Idi na sadržaj

N-Acetilaspartilglutamatna kiselina

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
N-Acetilaspartilglutamatna kiselina
Općenito
Hemijski spojN-Acetilaspartilglutamatna kiselina
Druga imena2-Acetamido-4-hdroksi-4-oksobutanoil)amino]pentanedioična kiselina
Molekularna formulaC11H16N2O8
CAS registarski broj3106-85-2
Osobine1
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

N-Acetilaspartilglutamat kiselinana (N-acetilaspartilglutamat ili NAAG) je peptidni neurotransmiter i treći najzastupljeniji neurotransmiter u nervnom sistemu sisara. NAAG se sastoji od N-acetilaspartinske (NAA) i glutaminske kiseline povezane peptidnom vezom.

NAAG su otkrili Curatola et al., 1965., kao peptid specifičan za nervni sistem,[1] ali u početku zanemaren je kao neurotransmiter i nije detaljno proučavan. Međutim, on ispunjava kriterije za neurotransmitere, uključujući koncentriranje u neuronimau, upakovan u sinapsne vezikule, oslobođen na kalcij-zavisan način i hidroliziran enzimskom aktivnošću u sinapsnom prostoru.

NAAG aktivira specifični receptor, metabotropni receptor glutamata tipa 3. Sintetizira se enzimski iz svoja dva prekursora, a katabolizira ga NAAG-peptidaza u sinapsi. Inhibicija ovih enzima ima potencijalno važne terapijske efekte na životinjskim modelima nekoliko neuroloških stanja i poremećaja.

Pod međunarodnim nazivom INN spagluminska kiselina, NAAG se koristi kao antialergijski lijek u kapima za oči i preparatima za nos.

Historija

[uredi | uredi izvor]

Nakon otkrića 1965. godine, NAAG je iz više razloga bio zanemaren kao neurotransmiter. Prvo, neuropeptidi nisu smatrani neurotransmiterima mnogo godina kasnije. Drugo, činilo se da ne utiče direktno na membranski potencijal, pa je klasificirana kao metabolički posrednik. Važnost peptida u mozgu postala je jasnija otkrićem endogenih opioida. Iako je sposobnost NAAG-a da u interakciji s NMDA receptorima na način relevantan za fiziologiju kontroverzna, smatra se da je njegov primarni receptor mGluR3. Njegova interakcija s mGluR3 uzrokuje aktiviranje G-proteina koji smanjuju koncentraciju drugih glasnika cAMP i cGMP i u nervnim ćelijama i u gliji. Ovo može dovesti do nekoliko promjena u ćelijskoj aktivnosti, uključujući regulaciju ekspresije gena, redukciju otpuštanja transmitera i inhibiciju dugotrajne potencijacije.[2][3] Međutim, dovedena je u pitanje stimulacija mGluR3 putem NAAG-a, pronalazeći relevantnu kontaminaciju glutamatom u komercijalno dostupnoj NAAG.[4][5]

Prema jednoj publikaciji, NAAG se može razlikovati od NAA in vivo MR spektroskopijom na tri tesle.[6]

Biosinteza

[uredi | uredi izvor]

Aktivnost NAAG-sintetaza posreduje biosintezu NAAG iz glutamata i NAA, ali malo se zna o mehanizmu ili regulaciji ovog enzima, a nije izolirana nikakva aktivnost NAAG-sintetaze u preparatima bez ćelija. Budući da se drugi neuropeptidi i gotovo svi peteidi kičmenjaka sintetiziraju posttranslacijskom obradom, aktivnost NAAG sintaze relativno je jedinstvena. Kao i kod NAA, sinteza NAAG je primarno ograničena na neurone, iako ćelije glije također sadrže i sintetiziraju ovaj peptid. Čini se da sinteza NAAG in vitro regulira dostupnost prekursora, NAA. Pored toga, pokazalo se da je tokom diferencijacije neuroblastomskih ćelija pokazano da će protein kinaza A (PKA) aktivator povećati količinu NAAG, dok će aktivator protein kinaza C (PKC) smanjiti njegovu koncentraciju. Ovo otkriće sugerira da PKA i PKC imaju suprotstavljene regulatorne efekte na enzim sintezaze NAAG.[7][8]

