FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Evaluación de las interacciones farmacológicas de las hierbas medicinales en Uruguay | Jorge Moreale - Tabaré González

Evaluación de las interacciones

farmacológicas de las hierbas
medicinales en Uruguay
Jorge Moreale*, Tabaré González**.
Colaboradores: Andrea Giménez***, María del Carmen Alfonso****.

Resumen

Históricamente los productos de origen vegetal, han pasado de tener un papel

hegemónico en la terapéutica, a un discreto segundo plano, para volver en las
dos últimas décadas a ocupar un lugar protagónico. La creencia que las hierbas
medicinales son seguras porque se han empleado desde la antigüedad, ha lleva-
do a la población a verlas como saludables. Sin embargo, así como pueden ser
útiles, también son capaces de causar efectos adversos, sobre todo vinculado
a interacciones entre hierbas y medicamentos que pueden ser deseables o no
dependiendo de las circunstancias. El objetivo de este artículo de revisión es co-
nocer las interacciones farmacológicas con implicancia clínica de la yerba mate,
té negro, hierbas medicinales y tisanas de venta libre en Uruguay. La evidencia
actualmente es insuficiente en cantidad y calidad, básicamente por problemas
metodológico de los trabajos analizados, lo que no permite concluir ni realizar
recomendaciones formales. Pese a esto, podemos afirmar que las hierbas medici-
nales no son inocuas, que presentan interacciones relevantes con medicamentos
habitualmente utilizados en la práctica clínica, siendo éstos considerados de alto
riesgo sanitario. Sin duda, por un lado el interrogatorio dirigido al paciente con
el objetivo de conocer el uso de hierbas medicinales y la fitovigilancia, se hacen
imprescindibles.

Palabras claves: medicina complementaria, medicina alternativa, interacciones

hierba-medicamentos, relevancia clínica.

Abstract

In historical terms, herbal-based products evolved from having a leading role in

therapeutic practices to taking a discreet back seat. However, over the last two
decades, these products have once again begun to occupy a prominent position.
The belief that herbal medicine is safe because it has been in use since antiquity
has led the population to view it as a healthy alternative. However, although it
may have its uses, it can also give rise to adverse effects, particularly related
to interactions between herbs and drugs, which may or may not be desirable,

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depending on the circumstances. The objective of this article is to review

pharmacological interactions and their clinical implications in relation to yerba
mate tea, black tea, medicinal herbs and herbal teas sold over-the-counter in
Uruguay. Evidence is currently insufficient as regards quantity and quality,
basically owing to methodological issues affecting the studies reviewed, which
prevent reaching firm conclusions or making formal recommendations. Despite
this, it is possible to state that medicinal herbs are not innocuous and that
as they display significant interaction with drugs customarily used in clinical
practice, they should be considered to constitute a high health risk. There is
no doubt that it is essential to question patients with regard to their use of
medicinal herbs, as well as to implement phytosanitary surveillance systems.

Key words: complementary medicine, alternative medicine, herb-drug

interaction, clinical significance.

Fecha de recibido: 31/08/2012

Fecha de aceptado: 06/11/2012

Correspondencia: Dr. Jorge Moreale |•jmoreale@hotmail.com

1. Introducción

E
n el último decenio se ha Junto al reconocimiento de los por ser “productos naturales”,
observado un aumento efectos beneficiosos de las HM siendo en muchos casos consu-
notable en el uso de hier- surge el conocimiento del ries- midas en sustitución de medi-
bas medicinales (HM). El con- go, vinculado al efecto bioló- camentos. El hecho de su am-
sumo de las mismas ocupa un lu- gico en los seres humanos, no plio uso desde la antigüedad, su
gar muy importante en el mundo siempre conocido a priori, por venta libre, sin receta y dispen-
de la Medicina Alternativa (MA) tratarse de mezclas complejas sación no farmacéutica favore-
o Medicina Complementaria de sustancias químicas orgá- ce que se estimen inofensivas.
(MC). En la práctica supone un nicas que poseen en su esta- Algunos de los problemas del
segmento no controlado de la te- do natural o como extracto. A consumo de hierbas se relacio-
rapia farmacológica, con un im- su vez el procesamiento de las nan con la confusión entre espe-
portante crecimiento en los paí- mismas por medios físicos co- cies por identificación errónea,
ses desarrollados1,2. En España, mo calentamiento o hervido
según una encuesta realizada puede alterar la actividad far-
en atención primaria, el 20% de macológica de los constituyen-
los pacientes consume habitual- tes orgánicos, los que también
mente hierbas medicinales y uno se modifican por factores am- * Médico, alumno de la Maestría en
de cada cinco está en tratamien- bientales de cultivo, localiza- Farmacología Clínica. UM.
** Químico Farmacéutico, alumno de
to con medicamentos en forma ción geográfica, características la Maestría en Farmacología Clínica.
simultánea. A su vez un estudio del suelo y parte utilizada del UM.
*** Médico, Magíster en Farmacología
realizado en Australia evidenció vegetal4. Clínica por la UM. Docente y coordi-
continúa...

que el 50% de los pacientes que nador de la Maestría en Farmacología

Clínica.
utilizaban una MC no se lo mani- Frecuentemente se cree que **** Químico Farmacéutico, Evaluado-
festaban a su médico3. las HM no son perjudiciales ra de medicamentos. DIGESA. MSP.

