Hormonas pancreáticas y

antidiabéticos
La diabetes mellitus se define como el incremento de la glucemia que surge por secreción nula
o inadecuada de insulina por el páncreas, con o sin deficiencia de la acción de la hormona. Los
cuadros patológicos en que se fundamenta el diagnóstico de la diabetes mellitus se dividen en
cuatro categorías: tipo 1, tipo 2, otras variantes y diabetes mellitus gestacional.

Diabetes mellitus tipo 1

El signo característico de la diabetes tipo 1 es la destrucción selectiva de células beta (células
B) y la deficiencia intensa o absoluta de insulina. Esta categoría de la enfermedad puede tener
causas inmunitarias (tipo la) e idiopáticas (tipo lb). La forma inmunitaria es la más común en
este tipo de diabetes. Casi todos los pacientes tienen menos de 30 años al momento de
diagnosticar el trastorno, pero éste puede comenzar en cualquier edad.

En el caso de las personas con diabetes tipo 1 se necesita el tratamiento de sustitución con
insulina para conservar la vida. La insulina farmacológica se aplica por inyección en el tejido
subcutáneo y para ello se utiliza una jeringa o una bomba que continuamente introduce en
goteo la hormona debajo de la piel. Interrumpir la sustitución de insulina puede ser letal y
culminar en cetoacidosis diabética o la muerte. La cetoacidosis es resultado de la insuficiencia
o ausencia de insulina y se debe a la liberación excesiva de ácidos grasos, con síntesis de
cetoácidos en cifras tóxicas.

Algunos pacientes con diabetes tipo 1 tienen un proceso autoinmunitario de lenta evolución y
al inicio conservan cierta función de las células beta para evitar la cetosis. Pueden tratarse en
primer lugar con hipoglucemiantes orales, pero necesitarán insulina conforme disminuye la
función de las células beta. Los estudios de anticuerpos en individuos originarios del norte de
Europa indican que hasta 1 O a 15% de los pacientes con diabetes "tipo 2" en realidad tiene
formas leves de diabetes tipo 1 (diabetes autoinmunitaria latente del adulto; LADA).

1
Diabetes mellitus tipo 2
Se caracteriza por la resistencia de los tejidos a la acción de la insulina, en combinación con
deficiencia relativa de la secreción de tal hormona. Una persona puede mostrar mayor
resistencia a la hormona, o mayor deficiencia de células beta y sus anomalías pueden ser leves
o intensas. En cales pacientes, la insulina se produce en las células beta pero no es adecuada
para superar la resistencia a ella, y de este modo aumenta la glucemia. La menor acción
insulínica también afecta el metabolismo de grasas, con lo cual aumenta el flujo de ácidos
grasos libres y las concentraciones de triglicéridos, y disminuyen de forma recíproca las de
lipoproteína de alta densidad (HDL).

Es posible que las personas con diabetes tipo 2 no necesiten insulina para vivir, pero 30% o
más de ellas se beneficia de la administración de la hormona para controlar la hiperglucemia.
Aunque los sujetos con diabetes tipo 2 por lo regular no desarrollan cetosis, puede presentarse
cetoacidosis como consecuencia de situaciones de estrés, como infecciones, o la
administración de fármacos que agravan la resistencia a la insulina, como los corticosteroides.
La deshidratación en diabéticos tipo 2 no tratados o con control deficiente de su enfermedad
puede culminar en un cuadro letal llamado coma hiperosmolar no cetósico; en él, la glucemia
puede aumentar seis a 20 veces respecto de sus cifras normales y aparecen alteraciones del
estado psíquico, o el individuo entra en inconsciencia. En estos casos se necesita atención
médica y rehidratación urgentes.

Otros tipos específicos de diabetes mellitus

Esta categoría se refiere a la diabetes en la cual la hiperglucemia proviene de otras causas
específicas, como pancreatectomía, pancreatitis, enfermedades extrapancreáticas,
farmacoterapia y otras más.

Diabetes mellitus gestacional

La diabetes gestacional (GDM) se define como cualquier anomalía de las concentraciones de
glucosa que se detecta por primera vez durante el embarazo; este cuadro se diagnostica en
casi 7% de todos los embarazos en Estados Unidos. En la gestación, la placenta y las hormonas
placentarias generan resistencia a la insulina, que es más notable e intensa en el último
trimestre. Se ha sugerido que la valoración del riesgo de diabetes comience en la primera visita
prenatal.

Metabolismo de Insulina
Secreción de insulina
La hormona se libera en las células ~ del páncreas con un ritmo basal pequeño y con una
mayor velocidad después de que actúan diversos estímulos, en particular la glucosa. Se
conocen otros estimulantes como diversos hidratos de carbono (p. ej., manosa), aminoácidos
(en particular aminoácidos gluconeogénicos como leucina y arginina), hormonas como el
polipéptido similar al glucagón 1 (GLP-1), polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa
(GIP), glucagón, colecistocinina, concentraciones elevadas de ácidos grasos y actividad
simpática adrenérgica beta- Los fármacos estimulantes son sulfonilureas, meglitinida y
nateglinida, isoproterenol y acetilcolina. Las señales inhibidoras son hormonas como la misma
insulina, somatostatina y leptina; la actividad simpática adrenérgica a, la elevación prolongada
de glucosa y las concentraciones reducidas de ácidos grasos. Los fármacos inhibidores
comprenden al diazóxido, fenitoína, vinblastina y colchicina.

2
La hiperglucemia origina un incremento de las concentraciones intracelulares de ATP, que
"cierran" los conductos del potasio dependientes de ATP. La disminución de la salida de dicho
ion despolariza la célula beta y da lugar a la abertura de los conductos del calcio regulados por
voltaje. El incremento de la concentración de calcio intracelular desencadena la secreción de la
hormona. Parte del mecanismo mencionado opera en el caso de fármacos secretagogos de
insulina (sulfonilureas, meglitinidas y n-fenilalanina).

Degradación de insulina
El hígado y los riñones son los órganos principales que eliminan la insulina de la circulación. En
condiciones normales, el hígado capta 60% de la insulina liberada en la sangre por el páncreas,
en virtud de su situación de órgano final del flujo sanguíneo portal, y los riñones eliminan 35 a
40% de la hormona endógena. Sin embargo, en diabéticos tratados con insulina, y que la
reciben en inyecciones subcutáneas, la proporción se invierte e incluso 60% de la insulina
exógena se elimina por vía renal y el hígado desdobla no más de 30 a 40%. La semivida de la
insulina circulante es de tres a cinco minutos.

Insulina circulante
En humanos sanos se identifica una cifra basal de 5 a 15 μU/mL (30 a 90 pmol/L) y hay un
incremento máximo hasta de 60 a 90 μU/mL (360 a 540 pmol/L) durante el consumo de
alimentos.

Receptor de insulina
Una vez que la insulina llega a la circulación, se difunde en los tejidos en donde es fijada por
receptores especializados que están en la membrana de casi todos ellos. Las respuestas
biológicas estimuladas por los complejos de insulina-receptor se han identificado en tejidos

3
efectores primarios reguladores del metabolismo de energía, como hígado, músculos y tejido
adiposo. Los receptores fijan insulina con gran especificidad y afinidad, en límites picomolares.

El receptor completo consiste en dos heterodímeros unidos con enlaces covalentes y cada uno
contiene una subunidad a totalmente extracelular, que constituye el sitio de reconocimiento, y
una subunidad P que abarca toda la membrana. La subunidad p contiene una tirosina cinasa.
La fijación de una molécula de insulina a las subunidades a en la cara externa de la célula activa
al receptor y, por cambios conformacionales acerca de forma estrecha las asas catalíticas de
las subunidades p citoplásmicas contrarias, un fenómeno que facilita la fosforilación mutua de
los residuos de tirosina en las subunidades P y la actividad de la tirosina cinasa dirigida a las
proteínas citoplásmicas.

Las primeras proteínas por fosforilar mediante las tirosinas cinasas activadas en el receptor son
las proteínas "acopladoras", sustratos del receptor insulínico (IRS). Después de la fosforilación
de tirosina en sus sitios críticos, las moléculas de IRS se fijan y activan otras cinasas que
favorecen el metabolismo de energía -de forma predominante la fosfatidilinositol-3-cinasa-,
con lo que prosiguen las fosforilaciones.

Como otra posibilidad, pueden estimular una vía mitogénica y unirse a una proteína
adaptadora como la proteína 2 de fijación del receptor del factor de crecimiento, que
"traduce" la señal insulínica a un factor que libera nucleótidos de guanina y que al final activa
la proteína que fija GTP, la proteína ras y el sistema de proteína cinasa activado por mitógeno
(MAPK). Las tirosinas cinasas particulares fosforiladas-IRS muestran especificidad de fijación
por moléculas, con base en sus secuencias de cuatro a cinco aminoácidos o motivos que
reconocen dominios de homología 2 Src específicos (SH2) en la otra proteína.

Esta red de fosforilaciones dentro de la célula

constituye el segundo mensaje insulínico y
desencadena múltiples efectos, incluida la translocación
de los transportadores de glucosa (en particular GLUT
4) a la membrana celular, y como consecuencia
aumenta la captación de dicho carbohidrato; hay un
aumento de la actividad de la glucógeno sintasa y
también una mayor formación de glucógeno; efectos
múltiples en la síntesis de proteínas, lipólisis y
lipogénesis y activación de los factores de transcripción
que intensifican la síntesis de DNA, así como el
crecimiento y la división celulares.

Algunos compuestos hormonales como los

glucocorticoides disminuyen la afinidad de los
receptores de insulina por la hormona; el exceso de
hormona de crecimiento incrementa en escasa medida
tal afinidad. La fosforilación aberrante de serina y
treonina de las subunidades del receptor Po las
moléculas de IRS puede ocasionar resistencia a la
insulina y disminución del número de receptores
funcionales.

4
5
 A. Tipos principales y duración de acción de los preparados de
insulina
Hay cuatro tipos principales de insulinas inyectables: 1) de acción rápida, cuya actividad
comienza en muy breve plazo, aunque dura poco tiempo; 2) de acción breve, su actividad inicia
en forma rápida; 3) de acción intermedia, y 4) de larga acción, cuya actividad también
comienza lentamente.

