UNIVERSIDAD LAICA “ELOY ALFARO DE MANABÍ”

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

CARRERA MEDICINA

Alumno:
Reina Faubla Jonathan Daniel
Abad Gómez Jemina Ester
Orlando Rodríguez María Antonella

Tema:
“Fármacos antidiabéticos- Insulinas y antidiabéticos orales¨

Materia:
Farmacología Aplicada

Docente:
Dr. Edmundo Leopoldo Rodríguez Macias

Paralelo:
6 “C”
Periodo Académico
2023-2
 FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS- INSULINAS Y ANTIDIABÉTICOS ORALES

Introducción

La diabetes mellitus se define como un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas

por la hiperglucemia resultante de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina.

La hiperglucemia crónica que se produce si la diabetes no se trata adecuadamente conduce

a largo plazo a alteraciones en el funcionamiento de distintos órganos, en particular, los ojos,

los riñones, el sistema nervioso, el corazón y los vasos sanguíneos, que provoca la aparición

de complicaciones como la retinopatía diabética, la nefropatía diabética, la neuropatía

diabética en todas sus áreas (cardíaca, sexual, digestiva, etc.), el pie diabético y todas las

manifestación de la enfermedad cardiovascular de origen aterosclerótico. De hecho, la

principal causa de mortalidad en el diabético es el accidente cardiovascular.

Tipos de Diabetes

Tipo I

Enfermedad en la que las células B del páncreas son selectivamente destruidas, lo que

suele conducir a un déficit absoluto de secreción de insulina, con la consiguiente

hiperglucemia.

En la mayoría de los casos se trata de una afección autoinmune, caracterizada por la

presencia de autoanticuerpos contra las células B. Se calcula que constituye el 5-10 % de los

casos de diabetes, aunque datos recientes indican que muchos individuos con diabetes de tipo

2 están incorrectamente diagnosticados y corresponden en realidad a diabetes de tipo l.

 Tipo II

Comprende la mayoría de los casos de diabetes. La causa es una combinación de resistencia a

la acción de la insulina (falta de respuesta de las células - hepáticas, musculares y adiposas - a

las acciones de la insulina), junto con una inadecuada secreción de insulina.

De hecho, la insulinemia en estos pacientes puede ser normal o incluso alta, pero en

relación con la concentración plasmática de glucosa los niveles de insulina deberían ser más

elevados, Es decir, la secreción de insulina, aunque alta, resulta insuficiente para compensar

la resistencia de las células a dicha hormona. La etiología específica de la diabetes de tipo 2

no se conoce con exactitud, pero en este caso no se produce destrucción autoinmune de las

células). Gran parte de los pacientes con esta enfermedad son obesos o bien presentan un alto

porcentaje de grasa distribuido en la zona abdominal, lo cual se relaciona, al menos en cierto

grado, con la aparición de resistencia a la insulina. Con el tiempo, el estrés continuado por

sobreproducción de insulina puede conducir a un fallo de las células B pancreáticas,

instaurándose un déficit de insulina junto con la resistencia a ella

Tipo III Gestacional

Se define corno una intolerancia a la glucosa que se inicia o se diagnostica por primera vez

durante el embarazo. Puede persistir al finalizar éste o no.

Otros Tipos de Diabetes

-Defectos genéticos que afectan la función de las células ᵦ

- Defectos genéticos que afectan la acción de la insulina

-Enfermedades en el páncreas
 -Diabetes por fármacos (Tratamiento Sida) opinavir/ritonavir (Kaletra), el indinavir

(Crixivan) y el ritonavir (Norvir).

La diabetes habitualmente se diagnostica a partir de las concentraciones de glucosa en

plasma, ya sea en ayuno, a cualquier hora del día si existen síntomas de hiperglucemia, o

después de 2 horas de la administración de 75 g de glucosa en la prueba de tolerancia oral a la

glucosa. En 2009 la ADA incluyó también como criterio diag11óstico la Hemoglobina

glucosilada (Hb J\ 1c), parámetro que refleja las concentraciones de glucosa en plasma en los

últimos 3 meses.

