmitoil-CoA)

(NADPH + H+)

(NADP+)

(Palmitoleico-CoA)

Outras dessatúrases são a dessatúrase ∆6 e a dessatúrase ∆5 que estão envolvidas na

introdução de novas duplas ligações em ácidos gordos poli-insaturados.

NOTA: As duplas ligações dos ácidos gordos naturais são sempre de tipo cis.

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ÁCIDOS GORDOS ω6 E ω3

Nos mamíferos, é possível interconverter diferentes ácidos gordos ω6 entre si (ou

diferentes ω3 entre si), mas não é possível converter ácidos gordos de uma série na outra
nem formar ω3 ou ω6 a partir de saturados.

Quando ocorre elongação, o número de carbonos de um ácido gordo aumenta 2 carbonos

(que se ligam ao carbono que era originalmente o carboxílico) e, na nomenclatura
clássica, o número associado aos carbonos onde existiam duplas ligações aumenta de
igual modo; os carbonos continuam os mesmos, mas passam a ter um número diferente.
No entanto, explicando a preferência pela “nomenclatura ω” quando se tratam destes
temas, a numeração ω não é afetada.

ÁCIDOS LINOLEICO E α-LINOLÉNICO

No caso dos mamíferos não é possível a introdução de duplas ligações em carbonos

com número superior ao carbono 9. Assim, o ácido linoleico (18:2;9,12) e o ácido α-
linolénico (18:3;9,12,15) não são sintetizados nas células dos mamíferos e dizem-se
essenciais ou nutricionalmente indispensáveis.

ÁCIDO ARAQUIDÓNICO E ÁCIDO

EICOSAPENTAENOICO

O ácido araquidónico é um ácido gordo ω6 que, nos mamíferos, se pode formar a partir
do linoleico (ω6; 18:2), por ação sequenciada da:

1. Dessatúrase ∆6 que forma o ácido γ-linolénico

(18:3;6,9,12 ou ω6; 18:3)
linoleil-CoA + O2 + NADH ou NADPH → γ-linolenil-CoA + 2 H2O + NAD+ ou
NADP+

2. Elongação em 2 carbonos origina o ácido eicosatrienoico

(20:3;8,11,14 ou ω6; 20:3)
γ-linolenil-CoA + malonil-CoA + 2 NADPH → eicosatrienoil-CoA + 2 NADP+
+ CoA + H2O +CO2

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3. Dessatúrase ∆5 que forma o ácido araquidónico

(20:4;5,8,11,14 ou ω6; 20:4)
eicosatrienoil-CoA + O2 + NADH ou NADPH → araquidonil-CoA + 2 H2O +
NAD+ ou NADP+

O EPA (ácido eicosa-penta-enoico, 20:5;5,8,11,14,17 ou ω3; 20:5) é, tal como o α-

linolénico (ω3; 18:3), um ácido ω3. Forma-se numa sequência de reações iguais às
referidas para o caso do ácido araquidónico mas, neste caso, partindo do ácido α-
linolénico.

De facto, quer na síntese de ácido araquidónico quer na de EPA, os substratos, os

intermediários e os produtos das vias em análise são sempre ácidos gordos ativados: os
acis-CoA respetivos.

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SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS

1. A PARTIR DO 2-MONOACILGLICEROL

Durante a digestão intestinal dos triacilgliceróis (os mais abundantes lípidos da dieta)
forma-se maioritariamente 2-monoacilglicerol e ácidos gordos que são absorvidos.

Os ácidos gordos de cadeia longa e muito longa são esterificados nos enterócitos
regenerando-se os triacilgliceróis: os ácidos gordos são ativados (sintétase de acil-CoA
- ácido gordo + CoA + ATP → acil-CoA + AMP + PPi) e os resíduos acilo dos acis-CoA são
transferidos para as posições 1 e 3 do 2-monoacilglicerol por ação catalítica de duas
transférases de acilo. Os triacilgliceróis formados vão, a seguir, incorporar-se nos
quilomicra.

Independentemente do tecido em que ocorre, a síntese de triacilgliceróis é uma via

anabólica que implica gasto de ligações ricas em energia do ATP aquando da
tioesterificação dos ácidos gordos (de origem endógena ou exógena) na ação da sintétase
de acil-CoA.

2. A PARTIR DO GLICEROL-3-FOSFATO

No fígado, no rim, na glândula mamária ativa, no tecido adiposo e nos músculos, o

aceitador de resíduos acilo no processo de síntese de triacilgliceróis não é o 2-
monoacilglicerol, mas o glicerol-3- fosfato.