Con la insulinoterapia subcutánea se busca repetir la secreción fisiológica de insulina y

reemplazar la producción basal o nocturna basal, en ayuno y entre las comidas, y también la
insulina en "bolo" o a la hora de las comidas. Técnicamente, es imposible la reproducción
exacta del perfil glucémico normal, por las limitaciones inherentes en la administración
subcutánea de insulina. Los regímenes actuales utilizan casi siempre análogos de insulina
porque poseen una acción más predecible. Con el tratamiento intensivo ("control estricto") se
intenta restaurar los perfiles de glucemia normal durante todo el día, y al mismo tiempo llevar
al mínimo el riesgo de hipoglucemia.

1. Insulina de acción rápida

Se cuenta en el comercio con tres análogos inyectables de acción rápida, que son las insulinas
lispro, aspartato y glulisina. Las insulinas de esta categoría permiten la reposición prandial
más fisiológica de la hormona, dado que su comienzo de acción rápida y el punto máximo
temprano de ella se asemejan en grado notable a la secreción normal de insulina endógena en
la fase posprandial, en comparación con la insulina simple, y tienen el beneficio adicional de
que la insulina puede aplicarse inmediatamente antes de la comida, sin menoscabo del control
de la glucosa. Su acción rara vez dura más de cuatro a cinco horas y ello reduce el peligro de
hipoglucemia posprandial tardía. Son las hormonas preferidas para utilizar en aparatos de
goteo continuo por vía subcutánea.

2. Insulina de acción breve

La insulina regular es una hormona cristalina, soluble, de acción breve, con cinc, elaborada en
la actualidad por técnicas de DNA de bioingeniería para generar una molécula idéntica a la de
la insulina humana. Su efecto se manifiesta en término de 30 minutos y alcanza su máximo
entre dos y tres horas después de la inyección subcutánea y por lo regular .dura cinco a ocho
horas.

La consecuencia clínica es que al aplicar insulina regular a la hora de la comida, la glucosa

sanguínea aumenta con mayor rapidez que la insulina y, por tanto, hay hiperglucemia

6
posprandial temprana, con mayor riesgo de que surja hipoglucemia posprandial tardía. Por tal
motivo, hay que inyectar la insulina regular 30 a 45 minutos (o más) antes de la comida, para
reducir al mínimo tal discordancia. Al igual que las demás presentaciones antiguas de la
hormona, la duración de acción, el lapso que media hasta el comienzo de su actividad y la
intensidad de la acción máxima aumentan con el tamaño de la dosis. Desde el punto de vista
clínico, éste es un punto muy importante porque la farmacocinética y la farmacodinámica de
las dosis pequeñas de insulina regular y NPH difieren en grado extraordinario respecto a las
observadas con dosis grandes.

Sin embargo, la insulina soluble ordinaria de acción breve es el único tipo que debe
administrarse por vía intravenosa, ya que la dilución hace que la insulina hexamérica se disocie
inmediatamente en sus monómeros. Es en particular útil para el tratamiento intravenoso, para
corregir la cetoacidosis diabética y cuando las cantidades necesarias de insulina cambian con
rapidez, como en el posoperatorio o durante infecciones agudas.

3. Insulinas de acciones intermedia y prolongada

a) NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofánica)
La insulina NPH es un preparado de acción intermedia, cuya duración de absorción y comienzo
de actividad son más largos, dado que combina cantidades apropiadas de la hormona y
protamina, de tal modo que ninguna de las dos existe sola, es decir, se halla en la forma de
complejos ("isofánica''). Después de la inyección subcutánea, enzimas hísticas proteolíticas
degradan la protamina y con ello es factible la absorción de la hormona. La insulina NPH
muestra un comienzo de acción de dos a cinco horas y su duración es de cuatro a 12 horas; por
lo general se mezcla con las insulinas regular, lispro, aspartato o glulisina y se aplica dos a
cuatro veces al día para la reposición insulínica. La dosis es la que regula el perfil de acción; en
forma específica, dosis pequeñas tienen picos (puntos máximos) más tempranos y de menor
altura y una duración más breve de acción, y lo contrario se observa en el caso de dosis
grandes. La acción de la NPH es en gran medida impredecible y su variabilidad de absorción es
mayor de 50%. Cada vez es menor el empleo de NPH en humanos por su farmacocinética
adversa, hecho que se combina con la disponibilidad de análogos insulínicos de larga acción
cuya actividad es más predecible y fisiológica.

b) Insulina glargina
Este tipo de insulina es un análogo soluble (es decir, existe una fase en que su concentración
plasmática es estable o en "meseta'') de larga acción. Se buscó que este producto permitiera la
reposición duplicable, cómoda y continua. La unión de dos moléculas de arginina al extremo
carboxilo terminal de la cadena B y la sustitución de una glicina por asparagina en la posición
A21 permitieron contar con un análogo soluble en solución ácida, pero que se precipita en el
pH corporal más neutro, después de la inyección subcutánea.

Las moléculas individuales de la hormona muestran disolución lenta desde el depósito

cristalino y así se obtiene un nivel continuo pequeño de insulina circulante. El comienzo de
acción de la insulina glargina es lento (una a 1.5 horas) y alcanza su efecto máximo después de
cuatro a seis horas. Dicha actividad máxima persiste durante 11 a 24 horas o más; por lo
general, la glargina se administra una vez al día, pero en algunos individuos que son muy
sensibles o resistentes a la insulina se obtienen más beneficios cuando la dosis se divide (cada
12 horas). Para conservar la solubilidad, la presentación es extraordinariamente ácida (pH de
4.0) y por esta razón es indispensable no mezclar este tipo de insulina con otras formas de la
hormona.

7
Es preciso utilizar jeringas separadas para reducir al mínimo el peligro de contaminación y
pérdida de la eficacia. El perfil de absorción de la insulina glargina no depende al parecer del
sitio anatómico de su inyección y su uso ha originado menor inmunogenicidad que la insulina
humana en estudios en animales. La interacción de la glargina con el receptor insulínico es
semejante a la de la insulina nativa y no aumenta la actividad mitógena in vitro. Su fijación es
seis a siete veces mayor que la de la insulina nativa al receptor del factor de crecimiento
similar a la insulina 1 (IGF-1), pero no se ha dilucidado la importancia clínica de dicho
fenómeno.

e) Insulina detemir
Es el análogo insulínico de acción prolongada desarrollado en fecha más reciente. Se ha
eliminado la treonina terminal de la posición B30 y se ha unido el ácido mirística (cadena de
ácidos grasos C-14) a la lisina B29 terminal. Tales modificaciones prolongan la disponibilidad
del análogo inyectado, al intensificar la autoagregación en tejido subcutáneo y también la
fijación reversible a albúmina. La insulina detemir produce el efecto más duplicable de todas
las insulinas de acciones intermedia y larga, y su empleo se ha vinculado con un número menor
de casos de hipoglucemia, que lo observado con la insulina NPH. El comienzo de acción de la
insulina detemir depende de la dosis, y es de una a dos horas, y su duración excede las 12
horas. Se aplica dos veces al día para que la cantidad basal de la hormona sea uniforme.

4. Mezclas de insulina
En el caso de las insulinas NPH de acción intermedia se necesita el transcurso de horas para
obtener concentraciones terapéuticas adecuadas; por esta razón, su empleo en diabéticos
obliga a recurrir a complementos de insulina rápida o de acción breve antes de las comidas.
Por comodidad, se las mezcla con frecuencia en la misma jeringa antes de inyectarlas. Es
posible mezclar inmediatamente las insulinas lispro, aspartato y glulisina (es decir, poco antes
de inyectarlas) con insulina NPH, sin que disminuya su absorción rápida. Sin embargo, hasta la
fecha los preparados premezclados han sido muy inestables. Para corregir tal situación se han
creado insulinas intermedias, compuestas de complejos isofánicos de protamina con las
insulinas lispro y aspartato. Estas hormonas intermedias se han denominado neutra
protamínica lispro ("NPL") y neutra protamínica aspartato ("NPA"), y su acción dura el mismo
tiempo que el de la insulina NPH. Tiene la ventaja de que se las puede preparar en
combinaciones premezcladas en NPL e insulina lispro, y también como NPA e insulina
aspartato, y en ambos casos en investigaciones en seres humanos se ha demostrado su
inocuidad y eficacia. La FDA aprobó 75%/25% de NPL/insulina lispro y 70%/30% de
NPA/insulina aspartato; otros países permiten preparados con proporciones diversas. Las
insulinas glargina y detemir deben aplicarse en inyecciones independientes. No se las puede
mezclar en forma inmediata o en preparados premezclados con cualquier otro tipo de insulina.

Todavía existen presentaciones premezcladas de NPH/regular al 70%/30%. Las limitaciones de

estas preparaciones son las mismas que las de la insulina regular, es decir, un perfil
farmacocinético y farmacodinámico sujeto a una dosis elevada y grandes variaciones en la
absorción.

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Sistemas de administración de insulina
A. Vía de administración regular
B. Inyectores portátiles tipo bolígrafo
C. Aparatos de goteo continuo subcutáneo de insulina (CSII, bombas de insulina)
D. Insulina inhalada

Beneficio del control de la glucemia en la diabetes mellitus

El consenso de la American Diabetes Association señala que el tratamiento estándar en
pacientes diabéticos incluye el control intensivo de la glucemia con capacitación amplia para el
control por el propio paciente (véase el recuadro Beneficios del control estricto de la glucemia
en la diabetes). Entre las excepciones figuran los sujetos con nefropatía avanzada y los
ancianos, ya que en ellos los peligros de la hipoglucemia pueden rebasar el beneficio de un
control normal o casi normal en los dos grupos. En niños menores de siete años, la
extraordinaria susceptibilidad del encéfalo en desarrollo a sufrir lesión por hipoglucemia
constituye una contraindicación de los intentos de control intensivo de la glucemia.

Regímenes de insulinoterapia
A. Insulinoterapia intensiva
Los regímenes intensivos con insulina se orientan a casi todos los pacientes con diabetes tipo 1
(la relacionada con una deficiencia profunda o incluso nula producción endógena de la
hormona) y también a muchos pacientes con el tipo 2.