El principal objetivo del tratamiento de la diabetes es normalizar al máximo los niveles de glucosa

y mejorar la utilización de la glucosa y otros nutrientes por parce de los tejidos, ya que se ha

demostrado que el control estricto de la glucemia previene o retarda la aparición de retinopatía,

neuropatía y nefropatía asociadas a esta enfermedad.

Insulinas

Características y efectos fisiológicos

La insulina es un polipéptido formado por dos cadenas de 21 y 30 aminoácidos (cadenas A

y B), conectadas entre sí por dos puentes disulfuro. En la cadena A existe otro puente
disulfuro intracatenario entre los aminoácidos 6 y 11. El producto del gen que codifica para la

insulina es la preproinsulina , un precursor de 98 aminoácidos que es procesado en el retículo

endoplasmático a proinsulina, la cual es almacenada en gránulos de secreción en las células j)

del páncreas. Allí actúan enzimas proteolíticas que eliminan el denominado péptido C, dando

lugar a cantidades equimolares de dicho péptido y de insulina.

La insulina ejerce sus efectos tras unirse a un receptor específico con actividad

tirosincinasa situado en la superficie de sus células diana. Tras la unión de la insulina al

dominio extracelular del receptor se produce la autofosforilación en residuos de tirosina del

dominio citoplasmático del receptor.

Ello estimula la actividad catalítica del receptor, que fosforila residuos de tirosina de

proteínas intracelular es como los sustratos del receptor insulínico (IRS-1 y II~S-2), que a su

vez facilitan la activación/desactivación de una cascada de cinasas y fosfatasas que

finalmente originarán las acciones de la insulina.

Tipos de insulina: insulinas humanas y análogos de la insulina

Existe una gran variedad de insulinas humanas y análogos de insulina, obtenidas por

técnicas de ADN recombinante. Las insulinas humanas son idénticas a la insulina fisiológica,

mientras que los análogos de la insulina presentan mínimas modificaciones de la secuencia de

aminoácidos que permiten mejorar las propiedades farn1acocinéticas de las insulinas

humanas, mantenimiento su funcionalidad.

Tanto la insulina como sus análogos son de naturaleza peptídica y son destruidos en el

aparato gastrointestinal, por lo que se administran generalmente por vía subcutánea, aunque a

veces se utiliza la vía intravenosa.

En función del inicio y la duración de su acción, los preparados de insulina se clasifican en

los siguientes tipos:

Análogos de la insulina de acción ultrarrápida. Incluyen la insulina lispro, la insulina

glulisina y la insulina aspart. Se han obtenido por modificaciones puntuales en algunos

aminoácidos de la cadena B de la insulina humana. Así, en la insulina lispro se han sustituido

los aminoácidos 28 y 29 por lisina y prolina, respectivamente. En la insulina glulisina, los

aminoácidos de las posiciones 3 y 29 se han reemplazado por lisina y ácido glutámico En el

caso de la insulina aspart, se ha sustituido el aminoácido de la posición 28 por ácido

aspártico. A diferencia de la insulina regular, en la que los monómeros de insulina se asocian

formando hexámeros, que dificultan la absorción, las modificaciones en la secuencia de

aminoácidos en estos análogos reducen la tendencia a agregarse. De esta forma se absorben

mucho más rápidamente (a los 10-20 minutos de la administración por vía subcutánea),

produciéndose un incremento más rápido de los niveles plasmáticos de insulina y una

reacción de hipoglucemia más temprana, pero de duración más corca (3-4 horas).

Insulina de acción rápida. La insulina regular (también denominada soluble o cristalina) es

una solución de insulina cristalina, que después de ad1ninistrase por vía subcutánea presenta

un inicio de acción rápido (30 minutos), un efecto máximo a las 1,5-3,5 horas y una duración

de acción de 7-8 horas. Tan1bién puede utilizarse por vía intravenosa.

Insulina de acción intermedia. Incluyen la insulina NPH (neutral protamíne Hagetdorn) y la

insulina lispro protamina (NPL) . La insulina NPH es una suspensión que se obtiene al añadir

a la insulina soluble cantidades equimolares de protamina; de este modo, el inicio, el pico

máximo y la duración de su acción se retardan en el tiempo. Su acción se inicia alrededor de

1-1,5 horas después de la inyección subcutánea y puede durar hasta 20-24 horas. La insulina

NPL tiene un perfil de acción muy sin1ilar a la NPH.

