Arch Cardiol Mex.

2016;86(3):233---243

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Omentina: papel en la resistencia a la insulina,

inflamación y protección cardiovascular
Adrián Hernández-Díaz a,b , Julio C. Arana-Martínez b , Roxana Carbó c ,
Román Espinosa-Cervantes d y Fausto Sánchez-Muñoz b,∗

a
Maestría en Farmacología, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, México, D.F., México
b
Departamento de Inmunología, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México, D.F., México
c
Departamento de Biomedicina Cardiovascular, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México, D.F., México
d
Departamento de Producción Agrícola y Animal, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco, México, D.F., México

Recibido el 27 de mayo de 2015; aceptado el 29 de septiembre de 2015

PALABRAS CLAVE Resumen La omentina es una nueva adipocina a la que se le ha atribuido la capacidad de
Omentina; regular actividades metabólicas (sensibilidad a la insulina) y antiinflamatorias, ofreciendo pro-
Inflamación; tección cardiovascular en la obesidad y diabetes mellitus tipo 2. Por lo anterior, es importante
Endotelio; conocer los mecanismos a través de los cuales confiere protección cardiovascular, con el objetivo
Resistencia a la de considerar la omentina como blanco o agente terapéutico en este escenario.
insulina; © 2015 Instituto Nacional de Cardiologı́a Ignacio Chávez. Publicado por Masson Doyma México
Disfunción endotelial; S.A. Todos los derechos reservados.
México

KEYWORDS Omentin: Role in insulin resistance, inflammation and cardiovascular protection

Omentin;
Inflammation; Abstract The omentin is an adipokine, which role is due to the capacity of regulate metabolic
Endothelium; (insulin sensitivity) and anti-inflammatory activities, thus conferring vascular protection during
Insulin resistance; obesity and diabetes mellitus type 2. By this, it is important to know the mechanisms by which
Endothelial omentin confers cardiovascular protection, with the purpose of establish omentin a possible
dysfunction; therapeutic target or molecule on this scenario.
Mexico © 2015 Instituto Nacional de Cardiologı́a Ignacio Chávez. Published by Masson Doyma México
S.A. All rights reserved.

∗ Autor para correspondencia. Calle Juan Badiano 1, Tlalpan, Belisario Domínguez Sección XVI, 14080 Ciudad de México, D.F.

Teléfono: 01 55 5573 2911; ext 1255.

Correos electrónicos: fausto22@yahoo.com, juliocesar arana@hotmail.com (F. Sánchez-Muñoz).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acmx.2015.09.010
1405-9940/© 2015 Instituto Nacional de Cardiologı́a Ignacio Chávez. Publicado por Masson Doyma México S.A. Todos los derechos reservados.
234 A. Hernández-Díaz et al.

