AINES

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
Estímulo lesivo celular
(físico, químico, biológico)

Liberação e ativação de mediadores

Endógenos - cininas: histamina,
prostaglandinas, 5-HT
Ativação do sistema peptídeos: angiotensina, substância P Lesão celular e liberação
do complemento e bradicinina, acidose tecidual de enzimas intracelulares
produção de íons K+ e H+

Reação inflamatória aguda

alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular

Sensibilização seletiva por substâncias

algésicas durante a inflamação:
bradicinina, 5-HT e PGs*

Resolução Cronificação *PGI2,PGE1, PGE2

 Mecanismo de ação
INFLAMAÇÃO

Liberação de mediadores inflamatórios, que

resultam da ação de enzimas sobre membrana
celular:
▪ fosfolipase – ex. PLA2
▪ lipooxigenase = LOX → leucotrienos
▪ ciclooxigenase = COX→ prostaglandinas
 FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Sistema de termorregulação
Temperatura corporal

Fluxo sangüíneo
Receptores cutâneos Efetuadores Glândulas sudoríparas
para frio e calor
Ventilação pulmonar
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Hipotálamo anterior: calor,
Pirogênios endógenos sudorese, vasodilatação
hipotálamo posterior: frio,
tremor, arrepios,
vasoconstrição
Leucócitos e outras células

Pirogênios exógenos

Microorganismos
 AINES
Mecanismo de ação

Inibição periférica e central da

atividade da enzima ciclooxigenase e
subsequente diminuição da biossíntese
e liberação dos mediadores da dor,
inflamação, e febre (PGs).
 AINES

Mecanismo da ação antiinflamatória

• bloqueio da formação de PGs por inibição

da COX (VANE, 1971);
• inibição da liberação de histamina (LEWIS
& WHITTLE, 1977);
• diminuição da migração PMN e monócitos
(Di ROSA et al., 1971; HIGGS et al., 1980).
 AINES

Mecanismo da ação analgésica

• bloqueio da formação de PGs por inibição

da COX (MONCADA et al.,1978; FERREIRA &
VANE, 1979);
• exceção aos fenamatos que possuem
ação antagonista sobre os receptores das
PGs (MONCADA et al.,1978; COLLIER &
SWEATMAN, 1968).
 AINES

Mecanismo da ação antitérmica

• Bloqueio da formação de PGs por

inibição da COX (MILTON & WENDLANT,
1971).
•PGE como modulador na regulação da
temperatura e ação antipirética relacionada com
interferência na liberação de PGs; (VANE,
1971).
 As principais diferenças entre as enzimas

Cox1 Cox2
1.Continuamente estimulada no 1.Induzida (normalmente não está
organismo; presente nas células);
2.Constitutiva –sua concentração 2.Geradas somente em células
se mantem estável; especiais do pulmão (EXa549);
3.Gera as prostaglandinas usadas 3.Usadas na sinalização da dor e da
na manutenção dos processos inflamação e febre;
básicos do organismo; 4.Produzem prostaglandinas para a
4.Prostaglandinas estimulam resposta inflamatória;
funções tais como, produção de 5.Estimulada somente como parte
muco na parede do estômago, da resposta imune;
regulação do ácido gástrico e 6.Produção é estimulada pelas
excreção de água pelos rins. citocinas inflamatórias e pelos
fatores de crescimento
As prostaglandinas

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

• estimulação da agregação plaquetária (TXA2)

• inibição da agregação plaquetária (PGI)
• relaxamento vascular (PGE2, PGI)
• contração vascular (PGF, TXA)
• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)
• relaxamento brônquico (PGE)
• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
As prostaglandinas
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

•manutenção do fluxo renal e regulação do

metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)

• indução da contração uterina (PGE, PGF2)

• produção de febre (PGE2)

• hiperalgesia por potencialização dos mediadores

da dor

• sensibilização das terminações nociceptivas periféricas

As prostaglandinas
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS
PROSTAGLANDINAS

• estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a

semana
• trato gastrintestinal: anti-ulceroso
• inibição da agregação plaquetária: substituto
da heparina
Classificação – Estrutura Química
Salicilatos Ácido acetilsalicilico
Cetorolaco
Indometacina
Acemetacina
Derivados do ácido acético
Etodolaco
Diclofenaco
Flurbiprofeno
Cetoprofeno
Derivados do ácido propiónico Naproxeno
Ibuprofeno
Etoricoxib
Inibidores seletivos da Cox 2
Celecoxib
Piroxicam
Derivados do ácido enólico
Meloxicam
Derivados sulfanilamídicos Nimesulida
Metamizol
Outros
Paracetamol
Classificação – Seletividade
Tempo de meia-vida
 Características farmacocinéticas
Absorção:
• A maioria dos AINEs tem boa absorção oral
• Concentrações plasmáticas máximas ao fim de 2-3 horas
Distribuição:
• A maioria dos AINEs tem uma extensa ligação às proteínas plasmáticas (95-99%)
• Distribuição pelo organismo humano com rápida penetração nas articulações
• A maioria atinge concentrações suficientemente elevadas no SNC para exercer efeito
analgésico central
Eliminação:
• Tempo de meia-vida muito variável
• Metabolismo hepático e excreção renal
• Alguns AINEs têm metabolitos ativos
 SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA
• absorção VO (estômago e intestino delgado)
– níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
• fatores que influenciam a absorção:
– composição, velocidade de desintegração e dissolução,
– alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico

• distribuição: livres e ligados a proteína plasmática

(albumina)
• BHE, placenta, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes,
leite, suor
 SALICILATOS
- Metabolização
– esterases mucosa GI (hidrólise)
– conjugação com glicina e ácido glicurônico
• Excreção renal
– influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário
e competição com outros ácidos orgânicos

Ácido acetilsalicílico

ác. Salicílico
glicuronídeos ác. saliciúrico
(15% urina) (75 % urina)
(10% salicilato livre)
 SALICILATOS

INDICAÇÕES CLÍNICAS

• analgesia - dores leves a moderadas

– cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias,
neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-
parto, cirurgias odontológicas, procedimentos
ortopédicos
• antitérmico
• antiinflamatório
• antiagregante plaquetário
• queratolítico
 SALICILATOS

TOXICIDADE
– TGI, mais freqüentes com tratamento
prolongado e elevadas doses
– intolerância gástrica (dor, desconforto
epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)
– ulceração da mucosa com sangramento
– exacerbação na presença de etanol
 SALICILATOS
TOXICIDADE
–mecanismo proposto:
–acúmulo de altas concentrações de HCl e
da substância na mucosa
–liberação de O2, enzimas lisossômicas dos
tecidos destruídos
–diminuição síntese PG da microvasculatura
»isquemia localizada
»anóxia celular
–diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2)
moduladoras da secreção
 SALICILATOS

TOXICIDADE
– nefrotoxicidade
• ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol
• 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite
intersticial nos pacientes artríticos
– AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico,
derivados do indol
• diminuição da função renal
– hepatotoxicidade
• aumento níveis de transaminase
• dose-dependente
 SALICILATOS

TOXICIDADE
• desequilíbrio ácido-básico
– doses terapêuticas:
• aumento consumo de O2 e produção de CO2
• aumento compensatório da respiração
– [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório
• hiperventilação e alcalose respiratória
– [elevadas]: excreção compensatória de Bicarbonato
de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal,
porém resultando alcalose respiratória com
diminuição capacidade tampão do sistema.
 SALICILATOS

TOXICIDADE
• desequilíbrio ácido-básico
– [acima de 50 mg/100 mL]: depressão centros
respiratórios e hipoventilação + produção de CO2
• alcalose respiratória
• pCO2 aumentada
• [Bic] diminuída
• pH sangue diminuído
– acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por
interferência no metabolismo dos carboidratos +
salicilatos ácidos:
• acidose metabólica
 SALICILATOS

CONTRA-INDICAÇÕES
• pelos efeitos anticoagulantes
– terapia anticoagulante
– alterações na coagulação (hemofilia,
hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K)
– cirurgias
• pelos efeitos sobre aparelho GI
– úlcera péptica
– gastrite ou sangramento gastrintestinal
 SALICILATOS

CONTRA-INDICAÇÕES
• gravidez
– fechamento prematuro do ductus arteriosus
– gestação prolongada
– trabalho de parto prolongado
– risco sangramento materno
• febre em crianças - etiologia infecções
varicela e outros vírus tipo influenza
– síndrome de Reye (lesão hepática severa e
encefalopatia)
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

– efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarreia, retenção de
sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia,
hemolítica e anemia aplásica
CONTRA-INDICAÇÕES
– GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão
arterial