Análogos de la insulina de acción lenta o prolongada. Incluyen la insulina glargina y la

insulina detemir. La insulina glargina se obtiene por adición de dos moléculas de arginina en
la posición aminoterminal de la cadena B y la sustitución de la asparagina de la posición 21

de la cadena A por glicina. Estas modificaciones originan un cambio en el punto isoeléctrico

de la molécula que da lugar a una reducción de la solubilidad a pH fisiológico. Por ello, al ser

inyectada en el tejido subcutáneo se forman micro precipitados, a partir de los cuales se van

liberando hexámeros, que se disuelven lentamente a monómeros hasta su absorción. De este

modo, el inicio de la acción es lento, con un perfil suave y sin pico, y la duración de su efecto

es prolongada, hasta 24 horas.

La insulina deternir se ha obtenido eliminando el residuo de treonina de la posición 30 de

la cadena B y añadiendo una cadena de ácido mirística (de 14 átomos de carbono) a la lisina

de la posición 29. Esta acilación promueve la unión reversible de la insulina a la albúmina,

retardando su absorción desde el tejido subcutáneo. El perfil de acción es similar al de la

insulina glargina, con una absorción lenca, sin picos, y larga duración de hasta 24 horas.

En el mercado español también se comercializan especialidades farmacéuticas

denominadas bifásicas, que contienen mezclas de insulinas o análogos de acción rápida e

intermedia en proporciones fijas. Estas insulinas premezcladas combinan un inicio de acción

rápido y una larga duración, que puede llegar a 24 horas.

Pautas Terapéuticas

El objetivo del tratamiento insulínico es reducir la glucemia niveles lo más próximos

posible a la normalidad. En la actualidad, según los criterios de la ADA (2017), el objetivo

terapéutico para la mayoría de los pacientes es reducir la HbA 1c a cifras inferiores al 7 %, ya

que se ha demostrado que ello reduce las complicaciones microvasculares de la diabetes e

incluso, si se consigue este objetivo de forma precoz, puede reducir la incidencia de

complicaciones microvasculares. En algunos casos, se recomienda reducir la HbA 1c a menos

del 6,5 %, siempre que ello no comporte efectos adversos significativos, como episodios de
hipoglucemia. Por el contrario, se recomienda un objetivo menos restrictivo (por debajo del 8

% de HbA 1c) en pacientes con antecedentes de hipoglucemias graves, corta esperanza de

vida o complicaciones microvasculares o macrovasculares avanzadas.

Para conseguir estos objetivos, la ADA recomienda la terapia intensiva con insulina para

los pacientes con diabetes de tipo 1, bien mediante la pauta de inyección múltiple de insulina,

bien mediante infusión subcutánea continua de insulina (utilizando bombas de infusión). La

pauta de inyección múltiple de insulina se basa en la inyección de una o dos dosis al día de

insulina basal, de acción intermedia o prolongada, y tres dosis de insulina rápida o

ultrarrápida justo antes de las comidas (insulina prandial). El paciente debe ajustar la dosis de

insulina prandial a su ingesta de hidratos de carbono, a los niveles de glucosa previos a la

ingesta y a su actividad física.

Efectos adversos

La principal reacción adversa es la hipoglucemia, que se define como cualquier episodio de

concentración sanguínea de glucosa anormalmente baja que supone un riesgo para el
individuo. La hipoglucemia puede ser debida a un exceso absoluto o relativo de la insulina
administrada. El exceso relativo se produce por un cambio en los hábitos del paciente, como
puede ser un exceso de ejercicio o un retraso en las comidas, que desequilibra la relación
dosis de insulina/glucemia previamente establecida.

Por consenso, se considera un valor de corte< 70 mg/dl para la clasificación de hipoglucemia

en la diabetes. La hipoglucemia puede acompañarse de síntomas (mareos, temblores,
sudoración, escalofríos o confusión) o ser asintomática.

