VMAT1
Vezikulski monoaminski transporter 1 (VMAT1), znan i kao also hromafinski granulasti aminski transporter (CGAT) ili član 1 porodice rastvornih nosača (SLC18A1) je protein koji je kod ljudi kodiran genom SLC18A1. VMAT1 je integralni membranski protein, koji je ugrađen u sinapsne vezikule i služi za prijenos monoamina, kao što su norepinefrin, epinefrin, dopamin i serotonin, između citosola i sinapsnih vezikula.[5] SLC18A1 je izoforma vezikulskog monoaminskog transportera.
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 525 aminokiselina, а molekulska težina 56.257 Da.[6]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MLRTILDAPQ | RLLKEGRASR | QLVLVVVFVA | LLLDNMLFTV | VVPIVPTFLY | ||||
| DMEFKEVNSS | LHLGHAGSSP | HALASPAFST | IFSFFNNNTV | AVEESVPSGI | ||||
| AWMNDTASTI | PPPATEAISA | HKNNCLQGTG | FLEEEITRVG | VLFASKAVMQ | ||||
| LLVNPFVGPL | TNRIGYHIPM | FAGFVIMFLS | TVMFAFSGTY | TLLFVARTLQ | ||||
| GIGSSFSSVA | GLGMLASVYT | DDHERGRAMG | TALGGLALGL | LVGAPFGSVM | ||||
| YEFVGKSAPF | LILAFLALLD | GALQLCILQP | SKVSPESAKG | TPLFMLLKDP | ||||
| YILVAAGSIC | FANMGVAILE | PTLPIWMMQT | MCSPKWQLGL | AFLPASVSYL | ||||
| IGTNLFGVLA | NKMGRWLCSL | IGMLVVGTSL | LCVPLAHNIF | GLIGPNAGLG | ||||
| LAIGMVDSSM | MPIMGHLVDL | RHTSVYGSVY | AIADVAFCMG | FAIGPSTGGA | ||||
| IVKAIGFPWL | MVITGVINIV | YAPLCYYLRS | PPAKEEKLAI | LSQDCPMETR | ||||
| MYATQKPTKE | FPLGEDSDEE | PDHEE |
C: Cistein
D: Aspartat
E: Glutamat
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
- W: Triptofan
Y: Tirozin
Struktura
[uredi | uredi izvor]U svim vrstama sisara otkriveno je da su VMAT strukturno dobro konzervirani; VMAT1 imaju ukupni identitet sekvence veći od 80%. Međutim, postoji samo 60% identiteta sekvence između ljudskog VMAT1 i VMAT2.[5]
VMAT1 je kiseli glikoprotein prividne težine 40 kDa.[7] Iako kristalografska struktura još nije u potpunosti riješena, poznato je da VMAT1 ima ili dvanaest transmembranskih domena (TMD), na osnovu Kyte-Doolittleove ljestvice hidrofobnosti ili deset TMD-a, na osnovu poravnavanja MAXHOM. Poravnavanje MAXHOM-a određeno je pomoću programa "Sistemi neuronskih mreža napajanja ipo profilu iz Heidelberga" (PHD).[5] Glavna razlika između ova dva modela proizlazi iz postavljanja TMD-a II i IV u lumenu vezikula ili u citoplazmi.
Lokalizacija
[uredi | uredi izvor]Tipovi ćelija
[uredi | uredi izvor]VMAT se nalaze u različitim tipovima ćelija u cijelom tijelu, međutim, VMAT1 se nalazi isključivo u neuroendokrinim ćelijama, za razliku od VMAT2, koji se takođe nalazi u perifernom (PNS) i centralnom nervnom sistemu (CNS). Konkretno, VMAT1 se nalazi u hromafinskim ćelijama, enterohromafinskim ćelijama s i malim intenzivno fluorescentnim ćelijama (SIF).[8] Hromafinske ćelije odgovorne su za oslobađanje kateholamina (norepinefrina i epinefrina) u krvotok. Enterokromafinske ćelije odgovorne su za skladištenje serotonina u gastrointestinalnom traktu. SIF-ovi su interneuroni, povezani sa simpatičkim nervnim sistemom, kojima upravlja dopamin.
