PREGUNTA 01

Cul es el descubrimiento de los investigadores que ganaron el Premio

Nobel referido en este trabajo?
El estadounidense Bruce Beutler, el francs Jules Hoffmann y el canadiense Ralph Steinman
obtuvieron ayer el Premio Nobel de Medicina. Steinman, galardonado por haber descubierto
las clulas dendrticas, que activan el sistema inmune, recibe la mitad del premio pero
excepcionalmente en forma pstuma, porque falleci el viernes pasado a los 68 aos. Beutler
y Hoffmann obtuvieron la distincin por el descubrimiento de la inmunidad innata, y se
repartirn la otra mitad del total de 1,4 millones de dlares del premio. Al anunciar a los
ganadores, los jurados desconocan que Steinman haba muerto, y por ese motivo evaluaron
luego si deban cambiar su decisin, ya que los estatutos del Instituto Karolinska vedan
otorgarlo de forma pstuma, pero luego confirmaron la distincin. Pese a que sus estatutos
prohben expresamente premiar a alguien a ttulo pstumo, salvo que muera en el perodo
transcurrido entre la concesin y la entrega del premio, la Fundacin Nobel decidi tras una
reunin de urgencia mantener el galardn a Steinman. La fundacin destac que haba obrado
"de buena fe" y creyendo que Steinman estaba vivo, respetando as el propsito de los
premios de no galardonar a nadie "deliberadamente" de forma pstuma. Los hechos son
adems "nicos" y "sin precedente" en la historia centenaria de los Nobel, resalt en un
comunicado la fundacin. Los tres investigadores "revolucionaron nuestra comprensin del
sistema inmune al descubrir principios clave para su activacin", fundament el instituto
sueco. Estos conocimientos son importantes para desarrollar terapias contra enfermedades
infecciosas como el sida, adems del cncer y enfermedades inflamatorias. En tanto, en
Nueva York, la Universidad Rockefeller, donde Steinman trabajaba desde 1970, dijo que con
su trabajo "demostr que la ciencia puede aprovechar de manera fructfera el poder de estas
clulas (dendrticas) y otros componentes del sistema inmune para enfrentar infecciones y
otras enfermedades contagiosas".
PREGUNTA 02
Cules son los dos tipos de macrfagos? En base a qu se los diferencia?
Los macrfagos son una de las poblaciones celulares ms pleiotrpicas del sistema inmune.
Ellos son efectores de la respuesta innata y estn involucrados en el inicio y la regulacin de
las respuestas adaptativas. Esta revisin describe cmo la definicin seminal de la activacin
del macrfago (AM) evolucion hasta el desarrollo de un modelo de dos clases de macrfagos
activados. Los macrfagos activados clsicamente (M1) inducidos por IFN- y/o TNF-
muestran un fenotipo tipo Th1, son efectores proinflamatorios y tienen funciones bactericidas,
mientras que los macrfagos activados alternativamente (M2), que incluye por lo menos tres
fenotipos diferentes solapados (M2a, b, c), exhiben un fenotipo tipo Th2 y estn involucrados
en la resolucin de la inflamacin y la curacin del tejido.
Tratamiento con INF- o LPS induce macrfagos M1, que se consideran proinflamatorios y
secretan TNF-, IL-1, IL-12, que promueven la generacin de linfocitos Th1, especies
reactivas de oxgeno y derivadas de xido y pueden destruir clulas tumorales. Mientras que
el tratamiento con IL-4 o IL-13 induce M2, los cuales secretan interleucinas antiinflamatorias
como la IL-10, y de crecimiento semejante a insulina, promueven regeneracin de tejidos y
angiognesis. Es importante considerar que estas clulas pueden cambiar de fenotipo,por
ejemplo, la fagocitosis de clulas en apoptosis por macrfagos de tipo M1, los desactiva y
puede transformar en macrfagos tipo M2.