Introducción ejerce un mecanismo de acción tanto endocrino, al modular

el metabolismo sistémico (incluyendo la acción de la insu-
Los grandes cambios (económicos, sociales, políticos y cul- lina en los adipocitos subcutáneos), como factor autocrino
turales) que han ocurrido en México durante los últimos 50 y paracrino, al regular la biología local del TAV9 .
años han modificado las tendencias nutricionales y epide- La omentina es una proteína de secreción formada por
miológicas. La adopción de un estilo de vida de occidental, 313 aminoácidos y con un peso molecular de 33 KDa y es
incluyendo cambios drásticos en la dieta y en la realiza- específica de depósitos de grasa. Es codificada por 2 genes
ción de actividad física han conllevado el incremento en la (1 y 2), localizada en una región cromosomal de 1q22-q23, y
prevalencia de factores de riesgo cardiometabólicos (dis- estimula el consumo de glucosa mediado por la insulina en
lipidemia, hipertensión, tabaquismo, diabetes, obesidad y adipocitos humanos. La omentina es detectable en sangre
sedentarismo), favoreciendo así un incremento rápido en las de humanos en concentraciones de 100-800 ng/ml, y su con-
enfermedades crónicas asociadas a la obesidad1 . centración disminuye en humanos obesos y con sobrepeso,
El tejido adiposo es el principal sitio de almacena- en diabetes tipo 2, síndrome metabólico, disfunción endo-
miento de triglicéridos en el organismo y está compuesto telial y enfermedad de la arteria coronaria9---11 ; sin embargo,
por adipocitos maduros y los diferentes tipos celulares que su concentración se incrementa después de que el individuo
comprenden a la fracción del estroma vascular2 . El cuerpo pierde peso12 .
humano tiene diversos tipos de tejido adiposo, estos inclu- Distintos estímulos regulan la secreción de insulina,
yen el tejido adiposo pardo, y el tejido adiposo blanco, por ejemplo, la interleucina-6 (IL-6) induce la secreción
que se divide en tejido adiposo subcutáneo y en tejido adi- de omentina en las células endoteliales y las células del
poso visceral (TAV), el cual está adosado a los órganos. El estroma vascular, mientras que los niveles plasmáticos de
tejido adiposo blanco es considerado un órgano endócrino glucosa e insulina altos (resistencia a la insulina) disminuyen
altamente activo y dentro de sus principales productos de su secreción, lo que muestra que la actividad metabólica e
secreción se encuentran las adipocinas3,4 . inflamatoria son reguladores importantes en la actividad de
El TAV secreta adipocinas como la leptina, quemerina, la omentina, y que esta se encuentra implicada en el proceso
resistina, visfatina, adiponectina, angiotensinógeno, ape- inflamatorio13 .
lina y omentina, además de citocinas inflamatorias; también
está involucrado en la secreción de moléculas protrombóti-
cas y quimiocinas proinflamatorias, como el inhibidor del Inflamación en la obesidad y omentina
activador del plasminógeno-1 y proteína quimiotáctica de
monocitos 1(MCP-1), respectivamente5,6 . A medida que las personas incrementan su peso, los adi-
Estas adipocinas pueden modular la función de la vascu- pocitos se hipertrofian, debido a un aumento excesivo en
latura, también regulan el metabolismo de los hidratos de sus depósitos de lípidos almacenados, lo que resulta en
carbono y de los lípidos, y desempeñan un papel importante alteraciones moleculares y celulares que posteriormente
en la patogénesis de la resistencia a la insulina, así como afectan el metabolismo sistémico. En condiciones normales
también en el proceso inflamatorio. Como órgano dinámico, el adipocito se encarga de usar la glucosa captada para la
los cambios dentro de la función o anatomía celular de los producción y almacenamiento de triglicéridos (como reser-
adipocitos son estímulos para la modificación del perfil de vorio de energía) mediante la lipogénesis. Sin embargo,
adipocinas6,7 . El objetivo de esta revisión es describir la par- cuando se presenta un exceso de nutrientes, los triglicé-
ticipación de la omentina en las complicaciones metabólicas ridos sobrecargan la capacidad de almacenamiento de los
y cardiovasculares relacionadas con la obesidad. adipocitos, favoreciendo cambios en la arquitectura celular
del mismo, iniciando así estrés celular14 .
El estrés celular es un estado de disfunción celular, y
Omentina entre otras cosas, culmina en procesos apoptóticos e infla-
matorios; dicho estrés es inducido en los adipocitos por
La omentina fue previamente descrita como intelectina-1 y cinasas de estrés, entre ellas la cinasa c-jun N terminal
fue encontrada en el intestino delgado en células de Paneth (JNK). La activación de JNK es iniciada por la acumu-
de ratón, células endoteliales, células epiteliales, entero- lación de diacilgliceroles (DAG), ácidos grasos saturados
citos del intestino delgado y células estromales vasculares. y ceramidas (resultado del almacenamiento excesivo de
También ha sido identificada en el pulmón, corazón, colon triglicéridos)14,15 .
y timo, y se expresa de manera significativa en el TAV epi- Por otro lado, la hipoxia es también resultado de la
cárdico y de las arterias coronarias8,9 . Sus acciones están expansión e hipertrofia del TAV; y esta, junto con los DAG,
relacionadas con la estimulación de la sensibilización a la provocan la producción endógena de citocinas proinflama-
insulina en los adipocitos viscerales. Por otro lado, también torias por parte del adipocito, las cuales inician, aumentan
puede potenciar la acción de la insulina en el tejido adiposo y mantienen la respuesta inflamatoria en tejido hepático,
subcutáneo y está asociada a la modulación de la respuesta muscular y adiposo (fig. 1). La disfunción metabólica durante
inflamatoria innata8,9 . la obesidad resulta de la producción de las moléculas ante-
La omentina es sintetizada y secretada, principalmente, riormente mencionadas y se asocia con la activación de
en las células de la fracción estromal vascular del TAV diversas vías de señalización inflamatorias. El aumento de
(compuesto por diferentes tipos celulares tales como preadi- DAG provoca la activación de isoformas de proteincinasas
pocitos, células madre mesenquimales, células progenitoras C, entre ellas proteincinasas C ␭ o ␪, quienes fosforilan a
endoteliales, macrófagos, linfocitos B y linfocitos T). Como inhibidor del factor nuclear KB, resultando en la translo-
factor de secreción, la omentina puede ser una hormona que cación del factor nuclear kappa B (NF-␬B) hacia el núcleo,
Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular 235

Exceso de nutrientes Insulina • IL-8

Neutrófilos
• MCP-1
y monocitos

IRS
Aumonto on la
Inflamación
Señalización metabólica
de la insulina

Lipólisis
• DAG’s
aumentada
• Ceramidas
• ER estrés
• Estrés JNK/IKK
oxidante

AP-1/NFKB
Adipocito necrótico
Citosol
• ATP Ácidos
Núcleo • K+
grasos
saturados
• HMGB-1

• TNF TLR4
Adipocito hipertrófico TLR
• IL-1B
• IL-6
inflammación crónica, sistómica • ROS
Disfunción
endotelial

Aumento de riesgo
cardiovascular Macrófago

Figura 1 Obesidad e inflamación.