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o por contaminación del pro- temente en observaciones in Este trabajo pretende evaluar
ducto con microorganismos o vitro, estudios en animales, e la evidencia relacionada con
químicos3,4. Algunas reacciones informes de casos y no de En- las interacciones entre hierbas
con HM, pueden ser graves, sayos Clínicos Controlados medicinales y medicamentos
poniendo en riesgo la vida. Así (ECC) cuya calidad es variable convencionales con implican-
sucede con las reacciones alér- de acuerdo a lo demostrado por cias clínicas, y discutir el esta-
gicas idiosincrásicas a la equi- algunos autores interesados en do del conocimiento sobre el
nácea5, el fallo hepático fulmi- el tema12,13. Algo similar suce- mecanismo determinante de
nante vinculado al consumo de de con las revisiones sistemáti- las mismas.
cimicífuga6,7, el síndrome sero- cas (RS)14-16, que no reportan la
toninérgico cuando se utiliza información necesaria para juz- 2. Marco teórico.
hipérico con antidepresivos o gar la validez interna de los es-
tramadol, y el sangrado por in- tudios y no son reproducibles. De acuerdo con cifras emitidas
teracción de ginseng o ginkgo Una de estas últimas que exa- por la OMS, el 80% de la po-
con warfarina8-10. minó la calidad de 206 ensayos blación mundial utiliza hierbas
clínicos con HM encontró que medicinales para el abordaje de
La Organización Mundial de la menos del 45% de la informa- sus problemas primarios de sa-
Salud (OMS) ha promociona- ción se presentó siguiendo las lud. La Fitoterapia (fito=planta,
do las identificaciones de HM recomendaciones de la decla- terapia=curar) ha sido definida
inocuas y eficaces que pue- ración “CONSORT” para es- por esta Organización como “la
dan ser utilizadas en la asisten- tas publicaciones. La mayoría ciencia que estudia la utilización
cia sanitaria. En tal sentido, en de ellas no incluye información de sustancias de origen vegetal
1978 aprobó la resolución WHA detallada específica sobre estos con finalidad terapéutica, para
31.33 para compilar y actualizar productos y por tanto, los resul- prevenir o atenuar un estado pa-
una clasificación terapéutica de tados pueden variar considera- tológico”17.
plantas medicinales, en 1987 la blemente, incluso si se utiliza la
resolución WHA 40.33 que ins- misma especie botánica16. El uso de HM, a pesar de la es-
tó a velar por el control de la ca- casa evidencia de eficacia, me-
lidad de los fármacos derivados Diferentes estudios clínicos e canismos de acción desconoci-
de hierbas medicinales (fitofár- informes de casos han identifi- dos e inadecuada información
macos) utilizando las Guías de cado una serie de posibles inte- toxicológica, ha aumentado es-
Buenas Prácticas de Manufactu- racciones hierba-medicamento. pectacularmente. Aunque la
ra, y en 1989 la resolución WHA Del análisis del tema surge la mayoría de los consumidores
42.43 que exhortó a los Estados interrogante de la relevancia que piensan que éstas son seguras y
Miembros a reglamentar y con- tienen dichas interacciones en la sin efectos secundarios, la des-
trolar los productos medicinales práctica clínica habitual, ya que cripción de interacciones entre
vegetales11. la mayor parte de la evidencia se la MA y la medicina convencio-
refiere a modelos farmacociné- nal está en franco aumento18.
El conocimiento científico de ticos y/o farmacodinámicos que Dicho aumento de la frecuencia
los principios activos de las HM hipotéticamente podrían expli- de las interacciones hierba-me-
utilizadas en la terapia herbo- car el mecanismo de la interac- dicamento se ve potenciado por
laria es incompleto y a menu- ción. A su vez, en los reportes de la ausencia de un etiquetado
do confuso para los profesiona- casos referidos a interacciones, que advierta la posibilidad de
les de la salud y los pacientes. no queda claramente estable- efectos adversos. La inciden-
La información de las interac- cida la asociación causal entre cia de estas reacciones depen-
ciones entre estas y los medi- el evento clínico y la asociación de por un lado del fármaco y por
camentos se basan frecuen- fármaco-hierba8. otro del individuo. Los factores