Interacciones

los fármacos que favorecen la hipoglucemia (p. ej., antagonistas B-adrenérgicos, salicilatos,
ciertos inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los
receptores de la angiotensina) disminuyen los requerimientos de insulina. En cambio, los
fármacos con acción hiperglucemiante, como los glucocorticoides y las hormonas tiroideas,
aumentan el requerimiento de insulina.
 FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA
DIABETES MELLITUS DE TIPO 2

· Fármacos que incrementan la sensibilidad a la insulina

Metformina

Mecanismo de acción: Actúa reduciendo la producción hepática de glucosa

(gluconeogénesis) y aumentando la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. No

llega a producir hipoglucemia, sino que reduce la hiperglucemia basal y posprandial.

Farmacocinética: se administra por vía oral. No se une a proteínas plasmáticas y no sufre

metabolización, eliminándose casi por completo en forma activa por la orina. Presenta una

semivida de eliminación plasmática de 5-6 horas.

Efectos adversos: Los efectos adversos más frecuentes son las molestias

gastrointestinales, que incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de

apetito. Estas molestias aparecen sobre todo al inicio del tratamiento y suelen desaparecer

espontáneamente. Para prevenirlas se recomienda tomar la metformina durante o después de

las comidas y comenzar con dosis pequeñas, que se incrementarán de forma gradual. La

reacción más grave, aunque muy poco frecuente, es la acidosis láctica. Su uso está totalmente

contraindicado en caso de insuficiencia renal grave (filtración glomerular inferior a 30

ml/min).

Indicaciones terapéuticas: Excepto que esté contraindicada o no se tolere, la metformina

es el fármaco recomendado para el tratamiento inicial de la diabetes de tipo 2, junto con

modificaciones en el estilo de vida (dieta, control del peso y ejercicio físico). el control de la

glucemia con metformina reduce el riesgo de complicaciones y muerte asociadas a diabetes

de tipo 2, a la vez que se asocia con una menor incidencia de hipoglucemia y aumento de

peso en comparación con otros fármacos como la insulina y las sulfonilureas.

Tiazolidindionas (o glitazonas)

Mecanismo de acción: Las glitazonas son fármacos que actúan como agonistas selectivos

del receptor activado por proliferadores de los peroxisomas gamma.

Farmacocinética: La pioglitazona se absorbe bien por vía oral, se une en un alto

porcentaje a las proteínas plasmáticas y se metaboliza por distintas isoformas del citocromo

P-450. La semivida de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada es de 5-6 horas,

pero al presentar metabolitos activos se incrementa a 16-24 horas.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos son la retención de líquidos, que

puede producir edema e incluso insuficiencia cardíaca congestiva en personas predispuestas.

También produce aumento de peso, debido en parte a la retención de líquidos y en parce al

incremento de la masa de tejido adiposo. Está contraindicada su utilización en pacientes con

antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, hepatopatía, riesgo de fractura o cáncer de

vejiga.

Indicaciones terapéuticas: La pioglitazona se utiliza en el tratamiento de la diabetes de

tipo 2, generalmente en terapia combinada con insulina y/o con otros fármacos para el control

de la glucemia.

 Estimulantes de la secreción de insulina

Sulfonilureas

Las más utilizadas son las de segunda (glibenclamida, glipizida, gliclazida) y tercera

generación (glimepirida), por su mayor potencia y mejor perfil de efectos adversos.

Mecanismo de acción: El principal mecanismo de acción de las sulfonilureas es el

incremento de la secreción de insulina. Se unen a unos receptores específicos (SUR-1)

asociados a los canales de K+ sensibles a ATP de las células B del páncreas, lo que provoca el

cierre de dichos canales. Como consecuencia se produce una despolarización, que facilita la

entrada de calcio y de este modo se estimula la secreción de insulina.

Farmacocinética: se absorben bien por vía oral y, una vez absorbidas, se unen

fuertemente a las proteínas plasmáticas. El metabolismo es hepático y la excreción es renal y

biliar en proporción variable, excepto en el caso de la gliquidona, que se elimina casi

exclusivamente por la bilis.

