INMUNOLOGÍA.

Introducción.

Introducción: Inmunidad innata.

Los componentes involucrados con la inmunidad innata son:

• Sistema del complemento.
• Proteínas de fase aguda.
• Interferones.
• Neutrófilos, macrófagos, células NK.
• Células dendríticas mieloides y plasmocitoides.
• Mastocitos.
• Células NK.

Complemento → Bacterias extracelulares.

Macrófagos → Bacterias intracelulares.
NK, D.Plasmacitoides, e IFN → Virus.
Mastocitos y eosinófilos → Parásitos.

Las células de la inmunidad reconocen un grupo reducido de

estructuras presentes en los patógenos denominadas Patrones
Moleculares Asociados con Patógenos (PAMP) a través de los
llamados Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP).

La inmunidad innata se inicia con la captura de los antígenos

microbianos en los tejidos periféricos, sobre todo en la piel y las
mucosas, por parte de las células dendríticas. Estas células capturan
el antígeno en la periferia, lo procesan, y, en respuesta a señales
indicativas de estrés tisular, migran hacia los órganos linfáticos
secundarios donde presentan el antígeno a los linfocitos T CD4+ y T
CD8+. Se inicia entonces la respuesta inmune adaptativa.
Introdución: Inmunidad adaptativa.

Las células que forman parte de la inmunidad adaptativa son los

linfocitos T y B. Estas células reconocen motivos particulares
presentes en los patógenos, mediante sus receptores TCR y BCR, a
diferencia de las células de la inmunidad innata que reconocen PAMP
mediante RRP.

La formación de los linfocitos se llama ontogenia y sucede en el timo

para los T y en la médula ósea y bazo para los B.

El linfocito naive o virgen no busca el antígeno específico en todo el

organismo, sino en regiones especializadas de los órganos linfáticos
secundarios, hacia donde se drenan todos los antígenos que
ingresan al organismo.

El linfocito B o T que reconoció su antígeno se activa, sufre un proceso

llamado expansión clonal, y genera una progenie compuesta de
miles de células con idéntica especificidad antigénica.

El reconocimiento antigénico es distinto para los B y los T.

Los linfocitos B lo reconocen en su conformación nativa y no
requieren la participación de CPA.
Los linfocitos T no reconocen el antígeno nativo. Sólo son capaces
de reconocer péptidos derivados del procesamiento del Ag
presentados por moléculas del CMH I (T CD8+) o moléculas del
CMH II (T CD4+) expresadas en la superficie de las CPA.

Linfocitos B:
• B1.
• B2.
• BZM.
• Bregs.
Linfocitos T:
• CD4+.
• CD8+.
• Th1.
• Th2.
• Tregs.

Los linfocitos Th1 y Th2 no provienen de linajes diferentes de células

CD4+. Se diferencian en uno u otro sentido según el perfil de
citoquinas presentes en el OLS.

Presencia de IL-12 → Diferenciación a Th1.

Presencia de IL-4 → Diferenciación a Th2.

Las células Th2 colaboran con los linfocitos B.

Las células Th1 median la activación de los macrófagos y
contribuyen, además, a la activación y expansión de linfocitos T CD8+.

Th1 → CD8+ y macrófagos.

Th2 → LB.

Los linfocitos T reguladores (Tregs) cumplen una función central en

el control de la respuesta inmune adaptativa.

Inmunidad innata.

La inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso naciente o, al

menos, controlarlo hasta el desarrollo de la respuesta inmune
adaptativa. Esta última se inicia con la migración de las células
dendríticas, que han capturado Ag microbianos en el foco infeccioso,
hacia los OLS, donde los linfocitos B y T reconocen al Ag, se
expanden, y se diferencian a células efectoras de la respuesta inmune
adaptativa.
Mecanismos de reconocimiento:

Las células de la inmunidad innata reconocen PAMP a través de los

RRP.

Los PAMP tienen las siguientes características:

• Están en los microorganismos pero no en sus huéspedes.
• Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los
microorganismos.
• Son compartidos por clases enteras de microorganismos.

Aún cuando el sistema inmune innato carece de la especificidad del

adaptativo, es capaz de discriminar lo propio respecto de lo no
propio (infeccioso).

Receptores de Reconocimiento de Patrones.

Receptores tipo Toll (TLR):

Constituyen una familia de 11 receptores de membrana. Entre ellos

están:

►TLR4: Reconoce LPS, componente de bacterias gramnegativas.

►TLR2: Reconoce peptidoglucano de bacterias grampositivas,
lipoproteínas presentes en varias bacterias, glucofosfatidilinositol de
parásitos, y componentes de la pared celular de las levaduras.
►TLR3: Reconoce RNA de doble cadena viral.
►TLR5: Reconoce flagelina, proteína bacteriana.
►TLR9: Reconoce DNA microbiano.
►TLR7: Reconoce RNA de cadena simple.
El reconocimiento de los PAMP conduce a la activación de vías de
señalización que dan lugar a la producción de un amplio conjunto de
mediadores inflamatorios.
La activación de TLR en las CD induce:
• Su migración a los OLS.
• Incremento en la expresión de moléculas coestimuladoras
CD80 y CD86 y de moléculas del CMH.
• Producción de citoquinas.

La activación de TLR en macrófagos induce:

• Potenciación su actividad fagocítica y microbicida.
• Producción de quimioquinas y citoquinas.

La activación de TLR en neutrófilos induce:

• Retardo de la apoptosis.
• Activación de sus mecanismos microbicidas.

Receptores lectina de tipo C (RLC):

Se especializan en el reconocimiento de hidratos de carbono en la

superficie de microorganismos.
A diferencia de los TLR, la activación de los RLC en macrófagos y CD
media la internalización de los microorganismos que los expresan.
Además, la activación de TLR induce la secreción de quimioquinas y
citoquinas.

Receptores Scavenger (SR):

Interactúan con diversos PAMP como lipoproteínas bacterianas y DNA

microbiano. Se expresan en monocitos y CD.

Receptores para Fc (RFc):

Pertenecen a la superfamilia de las Ig. Reconocen el extremo Fc de
las inmunoglobulinas. Tienen mayor afinidad por los complejos
inmunes.

Los RFc pueden ser:

• Activadores: Tienen motivos ITAM que reclutan quinasas que
activan cascadas de fosforilación.
• Inhibitorios: Tienen motivos ITIM que reclutan fosfatasas e
inhiben la activación celular.

Una de sus principales funciones es desencadenar la fagocitosis de

patógenos. Esta función es crítica para la erradicación de patógenos
encapsulados, los cuales evaden el reconocimiento directo por las
células fagocíticas. Estas bacterias pueden ser fagocitadas con éxito
cuando son opsonizadas por ACs.

El reconocimiento de patógenos opsonizados por IgE es mediado por

los RFceII expresado en eosinófilos y monocitos, que desencadena la
descarga del contenido de los gránulos sobre la superficie del
patógeno y la destrucción extracelular del parásito.
Este fenómeno se conoce como citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos (CCDA).

Receptores para componentes del complemento:

Los patógenos pueden ser reconocidos por los CR al ser

opsonizados por C3b y/o sus productos. La función principal de estos
receptores consiste en mediar la fagocitosis y la destrucción
intracelular de los patógenos.
Sistema del complemento.

Los componentes del complemento son sintetizados en el hígado y se

encuentran normalmente en forma inactiva.

Vías del sistema del complemento:

• Vía clásica → ACs específicos.
• Vía alterna → Estructuras microbianas.
• Vía de las lectinas → MBL, ficolinas H y L.

Funciones básicas del complemento:

• Inflamación.
• Opsonización.
• Efecto citotóxico.
• Potenciación de la respuesta B.
Los componentes C3a y C5a tienen actividad quimiotáctica y
anafiláctica, ya que inducen el reclutamiento y degranulación de
neutrófilos y monocitos al sitio de lesión.

El componente C3b ejerce una actividad facilitadora de la

fagocitosis de patógenos. El depósito de C3b sobre la superficie del
microorganismo marca a la célula como extraña y brinda a los
fagocitos un motivo adicional de reconocimiento, mediado por el
receptor CR1.
Proteínas terminales del sistema del complemento.

El complejo de ataque lítico tiene la conformación C5bC6C7C8C9.

Este se inserta sobre la célula diana como una proteína integral de
membrana y presenta un canal interno que permite el pasaje libre de
solutos y agua a través de la membrana, lo cual conduce a la
destrucción de la célula.

Vía clásica.

El componente C1q se une al fragmento Fc de las Ig que forman parte

del complejo inmune y cambia su conformación, que activa el C1r, que
a su vez induce la activación de C1s.

El C1s activado corta moléculas de C4 y origina C4a y C4b. El

fragmento C4b se une a la célula diana y se le une C2 para formar el
complejo C4bC2. El componente C2 acompañado del C4 es cortado
por el C1s y se forman C2a y C2b.
El C2b permanece unido a C4b formando el complejo C4bC2b, o
convertasa de C3 de la vía clásica.

La C3 convertasa corta el C3 en C3a y C3b. La mayoría de los

fragmentos C3b opsonizan la célula diana, pero otros se unen a la
C3 convertasa y forman el complejo C4bC2bC3b (C4b2b3b), o
convertasa de C5 de la vía clásica.
La C5 convertasa promueve la acción de C2b sobre C5 y así se
forman C5a y C5b, que se une a la superficie de la célula diana e inicia
la formación del complejo de ataque lítico.

Vía alterna.

En esta vía, los microorganismos son opsonizados por C3b en

ausencia de ACs específicos.
La vía alterna es activada en forma directa por algunas estructuras
presentes en la superficie de varios microorganismos.

La activación de la vía clásica lleva a la activación de la vía

alterna.
La activación de la vía clásica causa la formación de varias moléculas
de C3b que opsonizan la célula diana. El factor B se une a C3b y es
escindido por el factor D, de manera que se origina Ba, que se libera,
y Bb que permanece unido a C3b en la superficie celular y forma el
complejo C3bBb, o convertasa de C3 de la vía alterna.
La C3 convertasa genera más C3b para opsonizar patógenos, y parte
de las C3b se unen a la C3 convertasa para formar los complejos
C3b2Bb o convertasa de C5 de la vía alterna.
La C5 convertasa genera C5a y C5b, que se une a la membrana e
inicia el ensamblado del complejo de ataque lítico.

Es decir, la activación de la vía alterna una vez que ya fue

activada la vía clásica sirve como un mecanismo amplificador.

La activación de la vía alterna sin previa activación de la vía

clásica se debe a la acción de proteasas plasmáticas que con muy
baja eficiencia escinden el componente C3 y a la hidrólisis
espontánea de C3.
De esta manera se forma C3b que conduce a la formación de C3
convertasa, hasta llegar a la formación de C5b y el complejo de
ataque lítico.

La eficacia de la vía alterna depende de su capacidad de permitir el

ensamblado de la convertasa de C3 sobre la superficie de células
extrañas y no sobre las propias.
El mecanismo discriminatorio es mediado por proteínas
reguladoras de la actividad de C3. Estas proteínas son:
• Factor H.
• CR1.
• MCP.
 • DAF.

Estas proteínas pueden unirse a C3b y mediar dos actividades:

• Inhibición de la interacción entre C3b y el factor B.
• Hacer susceptible a C3b a la acción proteolítica del factor I.

Por lo tanto, las proteínas reguladoras actúan impidiendo la

formación de la convertasa de C3 de la vía alterna.

CR1, MCP, y DAF se expresan en la superficie de las células

propias y no en la superficie de microorganismos.
El factor H para actuar necesita unirse a ácido siálico, que está en
gran cantidad en la superficie de células propias. Mientras que los
microorganismos que tienen bajo ácido siálico no lograrán unir el facto
H y en consecuencia permitirán el ensamblado de la C3 convertasa.
Vía de las lectinas.

La unión de ciertos hidratos de carbono a la MBL, genera la activación

de la MASP-1 y MASP-2.
Al activarse MASP-2 escinde C4 y C2 y forma la convertasa de C3.
La convertasa de C3 generará C3a y C3b, que forma la convertasa
de C5.

Activación de los componentes terminales.

C5b se une a C6, y luego se les suma C7. Luego se une C8 que
induce la unión de C9, componente perteneciente a la familia de las
perforinas. De esta manera se forma el complejo C5bC6C7C8C9, o
complejo de ataque lítico.

Extravasación leucocitaria.

Moléculas de adhesión.

Se conocen 5 familias de moléculas de adhesión:

• Selectinas.
• Sialomucinas.
• Integrinas.
• Superfamilia de las inmunoglobulinas.
• Cadherinas.
Selectinas y sialomucinas.

Las selectinas constituyen una familia de 3 proteínas:

• L-selectina.
• P-selectina.
• E-selectina.

Las selectinas reconocen los hidratos de carbono sobre

glucoproteínas de la superficie celular. Estas glucoproteínas
reconocidas por las selectinas, son de la familia de las sialomucinas.

La L-selectina se expresa en leucocitos.

La P-selectina está en los gránulos α de las plaquetas y en los
cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y se transloca a
la superficie cuando estas células se activan por acción de estímulos
inflamatorios como la histamina, el TNF-α, o el componente C5a del
complemento.
La E-selectina se expresa en las células endoteliales al ser
estimuladas por mediadores inflamatorios como el TNF-α o la IL-1β.
Su expresión es constitutiva en los pequeños vasos que irrigan la piel.

Las sialomucinas tienen un motivo molecular que es reconocido por

las selectinas llamado sLex. Dentro de las sialomucinas están:
• PSGL-1 (une todas las selectinas).
• GlyCAM-1.
• CD34.
• CD44.
• MadCAM-1.

Integrinas.

Interactúan con adhesinas pertenecientes a la superfamilia de las

inmunoglobulinas. Las integrinas son heterodiméricas, constituidas
por una subunidad α y una β. Hay 2 subfamilias según tengan
cadena β1 o β2.
En la subfamilia de las β1-integrinas se encuentra:
• VLA-4 (α4β1).
En la subfamilia de las β2-integrinas se encuentran:
• LFA-1 (αLβ2).
• CR3 (αMβ2/MAC-1).

En los leucocitos en reposo, las integrinas expresan baja afinidad por

sus ligandos; cuando los leucocitos se activan, incrementan la
afinidad por sus ligandos. Entre los estímulos que pueden aumentar
la afinidad de las integrinas están el PAF (factor activador plaquetario)
y las quimioquinas.

Moléculas de adhesión pertenecientes a la superfamilia de las Ig.

Tienen dominios extracelulares similares a los de los anticuerpos. En
este grupo se encuentran:
• ICAM-1, 2, y 3 (intracellular adhesion molecules).
• VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules).
• PECAM-1 (platelet-endothelial cell adhesion molecules).

Se expresan constitutivamente en el endotelio, pero aumentan su

expresión en zonas inflamadas, por la acción de citoquinas como el
TNF-α.

Cadherinas.

Estas moléculas median interacciones estables y son las

encargadas de mantener la integridad de los tejidos. Se expresan
como dímeros y se unen con otros dímeros de cadherinas
expresados en células vecinas. Los leucocitos no expresan
cadherinas.
Las cadherinas se encuentran entre células de la epidermis, células de
Langerhans, y manteniendo la integridad del endotelio al ser el
componente principal de las uniones adherentes.

Quimioatrayentes y quimioquinas.

Los quimioatrayentes son sustancias que dirigen la migración celular.

Algunas de estas son:
• C5a y C3a.
• Leucotrieno B4 (LTB4).
• PAF.
• Péptidos formilados producidos por bacterias.
• Quimioquinas.

Hay quimioquinas con secreción constitutiva y otras que se

expresan solo en situaciones inflamatorias.
Las quimioquinas CCL19 y CCL21 son producidas de forma
constitutiva en los ganglios linfáticos, orientando así el reclutamiento
de LTv, LBv, y CD.
La producción de CXCL8 (IL-8) por los enterocitos en respuesta a una
infección bacteriana, inducirá el reclutamiento de neutrófilos a ese
sitio.

Las quimioquinas no solo dirigen la migración celular mediante un

gradiente creciente de concentración, sino que también median el
incremento de la afinidad de las integrinas por sus ligandos.

Las quimioquinas, a diferencia de las citoquinas, actúan sobre

receptores serpentina (con 7 dominios transmembrana), acoplados a
proteína G.
Las quimioquinas han sido clasificadas en 4 familias:
• CXC.
• CC.
• CX3C.
• C.
El nombre completo de la quimioquina resulta de añadir a su nombre
de familia una L y un número. El nombre de receptor es lo mismo pero
con una R.

Cascada de adhesión y extravasación leucocitaria.

La extravasación de los leucocitos sucede en 4 etapas:

1. Rolling.
2. Adherencia estable.
3. Diapédesis.
4. Migración.
Activación del endotelio.

La activación endotelial aumenta su permeabilidad, generando

hemoconcentración que facilita el contacto de los leucocitos con el
endotelio. Además, la activación incrementa la expresión de adhesinas
vasculares

Rolling.

El contacto inicial entre neutrófilo y endotelio es establecido entre las

selectinas P, L, y E y las sialomucinas, particularmente PSGL-1.
La P-selectina se expresa en el endotelio al ser estimulado y a esta
se unen los neutrófilos mediante su PSGL-1.
La E-selectina es expresada por neutrófilos y se unen a la PSGL-1
endotelial que es glicosilada en respuesta a estímulos inflamatorios.
El leucocito va pegándose y despegándose del endotelio arrastrado
por la corriente sanguínea, por esto se llama a esta etapa rodamiento
o rolling.
Adherencia estable.

Las uniones del rodamiento son reversibles, por lo que para que la
célula se detenga y pueda extravasarse, se necesita que las
interacciones transitorias de baja afinidad de las selectinas sean
reemplazadas por interacciones de mayor afinidad. En estas
participan las integrinas, sobre todo la LFA-1 y MAC-1. Estas
adhesinas deben ser activadas, y los principales estímulos con este
motivo son el PAF y la IL-8 (CXCL8) liberada por el endotelio activado.
Una vez activadas, las integrinas LFA-1, MAC-1, y también VLA-4,
se unen a ICAM-1, ICAM-2, y VCAM-1 en el endotelio. De este
modo, los neutrófilos se unen de forma estable al endotelio.

Diapédesis y migración.