Vezikule
[uredi | uredi izvor]VMAT1 se nalazi i u velikim vezikulama sa gustim jezgrom (LDCV), kao iu malim sinapsnim vezikula ma (SSV). Ovo je otkriveno proučavanjem ćelija srži nadbubrežne žlijezne pacova (ćelije PC12).[9] LDCV su veličine 70-200 nm i postoje u čitavom neuronu (soma, dendriti itd.). SSV su mnogo manji (obično oko 40 nm) i obično postoje kao nakupine u presinapsnoj pukotini.
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Aktivni transport monoamina
[uredi | uredi izvor]Pokretačka snaga
[uredi | uredi izvor]
Aktivni transport monoamina iz citosola u skladišne vezikule djeluje protiv velikog (> 105) gradijenta koncentracije. Sekundarni aktivni transport je tip aktivnog transporta koji se koristi, što znači da je VMAT1 antiporter. Ovaj transport je olakšan putem protonskog gradijenta generiranog proteinskim protonom ATPaza. Unutrašnji transport monoamina povezan je sa isicanjem dva protona po monoaminu.[10] Smatra se da prvi proton uzrokuje promjenu konformacije VMAT1, koja potiskuje amin visokog afiniteta mjesta vezanja, na koji se monoamin veže. Drugi proton tada uzrokuje drugu promjenu konformacije koja uvlači monoamin u vezikulu i uveliko smanjuje afinitet mjesta vezanja za amine. Niz testova sugerira da His 419, smješten između TMD X i XI, ima ključnu ulogu u prvoj od ovih konformacijskih promjena, te da Asp 431, smještena na TMD XI , radi isto tokom druge promjene.[7]
Inhibicija
[uredi | uredi izvor]Poznato je da postoji nekoliko inhibitora ponovnog preuzimanja VMAT-ova, uključujući rezerpin (RES), tetrabenazin (TBZ), dihidrotetrabenazin (DTBZOH) i ketanserin (KET). Smatra se da RES pokazuje kompetitivnu inhibiciju, vežući se za isto mjesto kao i monoaminski supstrat, jer su studije pokazale da se može zamijeniti uvođenjem norepinefrina. Smatra se da TBZ, DTBZOH i KET pokazuju nekonkurentnu inhibiciju, umjesto da se vežu za alosterina mjesta i smanjuju aktivnost VMAT-a, umjesto da jednostavno blokiraju njegovo mjesto vezivanja za supstrat.[7] Utvrđeno je da su ovi inhibitori manje učinkoviti u inhibiranju VMAT1 od VMAT2, a inhibitorni učinci tetrabenazina na VMAT1 su zanemarivi.[8]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Ekspresija VMAT1 u zdravim endokrinim ćelijama poređena je s ekspresijom VMAT1 u dojenčadi sa hiperinsulinemijskom hipoglikemijom i odraslih s endokrinim tumorima gušterače.[11] Pomoću imunohistohemijske analize (IHC) i hibridizacije in situ, otkriveno je da su VMAT1 i VMAT2 locirani u međusobno isključujućim tipovima ćelija, te da je u insulinaka aktivnost VMAT2 nestala, što ukazuje da ako je prisutna samo aktivnost VMAT1 u endokrinom sistemu, vjerovatno je prisutan ovaj tip raka.