Nos tecidos acima referidos, a presença da cínase do glicerol permite a formação de

glicerol-3-fostato a partir de glicerol e ATP.

ATP + glicerol → glicerol-3-fosfato + ADP

No entanto, no caso dos tecidos adiposo e muscular não existe esta enzima e todo o
glicerol-3-fosfato resulta da redução da dihidroxiacetona-fosfato, um intermediário da
glicólise - desidrogénase do glicerol-3- fosfato.

dihidroxiacetona-fosfato + NADH ↔ glicerol-3-fosfato + NAD+

Na via da síntese dos triacilgliceróis (também se designa por via de esterificação dos
ácidos gordos), o glicerol-3-fosfato aceita (por ação catalítica de duas transférases de acilo
que atuam sequencialmente) dois resíduos acilo de acis-CoA formando-se, primeiro, o 1-
acil-glicerol-3-fosfato e a seguir o 1,2- diacilglicerol-fosfato (ou ácido fosfatídico ou
fosfatidato).

1. glicerol-3-fosfato + acil-CoA → 1-acil-glicerol-3-fosfato + CoA

2. 1-acil-glicerol-3-fosfato + acil-CoA → 1,2-diacilglicerol-3-fosfato
(= ácido fosfatídico) + CoA

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De seguida, a fosfátase do ácido fosfatídico catalisa a formação do 1,2-diacilglicerol que

aceita outro acilo formando-se o triacilglicerol.

3. ácido fosfatídico + H2O → 1,2-diacilglicerol + Pi

4. acil-CoA + 1,2-diacilglicerol → triacilglicerol + CoA

A equação soma que descreve a síntese de triacilglicerol a partir de glicerol-3-fosfato e

acis-CoA é a seguinte:

glicerol-3-fosfato + 3 acil-CoA + H2O → triacilglicerol + 3 CoA + Pi

REGULAÇÃO DA LIPOGÉNESE

Na regulação da síntese de palmitato estão envolvidos mecanismos como:

a. Fosforilação/Desfosforilação reversíveis (fosforilação inativadora)

b. Ativação e Inibição alostéricas da carboxílase de acetil-CoA
c. Indução e a Repressão de genes codificadores das enzimas que participam nestes
processos

A insulina tem ações ativadoras na síntese de ácidos gordos. No fígado, a glicagina

tem ações inibidoras. A disponibilidade de glicose tem também um papel independente
da insulina na ativação do processo.

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A lipogénese de novo pode ser ativada se a dieta for rica em glicose (e pobre em lipídeos)
durante uma série de dois ou mais dias. Neste efeito, estão envolvidos mecanismos que
incluem a ativação da transcrição dos genes de enzimas diretamente envolvidas na:

1. Lipogénese
a. Líase do ATP-citrato
b. Carboxílase da acetil-CoA
c. Síntase do palmitato

2. Redução do NADP+
a. Desidrogénase da glicose-6-fosfato
b. Desidrogénsase do 6-fosfogliconato
c. Enzima málica

3. Glicólise (no fígado)

a. Hexocínase IV
b. Cínase do piruvato

NOTA: A transcrição de todos estes genes é ativada pela ingestão de glicose.

Um dos mecanismos envolvidos na

ativação de alguns destes genes
(cínase do piruvato, carboxílase de
acetil-CoA e síntase do palmitato) é o
aumento da concentração
citoplasmática de xilulose-5-fosfato
que, alostericamente, ativa uma
fosfátase A2 que promove a
desfosforilação e a consequente
ativação de um fator de transcrição
denominado ChREBP (proteína de
ligação ao elemento de resposta aos
carbohidratos).

Quando a glicemia aumenta, a

concentração citoplasmática da
xilulose-5-fosfato também aumenta
(pela via das pentoses-fosfato), o que
ativa o ChREBP e a atividade das
enzimas acima referidas.

A glicagina tem, no fígado, um efeito inativador do ChREBP porque, via ativação da

PKA, promove a fosforilação deste fator de transcrição. Por isso, no fígado, a glicagina
inibe a lipogénese de novo.

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A insulina também aumenta a síntese de enzimas envolvidas na conversão de glicose em

palmitato. Um dos mecanismos que está envolvido nesta ação da insulina é o aumento da
síntese de um fator de transcrição denominado SREBP-1c (proteína 1c de ligação ao
elemento de resposta aos esteroides). O SREBP-1c aumenta a transcrição dos genes da
líase do ATP- citrato, da carboxílase de acetil-CoA e da síntase do palmitato.