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relacionados con el fármaco son foques, conocimientos y creen- preparados a base de hierbas
la dosis, el régimen de dosifica- cias sanitarias que incorpo- que pueden contener excipien-
ción, vía de administración, la ran medicinas procedentes de tes además de los ingredientes
farmacocinética y el rango tera- plantas, animales y/o fuentes activos que son los que tienen
péutico. Los factores asociados minerales, terapias espiritua- actividad terapéutica17.
al paciente son el polimorfismo les, técnicas manuales y ejer-
genético, la edad, el género, y la cicios, aplicados en singular o Por su actividad farmacológica
patología19. en combinación para mantener las HM pueden interaccionar
el bienestar, además de tratar, con fármacos convencionales y
En general las HM contienen diagnosticar y prevenir las en- los mecanismos descritos pue-
numerosas sustancias químicas fermedades. La medicina tra- den ser farmacocinéticos cuan-
que pueden ser biológicamente dicional abarca: terapias con do afectan a procesos de libe-
activas o potencialmente tóxicas, medicación, a base de hierbas, ración, absorción, distribución,
con capacidad de interaccionar partes de animales y/o mine- metabolismo o excreción, o far-
con los medicamentos por me- rales y terapias sin medicación macodinámicos si afectan al si-
canismos farmacocinéticos y/o como es el caso de la acupuntu- tio de acción o su efecto farma-
farmacodinámicos. Estas inte- ra. En el documento “Estrate- cológico. La mayoría de las in-
racciones incluyen inducción gia de la OMS sobre medicina teracciones que afectan a la ab-
o inhibición de enzimas meta- tradicional 2002-2005” se trata sorción lo hacen reduciendo los
bolizadoras, particularmente la sobre la seguridad, la eficacia, niveles del fármaco por altera-
familia de las citocromos P450 la calidad, el acceso y el uso ra- ción del pH digestivo, afectan-
(CYP450)20. cional de la medina tradicional, do la motilidad gástrica o por la
complementaria y alternativa17. formación de complejos no ab-
La OMS define los medicamen- sorbibles. El desplazamiento de
tos herbarios como “los produc- Las HM pueden contener par- fármacos unidos a proteínas in-
tos medicinales acabados y eti- tes de plantas u otros materia- crementa los valores de fármaco
quetados cuyos ingredientes ac- les vegetales o combinaciones. libre afectando su distribución,
tivos están formados por partes La OMS define como “hierbas” lo cual es particularmente im-
aéreas o subterráneas de plan- a los materiales vegetales bru- portante con los medicamentos
tas u otros materiales vegetales tos, tales como hojas, flores, anticoagulantes, inmunosupre-
(jugos, resinas, ácidos grasos, frutos, semillas, tallos, madera, sores y antiepilépticos. La alte-
aceites esenciales y cualesquie- corteza, raíces, rizomas u otras ración a nivel del metabolismo
ra otras sustancias de esta na- partes de plantas, que pueden de fármacos es el principal me-
turaleza) o combinaciones de ser todo, fragmentadas o en canismo de interacciones entre
los mismos, en estado bruto o en polvo y como materiales a base hierbas y medicamentos por in-
forma de preparaciones vege- de plantas, los zumos natura- teracción a nivel de la familia
tales” y no considera dentro de les, gomas, aceites fijos, aceites de las CYP450. Algunas hierbas
este grupo, aquellos productos esenciales, resinas y polvos se- con propiedades diuréticas po-
que contienen material vegetal cos de hierbas. Las preparacio- drían modificar la excreción re-
combinado con sustancias acti- nes a base de plantas son la ba- nal y también podrían alterar el
vas químicamente definidas, in- se para los productos herbarios pH urinario y así influir en las
cluidos constituyentes de plan- acabados y pueden incluir ma- concentraciones urinarias de
tas aislados y químicamente de- teriales triturados o pulveriza- fármacos que son ácidos o ba-
finidos11. dos a base de hierbas o extrac- ses débiles. Las interacciones
continúa...

tos, tinturas y aceites grasos de farmacodinámicas resultan de

La medicina tradicional com- materiales herbarios. Los pro- efectos sinérgicos (suma o po-
prende diversas prácticas, en- ductos herbarios acabados son tenciación) o antagónicos entre

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fármacos e hierbas con simila- Para este estudio se consideró 5. Metodología.

res propiedades farmacológi- que la interacción hierba-me-
cas. Los pacientes con insufi- dicamento tenía relevancia clí- Se realizó un estudio observa-
ciencia hepática o renal, ancia- nica cuando debido a la misma cional, descriptivo, del tipo revi-
nos y polimedicados tienen ma- se producía un cambio tal del sión literaria.
yor probabilidad de sufrir una efecto y/o toxicidad del fárma-
interacción. La importancia co que se requería ajuste de la En primer lugar, se solicitó
clínica de estas potenciales in- dosis o intervención médica, y una entrevista con la autoridad
teracciones no siempre ha sido el uso del fármaco a las dosis competente en el tema hierbas
claramente establecida4. utilizadas según las recomen- medicinales a nivel del sector
daciones terapéuticas genera- “Registro de Especialidades
Los medicamentos que tienen ba enfermedad, internación o Vegetales” del Departamento
mayor potencial para interac- prolongación de la misma, dis- de Medicamentos del Minis-
tuar con HM son los que tienen capacidad y riesgo de muer- terio de Salud Pública (MSP)
un estrecho margen terapéutico, te23,24. con el fin de obtener informa-
destacando: warfarina, digoxina, ción oficial y actualizada sobre
ciclosporina, tacrolimus, ami- 3. Objetivos generales. los productos registrados en
triptilina, midazolam, indinavir nuestro país.
e irinotecán. Muchos de ellos Conocer algunos aspectos rela-
son sustratos de la CYP450 y/o cionados a la seguridad del uso En segundo lugar, se realizó una
glicoproteína-P (P-gp)10. de las principales hierbas medi- búsqueda sistemática de infor-
cinales disponibles en el merca- mación en una base de datos
Se denomina interacción medi- do de Uruguay. electrónica (PubMed), inclu-
camentosa a toda aquella modi- yéndose todos los artículos re-
ficación que se produce sobre la 4. Objetivos específicos. ferentes a interacciones hierbas
farmacocinética, el mecanismo medicinales-medicamentos que
de acción o el efecto de un fár- Conocer el marco jurídico res- tuvieran implicancias clínicas y
maco, debido a la administra- pecto al registro de las hierbas se excluyeron los artículos sobre
ción concomitante de otro(s) medicinales en nuestro país. interacciones hierbas-medica-
fármaco(s), hierbas medicina- mentos teóricas y/o sin relevan-
les y alimentos. Se pueden cla- Analizar la evidencia sobre in- cia clínica, que fueran “in vitro”
sificar según su significancia teracciones farmacológicas con y experimentos “in vivo” en ani-
clínica en: alta, cuando la in- relevancia clínica de la yerba males.
teracción está bien documen- mate (ilex paraguariensis), del
tada, antagoniza notablemente té negro (camellia sinensis), y de Para el caso de aquellas hier-
la respuesta farmacológica y re- las hierbas medicinales y tisanas bas medicinales con evidencia
sulta peligrosa para la vida del de venta libre en Uruguay. de interacciones hierba-medi-
paciente; moderada, cuando la camento clínicamente relevan-
interacción necesita mayores Proponer un afiche informativo te se realizó una breve descrip-
estudios que la sustenten y los de utilidad práctica para perso- ción de las principales caracte-
posibles efectos sobre la salud nal de la salud y pacientes so- rísticas de la hierba, composi-
del paciente y el tratamiento bre las interacciones hierbas ciones, mecanismos farmaco-
son escasos y baja, cuando exis- medicinales-medicamentos pa- lógicos en caso de conocerse,
te escasa bibliografía sobre la ra concientizar a la población de efectos más importantes, usos
interacción y los posibles efec- que éstas no son inocuas y que populares, etc. a partir de los
tos sobre la salud del paciente pueden interactuar con su trata- datos de la OMS y las Farmaco-
son poco probables22. miento farmacológico. peas disponibles.