En términos generales, la necesidad diaria total en unidades de insulina es igual al peso de la

persona en libras dividida entre cuatro o, en el caso de kilogramos, el peso del individuo
multiplicado por 0.55. En promedio, la mitad de la dosis total diaria cubre las necesidades
basales de la hormona y el resto abarca las necesidades durante comidas y bocadillos y las
correcciones de la hiperglucemia; se trata de un cálculo aproximado y es necesario
individualizarlo.

En los regímenes intensivos se prescriben las dosis directas (bolos) para corregir la
hiperglucemia y para cada comida o bocadillo con base en fórmulas. El individuo utiliza las
fórmulas para calcular la dosis de insulina de acción rápida en bolo, al considerar la cantidad
de carbohidratos que tiene la comida o bocadillo, la concentración actual de glucosa
plasmática y la cifra "prefijada" por alcanzar. La fórmula para el bolo, es decir, la dosis directa
de insulina correspondiente a la comida o al bocadillo, se expresa en proporción de
insulina/carbohidrato, que incluye el número de gramos de carbohidratos que "cubrirá" o
metabolizará una unidad de insulina de acción rápida. Los aparatos de goteo continuo
subcutáneo proveen la forma más compleja y fisiológica de reposición de insulina.

B. Insulinoterapia ordinaria
El tratamiento de este tipo se instituye casi siempre sólo en algunas personas con diabetes tipo
2 que en opinión del médico no se benefician del control intensivo de la glucosa. El régimen
insulínico varía desde una inyección al día a varias en 24 horas y con el uso de insulina
intermedia o de larga acción sola, o con insulinas de acción breve o rápida, o las formas
premezcladas. Los regímenes de insulina ordinarios, también conocidos como regímenes de
escala móvil, fijan habitualmente las dosis de insulina de acción intermedia o larga, pero
modifican las de insulina de acción breve o rápida, con base en la glucemia antes de la

9
inyección. El régimen de sustitución de insulina comprende una administración diaria de un
contenido semejante de carbohidratos en los alimentos.

Utilización de insulina en circunstancias especiales

A. Cetoacidosis diabética
Es una urgencia médica letal causada por la reposición inadecuada o nula de insulina, que se
observa en individuos con diabetes tipo 1 y a veces en los que tienen el tipo 2 de la
enfermedad. En general, surge en sujetos con la diabetes tipo 1 recién diagnosticada o en
aquellos que interrumpieron la reposición insulínica, y rara vez en individuos con diabetes tipo
2 que afrontaron situaciones de tensión extrema (además de su diabetes), como septicemia o
pancreatitis, o que recibían dosis grandes de corticosteroides.

Los signos y síntomas comprenden náuseas, vómito, dolor abdominal, respiración lenta y
profunda (de Kussmaul), cambios del estado psíquico, concentraciones más elevadas de
cetonas y glucosa en sangre y orina, pH en sangre arterial menor de 7.3, y menor nivel de
bicarbonato (<15 mmol/L).

El tratamiento fundamental de la cetoacidosis diabética comprende la hidratación

intraintravenosa e insulinoterapia intensiva y la conservación de las concentraciones de
potasio y otros electrolitos. La fluidoterapia y la insulinoterapia se basan en las necesidades de
cada enfermo, y en tal situación son necesarias la revaloración y las modificaciones frecuentes
del régimen terapéutico. Es preciso prestar atención minuciosa a la hidratación y al estado de
la función renal, concentraciones de sodio y potasio, rapidez de corrección de la glucemia y
osmolalidad del plasma. La fluidoterapia comienza casi siempre con solución salina normal. Es
necesario utilizar la insulina humana rápida para administración intravenosa, y su dosis inicial
es de 0.1 U/kg de peso/h, en promedio.

B. Síndrome hiperglucémico hiperosmolar

El síndrome se diagnostica en individuos con diabetes tipo 2, y se caracteriza por
hiperglucemia y deshidratación graves. Surge en situaciones anormales como la hidratación
oral inadecuada, sobre codo en ancianos, otras enfermedades, uso de fármacos que causan
hiperglucemia o producen deshidratación, como la fenitoína, corticosteroides, diuréticos y
bloqueadores beta, y también con la diálisis peritoneal y hemodiálisis.

El signo diagnóstico definitorio es el deterioro del estado psíquico e incluso convulsiones,

glucemia mayor de 600 mg/100 mL y una osmolalidad sérica calculada superior a 320mmol/L.
Los individuos con síndrome hiperosmolar hiperglucémico no padecen acidosis a menos que
coexista con cetoacidosis diabética.

El tratamiento del estado hiperosmolar hiperglucémico se basa en la rehidratación,

restauración de las concentraciones de glucosa y la homeostasia de electrolitos, codas
intensivas; es importante vigilar con toda minuciosidad la rapidez de corrección de las
variables mencionadas. Se necesitan algunas veces dosis pequeñas de insulina.

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Complicaciones de la insulinoterapia
A. Hipoglucemia
1. Mecanismos y diagnóstico
Las complicaciones más frecuentes de la insulinoterapia son las reacciones hipoglucémicas,
que suelen ser consecuencia del consumo inadecuado de carbohidratos, ejercicio físico
desacostumbrado o dosis demasiado grandes de insulina.

El desarrollo rápido de la hipoglucemia en personas con conciencia intacta origina signos

simpáticos de hiperactividad del sistema autónomo, como taquicardia, palpitaciones,
diaforesis y temblores, y parasimpáticos, como náuseas y apetito; esta situación, sin
tratamiento, puede evolucionar hasta la aparición de convulsiones y coma.

En personas expuestas a episodios frecuentes de hipoglucemia durante el control preciso de la

glucemia son menos frecuentes o incluso no se manifiestan los signos de hipoglucemia; esta
situación peligrosa y adquirida recibe el nombre de "falta de percepción de la hipoglucemia''.
Si el paciente no muestra los signos prodrómicos de hipoglucemia quizá no aplique de forma
oportuna las medidas correctoras. En el caso de la hipoglucemia persistente no tratada,
pueden aparecer manifestaciones del exceso de insulina, como confusión, debilidad, conducta
anómala, coma y convulsiones, y llegar a un punco en que sea imposible conseguir o deglutir
con seguridad alimentos con glucosa.

La "percepción" de la hipoglucemia puede restaurarse al evitar los episodios frecuentes de

este problema. El diabético que recibe hipoglucemiantes debe portar un brazalete, un collar o
una tarjeta en su bolso o cartera, con su identificación y también alguna forma de glucosa de
absorción rápida.

2. Tratamiento de la hipoglucemia
La administración de glucosa corrige todas las manifestaciones de la hipoglucemia. Para que la
absorción sea más ágil debe administrarse azúcar o glucosa simples, de preferencia en forma
líquida. Si la hipoglucemia más profunda provoca inconsciencia o estupor, el tratamiento más
indicado consiste en administrar 20 a 50 mL de solución glucosada al 50% por goteo
intravenoso en un lapso de dos a tres minutos. Si es imposible instituir este tratamiento, la
inyección subcutánea o intramuscular de 1 mg de glucagón puede restaurar la conciencia en
término de 15 minutos y así permitir la ingestión de azúcar. Si el individuo está estuporoso y
no se cuenta con glucagón, se pueden colocar entre los dientes y el carrillo (vestíbulo)
cantidades pequeñas de miel de abeja o jarabe. Sin embargo, en términos generales, en los
sujetos inconscientes no está indicada la administración de alimentos por la boca. Es preciso
solicitar de inmediato los servicios médicos de urgencia en todos los episodios de inconsciencia
profunda.

B. Inmunopatología de la insulinoterapia
En el curso de la insulinoterapia, los diabéticos pueden generar cuando menos cinco clases
moleculares de anticuerpos contra la insulina: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Se han identificado dos
tipos principales de trastornos inmunitarios en estos pacientes:

1. Alergia a la insulina
Esta alteración, que es de hipersensibilidad inmediata, es rara e incluye urticaria local o
sistémica por la liberación de histamina de las células cebadas de tejidos, sensibilizadas por
anticuerpos de tipo IgE contra insulina. En casos graves sobreviene la anafilaxia. La sensibilidad

11
suele orientarse a las proteínas no insulínicas contaminantes, razón por la cual el uso de
insulina humana y análogos de insulina ha reducido en grado extraordinario la incidencia de la
alergia a la hormona, en particular las reacciones locales.

2. Resistencia inmunitaria a la insulina

En muchos individuos que reciben insulina surgen títulos pequeños de anticuerpos circulantes
de tipo IgG contra la insulina, que neutralizan en grado insignificante su acción. En raras
ocasiones, los títulos de estos anticuerpos culminan en resistencia a la hormona y pueden
acompañarse de otros cuadros autoinmunitarios sistémicos como lupus eritematoso.

C. Lipodistrofia en los sitios de inyección

Algunas veces la inyección de insulina animal provoca atrofia del tejido graso subcutáneo en el
sitio de la inyección. Gracias a las preparaciones de insulina humana y análoga de pH neutro,
este tipo de complicación inmunológica ya casi no se observa. La inyección de estas
preparaciones más modernas directamente en el área atrófica casi siempre restablece los
contornos normales.

La hipertrofia de tejido graso subcutáneo es todavía un problema cuando se inyecta en

repetidas ocasiones en el mismo sitio. No obstante, esto se corrige al evitar el sitio específico
de la inyección o por medio de liposucción.

D. Riesgo aumentado de cáncer

Se ha publicado que el riesgo de padecer cáncer por resistencia insulínica e hiperinsulinemia
en los individuos con resistencia insulínica, prediabetes y diabetes tipo 2 es mayor. El
tratamiento con insulina y sulfonilureas, que incrementan la concentración de la insulina
circulante, pero no con metformina, quizá exacerba este riesgo. Estas observaciones
epidemiológicas son preliminares y no han modificado las normas de prescripción.