En la transmigración el neutrófilo se deforma y emite un seudópodo

para penetrar mediante movimientos ameboides. Se ayuda de
nuevas interacciones adhesivas (ICAM, PECAM, JAM). No solo puede
migrar por ruta paracelular, sino que también puede hacerlo por vía
transcelular.
Luego de atravesar el endotelio, el neutrófilo deberá penetrar la
membrana basal compuesta por colágeno IV y heparán sulfato.
Tras atravesar la membrana basal, el neutrófilo se abre paso en el
espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatrayentes (C5a,
LTB4, PAF, y péptidos formilados) y quimioquinas (IL-), para llegar al
foco infeccioso.

Resolución del proceso inflamatorio.

La fagocitosis de neutrófilos apoptóticos por parte de macrófagos es

fundamental en la resolución de los procesos inflamatorios. Esto
suprime en los macrófagos la producción de citoquinas inflamatorias
(IL-1 y TNF-α) y promueve la producción de citoquinas
antiinflamatorias (IL-10 y TGF-β).
Además, diferentes células como los neutrófilos, monocitos, o células
endoteliales, secretan lípidos antiinflamatorios como PGD2, lipoxinas,
y resolvinas.

Neutrófilos, macrófagos, y células NK.

Neutrófilos.

Los neutrófilos son precedidos por estadios de mieloblasto,

promielocito, metamielocito, y finalmente neutrófilo maduro.

Abandonan el lecho vascular en respuesta a la producción de

estímulos quimiotácticos, donde sobreviven de 6 a 48 horas y luego
sufren apoptosis. Una vez extravasados ya no vuelven a la circulación.

Los neutrófilos reconocen al patógeno, se adhieren a él, y lo

internalizan. El reconocimiento es mediado por RRP que reconocen
PAMP. Tienen TLR, RLC, RFc, y CR.
Extienden seudópodos que envuelven la partícula y dan origen a una
vacuola fagocítica o fagosoma. Los lisosomas primarios se unen al
fagosoma y originan un fagolisosoma. Dentro de este, el patógeno
sufre los efectos de:
• Especies reactivas del oxígeno (ROS).
• Enzimas proteolíticas.

El proceso conducente a la generación de ROS se denomina estallido

respiratorio. La enzima responsable de generar anión superóxido es
la NADPH oxidasa.

La activación de neutrófilos conduce también a la liberación de

mediadores lipídicos de la inflamación, como los eicosanoides.
Además, liberan el factor de activación plaquetario (PAF) y pueden
producir varias citoquinas.
Macrófagos.

Tienen una alta capacidad fagocítica, microbiostática y microbicida

mediada por mecanismos oxígeno-dependientes y oxígeno-
independientes. Reconocen patógenos mediante RRP. Tienen RFc,
CR, y receptores para varias citoquinas y quimioquinas.

Si bien son actúan como CPA y son capaces de presentar péptidos

antigénicos a linfocitos T, ni estas ni los LB son los responsables de
activar a los T vírgenes. Este es el rol de las CD.

Luego de iniciado el proceso infecciosos, los macrófagos incrementan

de manera notable la producción de IL-1, TNF-α, e IL-6 en respuesta a
estimulación por PAMP, citoquinas, o componentes del complemente.
Estas 3 citoquinas median el desarrollo de un cuadro inflamatorio
agudo local y sistémico, denominado reacción de fase aguda.
Las acciones inflamatorias mediadas por IL-1, TNF-α, e IL-6 se ejercen
en 3 niveles:
• Hepático: Producción de proteínas de fase aguda.
• Hipotalámico: Incremento de la temperatura corporal.
• MO y pool marginal: Inducen neutrofilia.
Los macrófagos, mediante la producción de IL-12 e IL-18, promueven
la diferenciación de los LT CD8+ en un perfil Th1.
Además, la IL-12 induce la producción de i-γ por las células NK.

El propio macrófago también produce citoquinas antiinflamatorias

capaces de inhibir su potencialidad inflamatoria, como la IL-10 y el
TGF-β.

Células NK.

Las células NK participan en la inmunidad mediante:

• Destrucción de células infectadas o neotransformadas
(tumorales).
• Producción de citoquinas y quimioquinas.
Fenotípicamente, las células NK se identifican por la expresión en su
membrana de las moléculas CD56 y CD16 y la ausencia de CD3 y
CD4, presentes en células T.
Hay 2 subpoblaciones:
• CD56dim CD16bright.
• CD56bright CD16dim.

El 90% son CD56dim (baja expresión) y el 10% restante corresponde

a las CD56bright (alta expresión).

- Células NK CD56dim: Citotóxicidad y CCDA.

- Células NK CD56bright: Producción de citoquinas.

Las células NK median su actividad median su actividad citotóxica por

dos mecanismos:
• Mecanismo secretorio: Liberación de perforina y granzima B.
• Mecanismo no secretorio: Activación de receptores de muerte
(FAS y TRAIL).

La actividad de las células NK está regulada por diversos

receptores expresados en su superficie.
• Receptores inhibitorios: disparan señales intracelulares que
mantienen a las células NK en reposo, sin desarrollar su
actividad citotóxica ni secretar citoquinas. Las moléculas del
CMH I al ser reconocidas por las NK evitan que estas destruyan
células normales.
• Receptores estimulatorios: disparan señales intracelulares de
activación de las células NK.

Las células NK tienen 2 tipos de receptores: LRC y NKC.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad.

El CMH es poligénico y polimórfico.

Los linfocitos T requieren para su activación el reconocimiento del
antígeno junto a la molécula del CMH.
En el ser humano el CMH recibe el nombre de sistema HLA.
Tanto las moléculas del CMH I como del CMH II poseen cuatro
dominios extracelulares que se pliegan en forma similar.
El péptido presentado se inserta en un surco entre los dos dominios
más alejados de la membrana durante el proceso de biosíntesis y
plegamiento de las cadenas que conforman las moléculas del CMH.
Este complejo (moléculas CMH y péptido) llamado CMHp, es el que
será reconocido por el TCR.

Las moléculas del CMH I unen péptidos derivados de proteínas

sintetizadas en el citosol.
Las moléculas del CMH II unen péptido derivados de proteínas que
la célula ha endocitado.

CMHp I → Reconocido por CD8+.

CMHp II → Reconocido por CD4+.

Además, las moléculas del CMH I clásicas y algunas no clásicas

protegen a las células normales de la actividad citotóxica de las
células NK.
Cualquier célula que por neotransformación o infección deja de
expresar niveles normales de moléculas del CMH, se torna susceptible
a ser lisada por una célula NK.
Diferentes moléculas del CMH I (productos de diferentes alelos)
tendrán distintas secuencias de aminoácidos que tapizan los bolsillos
de unión al péptido. Esto, a su vez, determinará que diferentes
péptidos se unan a diferentes moléculas de clase I del CMH.

Estructura y distribución.

Moléculas de CMH I.

La biosíntesis y el ensamblado de las moléculas del CMH I ocurren en

el RER.
El origen de los péptidos que se incorporan a las moléculas del CMH I
puede tener 3 orígenes:
• Péptidos derivados de la degradación de proteínas
endógenas propias de las células.
• Péptidos derivados de proteínas extrañas (en el caso de
células infectadas con patógenos intracelulares).
• Péptidos señal o líderes (minoría).

Las moléculas del CMH I son glucoproteínas de membrana

constituidas por dos cadenas polipeptídicas. La cadena α se asocia
con la cadena β2-microglobulina. La cadena α tiene 3 dominios: α1 y
α2 forman el sitio de unión al péptido, mientras que α3 es el más
cercano a la membrana y por este se une la molécula a la misma.

Producto de los genes del CMH I y distribución tisular.

En el hombre existen 3 genes de clase Ia que codifican moléculas de

clase I clásicas. Estos se denominan HLA-A, HLA-B, y HLA-C. Las 3
moléculas de clase I codificadas presentan péptidos a TCD8+.
Se expresan simultáneamente y en forma codominante en la
superficie de todas las células nucleadas del organismo.
Las cadenas α de estas moléculas son distintas entre ellas, pero todas
comparten la misma β2-microglobulina.
Cada individuo exhibe en la superficie de sus células dos moléculas
HLA-A, dos HLA-B, y dos HLA-C. Por lo tanto, hay más de 313
millones de haplotipos de cada una, esto da una idea de la
diversidad del sistema.

Moléculas de CMH II.

La biosíntesis y el ensamblado de las moléculas del CMH II ocurren en

el RER.
El origen de los péptidos que se incorporan a las moléculas del CMH II
puede tener 3 orígenes:
• Péptidos derivados de la degradación de proteínas celulares
que normalmente se expresan en la membrana o la superficie
celular.
• Péptidos derivados de proteínas extrañas provenientes de
microorganismos que infectan la célula alojándose en
compartimientos endosómicos o microorganismos directamente
fagocitados por la célula.
• Péptido CLIP (minoría).

Las moléculas del CMH II son heterodímeros compuestos por 2

cadenas llamadas α y β. Cada cadena tiene 2 dominios (α1, α2, β1, y
β2). A diferencia del CMH I, estas moléculas tienen sus dos cadenas
unidas a la membrana.

Producto de los genes del CMH II y distribución tisular.

En el humano, hay 3 grupos de genes que codifican moléculas de

clase II. Estos grupos se denominan HLA-DR, HLA-DQ, y HLA-DP.
Se expresan en forma codominante en la superficie celular.
Las moléculas de clase II se expresan únicamente en:
• Linfocitos B.
• Monocitos y macrófagos.
• Células dendríticas.
• Precursores eritroides.
 • Epitelio tímico.
Estas moléculas tienen como función presentar péptidos a TCD4+.

Debido a la codominancia y multialelismo, la mayoría de los individuos

presenta 6 productos de clase II distintos. Pero además, las cadenas
α de origen materno no solo pueden asociarse con las β maternas,
sino que también pueden asociarse con las cadenas β paternas, y
viceversa. Este fenómeno se llama transasociación. Entonces, un
individuo heterocigota puede llegar a expresar 12 moléculas de clase
II diferentes.

Funciones de las moléculas del CMH.

CMH I:
• Presentar péptidos de origen endógeno a LT CD8+.
• Prevenir la activación de NK sobre células normales.

CMH II:
• Presentar péptidos de origen exógeno a LT CD4+.

El sistema inmune evolucionó mutando los genes del CMH para

generar una alta variabilidad en el sitio de unión al péptido de manera
de anular la posibilidad de los microorganismos de generar variantes
cuyos péptidos no son presentados por las moléculas del CMH.

La respuesta inmune contra las moléculas del CMH extrañas se

denomina respuesta alogénica. Esta incluye la síntesis de
anticuerpos contra las moléculas del CMH (aloanticuerpos).

Organización genética del sistema HLA.

El sistema HLA está ubicado en el brazo corto del cromosoma 6. Se lo
divide en 3 regiones que contienen los loci de clase I, II, y III. El
haplotipo HLA es el conjunto de genes de origen materno o paterno
presentes en el cromosoma 6.

Loci de clase I.

Clase Ia ó clásicos: HLA-A, HLA-B, y HLA-C.

Clase Ib ó no-clásicos: HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H, y familia de
genes MIC.

HLA-E:

Esta molécula es ligando de un receptor inhibidor y de un receptor

activador de citotoxicidad de células NK denominados CD94/NKG2A
y CD94/NKG2C, respectivamente.
Su función contribuye a la implantación fetal y el mantenimiento de
la tolerancia hacia el feto semialogénico, mediante señales
inhibitorias a NK de la decidua materna.

HLA-H.

No actúa como molécula presentadora de antígenos. Se expresa

en hígado e intestino. Participa en el metabolismo del hierro. Su
mutación causa hemocromatosis hereditaria, una patología con
sobrecarga de hierro, producto de una absorción descontrolada del
mismo proveniente de los alimentos ingeridos.

HLA-G.

Se expresa fundamentalmente en la interfaz materno-fetal. HLA-G no

es reconocida por TCR pero sí por receptores inhibitorios
expresados en las NK, denominados ILT2, ILT4, y KIR2DL4. Puede
estar presente en la membrana o ser secretada. Se observo que hay
células tumorales que expresan HLA-G, y que la forma secretada
no solo inhibe a las NK, sino que también la proliferación y secreción
de citoquinas por parte de los LT activados.

HLA-F.

Se expresa en diversos tejidos. Se puede unir a receptores inhibitorios

de las células NK, como ILT2 e ILT4. Sin embargo, la expresión de
HLA-F es predominantemente intracelular.

Familia de genes MIC:

Se expresan en células epiteliales, endoteliales, fibroblastos y

queratinocitos.
MICA y MICB son ligandos de un receptor activador de citotoxicidad de
células NK denominado NKG2D. Funcionan como señalizadores de
daño.

Genes homólogos al CMH.

CD1:

El locus CD1 contiene 5 genes: CD1d, CD1a, CD1c, CD1b, y CD1e,

ubicados en el cromosoma 1. Interactúan con TCR.
La función principal de CD1 es presentar lípidos de micobacterias y
algunos parásitos a las células NKT y linfocitos Tγδ.

Receptor neonatal para el fragmento Fc de la IgG (FcRn):

Es incapaz de presentar péptidos. Sus funciones son 3:

• Media la transferencia transplacentaria de IgG de la madre al
feto.
• Media la transferencia de IgG de la madre al niño amamantado a
través del intestino delgado.
• Incrementa la vida media de la IgG sérica.
Loci de clase II.

Contiene los genes HLA-DR, HLA-DQ, y HLA-DP. Además, contiene

los genes para HLA-DO, una molécula que se expresa en LB,
moduladora negativa de la HLA-DM. La HLA-DM participa de la
eliminación de la cadena Ii de las moléculas de clase II (DR, DQ, y
DP). Este se encuentra en CPA profesionales, pero es inducida en
otros tipos celulares por IFN-γ. Participa en la vía endocítica de
procesamiento antigénico.
Además, en este loci hay genes que participan en el procesamiento
citoplasmático de antígenos proteicos (genes LMP2 y LMP7), y en el
transporte de péptidos del citosol al RE (genes TAP1 y TAP2).

Loci de clase III.

Esta región codifica moléculas que no participan en la

presentación antigénica.
En el loci de clase II se encuentran los genes que codifican para:
• TNF-α y TNF-β.
• Valil-tRNA sintetasa.
• Proteínas de choque térmico.
• C2 y factor B.
• C4.
• 21α-hidroxilasa.
Reconocimiento antigénico por LB y LT.

Estructura de los receptores antigénicos.

Estructura del BCR.

El BCR está constituido por una Ig de superficie asociada con un

heterodímero formado por las cadenas Igα e Igβ.

►Estructura de los anticuerpos:

Los ACs están compuestos por 4 cadenas peptídicas:

• 2 cadenas pesadas H.
• 2 cadenas livianas L.

Cada cadena L está formada por dos fragmentos:

• Dominio variable (VL).
• Dominio constante (CL).
Cada cadena H está formada por dos fragmentos:
• Dominio variable (VH).
• Dominio constante (CH).

Los dominios responsables del reconocimiento antigénico presentan

gran variabilidad si se comparan diferentes moléculas de Ig.

En el dominio VH, tres regiones muestran alto grado de variabilidad

y se las denomina regiones hipervariables o regiones determinantes
de complementariedad (CDR).

Los anticuerpos IgG, IgE, e IgD se encuentran como monómeros. Los

anticuerpos IgM son producidos como pentámeros, mientras que los
anticuerpos IgA suelen estar presentes como monómeros o dímeros.
Las formas poliméricas de los anticuerpos requieren un componente
adicional, denominado cadena J.

Las células B que reconozcan al Ag y puedan activarse proliferarán

para dar un clon de células hijas y se diferenciarán a plasmocitos.
Estos secretan moléculas de Ig con la misma especificidad que la Ig
expresada originalmente en la membrana.
Transducción de la señal a través del BCR:

Mientras que la responsabilidad de la Ig de superficie es reconocer el

Ag, la responsabilidad del heterodímero Igα-Igβ es:
• Transporte de la Ig a la membrana celular.
• Transducción de la señal al interior del LB.

La agregación del BCR en la superficie del LB induce la activación de

tirosinquinasas pertenecientes a la familia Src que fosforilan dominios
ITAM (activadores) y conducen a la activación de factores de
transcripción y en consecuencia a la expresión de diversos genes.

Estructura del TCR.

El TCR está compuesto por 2 cadenas distintas que forman un

heterodímero en la membrana celular. Existen 2 formas de TCR:
• TCRαβ.
• TCRγδ.
Ambos poseen regiones variables y constantes.
Transducción de señales a través del TCR:

La transducción de la señal al interior del LT es mediada por una

molécula asociada al TCR llamada CD3.
El complejo CD3 además media el ensamblado, transporte y
estabilización del TCR en la membrana del LT.

La asociación del TCR-CD3 con las moléculas correceptoras favorece

la activación celular. Los correceptores de los LT son las moléculas
CD4 y CD8.
Reconocimiento del antígeno por LB y LT.

Antígenos y epítopos:

Tanto el BCR como el TCR interactúan sólo con una pequeña región
del antígeno, integrada por pocos aminoácidos, denominada epítopo.

Los haptenos representan sustancias de bajo peso molecular que

pueden ser reconocidas por el BCR pero que son incapaces de inducir
una respuesta inmunitaria. Pueden adquirir inmunogenicidad al
asociarse con una molécula transportadora o carrier de mayor peso
molecular.

Reconocimiento:

Los LB son capaces de reconocer directamente el Ag en su

conformación nativa mediante su BCR.
Los LT, mediante TCR, solo pueden reconocer péptidos derivados de
proteínas antigénicas, los cuales deben estar presentes sobre la
superficie de otras células, unidos a moléculas del CMH.

Procesamiento y presentación antigénica a LT.

Las propias CPA degradan a los antígenos proteicos y generan

péptidos antigénicos que se asociarán con moléculas de clase I o II del
CMH, expresándose luego en la superficie de la CPA.

La alta expresión de moléculas del CMH II y de moléculas

coestimulatorias (CD80 y CD86) confiere a las CD la capacidad única
entre las CPA profesionales de activar linfocitos T CD4+ vírgenes.

Células dendríticas.

Las CD inmaduras son funcionalmente aptas para cumplimentar 2

funciones esenciales:
• Capturar antígenos en los tejidos periféricos y procesarlos
de manera adecuada.
• Sensar las propiedades del fenómeno inflamatorio en el
tejido periférico e informarlo según la combinación de citoquinas
liberada que orientará la respuesta inmune en un perfil Th1 o
Th2.

Las CD maduras tienen como función principal:

• Activación de los linfocitos T vírgenes.