Probavni sistem
[uredi | uredi izvor]VMAT1 takođe ima efekte na modulaciju obrade gastrina u G-ćelijama. Ove crijevne endokrine ćelije obrađuju prekursor amina, a VMAT1 ih uvlači u vezikule radi skladištenja. Aktivnost VMAT1 u tim ćelijama ima naizgled inhibitorni učinak na preradu gastrina. U osnovi, to znači da se određeni spojevi u crijevima mogu unijeti u ove G-ćelije i pojačati ili inhibirati funkciju VMAT1, što će uticati na preradu gastrina (konverzija iz G34 u G17).[12]
Osim toga, poznato je da VMAT1 igra ulogu u preuzimanju i lučenju serotonina u crijevima. Ćelije enterokromafina u crijevima će lučiti serotonin kao odgovor na aktivaciju određenih mehanosenzora.[13] Regulacija serotonina u crijevima je kritično važna jer modulira apetit i kontrolira kontrakciju crijeva.
Zaštita od hipotermije
[uredi | uredi izvor]Pokazalo se da prisutnost VMAT1 u ćelijama štiti od štetnih učinaka hlađenja i zagrijavanja povezanih s hipotermijom.[14] Eksperimenti su izvedeni na ćelijama aortnog i bubrežnog tkiva. Pronađeni su dokazi da je akumulacija serotonina pomoću VMAT1 i TPH1 omogućila kasnije oslobađanje serotonina pri izlaganju niskim temperaturama. Ovo omogućava sintezu cistationina beta (CBS), posredovanu proizvodnju H2S. Zaštita od oštećenja uzrokovanih hipotermijom posljedica je smanjenja stvaranja reaktivnih vrsta kisika (ROS), koje mogu izazvati apoptozu, zbog prisutnosti H2S.[15]
Mentalni poremećaji
[uredi | uredi izvor]VMAT1 (SLC18A1) nalazi se kraj lokusa, za opći bipolarni poremećaj (BPD)/shizofrenija koji se nalazi na hromozomu 8, sekvenca p21.[16][17] Smatra se da poremećaj u transportu monoaminskih neurotransmitera uslijed varijacije gena VMAT1 može biti relevantan za etiologiju ovih mentalnih poremećaja. Jedna studija je ispitivala populaciju evropskog porijekla, posmatrajući genotipove osoba sa bipolarnim poremećajem i kontrolne grupe. Studija je potvrdila ekspresiju VMAT1 u mozgu na nivou proteina i iRNK i otkrila značajnu razliku između dvije grupe, sugerišući da, barem za ljude evropskog porijekla, varijacije u genu VMAT1 mogu predisponirati osjetljivost.[16] Druga studija ispitivala je populaciju japanskih osoba, jedna grupa je bila zdrava, a druga shizofrena. Ova studija je rezultirala uglavnom neuvjerljivim nalazima, ali sa nekim pokazateljima da bi varijacije gena VMAT1 kod japanskih žena dale sklonost ka shizofreniji.[18] Iako ove studije pružaju obećavajući uvid u uzroke nekih od najčešćih mentalnih poremećaja, jasno je da će biti potrebno dodatno istraživanje kako bi se steklo potpuno razumijevanje.
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000036565 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036330 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c Eiden LE, Schäfer MK, Weihe E, Schütz B (februar 2004). "The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine". Pflügers Arch. 447 (5): 636–40. doi:10.1007/s00424-003-1100-5. PMID 12827358. S2CID 20764857.
- ^ "UniProt, P54219" (jezik: engleski). Pristupljeno 22. 9. 2021.
- ^ a b c Wimalasena K (juli 2011). "Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry". Med Res Rev. 31 (4): 483–519. doi:10.1002/med.20187. PMC 3019297. PMID 20135628.
- ^ a b Erickson JD, Schafer MK, Bonner TI, Eiden LE, Weihe E (maj 1996). "Distinct pharmacological properties and distribution in neurons and endocrine cells of two isoforms of the human vesicular monoamine transporter". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (10): 5166–71. doi:10.1073/pnas.93.10.5166. PMC 39426. PMID 8643547.