12
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Hoy en día se cuenta con varias categorías de anti diabéticos orales en Estados Unidos para el
tratamiento de personas con diabetes tipo 2:

1) fármacos que se unen a los receptores de sulfonilureas y estimulan la secreción de

insulina
a. sulfonilureas
b. meglitinida
c. derivados de la L-fenilalanina
2) fármacos que reducen las concentraciones de glucosa por sus acciones en el hígado,
músculo y tejido adiposo
a. biguanidas
b. tiazolidinedionas
3) fármacos que reducen principalmente la absorción intestinal de glucosa
a. inhibidores de la glucosidasa-alfa
4) fármacos que simulan el efecto de la incretina o que prolongan la acción de la incretina
a. agonistas de los receptores de péptido 1 parecido al glucagón [GLP-1]
b. inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)
5) fármacos que inhiben la reabsorción de glucosa en el riñón
a. inhibidores del cotransporte de sodio-glucosa [SGLT)
b. fármacos que actúan por mecanismos mal definidos
i. pramlintida
ii. bromocriptina
iii. colesevelam

13
FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA LIBERACIÓN DE INSULINA AL UNIRSE A LOS
RECEPTORES DE SULFONILUREAS
La principal acción de las sulfonilureas es incrementar la liberación de insulina del páncreas.
Dichos fármacos se unen a un receptor de sulfonilurea de gran afinidad de 140 kDa que se
asocia con el conducto del potasio rectificado sensible a ATP en la célula beta. La unión de una
sulfonilurea inhibe la salida de iones de potasio a través del conducto y ocasiona
despolarización. La despolarización abre los conductos del calcio controlados por voltaje, lo
que ocasiona la entrada de calcio al interior de la célula y la liberación de insulina preformada.

Eficacia y seguridad de las sulfonilureas

Las sulfonilureas se metabolizan en el hígado y, con excepción de la acetohexamida, los
metabolitos tienen actividad débil o son inactivos. Los metabolitos se excretan a través de los
riñones en el caso de las sulfonilureas de segunda generación y son excretados parcialmente
en la bilis. Son poco comunes las reacciones idiosincráticas con exantemas cutáneos o
toxicidad hematológica (leucopenia, trombocitopenia), las cuales ocurren en menos de 0.1 %
de los casos. Las sulfonilureas de segunda generación tienen mayor afinidad por su receptor en
comparación con los fármacos de primera generación.

SULFONILUREAS DE PRIMERA GENERACIÓN

 La tolbutamida se absorbe bien pero se metaboliza con rapidez en el hígado. La
duración del efecto es relativamente corta (seis a 10 horas), con una semivida de
eliminación de cuatro a cinco horas y se administra mejor en dosis divididas (p. ej., 500
mg antes de cada comida). Algunos pacientes sólo necesitan una o dos tabletas por
día. La dosificación máxima es de 3 000 mg/día. Por su semivida corta y su
desactivación en el hígado, es relativamente segura en personas de edad avanzada y
en pacientes con alteración de la función renal. Rara vez se ha reportado hipoglucemia
prolongada, sobre todo en pacientes que reciben ciertas sulfonamidas antibacterianas
(sulfisoxazol), fenilbutazona para el tratamiento de las artralgias o antimicóticos orales
derivados azólicos utilizados para el tratamiento de la candidosis. Estos fármacos
inhiben el metabolismo de la tolbutamida en el hígado e incrementan sus
concentraciones circulantes.
 La clorpropamida tiene una semivida de 32 horas y se metaboliza con lentitud en el
hígado hasta la formación de productos que conservan moderada actividad biológica.
Hasta 20 a 30% del fármaco se excreta sin cambios por la orina. La dosis promedio de
mantenimiento es de 250 mg al día administrados una sola vez por la mañana. En
ancianos son más frecuentes las reacciones hipoglucémicas prolongadas y en ellos está
contraindicado el uso de este fármaco. Otros efectos adversos comprenden hiperemia
en diversas zonas después de la ingesta de bebidas alcohólicas en individuos con
predisposición genética a tal signo e hiponatremia debido a su efecto sobre la
secreción y acción de la vasopresina.
 La tolazamida es similar en potencia a la clorpropamida, pero su acción dura menos.
Se absorbe con mayor lentitud que las demás sulfonilureas y su efecto en la glucosa
sanguínea se manifiesta después de varias horas; su semivida es de unas siete horas. El
fármaco es metabolizado hasta que se forman algunos compuestos que aún poseen
acciones hipoglucemiantes. Si se necesitan más de 500 mg/día hay que fraccionar la
dosis y administrarla dos veces diarias.
 La acetohexamida ya no está disponible en Estados Unidos. Su semivida era de casi
una hora, pero su metabolito con mayor actividad, la hidroxihexamida, tenía una

14
 semivida de cuatro a seis horas; así, la duración de acción de este fármaco era de ocho
a 24 horas. Donde se encuentra disponible, su dosificación es de 0.25 a 1.5 g por día en
dosis única por día o en dos dosis divididas.

La clorpropamida, tolazamida y acetohexamida rara vez se utilizan hoy en día en la práctica

clínica.

SULFONILUREAS DE SEGUNDA GENERACIÓN

La glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepirida son 100 a 200 veces más potentes que la
tolbutamida. Deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular o
personas de edad avanzada, en quienes la hipoglucemia puede ser especialmente peligrosa.

 La glibenclamida (gliburida) se metaboliza en el hígado hasta que se forman productos

con pequeñísima actividad hipoglucemiante. La dosis inicial usual es de 2.5 mg/día o
menos, y la dosis promedio de mantenimiento es de 5 a 10 mg/día en una sola toma
por la mañana; no se recomiendan dosis de mantenimiento mayores de 20mg/día. En
el comercio se obtiene una presentación de glibenclamida "micronizada'' y se
distingue porque los comprimidos tienen diversos tamaños. Sin embargo, siempre hay
alguna duda en cuanto a su equivalencia con presentaciones no micronizadas; en
Estados Unidos la FDA recomienda la vigilancia cuidadosa para ajustes posológicos
cuando se cambie de la glibenclamida corriente a otras sulfonilureas.
Salvo por la posibilidad de causar hipoglucemia, la glibenclamida genera pocos efectos
adversos. Se han señalado casos ocasionales de hiperemia cutánea con la ingestión de
etanol y el fármaco incrementa levemente la eliminación de agua libre. La
glibenclamida está contraindicada en caso de disfunción hepática y en individuos con
insuficiencia renal.

 La glipizida tiene la semivida más breve (dos a cuatro horas) entre los otros potentes
compuestos. El fármaco, para lograr el efecto de disminución máxima de la
hiperglucemia posprandial, debe ingerirse 30 minutos antes del desayuno, porque si se
lo ingiere con los alimentos se retrasa su absorción. La dosis inicial recomendada es de
5 mg/día, incluso hasta 15 mg/día en una sola toma. Cuando se necesitan dosis diarias
mayores es necesario fraccionarlas y administrarlas antes de las comidas. El fabricante
recomienda que la dosis diaria total máxima sea de 40 mg/día, aunque algunos
estudios indican que el efecto terapéutico máximo se alcanza con 15 a 20 mg del
fármaco.
Con la presentación de liberación extendida, la acción dura 24 horas después de una
sola dosis matutina (máximo, 20 mg/día). Sin embargo, dicha presentación al parecer
"sacrificó" su menor propensión a producir hipoglucemia profunda, en comparación
con la glibenclamida de acción más larga, sin tener ventajas terapéuticas demostrables
en comparación con esta última. Se puede obtener dentro de los fármacos genéricos.
Al menos 90% de la glipizida es metabolizada en el hígado a sus productos inactivos, y
el resto se excreta sin cambios a través de la orina. El tratamiento con glipizida está
contraindicado en pacientes con afección hepática significativa. Por su baja potencia y
corta duración de acción, es preferible a la glibenclamida en personas de edad
avanzada.

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  La glimepirida fue aprobada para su uso una vez al día como monoterapia o
tratamiento combinado con la insulina. Este medicamento logra reducciones en las
concentraciones de glucosa sanguínea con el intervalo de dosis más bajo para
cualquier compuesto de sulfonilureas. Se ha demostrado que una dosis única diaria de
1 mg es eficaz y la dosis máxima recomendada es de 8 mg. La semivida de la
glimepirida bajo condiciones de multidosificación es de cinco a nueve horas. Se
metaboliza en el hígado a metabolitos con actividad débil o que carecen de actividad.

 La gliclazida (no está disponible en Estados Unidos) tiene una semivida de 10 horas. La
dosis inicial recomendada es de 40-80 mg/día, con dosificación máxima de 320 mg/día.
Dosis más elevadas por lo general se dividen y se administran dos veces por día. Se
metaboliza en el hígado a sus metabolitos inactivos.

ANÁLOGOS DE LA MEGLITINIDA
 La repaglinida es el primer miembro del grupo de los secretagogos de insulina de la
meglitinida (cuadro 41-7). Dichos fármacos modulan la liberación de insulina por las
células P al regular la salida de potasio a través de los conductos de este ion, según se
mencionó ya. En cuanto a los sitios moleculares de acción hay superposición con las
sulfonilureas, ya que las meglitinidas poseen dos sitios de fijación en común con las
sulfonilureas y un solo sitio propio de unión.
La repaglinida tiene un comienzo de acción muy rápido y su concentración y efecto
máximo se manifiestan, en promedio, una hora después de su ingestión, pero su
acción dura cuatro a siete horas. En el hígado la CYP3A4 la elimina, con una semivida
plasmática de una hora. Este fármaco, en virtud de su rápido comienzo de acción, está
indicado para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial. Es importante
ingerirla justo antes de cada comida en dosis de 0.25 a 4 mg (máximo, 16 mg al día). La
hipoglucemia constituye un peligro si se retrasa el consumo de la comida o no se
realiza, o si los alimentos contienen cantidades o tipos inadecuados de carbohidratos.
Puede utilizarse en pacientes con afección renal y en personas de edad avanzada. La
repaglinida se ha aprobado como monoterapia o en combinación con biguanidas. No
existe un átomo de azufre en su estructura, de forma que la repaglinida puede
utilizarse en pacientes con diabetes tipo 2 con alergia a los derivados azufrados o a las
sulfonilureas.

 La meglitinida (no disponible en Estados Unidos) es un derivado del ácido

benzilsuccínico que se une a los receptores de sulfonilurea y que es similar a la
repaglinida en sus efectos clínicos. Se ha aprobado para su uso en Japón.