El aumento y la sobrecarga en los depósitos de triglicéridos en los adipocitos conduce a la acumulación intracelular de DAG y
ceramidas, y esto favorece inflamación, estrés oxidante y estrés del retículo endoplásmico. Estas condiciones aumentan la activación
de vías mediadas por JNK e inhibidor del factor nuclear KB (IKKB), estableciendo un estado de resistencia a la insulina. A su vez,
estás vías convergen en la síntesis de moléculas proinflamatorias (TNF␣, IL-1B) y moléculas quimioatrayentes de monocitos y
neutrófilos (MCP-1 e IL-8 respectivamente). El contacto de los macrófagos residentes con estas sustancias y con moléculas liberadas
por adipocitos necróticos (ATP, K+, HMGB-1), provocan su activación, aumentando el estado de resistencia a la insulina y por lo
tanto, el riesgo de enfermedad cardiovascular.

comenzando así la transcripción de moléculas proinflama- tipo Toll, involucrados en el inicio de la respuesta infla-
torias (IL-1␤, TNF␣, IL-6) y las quimiocinas (MCP-1, IL-8). matoria innata, comenzando un ciclo de retroalimentación
Lo anterior provoca la activación de macrófagos residentes positiva, pues las citocinas liberadas por los macrófagos
del tejido adiposo, que, ante dicho microambiente infla- activados mantienen y amplifican la respuesta inflamatoria
matorio, comienzan a acumularse en el TAV produciendo, en los adipocitos y células endoteliales. Dicha inflamación
manteniendo y aumentando la inflamación local, a través de determina la disfunción en la actividad metabólica caracte-
la secreción de TNF␣, IL-1␤, EROS y metaloproteinasas14---16 . rizada por resistencia a la insulina, perpetuando aún más la
Dicha actividad inflamatoria provoca daño al endotelio y a respuesta inflamatoria14,15 (fig. 1). Todo esto induce disfun-
otros tejidos relacionados durante la obesidad. El estrés del ciones metabólicas e inflamatorias sistémicas, y el comienzo
retículo endoplásmico es también un proceso activado por de aterosclerosis y disfunción endotelial. En comparación
la lipogénesis excesiva, en donde el aumento de ceramidas con las personas delgadas, el tejido adiposo en los indi-
y la constante estimulación de TNF␣ (secretada por el tejido viduos obesos muestra una mayor expresión de proteínas
adiposo adyacente) provoca la activación de JNK, que tam- proinflamatorias, incluyendo el TNF␣ e IL-62 .
bién inhibe la captación de glucosa y fosforila al factor de La omentina es capaz de disminuir la actividad inflamato-
transcripción activador de proteína 1, aumentando la sínte- ria que ejerce TNF␣ e IL1-␤, a través de la inhibición de JNK y
sis de moléculas proinflamatorias, al igual que incrementa NF-␬B17 . También, a través de la ␤-oxidación, evita la forma-
la activación de proteínas apoptóticas14---16 (fig. 1). ción de DAG y ceramidas, disminuyendo así el comienzo de
Las disfunciones celulares resultantes de la respuesta la inflamación mediada por los adipocitos hipertróficos14---17 .
inflamatoria y de estrés favorecen un aumento en la lipó- Estos hallazgos muestran que la omentina puede participar
lisis con la subsecuente liberación de ácidos grasos libres, en la respuesta inmune innata inducida durante la obesi-
los cuales activan a los macrófagos a través de receptores dad, y puede tener efectos cardiovasculares y metabólicos
236 A. Hernández-Díaz et al.

benéficos, ejerciendo un papel antiinflamatorio importante en mamíferos) y mTOR-p70S6K propicia la fosforilación de