Las CD inmaduras endocitan el Ag en la periferia y lo procesan. Al

madurar, presentarán los péptidos resultantes del procesamiento
antigénico sobre moléculas de clases I y II del CMH y activarán a los
LT naive.

CD inmaduras.
En respuesta al desarrollo de procesos inflamatorios locales y debido
al incremento de la expresión de moléculas de adhesión en el
endotelio local y a la producción de quimioquinas, los precursores de
las CD y las propias CD circulantes son reclutadas rápidamente
en el tejido lesionado e incrementan así su presencia en el foco
inflamatorio.
Las CD inmaduras son capaces de capturar y procesar antígenos
con eficacia pero son malas activadoras de LT naive. Presentan
baja expresión de moléculas coestimulatorias y moléculas de
clase II del CMH.

Las CD endocitan mediante endocitosis mediada por receptores

(vía clatrinas) o por macropinocitosis.

Poseen RFc, por lo que pueden endocitar antígenos opsonizados.

Estos acceden al citosol donde son procesados y presentados por
moléculas del CMH I, por lo que la producción de anticuerpos
específicos favorece la activación de células CD8+ citotóxicas.

Las CD también expresan CR, RLC, y SR, entre otros.

Proceso de maduración de las CD:

1. Incrementan la expresión del receptor de quimioquinas CCR7 y

se dirigen a los OLS.
2. Decrecen su capacidad endocítica.
3. Incrementan la expresión de moléculas coestimuladoras CD40,
CD80, y CD86.
4. Incrementan la expresión de CMHp II.

Maduración CD:
- ↑CCR7.
- ↓Endocitosis.
 - ↑CD40, CD80/86.
- ↑CMHp II.

El estimulo para la maduración de la CD de mayor significación

fisiológica es el reconocimiento de PAMP por los TLR.
Por otro lado, las propias células T CD4+ y CD8+ pueden inducir la
maduración de las CD mediante diferentes mecanismos, que
incluyen:
• La interacción de CD40 de la CD con CD40L de las CD4+
activadas.
• Las interacciones entre Fas de la CD y FasL de la CD4+
activada.
• La acción mediada por el TNF-α y el IFN-γ producidos por las T
CD8+ activadas.

Células dendríticas plasmocitoides.

Las CD plasmocitoides inmaduras se ubican en la circulación y en
los órganos linfáticos secundarios y no se detectan en los tejidos
periféricos. Estas CD expresan una escasísima actividad endocítica.
Las CD plasmocitoides maduras son incapaces de activar
linfocitos T naive.

Luego de una estimulación viral, las CD plasmocitoides expresan una

extraordinaria capacidad para secretar cantidades masivas de
interferones de tipo I.
Estas células representan la fuente principal de interferones α, β,
y ω durante la infección viral aguda.

Vías de presentación antigénica.

Hay 2 vías de procesamiento:

• Vía endógena: genera péptidos para ser presentados por
moléculas de clase I del CMH a células T CD8+ citotóxicas.
• Vía endocítica: genera péptidos para ser presentados por
moléculas de clase II a linfocitos T CD4+.
Vía endógena.

Los péptidos presentados por las moléculas de clase I provienen

fundamentalmente de la degradación de proteínas presentes en el
citosol. En este grupo deben incluirse tanto las proteínas provenientes
de patógenos que se replican en el citosol, como las proteínas
normales propias de éste.

A veces los antígenos endocitados pueden pasar del endosoma al

citosol y ser procesados por la vía endógena mediante CMH I a CD8+
por más que provengan de la vía endocítica. Este mecanismo se llama
presentación cruzada.

Antes de su catabolismo, las proteínas citosólicas son marcadas por la

ubicuitina, y de esta forma reconocidas por el proteosoma, lo que
facilita su degradación.
Los péptidos generados en el citosol deben translocarse al
interior del RER. En este proceso actúan los transportadores
dependientes de ATP denominados TAP (heterodímero TAP1/TAP2)
presentes en la membrana del RER.

Los péptidos translocados adentro del RER se unirán a las moléculas

del CMH I adheridas al dímero TAP.
La presencia del péptido es crucial para lograr el plegamiento y
estabilidad correctos de las moléculas de clase I del CMH.
Una vez ensamblada la molécula de clase I junto al péptido, el trímero
migra a través del Golgi hacia la superficie celular.
Vía endocítica.

Los antígenos internalizados en vesículas endocíticas son atacados

por proteasas (catepsinas B, D, y L) para formar péptidos.

Las moléculas del CMH II, al igual que las CMH I, se sintetizan en el
citosol y se translocan al RER.
Las moléculas de clase II son enviadas por vesículas desde el Golgi a
los endosomas que contienen los péptidos antigénicos, y de esta
manera se forman los complejos CMHp II que se dirigen a la
membrana.

Para evitar la unión prematura de los péptidos a las moléculas del

CMH II, estas se ensamblan con la denominada cadena invariante
(Li), que se une en la hendidura de la molécula y así impide la unión
del péptido.

Una segunda función de la cadena invariante es la de dirigir el

transporte adecuado de las moléculas de clase II hasta el
compartimiento endosómico.

Luego de su unión al péptido, la molécula de clase II puede ser

transportada hasta la membrana celular, donde podrá presentar el
péptido antigénico al linfocito T CD4+.
Presentación por CD1.

CD1 es una molécula no clásica de las moléculas CMH y es eficiente

para unir y presentar glucolípidos derivados de micobacterias.
Estos compuestos son reconocidos por LT y NKT.

Ontogenia B y T.

Ontogenia B.

Estadio pro-B:

En este estadio se produce el rearreglo o reordenamiento del gen

que codifica la cadena H de las Ig. Además se produce la exclusión
alélica, es decir, el mecanismo que garantiza que solo se exprese la
cadena H de uno de los dos alelos.

Estadio pre-B:

En este estadio se genera el prerreceptor de la célula B (pre-BCR).

Este proceso requiere el ensamblado de la cadena H, previamente
reordenada, con una cadena L sustituta. Una vez en la membrana,
ambas cadenas se asocian con el heterodímero Igα-Igβ para
formar el pre-BCR.
El pre-BCR transduce señales de supervivencia. La proteinquinasa
Btk integra la vía transduccional. Los pacientes con mutación en esta
quinasa padecen una inmunodeficiencia llamada ALX o enfermedad
de Bruton, en la que se acumulan linfocitos pro-B.

Estadio B inmaduro:

Se terminan de reordenar los genes de la cadena L y esta se

combina con la cadena H. De este modo se forma la molécula IgM
que junto con el heterodímero Igα-Igβ constituye el BCR.
En este estadio las células se evalúan en función de su capacidad de
reconocer Ag propios presentes en el ambiente de la MO. Este
proceso se conoce como inducción de tolerancia central B.

Inducción de tolerancia central B:

Los linfocitos B inmaduros que no reciben señal a través de su

BCR salen de la MO para continuar su proceso de maduración.
Los que reciben una señal intensa mueren por apoptosis, pero
previamente tienen la oportunidad de reemplazar el BCR autorreactivo
por otro (edición del BCR). Los que reciben señal pero leve, entran
en anergia.

Maduración periférica.

Los linfocitos B que se encuentran en la periferia en un estado de

transición entre el estadio B inmaduro y maduro, reciben el nombre de
linfocitos B transicionales (BTr).

Los BCR de estos linfocitos sufren selección negativa si reciben

señales provenientes de moléculas propias. Mediante este proceso de
inducción de tolerancia periférica, el organismo se asegura de que
los linfocitos B autorreactivos que han sobrevivido a la inducción de
tolerancia central en la MO no continúen su desarrollo y mueran por
apoptosis en el bazo.

Los BTr1 que sobreviven dan lugar a los BTr2, que se ubican
preferentemente en los folículos esplénicos.

La transición de BTr1 a BTr2 y luego a B maduro requiere la

presencia de la citoquina BAFF.

Ontogenia T.

Una vez generado el repertorio T, éste puede mantenerse por

proliferación de células T maduras en la periferia.

Estadio doble negativo:

En este estadio, los timocitos comienzan a expresar marcadores T

como CD2, pero no expresan marcadores de células T maduras como
el complejo TCR:CD3 y los correceptores CD4 y CD8. Estos timocitos
son doble negativos (DN).
Doble negativo → CD4 (-), CD8 (-).

Se expresa el receptor pre-TCR, compuesto por la cadena β, una α

sustituta, y el complejo CD3.

Estadio doble positivo:

La expresión en la membrana del pre-TCR induce la expresión de las

moléculas correceptoras CD4 y CD8.
La expresión de ambas moléculas en la misma célula define a estos
timocitos como doble positivos (DP).
Doble positivo → CD4(+), CD8(+).
Al finalizar la etapa de división celular comienza el rearreglo de la
cadena α, y una vez terminado, esta se expresa en la membrana junto
con la cadena β y el complejo CD3 y constituyen el TCR. Estos
linfocitos T son inmaduros y expresan niveles bajos de TCR.

Inducción de tolerancia central T.

Los linfocitos T inmaduros sobrevivirán sólo si las señales generadas a

través de su TCR se interpretan como “apropiadas” (selección
positiva). Por el contrario, si las señales generadas a través del TCR
se interpretan como “inapropiadas”, ya sea porque son muy débiles o
están ausentes o porque son muy fuertes (selección negativa), los
timocitos no continúan su desarrollo y mueren por apoptosis.

Selección positiva:

La mayoría de los LT inmaduros poseen TCR incapaces de reconocer

péptidos en el marco de las moléculas CMH propias, o capaces de
reconocerlo pero con muy baja afinidad. Estas células no serían útiles
para montar una respuesta inmune ya que no podrían reconocer
péptidos derivados de patógenos en el marco de moléculas del CMH
propias. Estas mueren por apoptosis.
Cuando la señal recibida por el TCR luego de reconocer los CMHp
propios se interpreta como “apropiada”, el timocito sobrevive.
Este mecanismo se denomina selección positiva.

Selección negativa:

Es un segundo mecanismo de control. Cuando los timocitos

reconocen a través de sus TCR CMHp propios con alta afinidad,
mueren por apoptosis. De esta manera se evita la emigración de
células potencialmente peligrosas en la generación de respuestas
autoinmunes.
Sin embargo, es posible que células T autorreactivas sobrevivan a la
selección negativa y logren culminar su maduración.

Inmunidad mediada por células T.

Los lifocitos T que emigran del timo son células maduras que expresan
un único tipo de TCR, la molécula CD4 o CD8, y circulan por la sangre
en estado de reposo. A estos linfocitos se los llama T naive o vírgenes.
Se extravasan en los OLS para encontrar su antígeno. Este proceso
depende de la interacción de la L-selectina expresada en el LT con las
sialomucinas presentes en las HEV de los OLS.
Una vez que ingresaron al área T de los OLS, interactúan con las
células dentríticas a fin de sensar en su superficie la presencia de
péptidos antigénicos presentados por moléculas del CMH. Si
reconocen estos péptidos de modo adecuado, los LT se activan,
expanden, y diferencian a LT efectores.

Los linfocitos Th1 median el enfrentamiento con patógenos

intravesiculares o endocitados al compartimiento vacuolar. A tal efecto,
inducen la activación del macrófago, principal célula efectora de las
respuestas Th1.
Los linfocitos Th2 conducen el enfrentamiento con patógenos
extracelulares. Para ello, colaboran con los LB y les permiten montar
una respuesta humoral efectiva.

Generación de LT efectores.

La respuesta adaptativa no se inicia en el foco de infección sino en los

OLS. A estos llegan los antígenos llevados por las CD, quienes lo
capturaron en la periferia, o por la linfa.
Las células dendríticas poseen gran capacidad para interactuar con
células T vírgenes, gracias a las interacciones que se establecen
entre moléculas de adhesión. Entre dichas interacciones, la más
importante es la establecida entre LFA-1 (en el LT) e ICAM-1/2 (en la
CD).
Las CD son las únicas capaces de activar LT vírgenes.

Cuando el LT encuentra su antígeno en la CPA, el reconocimiento

antigénico provoca un cambio en la LFA-1 que aumenta su afinidad
por ICAM-1/2 de la CD, estabilizando la unión entre las células. Esto
permite al LT reconocer adecuadamente el péptido.

Los TCR-CMHp ocupan el área central de la zona de contacto,

mientras que las moléculas de adhesión LFA1-ICAM1 ocupan la
periferia. De este modo se definen los denominados clusters
supremoleculares de activación centrales (c-SMAC) y periféricos (p-
SMAC), respectivamente.

Activación del LT.

La activación del LT requiere 2 señales:

• Señal 1: Reconocimiento del péptido antigénico presentado por
moléculas del CMH, a través del TCR.
• Señal 2: Moléculas coestimulatorias expresadas en la CD que
interactúan con sus ligandos expresados en el LT.
Las moléculas correceptoras CD4 y CD8, potencian la señal recibida
a través del TCR y le permiten al LT activarse frente a bajas
concentraciones de péptidos antigénicos.

La segunda señal que necesitan los LT para activarse es inducida por

moléculas coestimulatorias en la CD. Las principales moléculas
estimulatorias son:
• B7.1 (CD80).
• B7.2 (CD86).

Ambas moléculas son homodímeros pertenecientes a la superfamilia

de las Ig. Son reconocidas por el LT a través de la molécula CD28
expresada en su membrana.

La molécula CD28 es expresada en forma constitutiva por las

células T. Su entrecruzamiento o agregación inducia por CD80 o
CD86 provee una potente señal coestimulatoria a las células T
activadas a través de su TCR. Ello le permite al LT producir IL-2,
citoquina responsable de inducir la proliferación de las células T
(expansión clonal).

La activación de CD28 por CD80/CD86 no solo conduce a la

producción de IL-2 y a la síntesis de su receptor, sino que también
estimula la síntesis de la proteína antiapoptótica Bcl-XL en el LT,
promoviendo la supervivencia de las células que integran el clon
expandido.

Es de vital importancia que la expansión clonal sea controlada

con cuidado por el sistema inmune, por lo que hay varias moléculas
que se encargan de activar o inhibir la expansión, es decir,
reguladoras.

Regulación de la expansión T.

La molécula CTLA-4 cumple un papel fundamental. No se expresa en

LT en reposo, sino que su expresión es inducida por la activación T. La
CTLA-4 interactúa con CD80/CD86 pero a diferencia de CD28, no
produce activación T, sino que induce una poderosa señal inhibitoria.

La proteína ICOS tampoco se expresa en LT en reposo sino que se

expresa al activarse el LT. El ICOS-L se expresa en las CPA. La
interacción ICOS/ICOS-L induce la transducción de una señal
coestimulatoria en el LT. ICOS es menos potente en cuanto a la
producción de IL-2.

PD-1 es una proteína que se expresa en LT activados, y al

interaccionar con sus ligando PD-L1 y PD-L2 expresados en las CPA
activadas, conduce a una señal inhibitoria en el LT.

CD40L es una proteína que se expresa en los LT activados. CD40 se

encuentra en las CPA. La interacción CD40L/CD40 produce la
transducción de señales estimulatorias en el LT e induce además un
incremento en la expresión de moléculas coestimulatorias (CD80 y
CD86) en la CPA, lo que amplifica la activación.

FasL es un ligando expresado en los linfocitos T activados, pero no en

reposo. La interacción FasL/Fas (también presente en linfocitos),
conduce a la activación de las caspasas 8 y 3, y a la muerte celular
por apoptosis.

Expansión clonal T
LT CPA
CD28 CD80/CD86
CTLA-4 CD80/CD86
ICOS ICOS-L
PD-1 PD-L1/L2
CD40L CD40
FasL Fas
La decisión del tipo al cual se va a diferenciar una célula TCD4+ virgen
ocurre luego del reconocimiento antigénico, durante la expansión
clonal, según el perfil de citoquinas que esté presente.
Las Th1 y las Th2 son T efectoras que producen diferentes citoquinas
y median diferentes funciones.

Las Th1 producen IL-2, IFN-γ, TNF-α, y TNF-β.

Las Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13.

Las células Th1 median el desarrollo de una respuesta inflamatoria en

los tejidos periféricos, cuya célula efectora principal es el macrófago.
La activación del macrófago por Th1 es producido fundamentalmente
por el IFN-γ.
Las células Th1 favorecen también el desarrollo de respuestas TCD8+
citotóxicas y la activación de células NK a través de IL-2 e IFN-γ.

Las células Th2 colaboran con los LB en los OLS para montar una
producción efectiva de anticuerpos. Por lo tanto, las células Th2
cumplen un papel principal en la inmunidad frente a bacterias y
parásitos extracelulares.
Además, las Th2 secretan citoquinas capaces de activar a
eosinófilos y mastocitos en los tejidos periféricos.

Activación de Th efectoras.

Las células Th1 y Th2 para activarse en los tejidos periféricos y así
producir las citoquinas propias e cada perfil, deberán reconocer
nuevamente el mismo complejo CMHp que reconocieron
originalmente en el OLS. Sin embargo, la activación de células T
efectoras, no necesita señales coestimulatorias, por lo que los
TCD4+ pueden ser activados en periferia por macrófagos y LB.
El conjunto de citoquinas que producen las CD en los OLS refleja su
historia en el tejido infectado.

La IL-12, producida por las CD, macrófagos, CD8+, y NK, orienta la

diferenciación del CD4+ en Th1. Asimismo, la producción de IFN-γ
por las células Th1 es estimulada por la IL-12.

La IL-4, producida por las NKT, orienta la diferenciación del CD4+

en Th2. Al activarse las células NKT por reconocimiento de
glucolípidos presentados por CD1d, responden rápidamente
produciendo altos niveles de citoquinas.
Pueden producir citoquinas asociadas con el perfil Th1 como con el
Th2, por lo que pueden causar diferenciación en ambos perfiles.
Se proponen 2 modelos para explicar por qué promovería la
diferenciación hacia uno u otro perfil:
• Las NKT CD4+ producen niveles altos de IL-4, mientras que las
NKT CD4- producen niveles altos de IFN-γ.
• El patrón de citoquinas liberado por la NKT está determinado
por las señales que esta reciba durante la presentación
antigénica.

Activación de TCD8+ citotóxicos.

Los LT CD8+ vírgenes se extravasan en los OLS para encontrar el

antígeno. Una vez dentro del área T, interactúan con las CD para
sensar en su superficie la presencia de péptidos antigénicos
presentados por moléculas del CMH I.
Si reconocen estos péptidos de modo adecuado los LT se activan, se
expanden, y se diferencian a LT CD8+ efectores.