DERIVADOS DE LA o-FENILALANINA
La nateglinida, un derivado de la D-fenilalanina, estimula la liberación rápida y transitoria de
insulina de las células beta a través del cierre de los conductos del K+ sensibles a ATP. Se
absorbe en 20 minutos después de su administración oral con un tiempo pico hasta alcanzar su
concentración máxima de menos de una hora y se metaboliza en el hígado por acción de
CYP2C9 y CYP3A4 con una semivida de casi una hora. La duración general de acción es de casi
cuatro horas. Se toma antes del consumo de alimentos y reduce la elevación posprandial en las

16
concentraciones de glucosa. Se encuentra disponible en forma de tabletas de 60 y 120 mg. La
dosis más baja se utiliza en pacientes con elevaciones leves de HbA1c. La nateglinida es eficaz
cuando se administra sola o combinada con fármacos orales no secretagogos (como la
metformina). El principal efecto secundario es la hipoglucemia; puede utilizarse en pacientes
con alteración de la función renal y en personas de edad avanzada.

FÁRMACOS QUE REDUCEN LAS CONCENTRACIONES DE GLUCOSA POR SUS

ACCIONES EN EL HÍGADO, MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO
BIGUANIDAS
 Metformina
 La fenformina (una biguanida antigua) fue retirada del comercio estadounidense por
su asociación con acidosis láctica.

Mecanismos de acción
Aún no se cuenta con una explicación completa para el mecanismo de acción de las
biguanidas, pero su principal efecto consiste en activar las enzimas proteínas cinasas activadas
por AMP (AMPK) y reduce la producción de glucosa hepática. Los pacientes con diabetes tipo 2
tienen una hiperglucemia considerablemente menor en ayuno, así como menor hiperglucemia
posprandial después de la administración de biguanidas; sin embargo, es poco común la
hipoglucemia durante el tratamiento con biguanidas; por tanto, estos fármacos se denominan
de manera más apropiada como "euglucémicos".

Metabolismo y excreción
La metformina tiene una semivida de 1.5 a tres horas, no se une a las proteínas plasmáticas,
no se metaboliza y se excreta a través de los riñones en forma del compuesto activo. Como
consecuencia del bloqueo de la metformina de la gluconeogénesis, el fármaco puede afectar el
metabolismo hepático del ácido láctico. En pacientes con insuficiencia renal se acumulan
biguanidas y, por canto, se incrementa el riesgo de acidosis láctica, la cual parece ser una
complicación relacionada con la dosis.

En Estados Unidos no se recomienda el uso de metformina con concentraciones séricas de

creatinina de 1.4 mg/100 mL o superiores en mujeres y de 1. 5 mg/ 100 mL en varones. En el
Reino Unido se ha recomendado revalorar el uso de este fármaco si la concentración sérica de
creatinina rebasa 1.5 mg/100 mL (tasa de filtración glomerular estimada [GFR] <45
mL/min/1.73 m2) e interrumpirlo por completo si las concentraciones séricas de creatinina
rebasan 1.7 mg/100 mL (GFR estimada <30 mL/minuto/1.73 m2).

Uso clínico
Las biguanidas se han recomendado como tratamiento de primera línea contra la diabetes tipo
2. La metformina es un fármaco ahorrador de insulina, no incrementa el peso ni desencadena
hipoglucemia, razones por las cuales brinda ventajas netas respecto de la insulina o las
sulfonilureas para tratar la hiperglucemia en estas personas. El estudio UKPDS señaló que la
metformina reducía el peligro de afección macrovascular y también microvascular, situación
contraria a lo que se observa con otros tratamientos, que sólo modifican la morbilidad
microvascular.

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Las biguanidas también están indicadas para utilizarse en combinación con secretagogos de
insulina o con las tiazolidinedionas en la diabetes tipo 2, cuando ya no es adecuado un solo
antidiabético oral. La metformina también es útil para evitar la diabetes tipo 2; el Diabetes
Prevention Program es un estudio clínico de referencia, que concluyó que este fármaco era
eficaz para evitar la aparición de diabetes tipo 2 en obesos de edad mediana con disminución
de la tolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayuno. Es un dato interesante que el fármaco
no evita la diabetes en prediabéticos de mayor edad y más delgados.

Aunque la dosis máxima recomendada es de 2.55 g por día, se observa poco beneficio con
dosis superiores a 2 000 mg/día. El tratamiento se inicia con 500 mg con las comidas y se
incrementa gradualmente en dosis divididas. Los esquemas comunes podrían ser de 500mg
una o dos veces al día con incrementos a 1 000 mg dos veces por día. La dosis máxima es de
850 mg tres veces por día. Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso de metformina
podría reducir el riesgo de algunos cánceres. Estos datos aún son preliminares y el mecanismo
de acción especulado es que una disminución en la insulina (que también actúa como factor de
crecimiento) también media efectos celulares directos a través de la acción de la AMPK. Otros
estudios sugieren una reducción en la muerte de causa cardiovascular en seres humanos e
incrementa la longevidad en ratones.

Efectos tóxicos.
Los efectos tóxicos más comunes de la metformina son de tipo gastrointestinal (anorexia,
náuseas, vómito, dolor abdominal y diarrea), que ocurren hasta en 20% de los pacientes. Están
relacionados con la dosis y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento y más a menudo son
transitorios; sin embargo, la metformina podría interrumpirse en 3 a 5% de los pacientes por
diarrea persistente.

La metformina interfiere con la absorción dependiente de calcio del complejo de vitamina B12-
factor intrínseco en el íleon terminal, y puede ocurrir deficiencia de vitamina B12 después de
muchos años de uso de metformina. Debe considerarse la vigilancia periódica de deficiencia de
vitamina B12, en especial en pacientes con neuropatía periférica o con anemia macrocítica. El
aumento en el consumo de calcio puede evitar la malabsorción de vitamina B12 inducida por
la metformina.

En ocasiones puede ocurrir acidosis láctica con el tratamiento con metformina. Es más
probable que ocurra en condiciones de hipoxia hística cuando hay incremento en la
producción de ácido láctico y en la insuficiencia renal, donde hay disminución de la eliminación
de metformina. Casi todos los casos reportados han involucrado pacientes con asociación de
factores de riesgo que son contraindicaciones para su uso (insuficiencias renal, hepática o
cardiorrespiratoria; alcoholismo). La administración de medios de contraste radiológico puede
causar insuficiencia renal aguda en pacientes con diabetes y con nefropatía incipiente. El
tratamiento con metformina debe interrumpirse de manera transitoria en el día de
administración de medio de contraste radiológico y reiniciarse 12 días después, una vez que se
ha confirmado que no hay deterioro de la función renal.

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TIAZOLIDINEDIONAS
Las tiazolidinedionas actúan al disminuir la resistencia a la insulina. Son ligandos del receptor
gamma del activador del peroxisoma (PPAR-y), parte de la superfamilia de receptores
nucleares de esteroides y hormonas tiroideas. Estos receptores se encuentran en el músculo,
tejido adiposo e hígado. Los receptores del PPAR-y modulan la expresión de los genes que
participan en el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la transducción de señales de insulina
y la diferenciación de adipocitos y de otros tejidos. Los efectos observados con las
tiazolidinedionas incluyen aumento en la expresión del transportador de glucosa (GLUT1 y
GLUT4), disminución de las concentraciones de ácidos grasos libres, disminución de la
producción de glucosa hepática, incremento de la adiponectina y disminución de la liberación
de resistina de los adipocitos e incremento de la diferenciación de los preadipocitos a
adipocitos. También se ha demostrado que las tiazolidinedionas disminuyen las
concentraciones de inhibidor del activador de plasminógeno de tipo 1, de las
metaloproteinasas de matriz, de la proteína C reactiva y de la interleucina-6. En la actualidad
se cuenta con dos tiazolidinedionas, que son la pioglitazona y la rosiglitazona.

 La pioglitazona posee actividad de tipo PPAR-a y también PPAR-y. Su absorción se

realiza en término de dos horas tras su consumo; a pesar de que la presencia de
alimentos en el estómago puede retrasar su captación, ello no afecta su
biodisponibilidad total. Su absorción disminuye con el uso concomitante de fijadores
de ácidos biliares. La pioglitazona se metaboliza por CYP2C8 y CYP3A4 hasta formar
metabolitos activos. La biodisponibilidad de muchos otros fármacos que también son
degradados por estas enzimas se modifica con la pioglitazona, incluidos los
anticonceptivos orales con estrógenos; se aconseja que las mujeres utilicen otros
métodos anticonceptivos. La pioglitazona se administra una vez al día; la dosis inicial
habitual es de 15 a 30 mg/día y la dosis máxima es de 45 mg/día; se ha aprobado como
monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilureas e insulina para el
tratamiento de la diabetes tipo 2.
 La rosiglitazona se absorbe con rapidez y presenta una unión amplia a proteínas. Se
metaboliza en el hígado a metabolitos con mínima actividad, sobre todo por acción de
CYP2C8 y en menor grado por CYP2C9. Se administra una o dos veces al día; la dosis
habitual total es de 2 a 8 mg. La rosiglitazona se ha aprobado para su uso en pacientes
con diabetes tipo 2 como monoterapia, el tratamiento con combinación doble con
biguanidas y con sulfonilurea o en combinación cuádruple con biguanidas,
sulfonilureas e insulina. La combinación de una tiazolidinediona con metformina tiene
la ventaja de no ocasionar hipoglucemia.
Estos fármacos también tienen algunos efectos adicionales además de la reducción de
la glucosa. La pioglitazona disminuye las concentraciones de triglicéridos e incrementa
el colesterol HDL sin afectar el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad
(LDL). La rosiglitazona incrementa la concentración de colesterol total, colesterol HDL y
LDL, pero no tiene efecto significativo en los triglicéridos. Se ha demostrado que estos
fármacos tienen eficacia para mejorar las características bioquímicas e histológicas del
hígado graso no alcohólico. Parece haber un efecto positivo en la función endotelial: la
pioglitazona reduce la proliferación de la neoíntima después de la colocación de
endoprótesis coronarias y se ha demostrado que la rosiglitazona reduce la
microalbuminuria.
En casi 3 a 4% de los pacientes ocurre retención de líquidos con la mono terapia con
tiazolidinedionas y ocurren más a menudo (10 a 15%) en pacientes que utilizan de