en los estados de inflamación crónica, como la obesidad serina, disminuyendo la actividad del IRS19,20 .
y la diabetes, evitando así el comienzo de la aterosclero- Los mediadores inflamatorios y de estrés (inhibidor del
sis, disminuyendo la disfunción endotelial9 . Debido a que la factor nuclear KB y JNK respectivamente) en los adipoci-
omentina se expresa predominantemente en las células vas- tos son capaces de alterar la función del IR al fosforilar
culares estromales del TAV, esta puede potenciar el papel la porción serina en el IRS1 y 2, inhibiendo así la vía
antiinflamatorio y ser crítica en la regulación de los media- metabólica IP3K/AKT, resultando en un estado de resis-
dores inflamatorios del tejido adiposo, especialmente para tencia a la insulina14,15 . En los adipocitos, la omentina
los macrófagos residentes del TAV, los cuales son uno de los incrementa la fosforilación de AKT probablemente a través
principales componentes de la fracción del estroma vascular de Loc40139721 , y por lo tanto, aumenta el transporte de
y desempeñan un papel crítico en la iniciación, manteni- glucosa mediado por la insulina, lo que sugiere un papel
miento y la resolución de la inflamación, así como en el importante en el metabolismo de la glucosa y la regula-
comienzo de las lesiones aterogénicas12 . ción de la sensibilidad a la insulina. La omentina también
es capaz de disminuir la actividad inflamatoria mediada
por NF-␬B, y mediante su inhibición (al igual que a través
de la inhibición de JNK) muestra que la omentina ejerce
Omentina en la resistencia a la insulina y el también un aumento en la sensibilidad a la insulina en
metabolismo energético adipocitos, miocitos y hepatocitos a través de su efecto
antiinflamatorio17 . Sin embargo, el papel de la omentina
La homeostasis energética es el proceso por el cual el cuerpo en la inhibición de NF-␬B y JNK ha sido demostrado en el
establece un nivel de energía constante, que coincide con endotelio, por lo que es necesario dilucidar este efecto en
el equilibrio entre el consumo y el gasto energético, además adipocitos, pues implicaría un posible efecto en la regula-
de almacenar energía para necesidades futuras. La insu- ción del síndrome metabólico.
lina es un regulador importante en este proceso. Una de Por otro lado, la omentina aumenta la actividad de IRS
las funciones más importantes de la insulina es aumentar la mediante la inhibición de la vía mTOR-p70S6K a través de la
captación de glucosa en las células especializadas en la fun- activación de otro regulador importante en la homeostasis
ción metabólica (hepatocitos, miocitos y adipocitos) para metabólica, la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). La
su posterior oxidación o almacenamiento. Este proceso es AMPK actúa como un sensor metabólico del estado de ener-
estimulado por la activación de una serie de cascadas que gía celular18 y es activada por la fosforilación de su residuo
involucran la fosforilación de enzimas río abajo18 . En condi- treonina; su activación inhibe a las enzimas involucradas
ciones normales, la insulina se secreta como resultado del en la síntesis del colesterol y ácidos grasos: 3-hidroxi-3-
aumento en los niveles de glucosa; una vez secretada se une metilglutaril-CoA reductasa y acetil CoA carboxilasa (fig. 2).
al receptor de la insulina (IR) en la superficie celular de los La activación de AMPK promueve la ␤-oxidación de ácidos
tejidos metabólicos antes mencionados. Todas las respues- grasos y la captación de glucosa en los miocitos, reduce la
tas iniciadas mediante la unión de la insulina a su receptor gluconeogénesis en los hepatocitos, e inhibe la lipogénesis
están mediadas por la activación de vías de transducción de en adipocitos, lo que muestra un papel importante de la
señales19,20 . omentina en el metabolismo energético y en la disminución
La activación del IR provoca la autofosforilación de sus de la sobrecarga de lípidos21 . Esto apoya el uso, en potencia,
dominios tirosincinasa, lo que resulta en la asociación de de la omentina en pacientes con síndrome metabólico, pues
sustratos del receptor de insulina (de los cuales hay 4: IRS1, el aumento del TAV se encuentra asociado a la acumulación
IRS2, IRS3 e IRS4) con el receptor. Lo anterior resulta en la de triglicéridos en el músculo e hígado, contribuyendo al ini-
activación de la fosfatidilinositol-3-cinasa) que, a su vez, cio de síndrome metabólico y resistencia a la insulina, lo cual
activa AKT (o proteincinasa B) mediante su fosforilación. aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares15,19 . Tam-
Tras su activación, AKT media la fosforilación y activación bién, la inadecuada activación del IR provoca un aumento
de la glucógeno sintetasa cinasa-3 y a la GTPasa RAB 10, la en los niveles de ácidos grasos libres, como resultado de la
cual facilita la translocación del transportador de glucosa 4 constante lipólisis de triglicéridos en los adipocitos y de la
sobre la superficie celular (en adipocitos y miocitos) para la estimulación por citocinas proinflamatorias. Los ácidos gra-
captación y el transporte de glucosa hacia las células. Esto sos libres favorecen la producción elevada de lipoproteínas
se traduce en un aumento en la captación y metabolismo de de muy baja densidad en el hígado, y con esto, un incre-
la glucosa19,20 (fig. 2). mento en la formación de lipoproteínas de baja densidad
La sensibilidad de las células a la insulina se encuentra (LDL), aumentando así el riesgo cardiovascular; a su vez,
finamente regulada y los IRS son de las enzimas más impor- activan a los macrófagos residentes del tejido adiposo (a
tantes en este sistema; estos contienen varios posibles sitios través de receptores tipo Toll), los cuales exacerban la resis-
de fosforilación de tirosina y aproximadamente 50 sitios tencia a la insulina mediante la producción de más citocinas
potenciales de fosforilación serina/treonina20,21 . La fosfori- inflamatorias15,16 (fig. 3), procesos en los cuales la omentina
lación en los residuos tirosina favorece la activación de las podría implicar una regulación, por los mecanismos antiin-
actividades de captación, metabolismo y almacenamiento flamatorios antes descritos.
de la glucosa, mientras que la fosforilación en los residuos Experimentos in vitro muestran que el tratamiento con
serina involucra la inhibición de la señalización metabólica omentina recombinante aumenta el consumo de glucosa
del IR; dichas actividades pueden ser reguladas por retroali- mediado por la insulina en adipocitos viscerales y subcutá-
mentación positiva y negativa19,20 . Por ejemplo, AKT puede neos de humanos, mediante el incremento en la fosforilación
activar la vía que conduce a mTOR (objetivo de la rapamicina de AKT21 . Por lo tanto, la omentina puede desempeñar una
Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular 237

Insulina

Membrana
celular
GLUT 4.