La CD interactúa primero con las CD4+ e inducen su activación. En

consecuencia, la célula CD4+ incrementa la expresión de CD40L,
molécula que interactúa con CD40 transduciendo una señal
estimulatoria. Esto se traduce en la expresión incrementada de las
moléculas CD80 y CD86. De este modo, las CD adquieren un tenor
de moléculas coestimulatorias suficiente para generar la señal 2 de
activación para los CD8+.

Aún cuando el tenor de coestimulación aportado por las CD resulte

suficiente para inducir activación y expansión clonal de TCD8+, se
requiere la colaboración de TCD4+ para la generación y
mantenimiento de las células TCD8+ de memoria.
En ausencia de colaboración entre CD4+ y CD, el establecimiento de
memoria CD8+ está muy comprometido.

Papel de las TCD8+.

La inmunidad conferida por las células T CD8+ se ejerce por dos

mecanismos:
• Destrucción de las células infectadas (citotoxicidad).
• Producción de citoquinas y quimioquinas.
Su citotoxicidad, al igual que la de las células NK puede ser:
• Por liberación de perforina y granzima B.
• Por la interacción FasL/Fas.

Los linfocitos T CD8+ efectores, a diferencia de los naive, no

requieren señal 2 para activarse, por lo que pueden destruir células
infectadas que no suelen expresar moléculas coestimulatorias.

Células T reguladoras.

Las Tregs presentan la capacidad de inhibir la expansión clonal T

y la producción de citoquinas por parte de los 3 tipos de T efectoras.
Algunas de ellas salen del timo como tales y se las denomina Tregs
naturales. Otras son inducidas en los OLS y se denominan Tregs
inducibles. Median su actividad supresora mediante dos mecanismos:
• Producción de citoquinas inhibitorias (IL-10 y TGF-B).
• Establecimiento de interacciones directas con las T efectoras.

Inmunidad mediada por LB.

Existen al menos tres poblaciones de linfocitos B:

• B1.
• B2.
• BZM.

La población B2 es la más abundante en la circulación sanguínea y en

los tejidos linfáticos secundarios. Estas células sufren un proceso de
maduración en la MO y el bazo, desde donde salen a la periferia
expresando receptores antigénicos (BCR) de isotipo IgM e IgD.

Los B2 no solo requieren reconocer al Ag a través de la Ig de

superficie, sino también recibir señales coestimulatorias por parte
de Th2 que reconocen en los B2 al péptido antigénico unido a
moléculas del CMH II.

Linfocitos B1.

Los B1 son las primeras células B que se generan durante el

desarrollo embrionario y el hígado fetal es el principal productor.
Estas células son capaces de autorrenovarse localmente, es decir,
expandirse sin necesidad de contactar con antígenos foráneos.
Las células B1 poseen un patrón de migración propio. Expresan en su
superficie niveles altos de IgM y bajos de IgD. Estas Ig son casi
siempre polirreactivas.

La principal función de los linfocitos B1 es la producción de

anticuerpos dirigidos contra antígenos bacterianos no proteicos, como
polisacáridos, fosfatidilcolina, y LPS. A estos antígenos se los
denomina antígenos T independientes de tipo 2 (TI-2).

Los linfocitos B1 producen, sin aparente exposición a antígenos

foráneos, grandes cantidades de anticuerpos IgM los que reciben el
nombre de anticuerpos naturales.

Entre los primeros anticuerpos naturales descritos se encuentran las

aglutininas (IgM) dirigidas contra los antígenos A y B expresados por
los GR humanos (sistema AB0).

Los AC naturales también participan en la depuración de células

apoptóticas y se ha demostrado hace poco que desempeñan un
papel en la vigilancia inmunitaria contra tumores.

Los linfocitos B1 entonces cumplen 2 funciones:

• Producen AC naturales al ser activados por estímulos
desconocidos.
 • Se diferencian a plasmocitos secretores de AC en respuesta al
reconocimiento de Ag polisacáridos, lipídicos, y proteicos.

Gran parte de la IgA secretoria presente en las mucosas resulta de la

activación de linfocitos B1 por bacterias comensales.
La IgA secretada por los B1 tiene un papel muy relevante en los
mecanismos de defensa que ocurren en las mucosas e impediría la
penetración de bacterias comensales en el organismo.

Linfocitos B de la zona marginal del bazo.

Los BZM están especialmente adaptados para producir grandes

cantidades de IgM específica en los primeros 3 a 4 días luego de la
estimulación antigénica.
La situación central del bazo en el sistema circulatorio posibilita que
los linfocitos BZM sean de los primeros en entrar en contacto con
los antígenos que circulan por la sangre.

Al igual que los B1, los BZM producen AC sin necesidad de recibir
señales coestimulatorias por parte de linfocitos Th2 y responden,
preferentemente a antígenos polisacáridos de bacterias capsulares.

La incapacidad de los infantes de producir AC antipolisacáridos

bacterianos parece radicar en la inmadurez de los linfocitos BZM.
Linfocitos B2.

Los B2 constituyen más del 90% de los LB en sangre y en los OLS.

Su función principal es reconocer antígenos proteicos y diferenciarse
en células productoras de anticuerpos específicos, gracias a la
colaboración que reciben por parte de los Th2.

Activación de los linfocitos B.

El primer paso en la activación del LB consiste en el reconocimiento

antigénico por parte de la Ig de superficie que compone el BCR. Esto
transuce señales de activación, pero además induce la endocitosis y
procesamiento del antígeno por la vía endocítica.
Luego se expresan sobre la superficie del LB, junto con las moléculas
del CMH II, péptidos derivados de antígeno que serán reconocidos por
Th2 específicos.

La unión del Ag al BCR es la primera señal de activación, pero

necesita una segunda señal, que proviene del LTh2 específico.
Este proceso se llama colaboración T-B.
Para esto, el LB y el LTh2 deben reconocer epítopos antigénicos en el
mismo antígeno, en el proceso llamado reconocimiento ligado.
Es crucial que el péptido reconocido por el Th2 provenga del
mismo antígeno reconocido por el LB, para que la segunda señal
de activación se genere sobre el LB que ha endocitado el antígeno.

Ejemplo: El LB reconoce por su BCR una proteína de la

cápsula de un virus. Una vez unido el virus al BCR se
producirá su endocitosis y el procesamiento de las
proteínas virales, no sólo las de la cápsula sino también
las internas. En consecuencia, Th2 que han sido
activados antes por CD reconocerán sobre el LB el
mismo péptido viral que les presentó originalmente la
CD. Esto permitirá la colaboración T-B.
El reconocimiento por parte del TCR del CMHp II induce en el LTh2 la
expresión de CD40L, que reconoce el CD40 en la membrana del LB.
La unión CD40-CD40L permite la entrada del LB en el ciclo celular. Sin
embargo, para que la proliferación y diferenciación sucedan, es
necesario también que los Th2 secreten IL-4.

Activación LB:
1. LB reconoce Ag.
2. LB lo endocita.
3. Th2 reconoce Ag de CD.
4. LB lo presenta por CMH II a Th2.
5. Th2 expresa CD40L que se une con el
CD40 del LB.
6. Th2 secreta IL-4 que actúa sobre LB.
7. BCR, CD40L, e IL-4 activan el LB. Se
expande.
Formación del centro germinal.

Los antígenos que ingresan en el organismo a través de los tejidos

periféricos son endocitados por CD que luego los transportan hacia los
ganglios linfáticos drenantes por los linfáticos aferentes.
Por su parte, los LT vírgenes ingresan a la zona paracortical de los
ganglios atravesando las HEV y los que reconocen el péptido
antigénico presentado adecuadamente por la CD son retenidos y
activados, produciéndose la expansión clonal de estos linfocitos.

Los LB vírgenes que ingresan al ganglio a través de las HEV son

atraídos hacia los folículos primarios.

En ausencia de IL-12 en su entorno, los LT que se activaron se

diferencian a Th2 y migran hacia el borde del folículo primario. En este
sitio interactúan con los LB específicos, se produce colaboración T-
B y ambas poblaciones proliferan durante varios días.
(ACTUALIZACIÓN: Son los Thf los que colaboran con los B).
Algunos LB abandonan este primer foco de proliferación y se
dirigen a la médula del ganglio diferenciándose en plasmocitos.
Estos producen los primeros anticuerpos de la respuesta humoral,
de clase IgM.
Otros linfocitos B de dicho foco migran hacia el interior del
folículo, donde siguen proliferando y forman el centro germinal. A
estos LB se los conoce como centroblastos.
Cuando los centroblastos dejan de proliferar se transforman en
centrocitos.

Si bien los anticuerpos producidos por los LB del foco primario

cumplen una función importante, la diferenciación de los LB en el
centro germinal provee al organismo de anticuerpos más eficaces.

En el centro germinal, los genes que codifican las cadenas pesada

y liviana de la Ig sufren modificaciones que resultarán en la
producción de anticuerpos con mayor afinidad por el antígeno.
Estas modificaciones comprenden:
1. Hipermutación somática.
2. Switch de isotipo.

Son los centroblastos los que sufren estos procesos.

Luego de las mutaciones, hay una selección de linfocitos B. Esto

sucede porque los centrocitos están programados para morir por
apoptosis en un tiempo corto, a menos que reciban una señal de
supervivencia de parte de los LTh2 específicos para ese CMHp II.
La interacción del centrocito con el CD4+ involucra las mismas
moléculas que la cooperación T-B.

Las señales de supervivencia incluyen un aumento de la expresión

de moléculas antiapoptóticas de la famila Bcl-2, en particular de
Bcl-XL, que prolongan la supervivencia del LB.

Diferenciación en LB de memoria o plasmocito.

Hay varios factores que inciden en esto:

• Los centrocitos que expresen receptores de mayor afinidad
tenderán a diferenciarse en plasmoblastos.
• Las señales transducidas en el LB a través de la moléculas
CD40 favorecen la diferenciación a un fenotipo de memoria,
mientras que las señales transducidas en el LB por la molécula
Ox40L favorecen la diferenciación a un fenotipo plasmocítico.
• Mientras que la IL-10 favorece la diferenciación a plasmocito,
la IL-4 favorece la diferenciación a LB de memoria.

Se demostró que la expresión del factor de transcripción Blimp-1 es

suficiente para inducir la diferenciación de un LB en plasmocito
secretor de Ig.
Los plasmoblastos que abandonan el centro germinativo migran hacia
la MO y dan lugar a plasmocitos de vida media corta o de vida media
larga.

Los LB de memoria una vez que abandonan el centro germinal

recirculan por los tejidos linfáticos secundarios o hacen homing en
estos y quedan retenidos transitoriamente.
La reexposición al antígeno induce una rápida y masiva expansión
clonal de los LB de memoria, generándose entre 8 y 10 veces mayor
número e plasmocitos que en la respuesta primaria.

Tolerancia periférica en los LB.

No todos los LB autorreactivos son eliminados durante la ontogenia.

El factor BAFF cumple un papel crítico al favorecer la supervivencia y
maduración de los LB.
El aumento de los niveles de BAFF conduce a la supervivencia de los
LB autorreactivos y favorece el desarrollo de enfermedades
autoinmunes. Muchos pacientes con lupus eritematoso sistémico o
enfermedad de Sjögren cursan con niveles séricos elevados de BAFF.

Anticuerpos.

En la mayoría de los procesos infecciosos, el AC es incapaz de

neutralizar al patógeno, por lo tanto, recluta mecanismos efectores
adicionales:
• Activación del sistema del complemento.
• Activación de respuestas celulares mediadas a través de los RFc
en los leucocitos.

Isotipos.

IgM actúa principalmente en el compartimiento vascular como AC

neutralizante y es capaz de activar la vía clásica del complemento.
IgG actúa en el compartimiento vascular y extravascular. Puede
activar la vía clásica del complemento. Es la única Ig capaz de
atravesar la placenta.
IgA cumple un papel fundamental en la defensa de las mucosas.
IgE no solo participa en el desarrollo de procesos de alergia y
anafilaxia, sino que también cumple una función importante en el
control de la funcionalidad de la barrera endotelial.

Tráfico linfocitario.

Migración de las CD a los ganglios linfáticos.

Las CD capturan antígenos en los tejidos donde se establece la

infección y migran a los ganglios drenantes para presentarlos a LT.
La célula dendrítica, al activarse, experimenta una disminución en la
expresión de las quimioquinas que la atraen al tejido, y de las
adhesinas que allí las unen (ej.: Células de Langerhans se unen por E-
cadherina a la epidermis). La migración se debe a un incremento en la
expresión de CCR7, un receptor de quimioquinas, que permite el
ingreso de la CD a los vasos linfáticos aferentes que expresan CCL21.
Una vez en la linfa, son transportadas pasivamente por la corriente
linfática.
Al llegar al seno subcapsular del ganglio, gracias a un gradiente de
CCL19 y CCL21, atraviesan la base de este para ingresar al
parénquima del órgano y ubicarse en el área paracortical próximos a
las HEV, por las cuales llegan los LT.

Extravasación de linfocitos vírgenes en los OLS.

Los linfocitos llegan a los OLS a través de las HEV. Estas presentan
abundantes sialomucinas reconocidas por la L-selectina de los
linfocitos vírgenes. Entre estas sialomucinas están GlyCAM-1 y CD34
presentes en HEV de ganglios linfáticos, y MadCAM-1 presente en las
HEV de las placas de Peyer y de los ganglios mesentéricos.
Todos los OLS tienen HEV menos el bazo.

Cascada de extravasación linfocitaria:

Rodamiento: Interacción de L-selectina con adhesinas vasculares

(CD34/GlyCAM-1 en ganglios, y MadCAM1 en ganglios mesentéricos
y Peyer).
Adherencia estable: Recibe señal mediada por CCL19 y CCL21
expresadas en las HEV. El receptor para estas quimioquinas es el
CCR7. Para adherirse de forma estable una vez en las HEV, se
produce interacción entre LFA-1 de los linfocitos vírgenes con ICAM-1
e ICAM-2 expresadas en el endotelio vascular.
Diapédesis y transmigración: El linfocito atraviesa la pared vascular
para ingresar al OLS. Involucra las mismas moléculas de adhesión.
Migración de linfocitos T vírgenes.

Los linfocitos se unen a las CFR (células fibroblásticas reticulares) y

las usan como “carreteras” para migrar por el área paracortical en
búsqueda de una CD para ser activadas. Las CD se unen a las CFR,
por lo que el encuentro se ve favorecido. Las superficies de las CFR y
de las CD están cubiertas por CCL21 y CCL19, ligandos de CCR7
expresado por los linfocitos.
Los linfocitos se unen a las células dendríticas mediante uniones de
baja afinidad establecidas entre LFA-1 e ICAM-1/2. De este modo, el
linfocito T puede explorar un amplio número de moléculas del CMH
sobre la CD.

Migración de los linfocitos T efectores.

El patrón de migración de los T efectores depende de la expresión
de receptores de quimioquinas y también de la expresión de
moléculas de adhesión particular del perfil T.
El sitio particular donde la CD capturó el antígeno, que será luego
resentado al T virgen determinará, en gran medida, su posterior
perfil migratorio. De esto depende qué receptores y moléculas de
adhesión expresará después el linfocito T efector.
Mucosa intestinal: El endotelio de las vénulas poscapilares del ID
expresan MadCAM-1 y CCL25, ligandos de α4β7 y CCR9,
respectivamente. Es decir, para migrar a la mucosa intestinal, el LT
efector debe expresar α4β7 y CCR9.
Piel: Para poder migrar a la piel, el T efector debe expresar CCR4,
CCR10, y CLA. Además participa VLA-4 y su ligando en endotelio
VCAM-1.

Linfocitos T vírgenes activados en: Se diferenciarán a T efectores:

Placas de Peyer α4β7+ CCR9+
Ganglios que drenan de piel CCR4+ CCR10+ CLA+

Migración de linfocitos T de memoria.

En función de sus perfiles migratorios, los linfocitos T de memoria

pueden clasificarse en dos grupos:
• Tmc (de memoria central).
• Tme (de memoria efector).

Los Tmc mantienen la expresión de L-selectina y CCR7 por lo que

puede extravasarse a los OLS. Entran a los OLS y si no encuentran su
antígeno, siguen su tránsito hasta encontrarlo. Son centinelas de los
tejidos linfoides.
Los Tme pierden la expresión de L-selectina y CCR7 por lo que no
pueden entrar a los OLS. Estos residen en diversos tejidos periféricos
donde ejercen una primera línea de defensa frente a la exposición de
agentes infecciosos. Su vida media es larga, a diferencia de los Tmc.
El fenotipo de homing parece no estar determinado por el ganglio
linfático en el que ocurre la activación del LT, sino por el sitio en el
cual ocurre la captura del antígeno por la CD.
La capacidad de las CD de instruir a las LT efectoras y a las Tme en
su patrón de asentamiento o homing está dada por su capacidad de
producir las formas activas de las vitaminas A y D.
Las CD derivadas de la mucosa intestinal producirán vitamina A,
estimulando a las T para direccionarlas hacia ese sitio, mediante la
expresión y supresión de ciertos receptores y moléculas de adhesión.
Lo mismo sucede con las CD derivadas de la piel, pero estas en lugar
de producir vitamina A, producen vitamina D3.

Asentamiento y activación de LB en los OLS.

Los LB vírgenes expresan altos niveles de CXCR5 y bajos niveles de

CCR7. Una vez ingresados al área paracortical del ganglio linfático,
migran sobre la trama de CFR hasta que alcanzan los folículos. Dentro
de estos, transitan sobre la trama de células dendríticas foliculares
(CDF), ya que estas exhiben CXCL13.

Los LB que contactan con su antígeno a través del BCR, lo capturan,

lo procesan, e incrementan la expresión de CCR7 para dirigir la
migración del LB hacia el área paracortical, siguiendo un gradiente de
CCL21.
Por su parte, los linfocitos Thf, dada su alta expresión de CXCR5,
son guiados hacia el folículo en respuesta a la quimioquina CXCL13.
El LB que ya reconoció antígeno, se encuentra en el borde del
folículo con el Thf. El LB le presenta el antígeno asociado a CMH II y
se establece la cooperación T-B. De este modo se forma un foco
primario de proliferación.
Algunos LB migran a los cordones medulares atraídos por la CXCL12
y se diferencian en plasmocitos de vida media corta productores de
IgM, y luego mueren. El resto de los LB migra al folículo, donde se
desarrollará el centro germinal.