- ^ Liu Y, Schweitzer ES, Nirenberg MJ, Pickel VM, Evans CJ, Edwards RH (decembar 1994). "Preferential localization of a vesicular monoamine transporter to dense core vesicles in PC12 cells". J. Cell Biol. 127 (5): 1419–33. doi:10.1083/jcb.127.5.1419. PMC 2120259. PMID 7962100.
- ^ Parsons SM (decembar 2000). "Transport mechanisms in acetylcholine and monoamine storage". The FASEB Journal. 14 (15): 2423–2434. doi:10.1096/fj.00-0203rev. PMID 11099460. S2CID 693587.
- ^ Anlauf M, Eissele R, Schäfer MK, Eiden LE, Arnold R, Pauser U, Klöppel G, Weihe E (august 2003). "Expression of the two isoforms of the vesicular monoamine transporter (VMAT1 and VMAT2) in the endocrine pancreas and pancreatic endocrine tumors" (PDF). J. Histochem. Cytochem. 51 (8): 1027–40. doi:10.1177/002215540305100806. PMID 12871984. S2CID 24334855.
- ^ Hussain I, Bate GW, Henry J, Djali P, Dimaline R, Dockray GJ, Varro A (juni 1999). "Modulation of gastrin processing by vesicular monoamine transporter type 1 (VMAT1) in rat gastrin cells". J. Physiol. 517 (2): 495–505. doi:10.1111/j.1469-7793.1999.00495.x. PMC 2269351. PMID 10332097.
- ^ Chin A, Svejda B, Gustafsson BI, Granlund AB, Sandvik AK, Timberlake A, Sumpio B, Pfragner R, Modlin IM, Kidd M (februar 2012). "The role of mechanical forces and adenosine in the regulation of intestinal enterochromaffin cell serotonin secretion". Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 302 (3): G397–405. doi:10.1152/ajpgi.00087.2011. PMC 3287403. PMID 22038827.
- ^ Talaei F, Schmidt M, Henning RH (2012). "Induction of VMAT-1 and TPH-1 expression induces vesicular accumulation of serotonin and protects cells and tissue from cooling/rewarming injury". PLOS ONE. 7 (1): e30400. doi:10.1371/journal.pone.0030400. PMC 3257274. PMID 22253933.
- ^ Talaei F, Bouma HR, Van der Graaf AC, Strijkstra AM, Schmidt M, Henning RH (2011). "Serotonin and dopamine protect from hypothermia/rewarming damage through the CBS/H2S pathway". PLOS ONE. 6 (7): e22568. doi:10.1371/journal.pone.0022568. PMC 3144905. PMID 21829469.
- ^ a b Lohoff F, Dahl J, Ferraro T, Arnold S, Gallinat J, Sander T, Berrettini W (decembar 2006). "Variations in the vesicular monoamine transporter type 1 gene (VMAT1/SLC18A1) are associated with bipolar I disorder". Neuropsychopharmacology. 31 (12): 2739–2747. doi:10.1038/sj.npp.1301196. PMC 2507868. PMID 16936705.
- ^ Lohoff FW, Weller AE, Bloch PJ, Buono RJ, Doyle GA, Ferraro TN, Berrettini WH (2008). "Association between polymorphisms in the vesicular monoamine transporter 1 gene (VMAT1/SLC18A1) on chromosome 8p and schizophrenia". Neuropsychobiology (jezik: engleski). 57 (1–2): 55–60. doi:10.1159/000129668. PMID 18451639. S2CID 39523023.
- ^ Richards M, Iijima Y, Kondo H, Shizuno T, Hori H, Arima K, Saitoh O, Kunugi H (2006). "Association study of the vesicular monoamine transporter 1 (VMAT1) gene with schizophrenia in a Japanese population". Behav Brain Funct. 2: 39. doi:10.1186/1744-9081-2-39. PMC 1697819. PMID 17134514.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Vesicular Monoamine Transporter 1 na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)