SUBSTÂNCIAS
fenilbutazona Butazolidina®
oxifenilbutazona Tandrex ®
dipirona Novalgina ®
apazona
feprazona Zepelan ®
DERIVADOS PARAMINOFENOL

FARMACOCINÉTICA
– menor grau ligação com as proteínas plasmática
– metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
– não altera tempo sangramento
– menor potência antiinflamatória
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
– doses terapêuticas, baixa incidência
CONTRA-INDICAÇÕES
– hipersensibilidade aos salicilatos, insuficiências hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®
Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®
DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
– inibição COX superior a indometacina e arilpropiônicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

– GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração da parede do
estômago
– hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases

SUBSTÂNCIAS
Diclofenaco
Tandrilax®, Arten ®,
Voltaren ®, Cataflan ®
DERIVADOS DO INDOL

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
– inibição COX superior aos arilpropiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
– GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera
péptica, sangramento GI
– SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental,
alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)
– neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica
– erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema
angioneurótico
CONTRA-INDICAÇÃO
– doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
– insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
Indometacina Indocid®
Sulindaco Clinoril®
DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
– inibição COX, inibição do sistema das cininas e histamina

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

– GI (5 a 10%) :
– trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas
– prolongamento tempo sangramento
CONTRA-INDICAÇÃO
– hipersensibilidade cruzada, doença GI
– insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
Ibuprofeno Artril®, Motrim®
Naproxeno Naprosyn®
Fenoprofeno Algipron®
Cetoprofeno Profenid®
Flurbiprofeno
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

– GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas,
aumento transaminases, anemias, trombocitopenia, leucopenia,
eosinofilia

CONTRA-INDICAÇÃO
– doença GI, alteração na coagulação

SUBSTÂNCIAS
Piroxicam Feldene®
Tenoxicam Tilatil®
Meloxicam
FENAMATOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

– GI: dispepsia, desconforto gástrico
– anemia hemolítica

CONTRA-INDICAÇÃO
– doença GI, alteração na função renal

SUBSTÂNCIAS
Ácido mefenâmico Ponstan®
Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.
Ácido etofenâmico
Ácido meclofenâmico
Ácido tolfenâmico
DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
– A nimesulida possui atividade anti-inflamatória mais
potente do que o ácido acetilsalicílico, a fenilbutazona e
a indometacina; possui atividade antipirética tão eficaz
quanto a do diclofenaco e da dipirona, e potencialmente
superior à do acetaminofeno.
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
- efeitos GI, pele e SNC

SUBSTÂNCIAS: Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®,

Neosulida®, Sintalgin®
 PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS
ANTIINFLAMATÓRIOS

• dispepsia e úlcera péptica

• diarréia e hemorragia gastrointestinal
• disfunção e falência renal (necrose papilar aguda,
nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo
renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de
sal e água)
• inibição da agregação plaquetária e aumento do
tempo de sangramento
• alteração dos testes de função renal e icterícia
• interação com outras drogas
 ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS
PARA O FUTURO

• INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
- inibição da fosfodiesterase ↑AMPc → supressão da
resposta inflamatória
ROLIPRAN
POSSÍVEIS MECANISMO ENVOLVIDOS:
– Inibição liberação mediadores inflamatórios
– supressão migração de leucócitos
– inibição expressão células de adesão
– indução produção IL-10 (atividade inibitória)
– estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas
– indução de apoptose
• Salicilatos

✓ Inibição irreversível das COX1 – antiagregante plaquetário

✓ Atenção - crianças < 12 anos - Síndrome de Reye

• Derivados do ácido acético

• Boa acumulação no liquido sinovial
• Derivados do ácido propiônico
• Ibuprofeno – boa tolerabilidade
• Naproxeno - ↓ cardiotoxicidade

• Inibidores seletivos das COX-2

• Maior risco cardiovascular
• Menor risco de efeitos secundários gastrointestinais

• Derivados do ácido enólico

• Tempo de meia-vida muito elevado

• Nimesulida
• Elevada hepatotoxicidade
• Metamizol ou Dipirona
• Mecanismo misto entre a inibição da COX, um mecanismo central e ação
espasmolítica
• Dor aguda intensa
• Febre alta

• Paracetamol, um AINE especial

• Desprovido de ação anti-inflamatória