Al diferenciarse en centroblastos sucede la hipermutación

somática. Más tarde, los centrocitos, sufrirán el switch de isotipo
que los hará capaces de producir IgG, IgA, e IgE.
Los centrocitos deberán elegir si diferenciarse en LB de memoria
(LBm) o plasmoblastos.
Los LBm expresan receptores de quimioquinas como CCR6, CCR7,
CXCR4, y CXCR5, por lo que pueden recircular por los OLS.
Además poseen receptores para ingresar a tejidos.
Los plasmoblastos no expresan CXCR5 ni CCR7, por lo que no
pueden regresar a los OLS. Migran a tejidos donde se diferencian a
plasmocitos.
Una fracción de los plasmoblastos migra a la médula ósea atraídos por
CXCL12, producida por las células estromales, y se diferencian en
plasmocitos inmóviles de larga vida para proveer memoria
humoral.
Otros plasmoblastos expresan CXCR3 inducido por IFN-γ y migran
hacia los tejidos inflamados donde se expresan sus ligandos
CXCL9, CXCL10, y CXCL11.
Una alta proporción de los LB activados en los MALT sufre un cambio
de isotipo a IgA y los plasmoblastos generados a partir de ellos
migrarán a los tejidos mucosos.

Los plasmoblastos pueden:

• Migrar a tejidos como plasmocitos.
• Migrar a MO como plasmocitos inmóviles
de larga vida.
• Migrar a tejidos inflamados.
• Migrar a mucosas y producir IgA.

Tolerancia y linfocitos T reguladores.

Al realizarse un trasplante, el tejido no es rechazado por unos días

pero luego se necrosa, esto constituye el rechazo primario. Cuando
se hace un segundo trasplante igual al anterior en el mismo sujeto, los
tiempos de respuesta se aceleran y el rechazo ocurre en menos
tiempo, esto se denomina rechazo acelerado. El rechazo de injertos
es mediado por la inmunidad celular.
Se demostró que el contacto con aloantígenos extraños durante la
vida fetal genera tolerancia hacia estos (experimento de las vacas
mellizas).

Durante la ontogenia T y B se generan linfocitos capaces de reconocer

antígenos propios. Para evitar respuestas autoinmunes se debe
silenciar estos clones autorreactivos. Para esto hay mecanismos
centrales que tienen lugar durante la ontogenia, y mecanismos
periféricos mediados por las células T reguladoras (Tr).

Células T reguladoras.

Las Tr silencian linfocitos autorreactivos en la periferia. Se

distinguen al menos 3 tipos de Tr CD4+:
• Tr1.
• Th3.
• Tr CD4+ CD25+ FOXP3+ (Treg).

Los Tr CD4+ CD25+ FOXP3+ cumplen su función regulatoria por su

capacidad de inhibir la activación, proliferación, o mecanismos
efectores mediados por LT, LB, y CD. Se los denomina Treg.

Los Tr1 tienen actividad supresora mediada por IL-10.

Los Th3 ejercen supresión por producción de TGF-β.
Los Tr1 y las Th3 no expresan el factor de crecimiento FOXP3. Se
diferencian a partir de los TCD4+ vírgenes en los OLS.

Los Treg son más potentes en la supresión y están distribuidos más

ampliamente. Se forman en el timo o en la periferia, no en los OLS.
Emigran del timo, ya maduros, con función supresora.

Tr1 y Th3 son reguladoras inducibles, mientras que los Treg son
reguladores naturales.
Células Treg.

Los Treg no solo modulan las respuestas autoinmunes sino que

también modulan la respuesta inmunitaria antitumoral y
antiinfecciosa.

La depleción de Treg puede recuperar la inmunidad frente a tumores o

infecciones.
La transferencia de Treg puede suprimir alergias e inducir tolerancia
frente a trasplantes.

FOXP3 es crítico tanto para determinar la capacidad supresora de

las Treg como para inducir su diferenciación en el timo.
La mutación del gen FOXP3 causa una enfermedad autoinmune
conocida como IPEX (síndrome de disregulación inmunitaria,
poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X).

Una pequeña población de TCD4+ CD25- puede comenzar a expresar

FOXP3 luego de activarse. Estas células se denominan Tr inducibles
(iTreg).

Las subpoblaciones de TCD4+ FOXP3+ pueden ser diferenciadas

por los niveles de CD25 y FOXP3, y por la expresión de CD45RA o
CD45RO (T naive y de memoria, respectivamente). Mediante estos
marcadores se reconocen 3 poblaciones con FOXP3:
• CD45RA+ FOXP3lo → Treg en reposo.
• CD45RA- FOXP3hi → Treg activados.
• CD45RA- FOXP3lo → No supresoras. Secretan citoquinas.

La expresión de CD39 permite diferenciar 2 poblaciones de Treg.

Ambas pueden suprimir la proliferación y la producción de IFN-γ por T
activados, pero solo los CD39+ son capaces de suprimir la
producción de IL-17 por las Th17. Esto tiene relación con la función
de las Treg en patologías autoinmunes (Psoriasis, AR).
Interleuquina 2 (IL-2).

• El número de células FOXP3+ se encuentra disminuido en

ratones que carecen de CD25 o de IL-2.
• La deficiencia de STAT-5a y b, mediador de la señal del IL-2R,
inhibe el desarrollo de las Treg.
• La administración de anticuerpos anti-IL2 a ratones recién
nacidos disminuye el número de Treg.

En resumen, la IL-2 es vital para el desarrollo, supervivencia, y

sunción de las Treg.

Tráfico y activación.

Las Treg se encuentran en los ganglios linfáticos y en los tejidos

periféricos. Expresan receptores para diversos ligandos para migrar a
los mismos lugares que las T efectoras. Tienen CCR7 y L-Selectina
para entrar a los ganglios linfáticos, y CCR4,5,6,8 y CXCR4,5 para
migrar a los tejidos.

Las Treg son activadas con mayor facilidad que las T

respondedoras, por lo que podrían activarse con CD inmaduras. Esto
permite que su efecto supresor sea dominante.

Mecanismos de acción de las Treg.

1) Mecanismos con contacto Treg-CD/LT.

• Interacción CTLA-4 con CD80/86: CTLA-4 está en las
Treg y CD80/86 en las CD. Esta interacción disminuye la
expresión de CD80/86, induce la síntesis de la enzima IDO
(potente efecto inmunosupresor sobre la respuesta T), y
promueve la apoptosis de las CD.
• Mecanismo citotóxico mediado por granzimas y
perforinas.
 • Aumento de AMPc en T respondedoras que inhibe su
expansión y la producción de IL-2.
• Generación de adenosina pericelular por la CD39: Tiene
efecto supresor sobre las células T.
2) Mecanismos mediados por factores solubles.
• Consumo de citoquinas necesarias para la expansión y
supervivencia de las T respondedoras: El FOXP3
promueve la expresión de CD25 y reprime la producción de
IL-12 en las Treg. De este modo se captura la IL-2 del
medio y se suprime la expansión y diferenciación de T
respondedoras en T efectoras que depende de IL-2.
• Secreción de mediadores inmunosupresores (IL-10,
TGF-β, y galectina-1).

Las Treg van disminuyendo con la edad, mientras que las iTreg
aparentemente van aumentando.

La activación de T vírgenes por CD en presencia de TGF-β induce

la expresión de FOXP3 y en consecuencia, la diferenciación en
iTreg con capacidad supresora.

Inmunidad en las mucosas.

Tomando como ejemplo la mucosa intestinal. El epitelio no restringe su

función a ser únicamente una barrera física, sino que sus células
producen 2 tipos de sustancias: mucinas y péptidos
antimicrobianos, liberados por las células caliciformes (de Goblet) y
las células de Paneth, respectivamente.
Además de estas sustancias, se cuenta con la IgA secretoria y con la
flora bacteriana comensal.
Los enterocitos poseen RRP, principalmente TLR, que al reconocer
PAMP, no solo estimulan la secreción de mucinas y péptidos
antimicrobianos, sino que también estimulan la producción de
quimioquinas y citoquinas en la propia mucosa para promover el
desarrollo temprano de la respuesta inflamatoria.

La respuesta inflamatoria tendrá como protagonistas a los neutrófilos,

macrófagos, células NKT, y linfocitos Tγδ.

Sitios inductivos y efectores en el GALT.

Los sitios inductivos son aquellos donde los linfocitos T y B vírgenes

se activan, se expanden, y se transforman en células efectoras o de
memoria.

En el GALT se encuentran los siguientes sitios inductivos:

• Placas de Peyer.
• Ganglios mesentéricos.
 • Folículos linfoides aislados ubicados en la lámina propia.

Los sitios efectores comprenden el epitelio y la lámina propia. En estas

estructuras se ubican las células efectoras de la inmunidad.

Sitios inductivos: Placas de Peyer.

Las células epiteliales vecinas a los folículos linfoides de la mucosa

intestinal se denominan epitelio asociado a folículos (FAE). Entre las
células que integran el FAE se encuentran las células M.

Las células M son células epiteliales especializadas en la

translocación de antígenos desde la luz hacia la lámina propia.
En estrecho contacto con las células M se encuentran linfocitos,
macrófagos, y CD.

Las células M tienen:

• Alta capacidad endocítica.
• Escasa actividad degradativa.
• Glucocálix escaso.
• Falta de receptores para IgA.

Pueden capturar antígenos mediante los siguientes mecanismos:

• Endocitosis mediada por receptores usando clatrina.
• Endocitosis en fase fluida.
• Fagocitosis (pseudópodos y formación del fagosoma).

Ingreso del antígeno en los sitios inductivos y efectores.

El ingreso de los antígenos desde la luz hacia la lámina propia puede

ser:
• A través de los enterocitos.
• A través de las células M.
• A través de las CD (capturados desde la luz).
Activación y homing de linfocitos T.

Las células T efectoras (Te) y las T de memoria efectoras (Tme)

que se hayan diferenciado como tales en las placas de Peyer, serán
α4β7+ y CCR9+, que se unen a MadCAM-1 y CCL25 (expresadas en
las vénulas poscapilares del ID), respectivamente.
Una fracción de los linfocitos TCD8+ activados expresará la integrina
αEβ7 que permitirá su unión a los enterocitos, que expresan E-
cadherina, su ligando. Estos, unidos a las células epiteliales, reciben
el nombre de linfocitos intraepiteliales (LIE).
Activación y homing de linfocitos B.

Los LB vírgenes podrán activarse en PP o GM, al reconocer

antígenos en su forma nativa, y recibir la colaboración de las células
Tfh.

La activación de LB conduce a la formación de LBm y plasmoblastos.

La activación de LB vírgenes en el GALT, produce que haga un
switch isotípico hacia IgA y que luego el plasmoblasto IgA+ haga
homing en la lámina propia intestinal.
Se cree que el cambio de isotipo es promovido por el TGF-β y ácido
retinoico (Vit.A) secretado por las CD de la lámina propia intestinal.
El homing de los plasmoblastos IgA+ en la lámina propia intestinal se
debe a la expresión de estos de α4β7 y CCR9.
Gran parte de la IgA secretoria presente en las secreciones mucosas
es producida por los linfocitos B1. Estos migran desde la cavidad
peritoneal a los ganglios mesentéricos y allí, al reconocer antígenos de
bacterias comensales, se activan, proliferan, y se diferencian en
plasmocitos productores de IgA. Luego se ubican en la lámina propia
del intestino. Esta IgA es esencial en el control de la flora comensal.

Propiedades de la IgA.

Es la inmunoglobulina predominante en las secreciones. La mayoría

se encuentra en forma de dímero. La IgA1 predomina en secreciones
de las vías respiratorias y del intestino delgado, mientras que la IgA2
es mayoritaria en intestino grueso.

Funciones de la IgA.
Protege a las mucosas actuando como un anticuerpo neutralizante.
El componente secretorio le confiere resistencia a la actividad
proteolítica. La actividad antimicrobiana de la IgA no se acompaña de
una respuesta inflamatoria, ya que la IgA, a diferencia de la IgM y la
IgG, no activa la vía clásica del complemento.

Transporte de la IgA a través del epitelio.

La IgA presente en las secreciones se encuentra asociada con el

péptido J. El componente secretorio corresponde a la porción
extracelular del pIgR (poli-Ig receptor) que permanece asociado a la
IgA luego de su transcitosis.

La IgA dimérica se une al pIgR de la membrana basolateral de las

células epiteliales y este complejo es internalizado, transportado en
una vacuola y liberado en la región apical. La escición del pIgR
libera IgA con la porción extracelular del pIgR (componente secretorio).
La IgG tiene otro tipo de transporte. El epitelio duodenal del lactante
expresa FcRn. La IgG transportada por la leche materna es
reconocida por los FcRn ya que la luz duodenal tiene un pH ácido. La
IgG es endocitada y translocada a la cara basolateral del epitelio
donde, al enfrentarse a un pH neutro, es liberada por el FcRn y
accede a la lámina propia y a la circulación.

Linfocitos T presentes en la mucosa intestinal.

Los linfocitos T intraepiteliales (LIE) expresan la integrina αEβ7 que

les permite interactuar con la E-cadherina de las células epiteliales.
Gracias a esto, se disponen intercaladas en el epitelio del intestino
delgado. Se cree que la expresión de αEβ7 sería estimulada por TGF-
β producido por las CD en el momento de la activación T virgen.
Los LIE cumplen dos funciones básicas:
• Proveen una primera línea de defensa al destruir células
dañadas.
• Producen citoquinas antiinflamatorias que contribuyen a la
generación de tolerancia ante la flora comensal y frente a
antígenos dietarios.

Epitelio, CD, y TCD4+.

Los enterocitos, enfrentados a la flora normal, producen sustancias

que condicionan la funcionalidad de las CD presentes en la lámina
propia y le imponen un perfil no inflamatorio. Entre estas sustancias se
destacan la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), una citoquina
que además induce la diferenciación de TCD4+ en un perfil Th2.
La TSLP induce una serie de efectos sobre la funcionalidad de las CD
de la lámina propia:
• Inhibe la producción de IL-12, por lo que suprime la capacidad
de las CD de inducir un perfil Th1 en las CD4+.
• Inhibe la producción de IL-23 y suprime la expansión de
TCD4+ diferenciadas en un perfil Th17.
• Estimula la producción de IL-10 y TGF-β y así favorece la
diferenciación de TCD4+ vírgenes en iTreg.
• Estimula la producción de la enzima IDO por las CD,
inhibiendo la actividad de T efectoras.
• Favorece la expansión de las Treg.

La presencia de microorganismos patógenos revierte las condiciones

homeostáticas previamente enumeradas y pone en marcha una
reacción inflamatoria que tiene como participantes centrales a las Th1,
Th17, y TCD8+ citotóxicas.

La producción de citoquinas inflamatorias por parte de los enterocitos

y de las células reclutadas, abarca a la IL-12, IL-18, IL-17, o IL-23, por
lo que se favorece la diferenciación CD4+ en un perfil Th1 o Th17.
Las Th1, gracias a la producción de IFN-γ, activarán muchos
macrófagos. Las Th17, gracias a la producción de IL-17 e IL-22,
mediarán el reclutamiento y activación de neutrófilos.
Pueden activarse Th1 o Th17, o ambos.

Inmunidad antiinfecciosa.

Inmunidad frente a las bacterias extracelulares.

Estas bacterias provocan inflamación que destruye el tejido del foco

infeccioso, muchas de ellas producen toxinas. Estas pueden ser
endotoxinas, o sea componentes de la pared del microorganismo; o
exotoxinas, es decir, sustancias secretadas.

Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares.

Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a las

bacterias extracelulares son la activación del complemento, la
fagocitosis, y la respuesta inflamatoria.

Algunas estructuras como los peptidoglucanos, el LPS, y la manosa de

la superficie de bacterias, pueden activar la vía alternativa del
complemento (receptor MBL/MASP-1y2). Esto resulta en la
opsonización y la fagocitosis bacteriana. Además, el CAM (complejo
de ataque a la membrana) lisa las bacterias, en especial las especies
de Neisseria. Los productos de degradación del complemento
colaboran con la respuesta inflamatoria por atracción y activación de
leucocitos. Los fagocitos se unen a las bacterias mediante RRP que
reconocen PAMP en ellas.
Inmunidad adaptativa frente a bacterias extracelulares.

La inmunidad humoral es la respuesta inmunitaria protectora más

importante frente a las bacterias extracelulares y su función consiste
en eliminar los microorganismos y neutralizar sus toxinas.

Los anticuerpos producidos van dirigidos hacia los antígenos de la

pared celular y contra las toxinas bacterianas. La inmunidad humoral
es muy efectiva en bacterias capsuladas ricas en polisacáridos. IgG e
IgA neutralizan, IgM y algunas IgG activan complemento.
También hay una respuesta Th1 con producción de IFN-γ y activación
de macrófagos.

Efectos perjudiciales.

Las consecuencias lesivas más importantes son la inflamación y el

shock séptico.

Los neutrófilos y los macrófagos producen lesión tisular por producción

de ROS y enzimas proteolíticas. Estas reacciones inflamatorias son
autolimitadas.
El shock séptico es inducido por citoquinas, y es consecuencia de
infecciones por bacterias gramnegativas y algunas grampositivas. Se
carateriza por colapso circulatorio y coagulación intravascular
diseminada (CID). La fase temprana del shock séptico es producida
por las citoquinas producidas por macrófagos en respuesta a
componentes como el LPS. El TNF es el mediador más importante,
aunque también participan el IFN-γ y la IL-12. Los superantígenos
bacterianos son capaces de activar a numerosos LT y producir shock
séptico.

Evasión por bacterias extracelulares.

Los más importantes: cápsula antifagocítica (antifagocitosis),
ácido siálico en superficie (anticomplemento), y variación génica
de antígenos de superficie (antihumoral).
Los mecanismos por los cales las bacterias extracelulares resisten a la
respuesta inmune comprenden mecanismos antifagocíticos y la
inhibición del complemento.
Las bacterias capsuladas ricas en polisacáridos resisten a la
fagocitosis. Las cápsulas de muchas bacterias grampositivas y
gramnegativas contienen ácido siálico, por lo que inhiben la
activación del complemento por la vía alternativa.
El mecanismo más importante de defensa bacteriana frente a la
inmunidad humoral es la variación génica de sus antígenos de
superficie.
Por ejemplo, los gonococos y la E. coli sufren variación génica en la
pilina. El H. influenzae varía sus glucosidasas, lo cual causa
alteraciones en el LPS.

Inmunidad frente a las bacterias intracelulares.