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6. Resultados. ra “camellia sinensis” encon- rina. Se plantea la potenciación

tramos una revisión publicada del efecto anticoagulante de la
En Uruguay, la yerba mate, el en 2006, en seres humanos, de warfarina por la interacción con
té negro y las hierbas aromáti- una serie de informes sobre in- los componentes cumarínicos.
cas (condimentos) se registran teracciones hierbas medicina- Además la manzanilla inhibe la
en la División Bromatología de les-medicamentos utilizados CYP1A2, enzima que metaboli-
la Intendencia Municipal de en el tratamiento del cáncer, za el enantiómero R de la warfa-
Montevideo. Las HM incluidas y su mecanismo de acción, re- rina que tiene escasa actividad
en yerbas mate compuestas y firiendo el mismo que las ca- anticoagulante, y débilmente
tisanas se registran en la Divi- tequinas podrían aumentar el la CYP2C9 que metaboliza el
sión de Especialidades Vegeta- efecto terapéutico mediante el enantiómero S de la warfarina
les del Departamento de Me- bloqueo de una o más vías de el cual tiene la mayor capaci-
dicamentos del MSP. Para los transducción de señal y/o me- dad anticoagulante28. Los usos
fitoterápicos no hay reglamen- diante el aumento de la bio- descriptos en las farmacopeas
tación en cuanto a las prepara- disponibilidad del fármaco. Se son: tratamiento sintomático
ciones farmacéuticas, siendo concluye que las catequinas de trastornos digestivos como
registradas como medicamen- contenidas en el té negro po- dispepsia, distensión abdomi-
tos en el MSP. drían interactuar con los me- nal epigástrica, dismotilidad
dicamentos antineoplásicos26. gástrica, flatulencia, agitación
Los fitoterápicos comercializa- El té negro (camellia sinen- y en casos leves de insomnio.
dos en Uruguay se dividen en 4 sis) proviene de un pequeño Tiene uso externo en irritación
clases: vasculares: aceite de ajo árbol originario de Asia conti- de la piel y mucosas como boca,
en cápsulas de gelatina blanda, nental e Indonesia, cultivado encías y hemorroides. Los usos
extracto de aceite de ajo, grageas en India, China, Ceylán, Fe- descritos en la medicina popu-
de extracto seco de ajo; sedan- deración Rusa, Japón, Kenia e lar son como agente antibacte-
tes: en asociaciones a dosis fijas Indonesia. Contiene: proteí- riano y antiviral, antiemético, y
conteniendo extracto seco de nas (15-20%), glúcidos (5%), para el tratamiento de infeccio-
tilo, pasiflora, valeriana, crate- ácido ascórbico, vitaminas del nes urinarias y diarrea29.
gus y/o manzanilla; prostáticos: complejo B, cafeína (2-4%),
pigeum y saw palmetto y flebo- taninos (10-24%) y polifenoles Para equinácea (echinacea spp)
tróficos: en asociaciones a dosis (30%) como flavonoides, cate- se seleccionaron un reporte de
fijas conteniendo castaña de In- coles (como catequinas) y epi- caso y un ensayo clínico abier-
dias, hammamelis y tintura de catecoles. Se le han atribuido to (ECA). El primero refería
belladona25. propiedades angioprotectoras, el caso de un paciente de 61
antioxidante, antimutagénica, años, con diagnóstico reciente
En el momento de la realiza- antitumoral, e inhibidora de la de cáncer de pulmón, en trata-
ción de este trabajo, se encon- absorción intestinal de coles- miento con radio y quimiotera-
traban registradas 27 hierbas terol. También se utiliza por su pia concurrente con cisplatino
medicinales incluidas en las acción lipolítica y diurética27. y etopósido, con trombocitope-
yerbas mate compuestas y 73 nia de 16.000 plaquetas/mm3
hierbas medicinales que solas o Para la mayoría de las HM la posterior a la primera serie y
asociadas se comercializan co- búsqueda no mostró resultados. con el antecedente del consu-
mo tisanas. mo de equinácea. Se recomen-
En el caso de manzanilla (cha- dó suspender el consumo de
continúa...

La búsqueda realizada en Pub- momilla recutita) se destaca un ésta y luego de la segunda se-
Med, para “ilex paraguarien- reporte de un caso de probable rie hubo un descenso plaque-
sis” no mostró resultados y pa- interacción entre ésta y warfa- tario, pero no llegó a las cifras