• Aumento en la P P Ras
captación de glucosa GTP
en adipocitos y P P
Omentina P Raf-1
miocitos.
IRS 1 SHC
• Aumento en la IRS 2
sensiblidad a la SOS
insulina P
P
GRB MEK
PI3K

P70S6K
Omentina
PDK P
MAPK
P
mTOR AMPK
PKB/AKT
• Inhibición
P P de ACC
AS160 GSK3 • Inhibición
de HMG
P CoA
• Aumento en la reductasa.
GLUT 4. síntesis de
RAB-10 GS • Aumento β-
glucógeno oxidación

Figura 2 Vía de señalización de la insulina y omentina.

El receptor de la insulina (IR) es un receptor tirosincinasa heterotetrámero, su activación facilita la translocación del transportador
de glucosa 4 (GLUT 4) a la superficie celular de adipocitos y células musculares, favoreciendo así la captación de glucosa y la
glucogenogénesis. La fosforilación de IRS también conlleva la activación las MAPK. La omentina estimula la captación de glucosa,
además de la síntesis de glucógeno, también estimula la activación de AMPK que disminuye la resistencia a la insulina, la síntesis
de triglicéridos y colesterol, y favorece la ␤-oxidación; y a la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa, disminuyendo así
la síntesis de colesterol en el hígado.

función paracrina o endocrina en la modulación de la sensi- con síndrome de ovario poliquístico, el cual está asociado
bilidad de la insulina y el metabolismo de la glucosa en la a la resistencia a la insulina y la obesidad, pero los niveles
grasa visceral. Adicionalmente, la circulación sanguínea de se incrementan después del tratamiento con metformina13 .
omentina puede ejercer, en otros órganos como el músculo, Esto sugiere el uso de metformina como inductor de omen-
hígado y grasa subcutánea, un aumento en la sensibilidad a tina y sus efectos benéficos en la resistencia a la insulina.
la insulina y el metabolismo de la glucosa22 (fig. 3).
En el plasma humano los niveles de omentina están dis-
minuidos en la diabetes mellitus tipo 2 y tipo 123,24 , lo que Disfunción endotelial y omentina
muestra que la omentina ejerce un papel importante en el
estado de resistencia a la insulina en los adipocitos subcu- Recientemente, un estudio demostró que la inflamación del
táneos y viscerales e infiere una relación entre la omentina tejido adiposo ejerce distintos efectos sobre la vascula-
y los niveles de glucosa e insulina22 . La metformina es el tura a través de la presencia de macrófagos dentro del TAV
primer fármaco de sensibilización a la insulina en demostrar que expresan y liberan citocinas. Estas citocinas alcanzan
que su uso incrementa los niveles de omentina en muje- el hígado a través de la circulación portal, produciendo así
res con sobrepeso, resistentes a insulina y con síndrome de la inflamación hepática, además de inducir una respuesta
ovario poliquístico25---27 . En otro estudio, el tratamiento com- inflamatoria sistémica y crónica a través de la activación
binado de metformina y liraglutida (un péptido-1 similar al del endotelio29 .
glucagón humano) en pacientes con diabetes no controlada La resistencia a la insulina debida a la inflamación sis-
produjo un aumento de los niveles de omentina después témica de bajo grado culmina en diversos mecanismos de
de un tratamiento de 6 meses28 . Tan et al. también con- daño endotelial. Entre ellos, se encuentra el daño mediado
firman que la omentina decrece en pacientes femeninas por la acumulación de productos finales de glucosilación
238 A. Hernández-Díaz et al.

Adipocito
visceral.

Activación de AMPX por Exceso de nutrientes

omentia y estimuladón de
β Oxidación
En almacenaiento de triglicéridos Homeostasis metabólica
Hipertrofia de
adipocitos
Sobrecarga en depósitos de
triglicéridos (obesidad) Resistencia a la
En ceramidas y insulina
diacilgliceroles (DAG´s) Leptina, Resistina, Omentina

Activación de
En estrés de RE PKC e Fosforilación de Expresión GLUT 4

estrés mitocondrial IKKB/NFKB serina del IRS via IP3K/AKT

Síntesis de cinasas
de estrés (p.ej.JNK)
Hiperglicemia
Activación de IP3X/AKT por Hiperlipidemia
omentina y mayor
Necrosis de adipocitos Síntesis y secreción de expresión de GLUT4
IL-1B, TNF, ROS, IL-8 Glucolipotoxicidad
Activación de macrófagos
residentes a células Beta
Liberación de ATP, K+, pancreáticas
HMBG1
Desarrollo DM II
Activación de IP3X/AKT y
(vía TLR4) AMPK/eNOS por omentina y
mayor vasodilatación e
ROS, metaloproteinasas inhibición de infiamación Formación de AGE’s
Activación de macrófagos
Moiéculas de
inflamación.
adhesión Disfunción endotalial ·Hipertensión
eNOs ·Atarosclarosis
ET-1,PAI-1, COX2