Dado a que están en un lugar inaccesible para los anticuerpos, su

erradicación requiere la participación de la inmunidad celular.

Inmunidad innata frente a bacterias intracelulares.

La respuesta inmune innata frente a bacterias intracelulares está a

cargo, principalmente, de los fagocitos y linfocitos NK.

Los fagocitos (neutrófilos primero y después macrófagos) ingieren e

intentan destruir estos microorganismos, pero las bacterias
intracelulares patógenas resisten la degradación. Por otro lado, las
bacterias intracelulares activan a los linfocitos NK de manera directa
o mediante la producción de IL-12 por los macrófagos. Las NK
además producen IFN-γ que estimula a los macrófagos y favorece la
eliminación de las bacterias fagocitadas.
Los NK proporcionan una defensa inicial antes de que se desarrolle la
inmunidad adaptativa.

Inmunidad adaptativa frente a bacterias intracelulares.

La respuesta inmunitaria protectora principal frente a bacterias

intracelulares es la inmunidad mediada por los linfocitos T.

Por este motivo, los pacientes con deficiencias en la inmunidad celular

como los que padecen SIDA, son muy susceptibles a las infecciones
por bacterias intracelulares (y por virus).
La inmunidad celular está mediada por una respuesta Th1 (orientada
por la IL-12 producida por macrófagos y CD) que mediante IFN-γ y
CD40L causa la activación de macrófagos, y por otro lado de la
acción de linfocitos T CD8+ citotóxicos.
Es decir, tanto IL-12 como IFN-γ son esenciales en la defensa
contra bacterias intracelulares. Tanto así, que ratones sin estas
citoquinas, son muy propensos a infecciones por M. tuberculosis y L.
monocytogenes.
Cuando los antígenos bacterianos se transportan de los fagosomas
hacia el citosol, o si los microorganismos escapan del fagosoma al
citosol, los mecanismos microbicidas de la fagocitosis ya no sirven,
por lo que se estimula la acción de los LT CD8+ citotóxicos para que
destruyan las células infectadas.
La activación de los macrófagos en respuesta a los microorganismos
intracelulares también puede provocar lesión tisular.
Debido a que las bacterias intracelulares han evolucionado para
resistir la destrucción dentro de los fagocitos, a menudo persisten
durante largos períodos y pueden causar la estimulación crónica de
LT y macrófagos que resulta en la formación de granulomas. Este es
el caso de las micobacterias.

Los diferentes patrones de respuesta T se relacionan con el resultado

final de la enfermedad.
Esto sucede con la lepra, causada por M. leprae.
En la lepra lepromatosa los pacientes tienen títulos elevados de
anticuerpos específicos contra los antígenos de M. leprae, pero sus
respuestas celulares son débiles. Las micobacterias proliferan
dentro de los macrófagos. Su persistencia da lugar a lesiones en la
piel y tejidos subyacentes.
En la lepra tuberculoide, los pacientes presentan una inmunidad
celular potente, pero sus títulos de anticuerpos son bajos. Por
esto, se desarrollan granulomas tuberculoides alrededor de los
fascículos nerviosos que producen alteraciones sensitivas con
lesiones de la piel, pero menores que en la lepra lepromatosa.
Algunos estudios muestran que los pacientes con la forma
tuberculoide producen IFN-γ e IL-12 en las lesiones (señal de
activación Th1), mientras que los pacientes con la forma lepromatosa
producen IL-4 e IL-10 (señal de activación Th2).

Anticuerpo
Lepra R. celular Citoquinas Perfil T
s
Tuberculoide Bajos Potente IL-12, IFN-γ Th1
Lepromatosa Altos Débil IL-4, IL-10 Th2

Evasión por bacterias intracelulares.

Entre los mecanismos para evadir la fagocitosis están la inhibición de

la fusión de los fagolisosomas o su escape hacia el citosol.
Inmunidad frente a hongos.

Inmunidad innata y adaptativa frente a hongos.

Los principales mediadores de la inmunidad innata frente a hongos

son los neutrófilos y los macrófagos.

Los pacientes neutropénicos son muy susceptibles a las micosis

oportunistas.
Las cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inhiben la síntesis
de ciertas citoquinas, como TNF e IL-12 por los macrófagos y
estimulan la producción de IL-10, que contrarresta la activación
macrofágica al promover un perfil Th2.

La inmunidad celular es el mecanismo más importante de la

inmunidad adaptativa frente a las infecciones por hongos.
Histoplasma capsulatum, C. neoformans, Candida, el organismo
protege de todos estos mediante respuestas Th1. Las respuestas
Th2 son lesivas, ya que promueven la inflamación granulomatosa,
como sucede con la histoplasmosis.
La CCDA es importante en la eliminación de algunos hongos como C.
neoformans.

Inmunidad frente a virus.

Inmunidad innata frente a virus.

Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a los virus

son la inhibición de la infección por los IFN de tipo I (α y β)
producidos por las CD plasmocitoides, y la eliminación de las células
infectadas por los linfocitos NK.

El reconocimiento del genoma vírico por TLR proporciona vías de

síntesis de IFN tipo I. Hay otros sensores como RIG-1 (ARN helicasa)
y MDA-5) que reconocen ARN en células infectadas, y también
promueven la síntesis de IFN.
Los IFN tipo I actúan inhibiendo la replicación vírica en células
infectadas y no infectadas induciendo un “estado antivírico”. Los IFN
inducen la acción de la PKR, que inactiva la síntesis de proteínas y
provoca la muerte de las células infectadas.
Las células NK destruyen las células infectadas que tienen alterada
su expresión de CMH I.

Inmunidad adaptativa frente a virus.

La inmunidad adaptativa frente a las infecciones víricas depende de

los anticuerpos, que bloquean la unión del virus a la célula huésped y
su entrada en ella; y de los TCD8+ citotóxicos que destruyen las
células infectadas.
Los anticuerpos son sólo eficaces durante la fase extracelular de su
ciclo. La inmunidad humoral puede prevenir una infección, pero no
puede erradicar una ya establecida.
La eliminación de los virus está mediada por los TCD8+ citotóxicos
que destruyen las células infectadas. Estos reconocen antígenos
víricos citosólicos presentados por CMH de clase I. Para activarse
necesitan de la colaboración de los Th1.
En algunas infecciones víricas (en especial por virus citolíticos), los
TCD8+ citotóxicos pueden causar lesiones tisulares.
Algunas proteínas víricas poseen secuencias de aminoácidos
comunes con autoantígenos, por lo que por reactividad cruzada,
algunos virus pueden desencadenar respuestas autoinmunes.

Evasión por virus.

• Modificación de sus antígenos (gripe, HIV).

• Inhibición de la presentación antigénica por CMH I: por
bloqueo de TAP (HSV) o eliminación de las moléculas del CMH I
del RE (CMV).
 • Inhibición de la inmunidad innata y adaptativa: Producción de
moléculas que bloquean citoquinas (TNF, IL-1, IL18, por
poxvirus), moléculas homólogas a las del CMH I (CMV),
moléculas análogas a citoquinas (IL-10 -suprime macrófagos-
por EBV).
• Inducicción de falla en LT: Activación de las vías inhibitorias de
LT como PD-1 que causa falta de reactividad T.
• Infección y eliminación de las células inmunocompetentes
(infección de T CD4+ por HIV).

Inmunidad frente a parásitos.

Inmunidad adaptativa frente a parásitos.

La protección contra protozoos es similar de la que protege contra

bacterias intracelulares y virus, es decir, mediada por la inmunidad
celular. Mientras que la protección contra helmintos es conferida por
la inmunidad humoral.

El principal mecanismo de defensa contra protozoos es la

inmunidad celular, en especial la activación de macrófagos por
citoquinas del Th1 (IFN-γ).

La respuesta Th1 confiere resistencia a la infección, mientras que

una activación Th2 causa prolongación y exacerbación de las
lesiones por supresión de los macrófagos mediada por IL-4.
Los protozoos que causan lisis celular estimulan respuesta de
anticuerpos específicos y de TCD8+ citotóxicos, al igual que los
virus citolíticos. Este es el caso de los Plasmodium.

La defensa contra muchas infecciones por helmintos depende de la

activación de los Th2 que favorece la síntesis de IgE y la activación
de los eosinófilos.

Los anticuerpos IgE que se unen a la superficie de los helmintos

pueden activar a los mastocitos y la IgG e IgA aproximan a los
eosinófilos a los helmintos y los activan para que liberen el contenido
de sus gránulos. Es por esto que en las infecciones por helmintos
suele observarse producción de IgE y eosinofilia.
Esta respuesta se debe a que los helmintos estimulan la diferenciación
de Th2 que secretan IL-4 e IL-5. La IL-4 estimula la síntesis de IgE,
mientras que la IL-5 facilita el desarrollo y activación de eosinófilos.
Evasión por parásitos.

• Variación antigénica: Esta puede ser por el ciclo vital (los

antígenos de superficie son diferentes en cada estadio) o por
variación génica.
• Resistencia a los mecanismos efectores: Un ejemplo es el de
los esquistosomas que viajan a los pulmones y desarrollan un
tegumento resistente a la acción del complemento y los CD8+.
• Vida intracelular o formación de quistes: Visto en protozoos.
• Vida en la luz intestinal: Visto en helmintos. Están a salvo de
los mecanismos efectores de la inmunidad celular.
• Inhibición de la respuesta inmune: Inducción de anergía T
(esquistosomas), estimulación de Treg (Leishmania), síntesis de
citoquinas inmunosupresoras (Plasmodium y Trypanosoma).
 Microorganismo Innata Adaptativa
Fagocitosis y Anticuerpos
Bacteria extracelular
complemento específicos
Th1 (activa
Bacteria intracelular Macrófagos
macrófagos) y TCD8+
Neutrófilos y
Hongo Respuesta Th1
macrófagos
Anticuerpos
Virus IFN-α y NK neutralizantes (fase
extracelular) y TCD8+
Respuesta Th1.
Protozoo -
TCD8+.
Respuesta Th2. IgE y
Helminto -
eosinófilos.

Vacunas.

Vacunas de bacterias y virus atenuados e inactivados.

Estas vacunas se producen atenuando la virulencia del

microorganismo para que no cause enfermedad. La gran ventaja que
tienen es que desencadenan todas las respuestas inmunitarias
(innatas y adaptativas) de la misma forma que lo haría el patógeno
normal, por lo que son más efectivas en inducir una inmunidad
protectora.
El método más utilizado para atenuar virus es su paso repetido por
cultivos celulares.
La desventaja es que pueden producir enfermedad por reactivación
en individuos inmunodeprimidos.

Vacunas de antígenos purificados (subunidades).

Están compuestas por antígenos o toxinas inactivadas y suelen

administrarse con un adyuvante. Su uso está dirigido a prevenir la
enfermedad causada por toxinas bacterianas. Este es el caso de la
difteria y el tétanos.
Estos toxoides estimulan respuestas intensas de anticuerpos.
Las vacunas de antígenos polisacáridos bacterianos se utilizan
contra los neumococos y H. influenzae.
Cuando los polisacáridos se unen a proteínas para obtener vacunas
conjugadas, se consiguen respuestas de anticuerpos de elevada
afinidad contra esos antígenos.

Vacunas de antígenos sintéticos.

En la actualidad se usan vacunas elaboradas con antígenos derivados

del ADN recombinado del HV y del HSV.

Vectores víricos vivos.

Se trata de la introducción de genes que codifican antígenos

microbianos en virus no citolíticos e infectar a los individuos con este
virus. El virus actúa como una fuente de antígenos. Su ventaja es que
desencadenan respuestas inmunes completas. La desventaja es
que pueden infectar diversas células y producir destrucción mediada
por TCD8+.
Vacunas de ADN.

Se trata de la inoculación con plásmidos que contienen ADN que

codifican antígenos que dan lugar a respuestas humoral y celular
potentes.

Adyuvantes e inmunomoduladores.

Se usan junto con antígenos proteínicos para estimular la

diferenciación T.
Las bacterias destruidas con calor son coadyuvantes potentes. Los
adyuvantes no se usan en humanos porque crean intensa
inflamación local.
Una alternativa es la administración de sustancias naturales que
estimulan respuestas T junto con antígenos. Por ejemplo, la IL-12.

Inmunización pasiva.

Se puede conferir inmunidad protectora mediante la inmunización

pasiva, por ejemplo, con la administración de anticuerpos
específicos. Se usa en el tétanos, rabia, y hepatitis. También es
efectiva contra mordeduras de serpientes venenosas. La duración es
corta. No induce memoria, por lo que el paciente no queda protegido
contra una exposición posterior.
Inmunidad y cáncer.

El sistema inmune puede suprimir el crecimiento tumoral y

prevenir el establecimiento de metástasis.
En 1950 se propuso la teoría de la inmunovigilancia. De acuerdo con
esta hipótesis, el sistema inmunitario es capaz de detectar y eliminar
células transformadas antes de que puedan crecer e invadir nuevos
tejidos. Luego, en 1998, se demostró, mediante estudios, que los
ratones deficientes en IFN-γ, NK, y TCD8+ son más susceptibles al
desarrollo de tumores.
Actualmente se sabe que el sistema inmune establece un diálogo
dinámico con el tumor que le permite modificar sus propiedades
fenotípicas y funcionales. En la mayoría de los casos, el resultado de
estas interacciones determina la aparición de variantes tumorales poco
inmunogénicas, las cuales facilitan el crecimiento tumoral. Así, la doble
función del sistema inmune al suprimir la aparición de células
tumorales y por otro lado promover la progresión tumoral, dio origen a
la teoría de la inmunoedición de los tumores.
Teoría de la inmunoedición.

El proceso de inmunoedición transcurre en 3 fases (“3 E”):

• Eliminación.
• Equilibrio.
• Escape.

En la fase de eliminación, las células tumorales son reconocidas y

eliminadas. En este proceso participan: Th1, Th17, CD8+, NK, NKT,
macrófagos, y Tγδ.
Los Th1, Tγδ, y NK, constituyen la mayor fuente de IFN-γ, clave en la
eliminación tumoral.
Los tumores son capaces de producir DAMP como la HMGB1,
promoviendo el desarrollo de una respuesta inflamatoria local.

Las células tumorales que no son eliminadas por el sistema inmune

durante la primera fase, pasan a la fase de equilibrio. En esta, son
controladas pero no pueden eliminarse. Estas interacciones generan
un proceso de selección natural en el que los tumores son editados, lo
cual deriva en la selección de variantes tumorales poco
inmunogénicas.

Finalmente, los tumores que ya no pueden ser reconocidos y

atacados, progresan a la tercera fase: la fase de escape. En esta
aparecen las manifestaciones clínicas.
Mecanismos de escape tumoral.

• Alteraciones en los componentes de la maquinaria de

procesamiento y presentación antigénica.
• Defectos en la señalización a través del TCR.
• Liberación de factores proapoptóticos o inmunosupresores.
• Activación de vías inhibitorias de señalización y reclutamiento de
células T reguladoras.

Alteraciones en el procesamiento y presentación antigénica.

• Mutaciones en TAP.
• Mutaciones en LMP2 y LMP7 (componentes del proteosoma).
• Ausencia de moléculas del CMH I por mutación en la β2-
microglobulina.
• Pérdida selectiva de alelos del HLA.

De este modo se logra evadir la acción de TCD8+ citotóxicos.

Defectos en los mecanismos de señalización intracelular.

Se observaron alteraciones en la señalización, como por ejemplo

expresión disminuida de CD3ζ y algunas tirosinquinasas en linfocitos
T que infiltran tumores.

Secreción de factores inmunosupresores.

Entre las sustancias secretadas por algunos tumores están el TGF-β,

que inhibe la activación, proliferación, y diferenciación de las
células T efectoras. Los niveles séricos elevados de TGF-β se
corresponden con un pronóstico desfavorable en algunos carcinomas.
Otras sustancias inmunosupresoras encontradas en el microambiente
tumoral son la IL-10, PGE2, y sialomucinas.
La IL-10, por ejemplo, inhibe el accionar de TAP-1 y TAP-2 en las
CD, y por consecuencia disminuye su capacidad de presentar
antígenos mediante CMH I, protegiendo a las células tumorales de una
respuesta CD8+.

Activación de vías inhibitorias de la respuesta T.

La inducción de una respuesta antitumoral eficaz requiere el bloqueo

de vías inhibitorias como la de CTLA-4.
También debe estar bloqueada la vía de PD-1/PD-1L. La molécula PD-
1L se expresa en la superficie de algunos tumores y al unirse con PD-
1 de los linfocitos T efectores, promueve la inhibición de la activación
de las células T. Esto promueve la apoptosis de los TCD8+ efectores e
interfiere con la funcionalidad de las CD.

Inmunosupresión regulada por el catabolismo del triptófano.

La expresión de diversos tumores de la enzima IDO (indolamina

dioxigenasa) regula la respuesta inmunitaria ya que cataboliza al
triptófano y bloquea así la proliferación de LT e induce su apoptosis.
El gen de supresión tumoral Bin-1 regula la expresión de IDO.

Hipótesis del “contraataque tumoral”.

Esta hipótesis habla de la expresión de ligandos de receptores de

muerte como FasL o TRAIL en células tumorales. Se observó además,
que las células tumorales pueden liberar microvesículas o exosomas
con FasL, lo cual les permite eliminar LT efectores a distancia.
También se señaló que las células tumorales no solo pueden inducir
apoptosis T, sino que también pueden fagocitarlos por un proceso
llamado “canibalismo tumoral”.
Esta teoría es muy controvertida.

Interacciones entre proteínas y glucanos en el microambiente

tumoral.

La galectina-1 pertenece a la familia de las galectinas, proteínas que

se unen a glucanos. Esta se halla presente en diferentes tipos de
tumores y su expresión se asocia con la agresividad del cáncer.
Induce la apoptosis de TCD8+ efectores, Th1, y Th17, e induce un
perfil tolerogénico en las CD.

Impacto de Treg en el cáncer.

Numerosos trabajos demostraron la capacidad que presentan ciertos

tumores de promover la expansión, el reclutamiento, y la activación
de Treg. Se corroboró que la frecuencia de Treg en el microambiente
tumoral se correlaciona en forma inversa con la supervivencia de los
pacientes.
Se cree que los tumores reclutan Treg mediante la producción de
CCL22.
Además las CD del microambiente tumoral inducen la diferenciación
de Tr1 que producen IL-10, inhibidor de la activación T y su
funcionalidad.
Las NKT y las Th3 pueden suprimir la acción de las T efectoras por la
producción de TGF-β.