19
 manera simultánea insulina. Puede ocurrir insuficiencia cardiaca y estos fármacos
están contraindicados en pacientes con clases III y IV de la New York Heart Association.
El edema macular es un efecto secundario poco común que mejora cuando se
interrumpe la administración del fármaco. Se han descrito pérdida de la densidad
mineral ósea e incremento de las fracturas óseas atípicas en extremidades con el uso
de ambos compuestos, lo que se cree es causado por disminución en la formación de
osteoblastos. Otros efectos secundarios incluyen anemia, que podría deberse al efecto
dilucional del incremento del volumen plasmático aunado a la reducción de la masa
eritrocítica. Hay aumento de peso, en especial cuando se utiliza en combinación con
sulfonilureas o insulina; parte del aumento de peso corresponde a retención de
líquidos, pero también existe incremento en la masa adiposa total. En estudios
preclínicos se han observado tumores vesicales en ratas macho que reciben
pioglitazona. Un análisis provisional planificado de una cohorte con vigilancia a largo
plazo de pacientes tratados con pioglitazona encontró incremento en el riesgo de
cáncer vesical con el incremento y duración del uso del fármaco. El análisis de
seguridad de un estudio diseñado para valorar el impacto de la pioglitazona en los
eventos macrovasculares, observó 14 casos de cáncer vesical en el grupo de
tratamiento, y cinco casos en el grupo que recibió placebo, una diferencia significativa.
Aunque a la fecha no existen recomendaciones respecto a la detección de cáncer
vesical, ésta debe considerarse en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo.

FÁRMACOS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE GLUCOSA

Los inhibidores de la glucosidasa a inhiben de forma competitiva las enzimas glucosidasas-alfa
intestinales y reducen las elevaciones postprandiales de glucosa al retrasar la digestión y
absorción de los almidones y disacáridos. La acarbosa y miglitol se encuentran disponibles en
Estados Unidos. La voglibosa se encuentra disponible en Japón, Corea e India. La acarbosa y
miglitol son inhibidores potentes de la glucoamilasa, de la amilasa-alfa; y de la sacarasa, pero
tienen menos efecto en la isomaltasa y difícilmente tendrá algún efecto en la trehelasa y
lactasa, La acarbosa tiene una masa y estructura moleculares de tetrasacárido y se absorbe en
muy pota medida; por el contrario, el miglitol tiene similitud estructural con la glucosa y se
absorbe.

El tratamiento con acarbosa se inicia en dosis de 50 mg dos veces al día con incremento
gradual de la dosis a 100 mg tres veces al día. Reduce las concentraciones posprandiales de
glucosa en 30 a 50%. Se inicia el tratamiento con miglitol en dosis de 25 mg tres veces al día. La
dosis habitual de mantenimiento es de 50 mg tres veces al día, pero algunos pacientes podrían
necesitar hasta 100 mg tres veces al día. El fármaco no se metaboliza y se elimina por vía renal.
No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal.

Entre los efectos secundarios prominentes de los inhibidores de la glucosidasa-alfa se incluyen

la flatulencia, diarrea y dolor abdominal por la presencia de carbohidratos no digeridos en el
colon que sufren fermentación a ácidos grasos de cadena corta y producen gas. Estos efectos
adversos tienden a disminuir con la continuación del tratamiento, porque la exposición crónica
a los carbohidratos induce la expresión de glucosidasa-alfa en el yeyuno y en el íleon, con lo
que se incrementa la absorción distal de glucosa en el intestino delgado y reduce el paso de
carbohidratos hacia el colon. Aunque no existe un problema con la monoterapia o con el

20
tratamiento combinado con biguanidas, puede ocurrir hipoglucemia si se utilizan de manera
simultánea con sulfonilureas. La hipoglucemia debe tratarse con glucosa y no con sacarosa,
cuyo desdoblamiento está bloqueado. En estudios clínicos se ha detectado un incremento de
las concentraciones de aminotransferasas hepáticas con la administración de acarbosa, en
especial con dosis mayores de 300 mg/día. Estas anomalías se resuelven al interrumpir la
administración del fármaco.

Estos medicamentos se prescriben con poca frecuencia en Estados Unidos por sus
prominentes efectos secundarios de tipo gastrointestinal y por los beneficios relativamente
leves en la reducción de la glucosa.

FÁRMACOS QUE SIMULAN EL EFECTO DE LA INCRETINA O QUE PROLONGAN LA

ACCIÓN DE LA INCRETINA
Una carga oral de glucosa provoca una mayor respuesta de insulina en comparación con la
dosis equivalente de glucosa administrada por vía intravenosa. Esto se explica porque la
glucosa oral causa la liberación de hormonas intestinales ("incretinas"), principalmente
péptido-1 parecido al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa
(GIP), que amplifica la secreción de insulina inducida por glucosa. Cuando se administra GLP-1
en goteo intravenoso en pacientes con diabetes tipo 2, estimula la liberación de insulina y
reduce las concentraciones de glucosa. El efecto del GLP-1 depende de la dosis porque la
liberación de insulina es más pronunciada cuando se incrementan las concentraciones de
glucosa, pero es menor cuando las concentraciones de glucosa son normales. Por esta razón, el
GLP-1 tiene un menor riesgo para producir hipoglucemia en comparación con las sulfonilureas.
Además de su efecto estimulador de la insulina, el GLP-1 tiene muchos otros efectos
biológicos. Causa supresión de la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y
reduce la apoptosis de islotes de seres humanos en cultivo. En animales, el GLP-1 inhibe la
alimentación por un mecanismo dependiente del sistema nervioso central. Los pacientes con
diabetes tipo 2 con tratamiento con GLP-1 tienen menos apetito. Es poco claro si esto tiene
relación principalmente con la desaceleración del vaciamiento gástrico o si también existe un
efecto al nivel del sistema nervioso central.

El GLP-1 sufre desdoblamiento con rapidez por acción de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y
por otras enzimas como la endopeptidasa 24.11 y también se elimina por vía renal. El péptido
originado puede utilizarse con fines terapéuticos. Una solución para este problema ha sido
desarrollar análogos estables desde el punto de vista metabólico o bien, derivados del GLP-1
que no sean sometidos al mismo desdoblamiento enzimático o eliminación renal. Se
encuentran disponibles para uso clínico cuatro agonistas de receptores GLP-1: exenatida,
liraglutida, albiglutida y dulaglutida. El otro método ha sido el desarrollo de inhibidores de
DPP-4 y prolongar la acción del GLP-1 y GIP de liberación endógena. En Estados Unidos están
disponibles cuatro inhibidores de DPP-4 de administración oral: sitagliptina, saxagliptina,
linagliptina y alogliptina; en Europa se cuenta con un inhibidor adicional, la vildagliprina.

21
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE PÉPTIDO 1 SIMILAR AL GLUCAGON (GLP-1)
 La exenatida, un derivado del veneno del monstruo de Gila, el péptido de exendina 4
tiene una homología de 53% con el GLP-1 original; una sustitución de glicina reduce el
desdoblamiento por acción de DPP-4. La exenatida ha sido aprobada como
tratamiento inyectable auxiliar en personas con diabetes tipo 2 tratadas con
metformina o con metformina más sulfonilureas con control glucémico subóptimo.
La exenatida se dispensa en dispositivos de inyección de dosis fija (5 y 10 μg). Se
inyecta por vía subcutánea en 60 minutos ames del desayuno y de la comida fuerte
vespertina. Alcanza concentraciones máximas en casi dos horas, con duración de
acción de hasta 10 horas.
El tratamiento se inicia con 5 μg dos veces al día durante el primer mes y, si se tolera,
puede incrementarse a 10 μg dos veces por día. La exenatida LAR es un preparado de
administración una vez por semana que se encuentra disponible en forma de polvo (2
mg). Se suspende en un diluyente incluido justo antes de la inyección. Cuando se
añade exenatida a un tratamiento preexistente con sulfonilureas, la dosificación de
hipoglucemiantes orales puede necesitar reducción para evitar hipoglucemia.
El principal efecto secundario son las náuseas (alrededor de 44% de los usuarios las
presentan), y dependen de la dosis pero disminuyen con el paso del tiempo. El
tratamiento en monoterapia o combinado con exenatida ocasiona reducciones de
HbA1c de 0.2 a 1.2%. Ocurre pérdida de peso en el intervalo de 2 a 3 kg, lo que
contribuye a la mejoría del control de la glucemia. En estudios clínicos comparativos la
preparación de acción prolongada disminuye las concentraciones de HbA1c un poco
más que las preparaciones de administración dos veces al día. La exenatida sufre
filtración glomerular, y el fármaco no se ha aprobado para su uso en pacientes con
tasa de filtración glomerular calculada inferior a 30 mL/minuto. En un 6% de los
pacientes se desarrollan títulos elevados de anticuerpos contra exenatida y casi la
mitad de estos pacientes muestra atenuación de la respuesta glucémica.

 La liraglutida es un ácido graso soluble acilado, análogo de GLP-1. La semivida es de

casi 12 horas, lo que permite la dosificación una vez al día. Se ha aprobado en
pacientes con diabetes tipo 2 que logran control inadecuado con dieta y ejercicio y que
reciben tratamiento simultáneo con metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas. El
tratamiento se inicia con 0.6 mg y se incrementa una semana después a 1.2 mg/día. Si
es necesario la dosis puede incrementarse a 1.8 mg/día. En estudios clínicos la
liraglutida produce reducción en HbA1c de 0.8 a 1.5%; la pérdida de peso varía desde
ninguna en lo absoluto a 3.2 kg. El efecto secundario más común son las náuseas (20%)
y el vómito (10%).