Figura 3 Mecanismos de resistencia a la insulina mediados por inflamación y disfunción endotelial resultante y los efectos de la
omentina en estas vías.
La acumulación de DAG en los adipocitos favorece la activación de isoformas proteincinasas C (PKC) y JNK, aumentando la inflamación
y culminando en un estado de resistencia a la insulina. Los macrófagos residentes son también activados por adipocitos hipertróficos
y por moléculas de adipocitos en necrosis, favoreciendo la expresión de E-selectina e ICAM-1 en el endotelio, contribuyendo a la
adhesión celular. La hiperglucemia favorece la formación de AGE, los cuales aumentan la disfunción endotelial. La omentina impide
la resistencia a la insulina a través de la fosforilación de IP3K/AKT, y aumenta la ␤-oxidación a través de la activación de AMPK. La
omentina inhibe, además, al factor NF-␬B, disminuyendo así la expresión de citocinas proinflamatorias.

avanzada (AGE), como consecuencia de un estado crónico en la filtración de LDL al espacio subendotelial, provo-
de hiperglucemia (debido a la resistencia a la insulina)30,31 . cando un incremento en la actividad inflamatoria mediada
Los AGE provocan la activación de los receptores RAGE por macrófagos residentes y el subsecuente inicio de la
en endotelio y macrófagos, favoreciendo así la disfun- aterosclerosis31---33 . La oxidación de las moléculas LDL es
ción endotelial a través del aumento en la producción de llevada a cabo por macrófagos, los cuales, mediante recep-
ROS y metaloproteinasas, y de la secreción de citocinas tores fagocíticos las captan a su interior donde son oxidadas
proinflamatorias (IL-1B, TNF␣), por parte de macrófagos; y por la acción de la mieloperoxidasa, provocando la dife-
de moléculas activadoras de plaquetas y anti-fibrinolíticas renciación de macrófagos en células espumosas. Las células
(APF e inhibidor del activador del plasminógeno-1 respec- espumosas son las iniciadoras de la lesión aterogénica, pues
tivamente) y sustancias vasoconstrictoras (tromboxanos, los productos de secreción de estas provocan inflamación
endotelina), por parte del endotelio (fig. 3), lo que final- endotelial y quimioatracción de neutrófilos y monocitos (a
mente provocan daño al glucocáliz del endotelio32 . través de IL-8 y MCP-1 respectivamente), y estos, mediante
Además, la activación del endotelio por TNF␣ e IL-1␤ esti- la producción de ROS y metaloproteinasas, median la degra-
mula la expresión de selectinas (E-selectina) y moléculas de dación de la matriz extracelular, además de la estimulación
adhesión intercelular (ICAM-1) involucradas en la atracción en la migración de las células musculares lisas, iniciando
de neutrófilos y monocitos, que exacerban el daño infla- así la formación de la placa aterogénica, conformada por
matorio crónico, estableciendo un estado proaterogénico y los componentes antes mencionados, además de macrófagos
protrombótico (fig. 3). El daño al glucocáliz resulta en el cre- necróticos, que son parte del núcleo de la placa, estable-
cimiento de la permeabilidad del endotelio, con un aumento ciendo un estado proinflamatorio y protrombótico33,34 . Se
Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular 239

conocen los efectos que la omentina ejerce en la actividad la inhibición de la vía metabólica IP3K/AKT en el endote-
inflamatoria, sin embargo, aún no hay estudios que impli- lio (dependiente de la fosforilación tirosina en el IRS en el
quen su papel en la protección contra el desarrollo de la endotelio). Como se mencionó antes, esta vía es inhibida
placa ateromatosa. por los mediadores inflamatorios producidos por adipocitos,
En situaciones normales, las moléculas encargadas de la macrógafos y células endoteliales, que fosforilan la porción
regresión en la lesión aterogénica son las HDL, que propician serina del IRS, resultando así, en una menor actividad en
y favorecen el transporte inverso del colesterol, mediante la vía IP3/AKT, que resulta, además de la disminución en
el eflujo de colesterol del interior de los macrófagos en la la expresión de transportador de glucosa 4 en la superficie
capa subíntima de las arterias a través de la activación del celular, en la inhibición en la fosforilación de óxido nítrico
receptor ABCA 1 (entre otros). Finalmente, la eliminación sintasa (eNOS) y la subsecuente disminución en la sínte-
del colesterol es llevada a cabo en el hígado, pero durante sis de NO vasodilatador (fig. 4). Además, esto favorece la
el estado de resistencia a la insulina y la obesidad estas producción de ROS, aumentando el daño al endotelio35 . Por
moléculas antiaterogénicas se encuentran disminuidas (dis- otro lado, la señalización de la insulina no solo activa la vía
lipidemia), reduciendo así los mecanismos encargados en la metabólica AKT, sino que involucra también la activación
prevención del daño34,35 . de la vía de crecimiento y de las proteincinasas activadas
El daño a los vasos, con la subsecuente disfunción endote- por mitógenos (MAPK); esta vía es responsable de la pro-
lial, puede también ser resultado de la pérdida del equilibrio ducción de ET-1 en el endotelio mediante la activación de
entre la producción de óxido nítrico (NO) vasodilatador y la MAP cinasa ERK (cinasa regulada por señales extracelu-
endotelina (ET-1) vasoconstrictora, como consecuencia de lares). La vía MAPK/ERK no es afectada por los mediadores