Inmunodeficiencias.

Inmunodeficiencias primarias.

Las IDP constituyen:

• Deficiencias humorales.
• Deficiencias de la inmunidad celular.
• IDP combinadas.
• Afectación de células fagocíticas.
• Deficiencias del complemento.

Como las IDP son enfermedades congénitas o hereditarias, sus

manifestaciones clínicas se presentan temprano en la infancia.
La mayor incidencia de las IDP en los varones se explica porque un
grupo de estas patologías tiene una transmisión ligada al
cromosoma X.
Un 25% de los portadores de una IDP tienen un familiar cercano con
una deficiencia inmune.

Las infecciones constituyen la manifestación clínica fundamental en

estos síndromes. Estas son infecciones graves y complicadas, que
se presentan en forma recidivante y prolongada en el tiempo, y es
común observar infecciones por microorganismos no patógenos.

IDP ligadas al cromosoma X:

- Enfermedad granulomatosa crónica ligada al X.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich.
- Inmunodeficiencia combinada severa ligada al X.
- Agammaglobulinemia ligada al X.
- Síndrome de hiper IgM ligado al X.
- Síndrome linfoproliferativo ligado al X.
- Deficiencia de properdina.
Deficiencias de la respuesta inmune específica.

Agammaglobulinemia ligada al sexo (ALX, enfermedad de

Bruton).

El defecto genético responsable de la ALX se debe a mutaciones en

el gen BTK. Este gen, ubicado en el brazo largo del cromosoma X,
se expresa en todas las células mieloides y del linaje B, excepto en
plasmocitos, LT, y NK.

La proteína Btk interviene en distintos pasos madurativos del LB, en

especial los involucrados en la expansión de los precursores pre-B.
Por este motivo, es común encontrar en la MO de los individuos con
ALX más de un 80% de linfocitos pro-B, junto con muy pocas células
pre-B.

El freno en la ontogenia B observado en la MO, se asocia con la

depleción de los folículos linfoides y centros germinativos, lo cual
determina la ausencia de ganglios linfáticos palpables o amígdalas
palatinas visibles. Estas características clínicas acompañan a la
agammaglobulinemia con deficiencia de todos los isotipos.

Por su patrón de herencia ligado al cromosoma X, esta enfermedad

se presenta sólo en los varones y sus manifestaciones clínicas
comienzan entre los 9-12 meses de vida.

El pronóstico en estos pacientes es bueno si se hace un diagnóstico

precoz y se inicia tratamiento preventivo contra las infecciones
recurrentes como gammaglobulina intravenosa (GGIV).
Las complicaciones más frecuentes son la enfermedad pulmonar
crónica y la insuficiencia respiratoria.

Inmunodeficiencia común variable (IDCV).

Se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes que afectan a
los sistemas respiratorio y digestivo, hipogammaglobulinemia, y una
alteración en la capacidad de desarrollar respuestas humorales
adecuadas.
Se identificaron mutaciones en 5 genes, todos ellos codificantes de
moléculas involucradas en la biología de los linfocitos B:
• ICOS: Coestimulador inducible en LT.
• TACI: Tiene un papel importante en la supervivencia, desarrollo,
y producción de anticuerpos por las células B.
• CD19: Correceptor del BCR junto con CD21 y CD81.
• BAFF-R: Receptor del factor activador de células B.

Inmunodeficiencias combinadas.

Las formas severas de las inmunodeficiencias combinadas (IDCS)

constituyen un conjunto de síndromes de transmisión genética
autosómica recesiva o ligada al sexo, que se presentan en los
primeros meses de vida y que de no ser enérgicamente tratados llevan
a una muerte temprana.

Las mutaciones en la cadena γ común (γc) constituyen el 50% de

las IDCS.
La cadena γ común recibe su nombre porque esta molécula forma
parte constitutiva de los receptores para varias citoquinas.

La deficiencia de respuesta a IL-7 en los pacientes con mutaciones

en γc desempeñaría un papel crítico en la proliferación temprana y en
la supervivencia de los linfocitos T inmaduros en el timo.
Los individuos con mutaciones en la cadena γc son todos
pacientes linfopénicos T severos con un timo escaso o nulo.

La deficiencia de células NK que sufren estos individuos está

relacionada con la respuesta deficiente a IL-15.
Los LB, a pesar de no estar disminuidos, son funcionalmente
anormales porque son incapaces de realizar el switch de isotipo de Ig.

Jak3 es la tirosinquinasa asociada con la cadena γc y de ella depende

la transducción de señales de los receptores que tienen esa cadena.
Por lo tanto, los pacientes con mutaciones recesivas del gen Jak3
comparten el mismo fenotipo que los pacientes con deficiencia en
γc.

La ICDS ligada al cromosoma X constituye el otro 50% de las formas

clásicas de este tipo de ID.

IDCS típica.
►50%: Alteración de γc.
• Mutación de γc.
• Mutación Jak3.
►50%: Ligada al X.
- Ambas: T(-), NK(-), LB(↓Act).
ICDS atípica.
►Mutación de CMH II.
• LB, MON (↓Act), TCD4(-).

Ambas formas se caracterizan por ser T(-), NK(-), y B(+).

Los pacientes suelen presentarse con:

• Infecciones graves por gérmenes saprófitos.
• Diseminación hematógena de agentes vaccinales.
• Injerto contra el huésped materno-fetal.

La forma atípica de las ICDS se presenta con una deficiencia en la

expresión de moléculas del CMH de clase II.
El tratamiento para estos pacientes es el trasplante de precursores
hematopoyéticos y la terapia génica.
Inmunodeficiencias asociadas con otros defectos.

Anomalía o síndrome de DiGeorge.

Este síndrome es causado por una deleción en el brazo largo del

cromosoma 22. Esta mutación genera:
• Hipoplasia o aplasia tímica y paratiroidea.
• Distintas cardiopatías congénitas conotruncales.
• Diversas anomalías faciales.

Estos pacientes presentan:

• Linfopenia TCD4+.
• Incremento de LB en sangre periférica.

El defecto tímico parece ser el responsable de la inmunodeficiencia en

esta enfermedad.
Síndrome de hiper-IgE (SHIE).

Se caracteriza por niveles elevados de IgE, dermatitis e infecciones

recurrentes cutáneas y pulmonares.
Las mutaciones en STAT3 originan SHIE autosómica dominante.
STAT3 está involucrada en la señalización de distintas citoquinas.
La mutación en TYK2 genera SHIE autosómica recesiva.

Deficiencias de la respuesta inmune innata.

Deficiencias del complemento.

a. Deficiencias de los componentes de la vía clásica: Se

relacionan con enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso
sistémico, glomerulonefritis, o vasculitis cutáneas), y con menor
frecuencia, con una mayor susceptibilidad a padecer infecciones
 por cocos grampositivos (estreptococos y estafilococos).
Autosómica recesiva.
b. Deficiencia del componente C3: Se asocia con infecciones por
cocos grampositivos y con menor frecuencia con el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. Autosómica recesiva.
c. Deficiencias de los componentes de la vía final común y de
las proteínas reguladoras: Se asocian con predisposición para
el desarrollo de infecciones por Neisserias, en particular
Meningitidis. Ligada al X.
d. Deficiencia del inhibidor de C1: Su deficiencia genera
angioedema hereditario, la formación de edema sin
enrojecimiento, calor, o prurito. Las zonas más frecuentes son la
cara, el intestino, y la epiglotis, siendo esta última la más
riesgosa. Autosómica dominante.

Síndromes de hiper-IgM (SHIM).

Se caracteriza por niveles elevados o normales de IgM acompañados

de niveles bajos de IgG, IgA, e IgE.
Entre las alteraciones gnéticas asociadas a defectos del switch de
isotipo con manifestaciones clínicas compatibles con SHIM, se
encuentran aquellas debidas a mutaciones en:
• CD40L.
• CD40.
• AID.
• UNG.
• PMS2.
• NEMO.

Deficiencias de los fagocitos.

Estas deficiencias pueden deberse a:

• Alteración en la movilidad o en la adherencia de las células
fagocíticas.
• Incapacidad de ingerir microorganismos o de lisarlos.
Enfermedad granulomatosa crónica.

En la EGC, una deficiencia en el sistema NADPH oxidasa origina la

incapacidad de generar ROS como el anión superóxido.
La ECG puede ser ligada al X o autosómica recesiva.

Las manifestaciones clínicas fundamentales en la ECG son la

infección recidivante de la piel y del tejido subcutáneo y pulmonar
causada por gérmenes catalasa positivos, y la formación de
granulomas en las vísceras huecas (aparato digestivo y urinario) o
sólidas (ganglios, hígado, y bazo).

El tratamiento para estos pacientes es con antibióticos,

antifúngicos, e interferon-γ.

Tratamiento de las IDP.

Los tratamientos para las IDP son:

• Gammaglobulinas, para las deficiencias de anticuerpos.
• Trasplante de precursores hematopoyéticos, para las
deficiencias combinadas y algunas severas de fagocitos.

En todo paciente con deficiencia de la respuesta inmune celular, las

transfusiones, si son necesarias, deben realizarse con sangre
irradiada y filtrada de leucocitos, Además, la Sabin y la BCG están
contraindicadas.

Inmunodeficiencias secundarias o adquiridas (IDS).

Las IDS pueden ser causadas por enfermedades capaces de alterar el

sistema inmune, o provocadas por el uso de inmunosupresores.
► Enfermedades.
• Desnutrición.
• Tumores.
- Leucemia (alteración humoral).
- Linfoma de Hodkin (alteración celular).
• Pérdida de proteínas.
- Síndrome nefrótico y enteropatía (alteración humoral).
- Linfagiectasia intestinal (alteración celular, LT(-)).
• Infecciones.
• Esplenectomía.
►Inmunosupresores.
• Quimioterapia.
• Ciclosporina A.
• ACs monoclonales para trasplantes.
Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

Cualquier célula que exprese CD4 puede ser infectada por el HIV. Esto
incluye LT CD4+, algunos macrófagos, y células gliales del SNC.
La caída del número de células CD4+ es un marcador de la infección.

El HIV infecta a los linfocitos T CD4+, macrófagos, y CD. Todas ellas

expresan la molécula CD4, el receptor para el HIV, y el correceptor
CXCR4 o CCR5.

Las células T reguladoras CD4+CD25+, al modular la respuesta de las

células CD4+ a los antígenos del HIV, limitarían la activación de estas
células y en consecuencia, la replicación del virus en los LT CD4+.

Hipersensibilidad.

Los trastornos por HS incluyen:

a. Enfermedades autoinmunes en las cuales la respuesta está
dirigida contra antígenos propios.
 b. Respuestas inmunes carentes de una regulación adecuada,
dirigidas contra antígenos foráneos.

Hipersensibilidad de tipo I.

Las reacciones de HS I, mediadas por IgE, son las que comúnmente

se denominan reacciones alérgicas. Se caracterizan por montar una
respuesta inmune contra un antígeno inocuo, que produce daño
tisular.

En una respuesta inmune normal, tanto niños como adultos,

producen bajos tenores de anticuerpos específicos IgG2 e IgG4,
asociada con el desarrollo de una respuesta de tipo Th1.

Los individuos atópicos presentan una predisposición para producir

IgE en respuesta a diferentes antígenos ambientales.
Los antígenos ambientales que desencadenan una respuesta inmune
de tipo Th2 con producción de anticuerpos IgE se definen como
alérgenos.

Los órganos más comúnmente afectados por los procesos alérgicos

son la piel, el tracto respiratorio, y el tracto gastrointestinal.

Secuencia de eventos.

En los procesos alérgicos, se describen 2 etapas:

• Fase temprana: El principal efector es el mastocito. Se
observan efectos en la piel (pápulas eritematosas y prurito), vías
aéreas superiores (congestión nasal y rinorrea acuosa), y vías
aéreas inferiores (broncoespasmo).
• Fase tardía: Sus células efectoras son los eosinófilos y los
Th2. Las manifestaciones se muestran en la piel (edema y
eritema), vías aéreas superiores (congestión con bloqueo nasal),
y vías aéreas inferiores (broncoconstricción).
Ante el primer contacto con el alérgeno, el individuo atópico
desarrolla un estado de sensibilización.
El alérgeno es capturado, procesado, y transportado al ganglio
regional por las CD, donde es presentado a los LT CD4+, lo que
induce una respuesta Th2 que conduce a la producción de
anticuerpos IgE específicos para el alérgeno.
Ante una nueva exposición al alérgeno, éste se une a la IgE presente
sobre la superficie de los mastocitos y estos se activan.
Al activarse, los mastocitos liberan mediadores inflamatorios como
citoquinas, quimioquinas, histamina, leucotrienos, prostaglandinas, y
factor activador plaquetario (PAF).
Estos mediadores son responsables de inducir los síntomas clásicos
de una reacción alérgica.
De esta manera, los mastocitos inducen el reclutamiento local de
leucocitos e inician la fase tardía de los procesos alérgicos.

Enfermedades alérgicas.

Anafilaxia.

La anafilaxia es una reacción alérgica severa ocasionada por la

liberación sistémica de histamina y otros mediadores.
Esto sucede cuando los alérgenos que ingresan al torrente sanguíneo
inducen la ativación de mastocitos asociados al tejido conectivo en
todo el organismo, lo que provoca la liberación sistémica de histamina

Las manifestaciones del shock anafiláctico son:

• Hipotensión.
• Distrés respiratorio, broncoespasmo, y edema laríngeo.
• Contracción muscular uterina y gastrointestinal.
• Urticaria y angioedema.

Pruebas de laboratorio: Se puede determinar triptasa sérica para

diagnosticar reacciones anafilácticas recientes.
Tratamiento: Este síndrome puede ser fatal, pero puede controlarse
con la administración de adrenalina, antihistamínicos, y
glucocorticoides por vía IV, junto con una reposición de líquidos.

Alergia a la penicilina.

La penicilina es el fármaco que más a menudo causa reacciones

alérgicas. En pacientes ya sensibilizados, su administración por vía
IV puede causar shock anafiláctico y muerte.

Alergias alimentarias.

Al ingerir un alérgeno, se produce la activación de mastocitos

asociados con la mucosa gastrointestinal, lo que genera pérdida de
líquidos a través del epitelio de la mucosa y contracción del
músculo liso intestinal, con la consecuencia de vómitos y diarrea.

Eccema atópico.

La dermatitis atópica es una inflamación crónica y recidivante de la

piel relacionada con manifestaciones respiratorias en la mayoría de
los casos. Hay un rash persistente secundario a una respuesta
inflamatoria crónica.
Su etiología no está del todo clara.

Rinitis alérgica.

La rinitis alérgica se caracteriza por prurito y congestión nasal,

rinorrea y paroxismos de estornudos.
Los mediadores inflamatorios liberados a causa de la entrada del
alérgeno, inducen la formación de edema local y congestión, la
irritación de la mucosa, y la secreción nasal rica en eosinófilos.
Los medicamentos indicados son los antihistamínicos y los
anticolinérgicos para disminuir los síntomas, y corticoides tópicos
para suprimir la inflamación alérgica.

Asma.

El asma es un trastorno inflamatorio crónico de la vía aérea.

Sus características principales son:
• Obstrucción al flujo aéreo.
• Hiperreactividad bronquial.
• Inflamación de la vía aérea con infiltrado de eosinófilos.
• Producción excesiva de moco.
• Concentración sérica elevada de IgE.

Clínicamente se caracteriza por disnea, sibilancias y tos, y dificultad

respiratoria, con exacerbaciones durante la noche y las primeras horas
del día.

Se cree que la IL-13 tiene un papel en la expresión del fenotipo

asmático. Esta actuaría en forma directa sobre las células epiteliales
de la mucosa bronquial y produciría la hiperreactividad bronquial y la
hiperproducción de moco.

Tratamiento antialérgico.

a. Prevenir el contacto con el alérgeno.

b. Terapia farmacológica:
- Inhibidores de la liberación de mediadores por los
mastocitos.
- Inhibidores de la acción de los mediadores.
- Reversión de la respuesta inflamatoria.
c. Inmunoterapia (terapia de desensibilización).

Hipersensibilidad de tipo II.

Las respuestas citotóxicas de la HS II son mediadas por anticuerpos
IgG que reconocen antígenos en la superficie celular o en la MEC.
El mecanismo efector es mediado por el sistema de complemento y
las células que expresan RFc (neutrófilos, macrófagos, mastocitos,
y células NK).

Incompatibilidad AB0.

Hay anticuerpos IgM que se generarían contra antígenos presentes en

las cápsulas de ciertas bacterias gramnegativas de la flora intestinal,
pero que reaccionan en forma cruzada con los antígenos del grupo
AB0.
En una transfusión, los GR no compatibles serán recubiertos por IgM y
serán destruidos por el sistema del complemento.

Eritoblastosis fetal.

En la mayoría de los casos es ocasionada por incompatibilidad Rh.

Esta enfermedad se caracteriza por anemia hemolítica de grado
variable. Típicamente se observa eritropoyesis exagerada por la rápida
proliferación de precursores eritroides en hígado, bazo, y MO, con la
consecuente liberación de formas inmaduras a la sangre
periférica. De aquí el nombre de eritroblastosis.
La hiperbilirrubinemia secundaria al proceso hemolítico puede
ocasionar daño neurológico en el recién nacido.

Si el feto fuese Rh+ los anticuerpos IgG maternos podrán atravesar a

placenta y opsonizar los GR fetales. Los eritrocitos Rh+ opsonizados
con IgG son eliminados por los fagocitos.

La enfermedad hemolítica del recién nacido puede evitarse mediante

la inmunización pasiva de la madre con un concentrado de
anticuerpos IgG purificados que reaccionan con el antígeno D.
La Ig administrada induce la eliminación de los GR Rh+ fetales
presentes en la circulación materna y previenen la aloinmunización
materna y, en consecuencia, el posible desarrollo de eritroblastosis
fetal en embarazos ulteriores.

Hipersensibilidad de tipo III.

Las reacciones de HS III se caracterizan por el depósito de

complejos inmunes en el tejido afectado.
La causa más frecuente de HS III es la administración de penicilina.

Se presenta con temblores, fiebre, rash, urticaria, artritis, y a veces

glomerulonefritis.
Los IgG producidos forman complejos inmunes que desencadenan
una reacción inflamatoria sistémica mediada por el sistema de
complemento y células fagocíticas.
La formación de los complejos inmunes conduce a su depuración del
plasma, por lo que esta enfermedad tiene un curso autolimitado.