La mayoría de las sulfonilureas de segunda y las de tercera generación presentan una

semivida relativamente corta, aunque los efectos hipoglucemiantes son de larga duración y

permiten la administración única diaria. Atraviesan la barrera placentaria y pueden producir

hipoglucemia en el recién nacido, por lo que no deben tomarse en el embarazo. También

pasan a la leche materna.

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglucemia, que puede ser intensa y

prolongada. Aunque el riesgo existe para todas las sulfonilureas, es mayor en el caso de la

glibenclamida, por su semivida más larga. La posibilidad de que se produzca una

hipoglucemia es mayor si se retrasa una comida, después de ejercicio extenuante o si se

consume alcohol, por lo que es necesario advertir al paciente de este riesgo. Las sulfonilureas

deben utilizarse con precaución en ancianos, enfermos renales y hepáticos. Otro efecto

adverso que ha de tenerse en cuenta es el incremento de peso.

Interacciones: Las sulfonilureas pueden producir interacciones con numerosos fármacos,

de tipo farmacocinético o de tipo farmacodinámico. Las interacciones más peligrosas son

aquellas que, combinando el desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas y la

inhibición de la eliminación, dan lugar a un aumento sostenido de las concentraciones

plasmáticas de la sulfonilurea y un efecto hipoglucemiante más acusado (anticoagulantes

cumarínicos, salicilatos).

lnhibidores de las a-glucosidasas

Mecanismo de acción

Las a-glucosidasas son enzimas presentes en las microvellosidades intestinales encargadas

de la degradación de los oligosacáridos de la dieta, que se convierten en monosacáridos,

permitiendo así su absorción. La inhibición de estas retrasa la absorción de los hidratos de

carbono procedentes de la dieta. Al ser éstos la principal fuente de glucosa exógena, los

inhibidores de las a-glucosidasas reducen la hiperglucemia posprandial. Hay dos fármacos

comercializados que actúan por este mecanismo, la acarbosa y el miglitol.

Farmacocinética

Después de su administración oral, actúan localmente en el intestino, inhibiendo las a-

glucosidasas de la superficie de las microvellosidades intestinales. Después de su acción

local, el miglitol se absorbe y no es metabolizado, eliminándose por vía renal. En cambio, la

acarbosa no se absorbe, sino que es metabolizada en el propio intestino, y son los metabolitos

los que se absorben, excretándose en parte por vía renal y heces.

Efectos adversos

Las reacciones adversas más frecuentes son los trastornos gastrointestinales,

especialmente flatulencia, debido a la fermentación de los hidratos de carbono no absorbidos.

Estos efectos adversos se producen sobre todo con dosis altas y con dietas ricas en hidratos de

carbono y disminuyen al avanzar el tratamiento.

Indicaciones terapéuticas
 Se utilizan en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, pero su eficacia es insuficiente para

controlar la glucemia, por lo que se recomienda reservarlos para el tratamiento combinado y

cuando estén contraindicados otros fármacos.

Fármacos que mimetizan las incretinas

Las incretinas son hormonas secretadas en respuesta a la ingesta de alimentos, para el

control de la glucemia puesto que estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa.

Hasta el momento se han identificado el péptido análogo del glucagón tipo 1 (GLP - 1) y el

péptido inhibidor gástrico (GIP), secretados por las células L y K del intestino delgado.

Análogos del péptido análogo del glucagón tipo 1

Mecanismo de acción

Dado que el GLP-1 no podría usarse por su rápida degradación metabólica, se han

sintetizado péptidos que presentan modificación en su estructura química que los hace

resistentes a dicha degradación. En España están comercializadas la exenatida, la liraglutida y

la lixisenatida. Son agonistas del receptor del GLP-1 situado en las células β pancreáticas, al

cual se unen ejerciendo los mismos efectos de la molécula endógena mencionados

anteriormente: incremento de la secreción de insulina dependiente de glucosa y reducción de

la secreción de glucagón, lo que comporta una reducción de la glucemia y de los niveles de 1-

lbA1c. Además, al retrasar el vaciamiento gástrico, reducen el apetito e inhiben la ingesta al

provocar sensación de saciedad.

Farmacocinética

Se administran por vía subcutánea, la exenatida dos veces al día (antes del desayuno y la

cena), y la liraglutida y la lixisenatida una sola vez al día.