El sistema M1/M2 es til en el estudio de la activacin del macrfago, los cambios en el
microambiente dar como resultado cambios en el fenotipo del macrfago, por lo que no es
permanentemente blanco o negro, es decir, una polarizacin absoluta y definitiva hacia M1
o M2, sino que tendremos tonalidades de gris.
PREGUNTA 03
Cul es el rol y por qu la importancia de las clulas dendrticas?
Las clulas dendrticas tienen una funcin central en la respuesta inmune, ya que consideradas
como clulas vinculantes entre el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo, con
base en la funcin de captura, procesamiento y presentacin de antgeno que realizan; tambin
se les ha considerado la capacidad de polarizar la respuesta de las clulas T hacia un fenotipo
Th1, Th2 o Th17, de acuerdo a la produccin de citocinas, como son IFN- y IL-12, IL-4 y 5 o
IL-17 y IL-6 respectivamente.
Su localizacin en la piel, as como ser una de las primeras barreras con las que se encuentran
los patgenos, hace de las Celulas Dendriticas de la piel, candidatas importantes en el inicio de
una respuesta inmune. Estas clulas particularmente las Celulas de Langerhans desarrolladas
in vitro, son las mejores en inducir proliferacin de linfocitos T (Romani N,1989; Schuler G;
1985). Por estas razones, la inmunizacin en piel, representa una excelente opcin para
determinar las caractersticas de la respuesta inmune, que puedan ser clave en el tratamiento
y prevencin de una multitud de afectaciones que aquejan al ser humano asi como en el
desarrollo de nuevas vacunas.
PREGUNTA 04
Cul es la diferencia entre los fenotipos Th1 y Th2?
Actan en la defensa del anfitrin contra diferentes tipos de microorganismos patgenos
infecciosos y participan en diferentes tipos de lesin tisular en las enfermedades inmunitarias.

Citosinas Funcin en las

Reacciones InmunitariasDefensa del anfitrin
caractersticas enfermedades
Enfermedades
Activacin del
IFN Microbios autoinmunes; dao
TH1 macrfago: produccin
IL 2 intracelulares tisular asociado a
de IgG
infecciones crnicas
Activacin del eosinfilo
IL 4 y del mastocito;
TH2 IL 5 produccin de IgE;Parsitos helmnticos
Enfermedades alrgicas
IL 13 activacin alternativa
del macrfago
En respuesta a la estimulacin antignica, los linfocitos Th1 producen interleucina (IL)2 e
interfern (IFN-) y estimulan la inmunidad mediada por las clulas.
Los linfocitos Th1 expresan cantidades altas de los receptores para quimiocinas CXCR3 y
CCR5, que se unen a quimiocinas elaboradas en los tejidos durante las respuestas inmunitarias
innatas. Por lo tanto, los linfocitos Th1 tienden a abundar en los lugares de infeccin donde los
microorganismos infecciosos desencadenan fuertes reacciones inmunitarias innatas; estos
microorganismos comprenden muchas bacterias y virus.
Los linfocitos Th1 tambin expresan cantidades altas de ligandos para la selectina E y la
selectina P, que ayudan en la migracin de estas clulas a los lugares de fuerte inflamacin
(donde las selectinas se expresan en el endotelio).
El subgrupo Th1 lo inducen los microbios que ingieren los fagocitos y a los que activan, y es la
principal poblacin efectora de linfocitos T en la defensa del anfitrin mediada por los fagocitos,
la reaccin centra de la inmunidad celular.
La diferenciacin Th1 est dirigida sobre todo por las citosinas IL 12 e IFN- y tienen lugar en
respuesta a los microbios que activan a las clulas dendrticas, las macrfagos y los linfocitos
NK.