Opondo-se à insulina, os ácidos gordos poli-insaturados têm o efeito oposto inibindo a

síntese do SREBP-1c, e, logo, inibe a síntese se enzimas extritamente necessárias para a
síntese de ácidos gordos.

A atividade da carboxílase da acetil-CoA fornece malonil-CoA para a síntese de

palmitato e para a elongação do mesmo. Para além de regulada ao nível da transcrição
(ativação pela ChREBP e pela SREBP-1c), a carboxílase de acetil-CoA também é
regulada por fosforilação e desfosforilação reversíveis, e mecanismos alostéricos.

Nestas mesmas condições metabólicas, as cínases de proteínas que catalisam

fosforilações inativadoras da carboxílase de acetil-CoA estão pouco ativas. A enzima
com o papel mais importante na inativação da carboxílase de acetil-CoA é a cínase de
proteínas ativada pelo AMP (AMPK).

A AMPK é uma cínase de proteínas que está mais ativa quando aumenta a concentração
intracelular de AMP ou, no caso do fígado, quando a glicagina aumenta no plasma
sanguíneo. Possivelmente, a ação da glicagina envolve a ativação da PKA (via aumento
da concentração do AMP cíclico) que catalisa a fosforilação e a consequente ativação de
uma cínase que, por sua vez, catalisa a fosforilação (e ativação) da AMPK.

A AMPK catalisa a fosforilação da carboxílase de acetil-CoA em resíduos específicos

que levam à sua inibição e, consequentemente, à inibição da síntese de palmitato.

A insulina tem o efeito oposto ao da glicagina: quando a insulina aumenta fica ativa uma
fosfátase de proteínas que catalisa a desfosforilação e consequente ativação da
carboxílase de acetil-CoA e, em última análise, a síntese de palmitato.

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= PKA

Quando a glicemia e/ou a insulina estão elevadas, a concentração de citrato aumenta

ligeiramente no fígado (maior atividade do ciclo de Krebs) e admite-se que esta variação
poderá contribuir para a ativação da carboxílase de acetil-CoA.

O palmitato formado neste processo de síntese é ativado a palmitil-CoA e, tal como outros
acis-CoA, o palmitil-CoA é inibidor alostérico da carboxílase de acetil-CoA. Desta
forma, via palmitil-CoA, o palmitato inibe a sua própria síntese.

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NOTA: O palmitoil-CoA inibe alostericamente a desidrogénase da glicose-6-fosfato

(assim, não há produção de NADPH suficiente para sustentar a síntese de ácidos gordos,
que também não é necessária pois há muito palmitoil-CoA nas células).

Assim, a insulina estimula a lipogénese por:

• Aumentar a atividade da carboxílase do acetil- CoA

• Aumentar a captação celular de glicose, aumentando a disponibilidade de
piruvato (e, logo, acetil-CoA)
• Ativar a desidrogénase do piruvato
• Inibir a lipólise no tecido adiposo
• Induzir a transcrição de uma série de enzimas (ver título “Regulação da
Lipogénse”, página 15)

REGULAÇÃO DA DESSATURAÇÃO E
DA ESTERIFICAÇÃO

A ativação, pela insulina, da síntese de SREBP-1c e a ação inibidora dos ácidos gordos
poli-insaturados na síntese deste fator de transcrição levam, respetivamente, ao aumento
e à inibição da transcrição de genes da lipogénese entendida num sentido mais amplo.

Para além dos genes da líase do ATP-citrato, da carboxílase de acetil-CoA e da síntase

do palmitato também são genes alvo do fator de transcrição SREBP-1c, os genes da
dessatúrase do estearil-CoA, da acil-transférase do glicerol-3-fosfato (a primeira
enzima no processo de esterificação) e genes de enzimas envolvidas no processo de
elongação de ácidos gordos.

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A transcrição do gene da dessatúrase do estearil-CoA também é ativada pelo fator de

transcrição ChREBP .

Pelo menos no tecido adiposo, a disponibilidade de glicerol-3-fosfato (que se forma a

partir da glicose, via dihidroxiacetona-fosfato) também ativa o processo de esterificação.

No tecido adiposo, a formação de dihidroxiacetona-fosfato depende da entrada de glicose

para dentro dos adipócitos que é ativada pela insulina via mobilização de GLUT4 para a
membrana celular destas células.

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