Efectos adversos
 Efecto gastrointestinal como náuseas, vómitos y diarrea. Estos efectos aparecen sobre todo

al inicio del tratamiento y tienden a disminuir a lo largo del tiempo. Por sí solos no producen

hipoglucemias, pero pueden favorecer su aparición si se asocian con sulfonilureas.

Indicaciones terapéuticas

No están autorizados para su uso en monoterapia, sino que siempre deben utilizarse en

asociación con otros antidiabéticos, con otras sulfonilureas, metformina y/o ciazolidindionas

en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Cuando se asocian con sulfonilureas, se ha de

ajustar las dosis de éstas para evitar el riesgo de hipoglucemia.

lnhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4

Mecanismo de acción

En España están comercializados sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.

Son fármacos que inhiben la DPP-4, incrementan la semivida y la duración de acción de las

incretinas endógenas, potenciando así sus efectos. Son ligeramente menos efectivos que los

análogos del receptor GLP-1 y no reducen el peso corporal. Además, la inhibición de la DPP-

4 altera los niveles de otros péptidos que pueden modular el perfil beneficio-riesgo de estos

fármacos; así, por ejemplo, se incrementan los niveles de un péptido orexigénico, como el

neuropéptido Y (NPY), lo que contrarresta en parte la reducción de peso promovida por el

GLP-1.

Farmacocinética

Todos se administran una vez al día, excepto la vildagliptina (cada 12 horas), ajustándose

la dosificación en pacientes con insuficiencia renal.

Efectos adversos
 Son bien tolerados, aunque existen ciertas reservas de estos fármacos de interferir en el

sistema inmunitario, ya que la DPP-4 se ha implicado en la regulación de los linfocitos T. En

el mismo caso de los análogos del GLP-1, pueden favorecer la aparición de hipoglucemias si

se asocian con sulfonilureas.

Indicaciones terapéuticas

Se pueden utilizar en monoterapia, aunque habitualmente se emplean en terapia

combinada con metformina, sulfonilureas y/o tiazolidindionas, en el tratamiento de la

diabetes de tipo 2.

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa

El riñón contribuye a la homeostasis de la glucosa a través de la reabsorción de la glucosa

filtrada por los glomérulos, que retorna de nuevo a la circulación sanguínea.

Cuando la glucosa plasmática alcanza cierto nivel, la capacidad de reabsorción del riñón se

satura, pero en la diabetes de tipo 2 parece ser que esta capacidad está incrementada. Así,

incluso en presencia de altas concentraciones de glucosa, el riñón continúa reabsorbiéndola,

contribuyendo así a la hiperglucemia.

La reabsorción de glucosa en el riñón se lleva en el túbulo proximal. El cotransportador

sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) permite la captación de sodio y glucosa desde el filtrado

glomerular a través de la membrana apical hacia el interior de la célula epitelial del túbulo.

Posteriormente, la glucosa sale de la célula por difusión facilitada mediante el transportador

de glucosa GLUT-2. De este modo, la inhibición de SGLT-2 implica una reducción de la

reabsorción de glucosa y una mayor eliminación de ella en la orina, lo que contribuiría a

reducir la hiperglucemia. La dapagliflozina es el primer inhibidor de SGLT-2 comercializado

en España, y recientemente ha sido aprobada por la FDA, que previamente había dado su

aprobación a la canagliflozina. La dapagliflozina se administra por vía oral una sola vez al día
y es capaz de incrementar la excreción urinaria de glucosa, produciendo una diuresis

osmótica.

Presenta un bajo riesgo de inducir hipoglucemia y, es bien tolerada, aunque su uso se ha

asociado a un incremento de infecciones urinarias y genitales. Posiblemente, ello es debido al

aumento de la excreción urinaria de glucosa, que podría facilitar el crecimiento de

microorganismos. El uso de dapagliflozina está contraindicado en pacientes con insuficiencia

renal moderada-grave, puesto que el efecto del fármaco depende de la funcionalidad del

riñón.
Referencia Bibliográfica
Moreno, A., Leza, C., Moro, M. A., & Portol, A. (2018). Fármacos
Antidiabéticos- Insulinas Y Antidiabéticos Orales.