Katabolizam

[uredi | uredi izvor]

NAAG se katabolizira putem aktivnosti peptidaze NAAG. Klonirana su dva enzima s NAAG peptidaznom aktivnošću, glutamat karboksipeptidaza II i glutamat karbopeptiptidaza III. Ovi enzimi posreduju hidrolizu NAAG-a do NAA i glutamata. Njihova inhibicija može proizvesti terapijske koristi. Poznate su dvije glavne vrste inhibitora ovog enzima: spojevi koji se odnose na analoge NAAG-a na bazi 2- (fosfometil) pentandiojske kiseline (2-PMPA) i ureje, uključujući ZJ43, ZJ17 i ZJ11. U modelima pacova, ZJ43 i 2-PMPA smanjuju percepciju upalne i neuropatske boli kada se primjenjuju sistemski, intracerebralno ili lokalno, sugerirajući da NAAG modulira neurotrasmisiju u krugovima boli putem mGlu3 receptora. Inhibicija hidrolize NAAG povećava koncentraciju NAAG u sinapsnom prostoru analognom efektima SSRI-a na povećanje koncentracije serotonina. Ovaj povišeni NAAG daje veću aktivaciju presinapsnih mGluR3 receptora, koji smanjuju oslobađanje predajnika (glutamata) u signalnim putevima boli kičmene moždine i mozga. U slučaju traumatske ozljede mozga, ubrizgavanje NAAG inhibitora peptidaze i smanjuje neurone i smrt astrocita u [hipokampus]]u, najbližem mjestu ozljede. U mišjem modelu amiotrofne lateralne skleroze (ALS), hronična inhibicija aktivnosti NAAG peptidaze odgodila je pojavu simptoma ALS i usporila napredak smrti neurona. Za modeliranje shizofrenije životinjama je ubrizgan fenciklidin (PCP) i, nakon toga, pokazali su simptome poremećaja, kao što su socijalno povlačenje i motorne reakcije. Nakon ubrizgavanja ZJ43, takva ponašanja su smanjena, što sugerira da porast NAAG-a u sinapsi i njena naknadna aktivacija mGluR3 receptora ima potencijal koterapije za shizofreniju. U ovim slučajevima, inhibicija peAG-peptida NAAG smanjuje štetne efekte kod ovih poremećaja. Buduća istraživanja fokusiraju se na ulogu NAAG u percepciji boli, ozljede mozga i shizofrenije, istovremeno razvijajući inhibitore NAAG peptidaze sa još većom sposobnošću prelaska krvno-moždane barijere.[9][10][11][12][13]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ CURATOLO A, D ARCANGELO P, LINO A, BRANCATI A (1965). "Distribution Of N-Acetyl-Aspartic And N-Acetyl-Aspartyl-Glutamic Acids In Nervous Tissue". J. Neurochem. 12 (4): 339–42. doi:10.1111/j.1471-4159.1965.tb06771.x. PMID 14340686.
  2. ^ Coyle, J.T. (1997). "The nagging question of the function of N-acetylaspartylglutamate". Neurobiology of Disease. 4 (3–4): 231–8. doi:10.1006/nbdi.1997.0153. PMID 9361299.
  3. ^ Neale, J.H.; Bzdega, T.; Wroblewska, B. (2000). "N-Acetylaspartylglutamate: The Most Abundant Peptide Neurotransmitter in the Mammalian Central Nervous System". Journal of Neurochemistry. 75 (2): 443–452. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.0750443.x. PMID 10899918.
  4. ^ Fricker, A.-C.; Mok, M.H.S.; de la Flor, R.; Shah, A.J.; Woolley, M.; Dawson, L.A.; Kew, J.N.C. (2009). "Effects of N-acetylaspartylglutamate (NAAG) at group II mGluRs and NMDAR". Neuropharmacology. 56 (6–7): 1060–67. doi:10.1016/j.neuropharm.2009.03.002. PMID 19285517.