Adipocitos inflamados Macreófagos M1

Hiperinsulinemia
Activan
Insulina
Insulina
Insulina
Insulina
Insulina

TNFa (+++) Omentina

Insulina
IR
TNFR1

Omentina IRS 1 IRS 2

IKKB JNK
Ras

NFKB AP-1 PI3K (+++)

Raf-1

TNFa IL-1β ICAM COX-2

NADPHO
AKT Omentina
MEK
Inflamación,
eNOs
inflamación Vasoconstricción, AMPK
ROS ROS ERK
Reclutamirnto
, adhesión e
infiltración de Vasodilatación Vasoconstricción
células ET-1
inflamatorias

Figura 4 Disfunción endotelial asociada a inflamación y a resistencia a la insulina.

Los adipocitos inflamados secretan TNF␣, y conllevan la activación de macrófagos M1, los cuales a su vez provocan más inflamación
en los adipocitos. La inflamación local se convierte en inflamación sistémica, en la que los productos de inflamación ejercen
activación y subsecuente disfunción del endotelio. Mediante la unión de TNF␣ a TNFR1 se activan vías de señalización celular que
convergen en genes proinflamatorios, aumentando quimioatracción, adhesión, síntesis de ROS y daño en el endotelio. Esto conduce
a la inhibición y disminución en la síntesis de NO. Por otro lado, la hiperinsulinemia favorece la disfunción endotelial, debido a la
constante síntesis de ET-1. La omentina disminuye estos mecanismos mediante la activación de IP3K/AKT y de AMPK, e inhibe a
JNK y NF-␬B lo que condiciona una menor expresión de ICAM-1, así como de COX-2 e interleucinas proinflamatorias, condicionando
una actividad antiinflamatoria. La omentina también tiene efectos de reparación y angiogénesis mediante VEGF (no mostrado en la
figura).
240 A. Hernández-Díaz et al.

inflamatorios, con lo que en un estado de hiperinsulinemia Se ha puesto de manifiesto el efecto promotor de la