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iniciales. Los autores que pu- La biodisponibilidad oral de porte de caso se refiere a un
blicaron el caso, consideraron midazolam después de la do- paciente de 55 años de edad,
a equinácea como responsable sis de equinácea aumentó sig- epiléptico que cumplía el trata-
de la agravación de la trombo- nificativamente en 43% (IC miento y que fallece por un es-
citopenia luego de la primera 90%: 8%-53%; p=0,028). Sin tado de mal convulsivo, estando
serie. Equinácea es un inhibi- embargo, el aclaramiento oral los niveles de los fármacos utili-
dor in vitro de la CYP3A4 y el de midazolam no fue signifi- zados en rango subterapeútico.
etopósido un citostático que cativamente alterado. Echiná- Este paciente se automedicaba
se metaboliza principalmen- cea redujo significativamente con suplementos herbales, en-
te por dicha enzima, y a pesar el aclaramiento oral de cafeí- tre ellos, ginkgo. La vía de meta-
de que no existen estudios for- na en 25% (IC 90%: 4%-42%; bolización de los fármacos anti-
males realizados en seres hu- p=0,049). Se concluye que epilépticos que recibía era a tra-
manos, se sugiere la interac- equinácea spp podría reducir vés de la CYP2C9 y CYP2C19.
ción entre ésta HM y etopósi- el aclaramiento oral de los sus- ginkgo es un inductor de la acti-
do. Se aconseja evitar, en pa- tratos de la CYP1A2, pero no el vidad de la CYP2C19 y esto po-
cientes que reciben etopósido y de los sustratos de la CYP2C9 dría explicar los niveles subte-
otros medicamentos sustratos y CYP2D6. Equinácea modu- rapéuticos de antiepilépticos en
de la CYP 3A4, consumir equi- la selectivamente la actividad sangre, y a su vez contiene una
nácea concomitantemente30. El catalítica de la CYP3A hepáti- potente neurotoxina que induce
ECA referido fue publicado en ca e intestinal, por lo cual, el ti- la actividad convulsiva32. El ECA
2004 y realizado con el obje- po de interacción dependerá de fue publicado en 2009, realizado
tivo de evaluar el efecto de la la extracción hepática y/o in- para investigar los efectos de la
equinácea sobre la actividad testinal del fármaco. Se acon- ingestión de extracto de ginkgo
del CYP “in vivo” mediante seja tener precaución cuando en la farmacocinética de talino-
el uso de fármacos de prue- se administra equinácea con lol (bloqueador selectivo de los
ba para diferentes citocromos medicamentos sustratos de la receptores adrenérgicos beta-1)
(cafeína-CYP1A2, tolbutami- CYP3A o CYP1A231. Equinácea que es un fármaco sustrato de la
da-CYP2C9, dextrometorfano- se compone de aceites voláti- P-gp. Se incluyeron diez volun-
CYP2D6 y midazolam-CYP3A les, alkamidas, polialquenos, tarios varones sanos en quienes
hepática e intestinal). Se in- polialquinos, derivados del áci- se midieron las concentraciones
cluyeron doce personas sanas do cafeico y polisacáridos. Los plasmáticas de talinolol de 0 a
(6 hombres y 6 mujeres) y se derivados del éster de ácido 24 horas luego de administrar
trató de un estudio abierto, en cafeico incluyen equinacósido, una dosis de 100 mg de talino-
dos períodos y a horarios fijos. cinarina, y ácido chicorésico. lol como referencia. Luego, en
La cafeína, tolbutamida y dex- Se usa por vía oral en el trata- una primera instancia, se midió
trometorfano se administra- miento del resfrío y las infec- nuevamente talinolol de 0 a 24
ron vía oral, y el midazolam por ciones de las vías respiratorias, horas luego de recibir una dosis
vía oral e intravenosa, antes y tratamiento de las infecciones de 100 mg de talinolol con una
después de un curso corto de por hongos, los efectos secun- dosis oral de extracto de ginkgo
equinácea (400 mg 4 veces al darios de la radioterapia, artri- de 120 mg. En una segunda ins-
día durante 8 días) para deter- tis reumatoidea e intoxicación tancia, se reiteró la medición de
minar la actividad “in vivo” de alimentaria. No tiene usos des- talinolol de 0 a 24 horas luego
la CYP. La administración de criptos en las farmacopeas29. de recibir una dosis de 100 mg
equinácea aumentó significa- de talinolol tras haberse admi-
tivamente el aclaramiento sis- En referencia a ginkgo (ginkgo nistrado por 14 días consecu-
témico de midazolam en 34% biloba) se seleccionaron un re- tivos una dosis de extracto de
(IC 90%: 16%-50%; p=0,003). porte de caso y un ECA. El re- ginkgo de 360 mg/día. En el

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primer grupo no se evidenció Se concluye que el uso a largo tina y miricetina), biflavonoi-
alteración de la farmacocinética plazo de ginkgo biloba podría des no glucosídicos, catequinas,
de talinolol, lo que sí sucedió en afectar la actividad de la P-gp y proantocianidinas y los ginkgó-
el segundo grupo, en el que la otros transportadores de drogas, lidos A, B, C, J, y M. Los usos
ingesta repetida de extracto de e influenciar significativamen- descriptos en las farmacopeas
ginkgo biloba aumentó la con- te la disponibilidad de talino- son: tratamiento sintomático de
centración plasmática máxima lol en seres humanos33. Ginkgo la insuficiencia cerebrovascular
(Cmáx) en 36% (IC 90%: 10%- biloba contiene una amplia va- leve a moderada, claudicación
68%, p=0,025), el área bajo la riedad de compuestos incluyen- intermitente, enfermedad de
curva (ABC) concentración- do: alcanos, lípidos, esteroles, Raynaud, acrocianosis, tinnitus
tiempo de 0-24 horas (ABC0- bencenoides, carotenoides, fe- y vértigo vascular 29.
24h) en 26 % (IC 90%: 11%- nilpropanoides, carbohidratos,
43%, p=0,008) y el ABC de flavonoides y terpenoides. Los Para pasiflora (passiflora spp)
0-infinito (ABC0-∞) en un 22% constituyentes principales son se seleccionó un reporte de ca-
(IC 90%: 8%-37%, p=0,014), los flavonoides (mono-, di-, y so. Paciente que se automedicaba
sin cambios significativos en tri-glucósidos), ésteres de ácido con valeriana officinalis y passi-
la vida media de eliminación y cumárico (kaempferol y quer- flora incarnata mientras estaba
el tiempo para Cmáx (tmáx). cetina), glucósidos (isoramne- en tratamiento con lorazepam.