  5. ^ Chopra, M.; Yao, Y.; Blake, T.J.; Hampson, D.R.; Johnson, E.C. (2009). "The neuroactive peptide N-acetylaspartylglutamate is not an agonist at the metabotropic glutamate receptor subtype 3 of metabotropic glutamate receptor". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 330 (1): 212–19. doi:10.1124/jpet.109.152553. PMID 19389924.
  6. ^ Edden RA, Pomper MG, Barker PB (2007). "In vivo differentiation of N-acetyl aspartyl glutamate from N-acetyl aspartate at 3 Tesla". Magnetic Resonance in Medicine. 57 (6): 977–82. doi:10.1002/mrm.21234. PMID 17534922.
  7. ^ Gehl, Laura; Omar Saab; Tomasz Bzdega; Barbara Wroblewska; Joseph Neale (2004). "Biosynthesis of NAAG by an enzyme-mediate process in rat central nervous neurons and glia". Journal of Neurochemistry. 90 (4): 989–997. doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02578.x. PMID 15287905. Nepoznati parametar |last-author-amp= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  8. ^ Arun, P.; Madhavarao, C.N.; Moffett, J.R.; Namboodiri, M.A.A. (2006). "Regulation of N-acetylaspartate and N-acetylaspartylglutamate biosynthesis by protein kinase activators". Journal of Neurochemistry. 98 (6): 2034–2042. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04068.x. PMID 16945114.
  9. ^ Riveros, N.; Orrego, F. (1984). "A study of possible excitatory effects of N-acetylaspartylglutamate in different in vivo and in vitro brain preparations". Brain Research. 299 (2): 393–395. doi:10.1016/0006-8993(84)90727-3. PMID 6145497.
  10. ^ Yamamoto, T.; Saito, O.; Aoe, T.; Bartolozzi, A.; Sarva, J.; Kozikowski, A.; Wroblewska, B.; Bzdega, T.; Neale, J. H. (2007). "Local Administration of N-Acetylaspartylglutamate (NAAG) Peptidase Inhibitors Is Analgesic in Peripheral Pain". European Journal of Neuroscience. 25 (1): 147–158. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05272.x. PMID 17241276. Nepoznati parametar |last-author-amp= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  11. ^ Zhou, J; Neale, J.H; Pomper, M.G.; Kozikowski, A.P (2005). "NAAG Peptidase Inhibitors and their Potential for Diagnosis and Therapy". Nature Reviews Drug Discovery. 4 (12): 1015–1026. doi:10.1038/nrd1903. PMID 16341066.
  12. ^ Neale, J.H.; Olszewski, R.T.; Gehl, L.M.; Wroblewska, B.; Bzdega, T. (2005). "The neurotransmitter N-acetylaspartyl-glutamate in models of pain, ALS, diabetic neuropathy, CNS injury and schizophrenia". Trends in Pharmacological Sciences. 26 (9): 477–484. doi:10.1016/j.tips.2005.07.004. PMID 16055199.
  13. ^ Olszewski, R.T.; Wegorzewska, M.M.; Monteiro, A.C.; Krolikowski, K.A.; Zhou, J.; Kozikowski, A.P.; Long, K.; Mastropaolo, J.; Deutsch, S.I.; Neale, J.H. (2007). "Phencyclidine and Dizocilpine Induced Behaviors Reduced by N-acetylaspartylglutamate Peptidase Inhibition via Metabotropic Glutamate Receptors". Biological Psychiatry. 63: 86–91. doi:10.1016/j.biopsych.2007.04.016. PMC 2185547. PMID 17597589. Nepoznati parametar |last-author-amp= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: N-Acetilaspartilglutamatna kiselina
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=N-Acetilaspartilglutamatna_kiselina&oldid=3379933"