Hipersensibilidad de tipo IV.

Las reacciones de HS IV son mediadas por LT. El daño puede ser

inducido por LTh1 y macrófagos activados o por LT CD8+.
Estas reacciones pueden ser causadas por proteínas extrañas o
haptenos.

Hipersensibilidad por contacto: dermatitis por contacto.

La fase de sensibilización se inicia cuando el hapteno (que se

conjugará con proteínas del huésped) o el antígeno ingresan en la piel
por primera vez. Son captados por células de Langerhans en la
epidermis y presentadas a los LT naive en el ganglio linfático de la
zona, lo que conduce a la generación de LT CD4+ y CD8+.
Los T efectores expresan CLA que interactúa con la E-selectina del
endotelio, y produce la extravasación de los LT. El reconocimiento
antigénico por parte de los LT extravasados en la piel desencadena la
respuesta inflamatoria. Las células TCD8+ pueden destruir células
de la piel.
Los mediadores inflamatorios también actúan sobre mastocitos
induciendo su desgranulación y la liberación de histamina, principal
causa del prurito asociado con la reacción.

Ejemplo: El rash cutáneo producido por la hiedra venenosa causado por un

hapteno, el pentadecacatechol.

Autoinmunidad.

Respuesta autoinmune vs. Enfermedad autoinmune.

Una respuesta autoinmune es aquella que genera autoanticuerpos o

LT autorreactivos. Esto es frecuente en la población sana. Por
ejemplo, un 25% de las mujeres sanas de más de 50 años posee
anticuerpos antitiroideos, pero solo un 5 a 10% sufre una enfermedad
autoinmune relacionada.

Características generales de las enfermedades

autoinmunes.

Son consecuencia de respuestas inmunitarias que tienen como diana

moléculas propias (autoantígenos).

La mayoría comparte las siguientes características:

1 Tendencia a la agregación familiar.

2 Mayor incidencia en el sexo femenino.

3 Curso crónico.

4 Relativa indemnidad del sistema inmune.

Las enfermedades autoinmunes son multifactoriales, por lo que son

determinadas por factores genéticos, ambientales, y otros aleatorios.

Componentes genéticos.

Los genes que tienen mayor susceptibilidad son los genes del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) o HLA.

Un mismo alelo del CMH puede asociarse con varias patologías. Por
ejemplo:

• HLA-DR3: Diabetes tipo 1, miastenia gravis, cirrosis biliar

primaria, y LES.

• HLA-DR4: Diabetes tipo 1, artritis reumatoidea, y pénfigo vulgar.

• HLA-DR15: Esclerosis múltiple, y narcolepsia.

Las asociaciones entre mutaciones en los genes CMH y la patología

autoinmune sugieren que deben estar relacionadas con la mayor o
menor capacidad de determinados alelos para presentar péptidos de
antígenos propios a los LT.

Otros mecanismos no excluyentes para explicar la asociación son:

• Reactividad cruzada (mimetismo molecular): Parecido entre

 antígenos de patógenos y moléculas propias.

• Modificación en la estructura de moléculas del CMH.

• Deficiencias en la presentación antigénica: Falla en la

selección tímica, en la cual hay una dificultad de algunos alelos de
presentar determinados péptidos propios en la selección negativa,
que resulta en LT autorreactivos.

Genes que predisponen a enfermedades autoinmunes fuera del

CMH:

• CTLA-4: Reconoce CD80/86 y envía señales inhibitorias.

• PTPN22: Reguladora en la vía de señalización del TCR.

• CD40: Expresada en LB (también macrófagos y CD), esencial

para la respuesta inmune humoral.

• Autoantígenos, como la insulina (T1D) o el TSHr (Graves).

Genes que son causas directas de enfermedades autoinmunes:

Se trata de enfermedades monogénicas hereditarias. En este grupo

están los siguientes genes:

• AIRE: Controla la generación de tolerancia central en el timo

frente a antígenos de expresión restringida en la periferia. Su
defecto produce una enfermedad autoinmune multiorgánica
conocida como ACEPED (Poliendocrinopatía autoinmune,
candidiasis y distrofia ectodérmica).
 • FOXP3: Factor de transcripción involucrado en el desarrollo y
diferenciación de Treg. Su deficiencia causa IPEX.

• Fas y FasL: Receptores involucrados en la apoptosis. Su

deficiencia causa ALPS (Síndrome linfoproliferativo autoinmune),
parecida al LES.

• FcγRIIb: Receptor para el fragmento Fc de la IgG con acción

inhibitoria. Su deficiencia causa una enfermedad semejante al
LES.

• C2 y C4: Su deficiencia causa una mala depuración de complejos

inmunes circulantes, por lo que se produce una enfermedad
similar al LES.

Componentes ambientales.

Dentro de estos están los rayos UV, los traumatismos, los factores
químicos, y las infecciones.

Infecciones.

Los mecanismos propuestos para explicar la asociación entre

infecciones y enfermedades autoinmunes son:

• Producción de interferones y otras citoquinas inflamatorias tras

una infección viral, lo que facilitaría la presentación eficaz de
autoantígenos.

• Mimetismo molecular, o reactividad cruzada con péptidos propios

similares a epítopos microbianos. Ejemplos de esto son la
 neuropatía y la miopatía posteriores a la enfermedad de Lyme
causada por B. burgdorferi; y la fiebre reumática posterior a la
infección por determinados serotipos de Streptococcus.

• Modulación de la respuesta inmunitaria tras la infección de

linfocitos o CD.

• Presencia de superantígenos, que activan policlonalmente alos

linfocitos en el sitio de la infección, generándose una respuesta
autoinflamatoria.

Clasificación de las enfermedades autoinmunes.

Por su etiología se clasifican en:

Primarias.

Son producidas por una falla intrínseca del sistema inmunitario.

Causadas por deficiencias o mutaciones en genes relacionados con la
selección tímica o con distintas fases de la respuesta inmunitaria.
Entre estas entidades, las más clásicas son:

• APECED: mutaciones en el gen AIRE.

• IPEX: mutaciones en el gen FOXP3.

• ALPS: mutaciones en los genes Fas o FasL.

• LES (algunas formas): mutaciones en los genes C4, C2, C1q, y

RFcγIIb.
Secundarias.

Son de causas conocidas.

• Paraneoplásicas.

• Producidas por fármacos.

• Producidas por infecciones.

Idiopáticas.

Son enfermedades de etiología desconocida. No se sabe si son

primarias o secundarias. En esta categoría están la T1DM, la EM, y la
AR.

Enfermedades autoinflamatorias.

Son patologías causadas por fallas en los mecanismos de

regulación o control de la inmunidad innata. Dentro de este grupo
están la fiebre mediterránea familiar y el síndrome de Muckle-Wells.

Según la distribución de los tejidos afectados, se clasifican en:

Enfermedades órgano-específicas.
Los elementos de la respuesta inmunitaria afectan solo a un órgano,
tejido, o tipo celular específico. Ejemplo: Enfermedad de Hashimoto.

Enfermedades sistémicas.

Las dianas del ataque autoinmunitario suelen ser ubicuas (amplia

distribución), por lo que el daño afecta a múltiples órganos. Ejemplo:
Lupus Eritematoso Sistémico (LES).

Fisiopatología de las enfermedades autoinmunes.

Enfermedades mediadas por anticuerpos dirigidos contra

proteínas expresadas en la membrana de la célula diana
(HS II).

Anemia hemolítica autoinmune:

Se forman anticuerpos antieritrocitarios que se unen a estos, fijan el

complemento, y de este modo los eritrocitos son fagocitados por
macrófagos esplénicos y hepáticos.

Púrpura trombocitopénica idiopática:

Hay producción de anticuerpos antiplaquetas que se unen a estas y

las destruyen por activación del complemento y fagocitosis de los
complejos en el bazo. Puede manifestarse después de una infección
viral o debido al uso de ciertos fármacos.

Anemia perniciosa:

Es una anemia megaloblástica por déficit de B12 causada por la

formación de anticuerpos contra el factor intrínseco (FI) y contra las
células parietales gástricas.

Síndrome de Goodspature:

El autoantígeno en esta enfermedad es un componente de la

membrana basal de los glomérulos renales y los alvéolos pulmonares
(dominio 1 de la cadena α3 de las fibras de colágeno tipo IV.

La unión de anticuerpos específicos contra este autoantígeno causa la

activación del complemento y la destrucción de las células seguidas
de un proceso inflamatorio local que lleva a la destrucción de los
glomérulos y los alvéolos.

Enfermedades mediadas por anticuerpos dirigidos contra

receptores (HS II).

Miastenia grave:

Hay producción de anticuerpos bloqueantes específicos contra los

AChR de las placas neuromusculares, resultando en debilidad
muscular con diferentes grados de gravedad.

Enfermedad de Graves-Basedow:

Esta enfermedad presenta una activación no regulada de las células

foliculares de la glándula tiroides como resultado de la unión al TSHR
de anticuerpos estimulantes. Es un hipertiroidismo autoinmune. Los
síntomas son taquicardia, calor, pérdida de peso, y temblor.

Enfermedades mediadas por mecanismos de HS III.

Lupus eritematoso sistémico:

Se caracteriza por tener múltiples manifestaciones clínicas y por la

producción de múltiples autoanticuerpos. Los autoantígenos no son
órgano-específicos, y pueden localizarse en el núcleo, citoplasma, o
superficie celular.

Los ANA o FAN (anticuerpos antinucleares) son Ig dirigidas contra

estructuras del núcleo, como DNA, histonas, y el centrómero. Casi
todas las enfermedades son ANA-positivas. Se encuentran en el 95%
de los pacientes con LES y en títulos elevados.

Para un diagnóstico adecuado de LES, deben determinarse tambiéfn

otros anticuerpos: anti-DNA ( AC anti DNA doble cadena), anti-Sm (AC
anti antígeno Smith), y antifosfolipídicos.
La producción de tantos autoanticuerpos produce una abundante
formación de complejos inmunes, que exceden la capacidad de
depuración, por lo que se depositan en la piel, serosas, vasos,
glomérulos renales, y los plexos coroideos, y generan lesiones
inflamatorias. Por la subsiguiente activación del complemento, se
detectan bajos nivéles séricos de C3 y C4.

Enfermedades mediadas por los linfocitos T.

Diabetes de tipo 1:

Es causada por la destrucción de las células β pancreáticas. Los

autoantígenos son la insulina/proinsulina, GAD, e IA-2. Estos son
incorporados y procesados por las CD y llevados a los ganglios
regionales, donde son presentados a los LT autorreactivos, que se
activan y expanden. Estos LT van a los islotes de Langerhans donde
vuelven a ser activados por los autoantígenos y secretan citoquinas y
quimioquinas para atraer más LT y macrófagos.

Enfermedad de Hashimoto (Tiroiditis autoinmune):

Se caracteriza por hipotiroidismo causado por destrucción de la

glándula tiroides mediada por LT. Se ha propuesto que se debe a
reactividad cruzada posterior a una infección viral, a presentación
antigénica realizada por las propias células tiroideas, y, en el caso de
las mujeres, se ha sugerido que puede ser inducida por acumulación
de células fetales en la tiroides materna durante el embarazo (tiroiditis
posparto).
Los anticuerpos antitiroideos pueden estar dirigidos contra:
• Tiroglobulina.
 • Peroxidasa tiroidea (TPO).
• TSHR.
• T4/T3, NIS.
Hay infiltración de la glándula por LT y LB que forman folículos
linfoides dentro del parénquima tiroideo. La destrucción estaría
mediada por T CD8+ citotóxicos.

Esclerosis múltiple (EM):

Es una enfermedad inflamatoria crónica del SNC causada por

desmielinización de las fibras nerviosas. Esto reduce la velocidad de
transmisión y de esta forma afecta la sensibilidad y la motilidad, pero
también puede afectar funciones corticales, como las funciones
cognitivas superiores.
En estas lesiones se detectan linfocitos Th1 y Th17 autorreactivos.
Estas células reconocen proteínas de la mielina e inician una
respuesta inflamatoria con secreción de citoquinas y quimioquinas que
atraen macrófagos, TCD8+, LB, astrocitos, y complemento.
Enfermedades con participación de las células Th17.

Psoriasis.

Es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel. Se caracteriza por

un incremento en el número de células de la piel (hiperplasia
epidérmica), la formación de “placas” características (placas
psoriásicas) la formación de nuevos vasos en la dermis, y un infiltrado
de monocitos, CD, y LT. Hay niveles elevados de citoquinas
proinflamatorias Th1 (IFN-γ) y Th17 (IL-17 e IL-22).
Se observa una alta producción de IL-23 por parte de las células de
Langerhans y de los queratinocitos. La IL-23 participa en la expansión
clonal de las Th17.

Artritis reumatoide (AR):

Afecta principalmente las articulaciones de las manos y los pies. Se

produce inflamación de la membrana sinovial seguida por la formación
de un tejido llamado pannus, que invade y destruye las estructuras
articulares. Hay infiltración de TCD4+, macrófagos, y LB. La
destrucción articular está mediada por enzimas proteolíticas que se
liberan localmente.
Hay varios tipos de anticuerpos dominantes:
• Factor reumatoideo (FR): Los pacientes con FR presentan las
formas más graves. El FR es un anticuerpo (IgM) dirigido contra
la IgG.
• Anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA): La presencia de
ACPA está relacionada con una forma más grave de la
enfermedad. Se supone que las proteínas citrulinada se generan
en los macrófagos que ingieren cuerpos apoptóticos en la
sinovia. La presencia de ACPA es un diagnóstico de AR con un
90-95% de certeza.
• Anticuerpos antinucleares (ANA): Son IgM presentes en títulos
bajos. Su utilidad es relativa.
En la patogenia de la AR, el primer paso es la destrucción del cartílago
por escisión de agrecanos (complejo de proteoglucanos) por
agrecanasas. La destrucción ósea está mediada por osteoclastos.

Enfermedades inflamatorias intestinales:

Comprenden la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Las células

Th17 cumplen una función primaria. Las citoquinas (IL-17 e IL-22)
producidas por las Th17 parecen responsables del proceso
inflamatorio en estas patologías.

Etapas de la patogenia de las enfermedades

autoinmunes.

a. Generación de un exceso de células autorreactivas por defectos

en la selección negativa durante la ontogenia.
b. Fallas en la actividad tolerogénica.
c. Fallas en la acción de las células T reguladoras.
d. Excesiva presentación de autoantígenos.
e. Formación de centros germinales en el tejido diana, proceso que
contribuye con la cronicidad de la enfermedad.
Regulación génica.

Linfocitos B.

• PU.1 → Fundamental para la generación de LB.

• Pax-5 → Regulador crítico del desarrollo de LB.

Linfocitos B – Plasmocitos.

• Bcl-6 → Inhibe la diferenciación de LB en plasmocitos,

promoviendo su proliferación y apoptosis.
• Blimp-1 → Promueve la diferenciación de LB en plasmocitos.

Linfocitos T.

• Notch → Fundamental para la decisión de LT de adquirir TCR

αβ o γδ y para el compromiso hacia CD4+ o CD8+.
• AIRE → Inducción de tolerancia central T. Encargado de la
expresión de autoantígenos periféricos en el estroma tímico. La
desactivación de AIRE causa patologías autoinmunes (ACEPED).
• NFAT → Implicados en el control de la activación y síntesis de
citoquinas por los LT.
• CREB → Regulan la transcripción de genes en respuesta a
AMPc. Importantes en la activación de LT.
• NF-κB → Regula la activación de LT y LB, la secreción de
citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, y la expresión de enzimas
y moléculas de adhesión involucradas en los procesos inflamatorios.

Perfil T.

• T-bet → Se expresa en Th1. De esta forma dirige la producción

de IFN-γ.
• GATA-3 → Se expresa en Th2. Clave en la maduración tímica
temprana.
• c-Maf → Se expresa en Th2 y dirige la producción de IL-4.
• STAT-6 → Tiene un papel central en la polarización de CD4+
hacia un perfil Th2.
• ROR → Se expresa en Th17. Regula la síntesis de IL-17. RORγt
la aumenta y RORα la disminuye.

Treg.

• Foxp3 → Fundamental para la diferenciación hacia perfil Treg.

Se induce en respuesta a TGF-β.

Resumen de moléculas.

Producción de cada célula.

Macrófagos IL-1, IL-6, y TNF-α. IL-23. IL-12 e IL-18. IL-10 y TGF-β.

Th1 IL-2, IFN-γ, TNF-α, y TNF-β.
Th2 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13.
TCD8+ TNF-α e IFN-γ.
NK IFN-γ
NKT IL-4 e IFN-γ.
Tr1 IL-10.
Th3 TGF-β.
Th17 IL-17, IL-21. IL-22.

Citoquinas.

Diferenciación a Th1, producción de IFN- CD, macrófagos,

IL-12 e IL-18
γ por NK. TCD8+, y NK.
Diferenciación a Th2. Activación LB.
IL-4 e IL-10 NKT. Th2.
Síntesis de IgE (IL-4)
IL-23 Expansión de Th17. Macrófagos.
IL-1, IL-6, y Proinflamatorias. Reacción de fase
Macrófagos.
TNF-α aguda.
IL-10 y TGF-β Antiinflamatorias y tolerogénicas. Macrófagos. Tr1.
BAFF Transición BTr1-BTr2-Bmaduro.
Expansión T. Desarrollo, supervivencia, y
IL-2 LT. Th1.
función de las Treg.
 Activación de macrófagos. Respuesta
IFN-γ Th1.
TCD8+. Activación de NK.
IL-17, IL-21, Reclutamiento y activación de
Th17.
IL-22 neutrófilos.
Diferenciación Th2. Inhibe IL-12 e IL-23,
TSLP estimula IL-10, TGF-β, e IDO, y favorece la Enterocito.
expansión Treg.
IL-5 Desarrollo y activación de eosinófilos. Th2.
IL-13 Asociada al asma. Hiperreact. bronquial.

Marcadores.

CD2, CD3, CD4,

Marcadores T
CD8
CD28, ICOS,
Señales activadoras T.
CD40L
CTLA-4, PD-1,
Señales inhibidoras T.
FasL
CD56 y CD16 Marcadores NK.
CD80/86,
CD40, ICOS-L, Marcadores CD.
PD-L1
CD4, CD25,
CD45, CD39, Marcadores Treg.
Foxp3
CD19, CD21 Marcadores B.