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Evaluación de las interacciones farmacológicas de las hierbas medicinales en Uruguay | Jorge Moreale - Tabaré González

Comenzó 32 horas antes del la lactancia ni en niños. Puede tiva alta con repercusión hemo-
diagnóstico con temblor de ma- ser carcinogénico, mutagénico y dinámica (hemoglobina de 7,9
nos, mareos, palpitaciones y fa- causar infertilidad35. g/dl, hematocrito de 23% e INR
tiga muscular. El análisis de la de 6.2). Se repuso con plasma
historia clínica personal y fa- En el caso de hipérico (hyperi- fresco y glóbulos rojos con bue-
miliar descartó otras patologías cum perforatum) se selecciona- na evolución. La endoscopía di-
que explicaran la situación. Su ron 2 reportes de caso, 2 ECC, gestiva no mostró alteraciones
historial médico reveló un tras- y una revisión literaria. Uno de que explicaran el sangrado. Es
torno de ansiedad generalizada los reportes refiere un caso de interesante observar que el uso
y el consumo de plantas medici- interacción entre hipérico (hier- combinado de hipérico y warfa-
nales, pero sin trastorno neuro- ba de “San Juan”) y Clozapina. rina por lo general causa la neu-
lógico previo a este episodio. Se Se trata de un paciente con es- tralización del efecto de la war-
sospechó que un efecto aditivo quizofrenia, que se mantuvo es- farina mediante el aumento de
o sinérgico pudo haber produ- table en una dosis fija con con- su metabolismo mediante el sis-
cido estos síntomas. Los princi- centración plasmática estable tema enzimático P450, sin em-
pios activos de pasiflora podrían de clozapina, que disminuyeron bargo, en este caso, el efecto fue
aumentar la actividad inhibido- luego de la automedicación con inverso, el INR se incrementó y
ra de las benzodiazepinas pues hipérico. El nivel plasmático re- el paciente desarrolló una seve-
se unen a los receptores GABA, ducido de clozapina y la enfer- ra diátesis hemorrágica, que se
causando graves efectos secun- medad psiquiátrica se norma- manifestó con hematemesis y
darios. Debido al aumento del lizaron después de la retirada melena. Esto es un evento ra-
uso de hierbas medicinales, el de la HM. Se sabe que hipérico ro. Algunos ingredientes activos
uso de ésta debe ser interrogado tiene capacidad para inducir las del hipérico podrían afectar el
y registrado en la historia clíni- enzimas del sistema citocromo metabolismo de la warfarina en
ca18. Los principales componen- P450, especialmente, el CYP1A2 personas sensibles al potenciar
tes de pasiflora son: flavonoides, y CYP3A4, las que están íntima- su efecto sobre la cascada de la
maltol, crisina y gynocardin. Se- mente involucradas en el meta- coagulación37. El primero de los
gún la OMS hasta la fecha no bolismo de la clozapina. Es po- ECC analizado tenía como ob-
existe evidencia científica que sible que, junto a la inducción jetivo evaluar el potencial de hi-
avale su utilización en ninguna de enzimas del citocromo P450 périco para alterar el metabolis-
indicación clínica. Sin embargo, (1A2 y 3A4) y de la P-gp, se hu- mo mediado por la CYP3A de un
se describe su uso como sedan- biera aumentado el metabolismo agonista del receptor mu-opioi-
te leve en ansiedad e insomnio, del antipsicótico y así agravado de como la oxicodona. El dise-
en el tratamiento de los trastor- el deterioro psiquiátrico del mis- ño del estudio fue un ECC con
nos gastrointestinales de origen mo36. El segundo reporte refie- placebo, aleatorizado, cruzado,
nervioso, como antiespasmódi- re la interacción entre hipéri- con dos fases, a intervalos de 4
co, en dismenorrea, neuralgia y co y warfarina. Se trataba de un semanas y que incluyó 12 volun-
taquicardia nerviosa. Está con- hombre de 85 años, con hiper- tarios sanos. La HM o el place-
traindicado su uso durante el tensión arterial, cardiopatía is- bo se administraron tres veces al
embarazo debido a que por esti- quémica y fibrilación auricular, día durante 15 días y todos reci-
mulación uterina puede inducir anticoagulado con warfarina (5 bieron 15 mg vía oral de clorhi-
contracciones y aborto o parto mg/día) desde un año antes al drato de oxicodona en el día 14.
pretérmino. Se debe tener pre- evento, quien decidió luego de Se comparó la farmacocinética y
caución en su uso ya que causa ver un programa de televisión la farmacodinamia de oxicodo-
somnolencia y afecta la capa- sobre terapia herbolaria tomar na en ambos grupos. Los efec-
cidad para conducir vehículos. hipérico. Un mes más tarde, tos sobre el comportamiento y la
No se aconseja su uso durante presentó una hemorragia diges- analgesia fueron evaluados con