 La albiglutida es un dímero del GLP-1 humano fusionado con albúmina humana; su

semivida es de casi cinco días y se alcanza un estado de equilibrio después de cuatro a
cinco semanas de administración una vez por semana. La dosis habitual es de 30 mg en
inyección subcutánea una vez por semana. El fármaco se encuentra disponible en
forma de dispositivo para inyección administrada por el propio paciente, la cual
contiene polvo que se reconstituye justo antes de la administración. La pérdida de

22
 peso es mucho menos común que con la exenatida y la liraglutida. Los efectos
secundarios más frecuentes incluyen-náuseas y eritema en el sitio de inyección.

 La dulaglutida consta de dos moléculas análogas de GLP-1 con unión covalente a

fragmentos Fe de la IgG4 humana. La molécula del GLP-1 tiene sustituciones de
aminoácidos que resisten la acción de DPP-4. La semivida de la liraglutida es de casi
cinco días. La dosis habitual es de 0.75 mg por semana en inyección subcutánea. La
dosis máxima recomendada es de 1.5 mg por semana. Las reacciones secundarias más
frecuentes incluyen náuseas, diarrea y vómito.
Todos los agonistas de los receptores del GLP-1 pueden incrementar el riesgo de
pancreatitis. Los pacientes tratados con estos fármacos deben ser asesorados para
buscar atención médica inmediata si experimentan dolor abdominal intenso,
persistente e inexplicado. Se han reportado casos de lesión renal y afectación de la
función renal en pacientes que reciben exenatida. Algunos de estos pacientes tienen
nefropatía preexistente o factores de riesgo para lesión renal. Varios de ellos han
reportado náuseas, vómito y diarrea, y es posible que la pérdida de volumen
contribuya al desarrollo de la lesión renal.
La exenatida y la liraglutida estimulan los tumores de las células C tiroideas
(parafoliculares) en roedores. Las células C tiroideas del ser humano expresan muy
pocos receptores de GLP-1, y es poco clara la relevancia para el tratamiento en
humanos. Sin embargo, estos fármacos no deben utilizarse en personas con
antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o con síndrome de
neoplasia endocrina múltiple (MEN) de tipo 2.

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4 (DPP-4)

 La sitagliptina, administrada por vía oral en dosis de 100 mg dos veces al día, tiene una
biodisponibilidad oral mayor de 85%, y alcanza concentraciones máximas en una a
cuatro horas, y tiene una semivida de casi 12 horas. Se excreta principalmente en la
orina, en parte por secreción tubular activa del fármaco. El metabolismo hepático se
encuentra limitado y es mediada principalmente por la isoforma del citocromo CYP3A4
y en menor grado, por CYP2C8. Los metabolitos tienen actividad insignificante. La dosis
puede reducirse en pacientes con alteración de la función renal (50 mg si la tasa de
filtración glomerular estimada es de 30 a 50 mL/min, y de 25 mg si se encuentra por
debajo de 30 mL/min). La sitagliptina ha sido estudiada como monoterapia y en
combinación con metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas. El tratamiento con
sitagliptina ocasiona reducciones en las concentraciones de HbA1c de 0.5 a 1.0 por
ciento.
Los efectos secundarios comunes incluyen nasofaringitis, infecciones de vías
respiratorias altas y cefalea; puede ocurrir hipoglucemia cuando el fármaco se
combina con secretagogos de insulina o con insulina. Existen reportes después de la
comercialización de pancreatitis aguda (letal y no letal) y de reacciones graves
alérgicas y de hipersensibilidad. La sitagliptina debe interrumpirse de inmediato si
ocurren reacciones como pancreatitis o reacciones alérgicas y de hipersensibilidad.

23
 La saxagliptina se administra por vía oral en dosis de 2.5 a 5 mg/día. El fármaco
alcanza concentraciones máximas en dos horas (cuatro horas para su metabolito
activo). Su unión a proteínas es mínima y sufre metabolismo hepático por CYP3A4/5. El
principal metabolito tiene actividad y la excreción ocurre por vías renal y hepática. La
semivida plasmática terminal es de 2.5 horas para la saxagliptina y de 3.1 horas para
sus metabolitos activos. Se recomienda el ajuste de la dosis para individuos con
alteración de la función renal y con el uso simultáneo de inhibidores fuertes de
CYP3A4/5 como antivirales, antimicóticos y ciertos compuestos antibacterianos. Se ha
aprobado como monoterapia y el tratamiento combinado con biguanidas,
sulfonilureas y tiazolidinedionas. Durante los estudios clínicos, el tratamiento en
monoterapia o combinado con saxagliptina ocasionó reducciones en las
concentraciones de HbA1c de 0.4 a 0.9 por ciento.
Los efectos adversos incluyen incremento de la tasa de infecciones (de vías
respiratorias altas y de vías urinarias), cefalea y reacciones de hipersensibilidad
(urticaria, edema facial). La dosificación de los secretagogos de insulina administrados
en forma simultánea o bien, de insulina, podría ser necesaria para prevenir una posible
hipoglucemia.

 La linagliptina reduce las concentraciones de HbA1c en 0.4 a 0.6% cuando se añade al

tratamiento con metformina, sulfonilureas o pioglitazona. La dosis es de 5 mg/día, y
como se excreta principalmente por la bilis, no es necesario el ajuste de la dosis en
pacientes con insuficiencia renal.
Las reacciones adversas incluyen faringitis y reacciones de hipersensibilidad (urticaria,
angioedema, exfoliación cutánea localizada, hiperreactividad bronquial); es factible
que se eleve el riesgo de pancreatitis.

 La vildagliptina (no disponible en Estados Unidos) reduce las concentraciones de

HbA1c en 0.5 a 1% cuando se añade al régimen terapéutico de pacientes con diabetes
tipo 2. La dosificación es de 50 mg una o dos veces al día. Las reacciones secundarias
incluyen infecciones de vías respiratorias altas, nasofaringitis, mareo y cefalea. Rara
vez puede causar hepatitis y deben vigilarse las pruebas de función hepática
trimestralmente durante el primer año de uso y en forma periódica en lo sucesivo.
En estudios en animales, dosis elevadas de inhibidores de DPP-4 y agonistas de GLP-1
causan expansión de los conductos de la glándula pancreática y la generación de
lesiones pancreáticas premalignas intraepiteliales (PanIN) que pueden progresar a
adenocarcinoma pancreático. Es poco clara la relevancia para el tratamiento médico y
hasta la fecha no existe evidencia de que estos fármacos causen cáncer pancreático en
humanos.

24
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 DE SODIO Y GLUCOSA (SGLT2)
La glucosa se filtra libremente en el glomérulo renal y se reabsorbe en los túbulos proximales
por acción de los transportadores de sodio-glucosa (SGLT). El transportador 2 de sodio-glucosa
(SGLT2) representa 90% de la reabsorción de glucosa y su inhibición causa glucosuria y reduce
las concentraciones de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. Los inhibidores de SGLT2
canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina se han aprobado para su uso clínico.

 La canagliflozina reduce el umbral para la glucosuria de un umbral para la glucosa

plasmática de casi 180 mg/ 100 mL a 70 a 90 mg/ 100 mL. Se ha demostrado que
reduce las concentraciones de HbA1c en 0.6 a 1% cuando se utiliza solo o en
combinación con otros hipoglucemiantes orales o con insulina. También ocasiona
pérdida leve de peso de 2 a 5 kg. La dosis habitual es de 100 mg/día. El incremento de
la dosis a 300 mg/día en pacientes con función renal normal puede reducir la
concentración de HbA1c en casi 0.5% adicional.
 La dapagliflozina reduce las concentraciones de HbA1c en 0.5 a 0.8% cuando se utiliza
sola o en combinación con otros hipoglucemiantes orales o con insulina. También
ocasiona pérdida leve de peso de casi 2 a 4 kg. La dosis habitual es de 10 mg/ día, pero
se recomienda que en pacientes con insuficiencia hepática se inicie con 5 mg/día.
 La empagliflozina reduce las concentraciones de HbA1c en 0.5 a 0.7% cuando se utiliza
sola o en combinación con otros hipoglucemiantes orales o con insulina. Ocasiona
pérdida leve de peso de 2 a 3 kg; la dosis habitual es de 10 mg/día pero pueden
utilizarse hasta 25 mg/día.

Como sería de esperarse, la eficacia de los inhibidores de SGLT2 se reduce en individuos con
enfermedad renal crónica. La canagliflozina y la empagliflozina están contraindicadas en
pacientes con tasa de filtración glomerular calculada menor a 45 mL/min/1.73 m2. No se
recomienda la administración de dapagliflozina en pacientes con GFR calculada inferior a 60
mL/min/1.73 m2. El principal efecto secundario es incremento de la incidencia de infecciones
genitales e infecciones de vías urinarias, las cuales afectan a casi 8 a 9% de los pacientes. La
diuresis osmótica puede causar pérdida de volumen intravascular e hipotensión. La
canagliflozina y empagliflozina causan incremento leve en las concentraciones de colesterol
LDL (4 a 8%). En estudios clínicos, los pacientes que toman dapagliflozina tienen tasas más
elevadas de cáncer mamario (nueve casos en comparación con ningún caso en el grupo que
recibió placebo). La tasa de cáncer excede las tasas esperadas en población diabética de
referencia de edad similar.

OTROS HIPOGLUCEMIANTES
La pramlintida es un análogo del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP, amilina). La IAPP es
un péptido de 37 aminoácidos que está presente en los gránulos secretores de insulina y que
se secreta con la insulina. Tiene una homología cercana a 46% con el péptido relacionado con
el gen de calcitonina y, desde el punto de vista fisiológico, actúa como un mecanismo de
retroalimentación negativa en la secreción de insulina. En dosis farmacológicas, la IAPP reduce
la secreción de glucagón, hace más lento el vaciamiento gástrico por mecanismos mediados
por acción del nervio vago y disminuye el apetito por un mecanismo central. La pramlintida es
un análogo de IAPP con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29. Estas
modificaciones hacen que la pramlintida sea soluble y que no se agregue, por lo que es

25
apropiada para su uso farmacológico. La pramlintida se ha aprobado para su uso en pacientes
con diabetes tipos 1 y 2 tratados con insulina que son incapaces de lograr las concentraciones
ideales de glucosa sanguínea posprandial. Se absorbe con rapidez después de la administración
subcutánea; las concentraciones alcanzan su máximo en 20 minutos y la duración de acción es
de no más de 150 minutos. Se metaboliza y se excreta por vía renal, pero incluso con una baja
depuración de creatinina no existen cambios significativos en la biodisponibilidad. No se ha
valorado en pacientes con diálisis.