El IFN y la IL 12 estimulan la diferenciacin Th1 al activar los factores de transcripcin T
bet, STAT1 Y STAT4.T bet se induce en los linfocitos T CD4+ vrgenes en respuestas al
antgeno y el IFN . El IFN tambin activa el factor de transcripcin STAT1, que a su vez
estimula la expresin de T bet, T bet promueve entonces la produccin de IFN por medio
de una combinacin de activacin directa de la transcripcin del gen IFN y la induccin de
la reestructuracin de la cromatina de la regin promotora de IFN . La capacidad del IFN
de estimular la expresin de T bet y la capacidad de T bet de incrementar la transcripcin
de IFN determinan un asa de amplificacin positiva que dirige la diferenciacin de los
linfocitos T hacia el fenotipo Th1. La IL 12 contribuye al compromiso Th1 mediante la unin a
receptores situados en los linfocitos T CD4+ estimulados por el antgeno y la activacin del
factor de transcripcin STAT4, que potencia ms la produccin IFN .
La principal funcin de los linfocitos Th1 es activar a los macrfagos para que ingieran y
destruyan a los microbios.
Los linfocitos Th2 segregan IL-4, IL-5 e IL-10, favorecen la inmunidad humoral, e inducen la
produccin de anticuerpos.
Los linfocitos Th2 expresan los receptores para quimiocinas CCR3, CCR4 Y CCR8, que se
reconocen quimiocinas que se expresan mucho en los lugares de infeccin helmntica. O las
reacciones alrgicas en particular en los tejidos mucosos., y por ellos los linfocitos Th2
tienden a migrar a otros tejidos.
El subgrupo Th2 es el mediador de la defensa independiente del fagocito, en la que
eosinfilos y mastocidos desempean funciones centrales. Estas reacciones son importantes
para erradicar las infecciones por helmintos y quizs para eliminar a otros microbios en los
tejidos mucosos.
La IL 4 estimula el desarrollo 2 al activar el factor de transcripcin STAT6 que, junto acon
las seales del TCR induce la expresin de GATA 3. GATA 3 es un factor de transcripcin
que acta como regular maestrao de la diferenciacin Th2 al potenciar la expresin de los
genes Th2 de las citosinas IL 4, IL 5 e IL 13, que se localizan en el mismo locus
gentico.
 La IL 4 es la citosina caracterstica del subgrupo Th2 y funciona como una citosina inductora
y efectora de estas clulas.
Los linfocitos Th2 estimulan las reacciones mediadas por la IgE, los mastocitos y los
eosinfilos que sirven para erradicar las infecciones por helmintos.
PREGUNTA 05
Qu rol cumplen IFN- y TNF sobre los macrfagos?
Los factores activadores del macrfago (MAF) que incluan la interleucina-2 (IL-2) y el interfern
gamma (IFN-y). Esta ltima linfocina estimulaba la actividad tumoricida inespecfica de los
macrfagos(15,16), induca o incrementaba las reacciones citocidas contra microorganismos
intracelulares(17,18) y generaba un aumento en la expresin de antgenos del complejo mayor
de histocompatibilidad clase II (MHC II) en la superficie celular. El descubrimiento de que las
clulas T contribuan a la AM, elaboraban citosinas, y la identificacin del IFN-como la citocina
capaz de activar al macrfago(22) contribuy al establecimiento posterior del concepto de que
la calidad e intensidad de la AM dependa de la naturaleza de las seales generadas por el
inductor y de la citocina moduladora
Sin embargo, se contaba con la evidencia de que otros factores como los interferones tipo I(24)
y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF-)(25,26) podran ser considerados como inductores de
este estado, pues podan estimular tambin a los macrfagos para controlar el crecimiento
bacteriano y presentar funciones tumoricidas.
Rol que cumplen IFN- : inmunidad celular (activacin de macrfagos), control de patgenos
intracelulares, inhibe la va del th2, aumenta la produccin de IL-12,inhibe la producion de IL-4.
Rol que cumple FNT : Funcin de inhibir la replicacin viral en las clulas , hacindolas ms
susceptibles a la muerte por linfocitos T citotxicos , Aumentan la expresin de molculas de
clase I MHC , activan las clulas NK, induce la sntesis de IL-1 y IL-6