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las escalas analógicas visuales co con inmunosupresores, an- cemia mieloide crónica (LMC).
subjetivas y prueba de estimula- tivirales, anticoagulantes y anti- El paciente, hombre de 26 años
ción con frío. Después de la ad- conceptivos orales (ACOs). Se de edad había recibido imatinib
ministración de hipérico el ABC vincula a la hiperforina como el 400 mg/día durante 7 años sin
de oxicodona disminuyó un 50% principal responsable de las in- complicaciones. En forma brus-
(p <0,001) y la vida media se teracciones. Los extractos del ca comienza con dolor en hipo-
acortó de una media de 3,8 horas hipérico son potentes activado- condrio derecho, la paraclínica
(+/- 0,8) a 3,0 horas (+/- 0,7) (p res de la enzima citocromo P450 mostró aumento de las enzimas
<0,001). Se concluye que hipé- 3A4, la cual juega un papel im- hepáticas, y la biopsia hepática
rico reduce considerablemente portante en la metabolización de mostró hepatitis aguda lobular
las concentraciones plasmáti- gran número de fármacos, y por favoreciendo una etiología indu-
cas de oxicodona oral con con- otra parte, los mismos pueden cida por fármacos y el diagnós-
secuencias en el tratamiento de aumentar la actividad de la P-gp tico de hepatotoxicidad induci-
pacientes con dolor crónico38. El (transportador ATP-dependien- da por imatinib. En los últimos
segundo de los ECC analizado, te responsable del aumento de 3 meses había ingerido simultá-
tenía como objetivo investigar el la excreción de los fármacos del neamente ginseng. La conducta
efecto del hipérico en la farma- organismo como por ejemplo inicial fue la suspensión de am-
cocinética y farmacodinamia de a través de la mucosa del trac- bos productos y la administra-
warfarina. Este fue un estudio to gastrointestinal). Se concluye ción de un ciclo corto de corti-
abierto, de tres vías, cruzado, que hipérico induce la CYP3A4 y coides, con buena evolución clí-
aleatorizado, en 12 pacientes va- la P-gp e interactúa con ciclospo- nica y paraclínica, reiniciándose
rones sanos, que recibieron una rina, inhibidores de la proteasa entonces a igual dosis imatinib,
sola dosis de 25 mg de warfarina (en el tratamiento del VIH), así sin evidencia de hepatopatía.
sola o después de un tratamien- como con warfarina y ACOs40. Ginseng inhibe la CYP3A4, en-
to previo con hipérico. Su admi- El hipérico está compuesto por: zima implicada en el metabo-
nistración con hipérico se con- naftodiantronas (0,05-0,30%) lismo de imatinib y como con-
tinuó durante 7 días después de como hipericina, pseudohiperi- secuencia determinante de la
la administración de la dosis de cina, hiperforina y adhyperforin; hepatotoxicidad42. Ginseng es
warfarina. Se midieron la agre- flavonoides (2-4%) como hipe- una planta procedente de Corea
gación plaquetaria, el INR, el rósido, quercitina, quercitrina, del Norte. Sus principales com-
tiempo de protrombina, concen- isoquercitrina y rutina; taninos puestos son saponinas triterpé-
traciones en plasma y en orina. (15.7%); y ácido clorogénico. nicas (05-3%) llamadas ginse-
El INR y la agregación plaqueta- Puede producir síndrome sero- nósidos, de los cuales hasta la
ria no se vieron afectados por el toninérgico en interacción con fecha se han descripto 28 tipos
tratamiento con hipérico. Hipé- ISRS y tramadol. Los usos apro- diferentes en raíces, pedúncu-
rico induce significativamente el bados en las principales farma- los, hojas, flores y botones flo-
aclaramiento de ambos, S-war- copeas son: heridas, quemadu- rales. Los considerados más im-
farina y R-warfarina, con re- ras, úlceras de piel, y como an- portantes son los ginsenósidos
ducción significativa en el efecto tidepresivo 41. Rb1, Rb2, Rc, Rd, Rf, Rg1, y los
farmacológico de la warfarina39. más abundantes son Rg2, Rb1,
Finalmente la revisión, tuvo co- En referencia a ginseng (pa- Rb2, y Rg1. Se ha descripto que
mo objetivo evaluar la eficacia y nax ginseng) consideramos un mejora la resistencia natural del
seguridad de hipérico. Existen reporte de caso. Se refiere a un organismo frente a situaciones
series de casos que demuestran caso de hepatotoxicidad produ- de stress infecciones y cansan-
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claramente interacciones rele- cida por imatinib, inducida por cio. El mecanismo de acción aún
vantes en pacientes que recibie- la ingesta concurrente de esta no se conoce. El principio activo
ron concomitantemente hipéri- hierba, en un paciente con leu- que se dosifica en los preparados

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farmacéuticos es el ginsenósido 43% indicó que había usado al 7. Discusión.