La pramlintida se inyecta inmediatamente después del consumo de alimentos; las dosis varían
de 15 a 60 μg por vía subcutánea para pacientes con diabetes tipo 1 y de 60 a 120 μg para
pacientes con diabetes tipo 2. El tratamiento con este fármaco debe iniciarse con la dosis más
baja y ajustarse al alza; por el riesgo de hipoglucemia, las dosis de insulina de acción rápida o
de acción corta deben disminuirse en 50% o más. La pramlintida debe ser inyectada por el
propio paciente utilizando una jeringa separada y no mezclarla con la insulina. El principal
efecto secundario de la pramlintida es la hipoglucemia y los síntomas gastrointestinales
incluyen náuseas, vómito y anorexia. Como el fármaco retrasa el vaciamiento gástrico, la
recuperación de la hipoglucemia puede ser problemática por el retraso en la absorción de los
carbohidratos de acción rápida.

Algunos pacientes selectos con diabetes tipo 1 que tienen problemas de hiperglucemia
posprandial pueden utilizar pramlintida con eficacia para controlar el incremento de la glucosa,
en especial en casos de comidas ricas en carbohidratos. El fármaco no es útil en pacientes con
diabetes tipo 2 que podrían utilizar en su lugar agonistas de los receptores de GLP-1.

El clorhidrato de colesevelam es un fijador de ácidos biliares y disminuye las concentraciones

de colesterol, el cual se ha aprobado para el tratamiento contra la hiperglucemia en personas
con diabetes tipo 2 que reciben otros fármacos o que no han logrado un control adecuado con
dieta y con ejercicio. Se desconoce el mecanismo exacto de acción, pero se presume que
incluye la interrupción de la circulación enterohepática y una disminución de la activación del
receptor de farnesoide X (FXR). El FXR es un receptor nuclear con múltiples efectos en el
metabolismo de colesterol, de glucosa y los ácidos biliares. Los ácidos biliares son ligandos
naturales del FXR. Además, el fármaco puede afectar la absorción de glucosa. En estudios
clínicos reduce las concentraciones de HbA1c en 0.3 a 0.5%. Los efectos secundarios incluyen
síntomas gastrointestinales (estreñimiento, indigestión, flatulencias). También pueden
exacerbar la hipertrigliceridemia que ocurre a menudo en personas con diabetes tipo 2.

La bromocriptina es un agonista de la dopamina que en estudios clínicos con asignación al azar

y grupo testigo con placebo ocasiona reducción de las concentraciones de HbA1c en 0 a 0.2%
en comparación con las cifras iniciales y en 0.4 a 0.5% en comparación con el placebo. Se
desconoce el mecanismo por el cual reduce las concentraciones de glucosa. Los principales
efectos secundarios incluyen náuseas, fatiga, mareo, vómito y cefalea.

El colesevelam y la bromocriptina tienen una eficacia muy leve para reducir las
concentraciones de glucosa, y es cuestionable su uso con este propósito.

26
TRATAMIENTO COMBINADO EN DIABETES TIPO 2
La incapacidad para mantener una buena respuesta al tratamiento durante periodos
prolongados por la disminución progresiva de la masa de células beta, la reducción de la
actividad física y la disminución de la masa corporal magra, o bien por incremento en el
depósito ectópico de grasa, es un problema desconcertante en el tratamiento de individuos
con diabetes tipo 2.

Podría ser necesaria la administración de múltiples fármacos para alcanzar un control

glucémico. A menos que existan contraindicaciones, debe iniciarse tratamiento médico con
metformina. Si ocurre falla clínica con la monoterapia con metformina, se añade un segundo
fármaco. Las opciones incluyen sulfonilureas, repaglinida o nateglinida, pioglitazona, agonistas
de los receptores de GLP-1, inhibidores de DPP-4, inhibidores de SGLT2 e insulina. Al elegir el
segundo fármaco debe considerarse la eficacia de éste, el riesgo de hipoglucemia, sus efectos
en el peso corporal, efectos secundarios y costo. En pacientes que experimentan
hiperglucemia después de una dieta rica en carbohidratos (p. ej., durante la comida fuerte de
la tarde), un secretagogo de acción corta antes de las comidas podría ser suficiente para
controlar las concentraciones de glucosa. Los pacientes con resistencia grave a la insulina
podrían ser elegibles para la administración de pioglitazona. Los pacientes que están muy
preocupados por el aumento de peso podrían beneficiarse de ciclos terapéuticos con agonistas
de los receptores de GLP-1, inhibidores de DPP-4 o inhibidores de SGLT2. Si dos fármacos son
inadecuados, se añade un tercero, aunque existen datos limitados sobre la eficacia de dichos
tratamientos combinados.

Cuando falla la combinación de hipoglucemiantes orales y de agonistas de receptores de GLP-1

inyectables para lograr un control adecuado de la glucemia, debe iniciarse el tratamiento con
insulina; en ocasiones son eficaces varios regímenes de insulina. La adición de insulina de
acción prolongada o intermedia por la noche a los hipoglucemiantes orales puede mejorar el
control de la glucemia y logra un control adecuado a
lo largo del día. Si las concentraciones diurnas de
glucosa son problemáticas, puede ser de utilidad la
administración de insulinas premezcladas antes del
desayuno y de la comida fuerte por la tarde. Si tales
regímenes no logran un control adecuado o bien,
ocasionan causas inaceptables de hipoglucemia,
podría iniciarse un tratamiento más intensivo con
administración de insulina en bolo (insulina basal de
acción prolongada) combinada con un análogo de
acción rápida. Se ha demostrado que la metformina
es eficaz cuando se combina con insulina y debe
continuarse ese tratamiento. Puede utilizarse
pioglitazona con la insulina, pero esta combinación
se asocia con mayor aumento de peso y edema
periférico. Continuar con sulfonilureas, agonistas de
los receptores de GLP-1, inhibidores de DPP-4 e
inhibidores de SGLT2, puede ser de beneficio en
pacientes específicos. El cosco, complejidad y riesgo
para efectos secundarios deben considerarse cuando
se decide qué fármacos continuar una vez que se
inicia el tratamiento con insulina.

27
GLUCAGON
El glucagón se sintetiza en las células a de los islotes pancreáticos de Langerhans.

En el hígado y los riñones, el plasma y los sitios de receptores hísticos se produce la

degradación extensa del glucagón. Dada su rápida inactivación por el plasma, es necesario
enfriar los tubos de ensayo y agregar inhibidores de enzimas proteolítícas cuando se reúnen
muestras de sangre para inmunoanálisis del glucagon circulante. Su semivida en plasma oscila
entre tres y seis minutos, similar al caso de la insulina.

Efectos farmacológicos del glucagon

A. Efectos metabólicos
Los primeros seis aminoácidos del extremo amino terminal de la molécula de glucagon se fijan
en receptores específicos acoplados a proteínas G, en los hepatocitos; lo anterior induce un
incremento de cAMP, que facilita el desdoblamiento del glucógeno almacenado e incrementa
la gluconeogénesis y cetogénesis. El resultado farmacológico inmediato del goteo del glucagon
consiste en hacer que aumente la glucemia a expensas del glucógeno hepático almacenado.
No se produce efecto alguno en el glucógeno del músculo estriado, tal vez porque no posee
receptores de dicha hormona. Las cantidades farmacológicas de glucagon hacen que se liberen
insulina de las células beta pancreáticas normales, catecolaminas en casos de feocromocitoma
y calcitonina de las células del carcinoma medular.

B. Efectos en el corazón
El glucagon posee potentes efectos inotrópicos y cronotrópicos en el corazón, mediados por el
mecanismo de cAMP descrito; por tanto, produce un efecto muy similar al de los agonistas de
los receptores adrenérgicos beta sin necesidad de receptores beta funcionales.

C. Efectos en el músculo liso

Las dosis grandes de glucagon inducen relajación profunda del intestino. A diferencia de los
efectos comentados del péptido, la acción en el intestino quizá provenga de mecanismos
diferentes de la activación de la adenilil ciclasa.

Aplicaciones clínicas
A. Hipoglucemia grave
El empleo principal del glucagon es el tratamiento de urgencia de los estados de hipoglucemia
grave en sujetos con diabetes tipo l, en quienes la inconsciencia hace imposible administrar
productos por la boca y en los que tampoco pueden suministrarse soluciones glucosadas por la
vena. En la actualidad se dispone del glucagon obtenido por bioingeniería en ámpulas de 1 mg
para administración parenteral (IV, IM o SC) (estuche de urgencia con glucagon). También se
han elaborado para tal objetivo el glucagon en nebulización nasal, aunque en Estados Unidos
no ha recibido la aprobación de la FDA.

B. Diagnóstico endocrinológico
Algunos estudios utilizan el glucagon para diagnosticar la presencia de endocrinopatías. En
personas con diabetes mellitus tipo 1, la prueba común de investigación de la reserva
secretoria de células beta del páncreas utiliza 1 mg del glucagon en "bolo" intravenoso. Los
pacientes tratados con insulina terminan por mostrar anticuerpos circulantes contra dicha

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hormona, que interfieren en las radioinmunovaloraciones de ésta; por esa razón se utilizan
mediciones del péptido C que "reflejan" la secreción de las células beta.

C. Sobredosis de antagonistas de receptores adrenérgicos beta

El glucagon es útil algunas veces para revertir los efectos que tiene en el corazón una
sobredosis de bloqueadores beta, dado que es capaz de incrementar la producción de cAMP
en el corazón. Sin embargo, no es útil en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca de
humanos.

D. Estudios radiológicos del intestino

El glucagon se ha utilizado de forma amplia en estudios imagenológicos como complemento
de la visualización radiográfica de los intestinos, ya que puede relajar dichos órganos.

Reacciones adversas
La administración de glucagon puede ocasionar náuseas transitorias y vómito ocasional; las
más de las veces son de poca intensidad y con este medicamento casi no hay reacciones
adversas graves. No se debe utilizar en el paciente con feocromocitoma.

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