Rg1. Se usa popularmente pa- menos una HM que podía in-
ra mejorar de las capacidades teractuar con warfarina. Las De las 69 búsquedas realiza-
mentales y físicas, en los casos HM asociadas con un mayor das, se encontraron artículos
de debilidad, agotamiento, can- riesgo de auto-reporte de san- que cumplían con los criterios
sancio y pérdida de la concentra- grado incluyeron jengibre (OR de inclusión para 8 hierbas me-
ción, y durante la convalecencia. 3,20, IC 95%: 2,42-4,24). El dicinales, correspondiendo a
Los usos según las farmacopeas uso de más de una hierba tam- camellia sinensis (té negro),
son: tratamiento de la diabe- bién fue un factor de riesgo chamomilla recutita (manzani-
tes, impotencia, prevención de significativo. Se concluye que lla), echinacea spp (equinácea),
la toxicidad hepática y trastor- el uso de HM por pacientes que ginkgo biloba (ginkgo), passi-
nos gastrointestinales tales co- reciben warfarina es común, y flora spp (pasiflora), hypericum
mo gastritis y úlceras. Las reac- el consumo de jengibre parece perforatum (hipérico), panax
ciones adversas más frecuentes aumentar el riesgo de sangrado ginseng (ginseng) y zingiber spp
incluyen: hipertensión arterial, en esta población44. El rizoma (jengibre). La evidencia en-
edemas, mareos, insomnio, ner- de jengibre contiene 1-4% de contrada consistió en: 7 repor-
viosismo, euforia, mastalgia, ge- aceite esencial y una oleorre- tes de casos, 3 ensayos clínicos
nitorragia, hiperestrogenismo, sina. La composición del acei- abiertos, 2 ECC y 2 revisiones
reacciones cutáneas, etc29,43. te esencial varía en función literarias. Los medicamentos
de su origen geográfico, pero involucrados en la interacción
Para jengibre (zingiber spp) se los principales constituyentes fueron: antineoplásicos, war-
seleccionó un ensayo clínico son los sesquiterpenos hidro- farina, etopósido, cafeína, mi-
abierto. El ECA se realizó pa- carbonados (responsables del dazolam, talinolol, lorazepam,
ra determinar la relación en- aroma). Estos compuestos in- clozapina, oxicodona, ciclos-
tre INR elevados y el riesgo de cluyen: zingibereno, arcurcu- porina, inhibidores de las pro-
sangrado asociados con el uso meno, sesquiphellandrene, y teasas (antiretrovirales), ACOs
de la medicina complementa- bisaboleno. Los componentes e imatinib. En la mayoría de
ria y alternativa en pacientes responsables del sabor pican- los casos el mecanismo involu-
tratados con warfarina. Fue un te de la hierba y posiblemente crado en la interacción hierba
estudio prospectivo, longitudi- parte de sus propiedades an- medicamento fue a nivel de la
nal, que incluyó 171 pacientes tieméticas son los gingeroles metabolización, hepática e in-
adultos a quienes se prescri- y sus productos de deshidra- testinal, por inducción o inhibi-
bió anticoagulación con warfa- tación correspondientes que ción de enzimas (fundamental-
rina con una duración prevista son conocidos como shogao- mente las citocromos P450 y la
de al menos 4 meses después les. Se utiliza para la profilaxis P-gp) con consiguiente conse-
de la randomización. Los pa- de las náuseas y vómitos aso- cuencias clínicas por falla tera-
cientes debían completar un ciados con la cinetosis, náu- péutica o toxicidad. Las subfa-
cuestionario durante 16 sema- seas postoperatorias, vómitos milias de las citocromos P450
nas y registrar eventos de san- en embarazo, y mareos. Los mayormente involucradas en la
grado, la exposición a facto- usos descriptos en las farma- interacción correspondieron a:
res que aumentaran el riesgo copeas son: tratamiento de la CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y
de hemorragia, INR elevados, dispepsia, flatulencia, cólicos, CYP2C19.
y consumo de HM. De los 171 vómitos, diarrea, espasmos
pacientes que completaron el gástricos, resfrío, gripe, esti- A la fecha existe insuficien-
estudio, el 51% presentó al mulante del apetito, migraña, te evidencia sobre interaccio-
menos un episodio de sangra- trastornos reumáticos y mus- nes entre hierbas medicinales
do y el 21% INR elevado. El culares29. y medicamentos, que permitan

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sacar conclusiones y realizar reacciones adversas a medica- benzodiacepinas, opiáceos y an-

recomendaciones formales. Se mentos (RAMs) a la Unidad de ticonceptivos.
encontraron fundamentalmen- Farmacovigilancia, la infrano-
te reporte de casos, los cuales tificación de las interacciones En el momento de la consulta,
tienen el menor grado de fuer- hierba-medicamentos. es importante interrogar al pa-
za de asociación entre la inte- ciente con el objetivo de conocer
racción hierba medicamento y Actualmente el consumo de el uso de hierbas medicinales,
el evento adverso. La evidencia hierbas medicinales está aso- para detectar y evitar posibles
analizada, salvo excepciones, no ciado al concepto de inocuo y interferencias con la medica-
es concluyente. A pesar de que saludable, sin embargo es im- ción. Creemos que el conoci-
varias hierbas medicinales han portante el conocimiento de las miento de las hierbas medici-
sido evaluadas en ensayos clí- interacciones clínicamente rele- nales que pueden provocar inte-
nicos controlados, éstos tienen vantes con numerosos medica- racciones con la medicación de
importantes limitaciones me- mentos utilizados en la terapéu- uso habitual, y que tienen rele-
todológicas que hace difícil una tica, que las convierten en ries- vancia clínica probada, deberían
correcta interpretación de los gosas. Estos medicamentos son ser conocidas por los pacientes
resultados. Un problema que fundamentalmente los anticoa- y por los médicos. Con este fin,
puede estar vinculado a la poca gulantes, antiepilépticos, inmu- elaboramos un afiche informati-
información podría ser, al igual nosupresores, antirretrovirales, vo que consideramos puede ser
que sucede con los reportes de antineoplásicos, antipsicóticos, de utilidad (Anexo 1).

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Conclusiones.

Las HM y sus derivados utilizados en la terapéutica no son inocuos.

Es conveniente y necesario desarrollar ensayos clínicos correctamente diseñados, para

estudiar la importancia de las implicancias clínicas de las interacciones.

La prevención es fundamental y por tanto la información al paciente sobre las HM que

podrían interactuar con los medicamentos que consume se hace imprescindible en la
práctica médica diaria. El interrogatorio por parte del médico al paciente debe incluir el
uso de estos productos, pero a su vez el paciente tiene la obligación de informar al mé-
dico sobre el mismo.

Se cree es imprescindible comenzar a desarrollar la “Fitovigilancia” entendida como una

rama específica de la Farmacovigilancia que estudia los efectos adversos y las interaccio-
nes de las hierbas medicinales o fitofármacos utilizados en nuestro país.

En manos de los profesionales de la salud está la tarea de educar a los usuarios para ga-
rantizar el uso eficaz, seguro y racional de estos productos.

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