e inflamación (síndrome metabólico) la insulina sobrecarga vasodilatación de la omentina en células endoteliales, mos-
y activa esta vía. Lo anterior provoca la inclinación de la trando que la omentina actúa como un modulador de la
balanza hacia la producción de ET-1 y por lo tanto la sub- función vascular46 . Además, también se ha demostrado que
secuente disfunción endotelial con predominio de actividad la omentina suprime la expresión ICAM-1 en las células
vasoconstrictora33 (fig. 4). Diversos reportes indican que la endoteliales39 , mediante la inhibición de las vías activadas
omentina ha sido implicada en muchas enfermedades cróni- por TNF e IL1-␤/NF-␬B y de MAPK (ERK, JNK), disminuyendo
cas de tipo inflamatorio36 y se ha reportado que la omentina así la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos inflamatorios.
induce vasorrelajación en el endotelio mediado por la acti- Lo anterior también disminuye la expresión de fuentes de
vación de la vía del NO sugiriendo que la omentina puede radicales libres tales como la COX-2, confiriendo protección
participar en la funcionalidad adecuada del endotelio, y vascular38 (fig. 4).
que puede estar implicada en la enfermedad cardiovascu- Debido a todos estos eventos, la disminución de la omen-
lar mediante la modulación de la reactividad contráctil e tina podría estar involucrada en el desarrollo de enfermedad
inflamatoria de los vasos sanguíneos37 . de la arteria coronaria a través de la correlación entre los
También, la inflamación vascular, al igual que el estrés niveles bajos de omentina y la disminución en la vasodilata-
oxidante asociado, propician una mayor generación de los ción coronaria dependiente del endotelio, la actividad de la
productos derivados del ácido araquidónico; esto favorece insulina y la inflamación47 .
un cambio de vasodilatación y antitrombosis en el endo- Con base en las evidencias mencionadas, la omentina
telio a vasoconstricción, protrombosis e inflamación como puede ser un fármaco implicado en la regresión de la placa
resultado de la activación de COX-238 . La omentina también aterogénica, al igual que un fármaco antitrombótico, por lo
atenúa la expresión de la ciclooxigenasa-2 (que es inducida que deberían realizarse investigaciones enfocadas en este
en sitios de inflamación) y la activación de JNK en células escenario de cardioprotección.
endoteliales estimuladas por citocinas (p. ej., TNF␣) a tra-
vés de la activación de la vía AMPK/eNOS/NO posiblemente Omentina y revascularización
a través de Loc40139739---41 . Mediante la inhibición de JNK,
P38, NF-␬B y ERK, a través de la activación de AMPK, la AKT y eNOS son reguladores cruciales del crecimiento de los
omentina suprime la expresión de las moléculas de adhesión vasos sanguíneos y de la función vascular de la célula. La
en la superficie celular de células endoteliales y el estrés oxi- omentina promueve la diferenciación celular endotelial y
dante (ICAM, NADPHO y COX-2). Por lo tanto, es probable que la supervivencia mediante la fosforilación de AKT/eNOS en
las funciones de la omentina como un modulador negativo las células endoteliales44 . Además, la omentina promueve
de la inflamación vascular sean importantes. En conjunto, la revascularización en el músculo isquémico en ratones
estos datos sugieren que la ausencia de omentina representa in vivo, lo cual está asociado con el aumento de la fos-
un biomarcador de riesgo cardiovascular, y es una adipocina forilación de AKT/eNOS. Es de destacar que el impacto
responsable de la modulación de la patogénesis de trastor- de la omentina en el reclutamiento de los vasos sanguí-
nos vasculares2,37,39---43 (fig. 4). Por otro lado, se demostró neos fue suprimido en ratones eNOS-KO, por lo que estos
que la omentina inhibe la diferenciación osteoblástica de datos muestran que el eje regulador omentina-AKT-eNOS
las células musculares lisas vasculares mediante la ruta de puede promover la función de las células endoteliales en
señalización de fosfatidilinositol-3-cinasa/AKT, confiriendo condiciones de isquemia, acelerando así el proceso de
protección vascular42 . revascularización46,48 .
Estos estudios muestran también que la omentina pro-
mueve la ruta de señalización de AMPK en las células
Omentina en la enfermedad de las arterias endoteliales y en tejido isquémico. La inhibición en la acti-
coronarias vación de AMPK fue evitada por la estimulación inducida
por la omentina en la activación de AKT en la diferenciación
La omentina se encuentra abundantemente expresada en el y supervivencia de las células endoteliales in vitro. Por lo
tejido adiposo epicárdico, el cual es un depósito de grasa tanto, la omentina puede promover la señalización de AKT
visceral localizado alrededor del corazón y las arterias coro- y subsecuentemente la respuesta de las células endoteliales
narias. Debido a que el tejido adiposo epicárdico no se vía AMPK48 .
encuentra separado del miocardio por fascias, los facto- Se ha demostrado que la eNOS es protectora contra diver-
res secretados por dicho tejido pueden afectar la función sas enfermedades vasculares, incluyendo la aterosclerosis.
contráctil cardiaca; tales factores son inducidos como resul- La omentina promueve la vasodilatación en la aorta aislada
tado de la respuesta inflamatoria crónica y sistémica en de la rata46 . Un reporte previo muestra que la omentina
respuesta al estado de resistencia a la insulina que, aunado reduce la respuesta inflamatoria inducida por las citocinas
a la disfunción endotelial, propician el aumento en el riesgo en cultivos de células endoteliales, mediante la activación
cardiovascular43 . de eNOS. De acuerdo con estos hallazgos, el estudio mues-
La disminución de los niveles de omentina se asocia tra que la omentina aumentó la activación de la fosforilación
significativamente con un mayor riesgo para la enferme- de la eNOS por parte de la activación de AMPK en el mús-
dad de la arteria coronaria en mujeres posmenopáusicas, culo isquémico y en cultivo de células endoteliales. Estos
al igual que en varones. Al comparar los niveles de omen- datos también indican que las acciones de la omentina sobre
tina de pacientes diabéticos y pacientes no diabéticos, se el comportamiento de las células endoteliales y el creci-
reportó que la omentina fue significativamente menor en miento de vasos es mediado, al menos en parte, a través de
los diabéticos44,45 . su capacidad para activar AMPK/eNOS17 .
Omentina: papel en la resistencia a la insulina, inflamación y protección cardiovascular 241

• Cardioprotección • Hipertrofia
• Eventos • ICAM VCAM=
• β-oxidación
coronarios infiltración de
agudos leucocitos • Lipólisis

• eNOS= • Lipogénesis
vasodilatación • Estrés del RE
• NFKB= Inflamación
• COX-2= inflamación • JNK = apoptosis e
• VGEF=angiogénesis
•
inflamación
Necrosis
• Disfunción endotelial • Resistencia a la
• ROS insulina
• Ateroslcerosis

Omentina

• Síntesis de
colesterol
• Glucólisis
• β-oxidación
• Inflamación

• Glucólisis
• β-oxidación
•
• Sensibilidad a Inflamación
insulina • ROS
• Captación de • Metaloproleinasas
glucosa por GLUT 4

Figura 5 Resumen: funciones de la omentina.

La omentina ejerce funciones metabólicas e inmunes importantes que resultan en efectos cardioprotectores, su uso debe seguir
en estudio para el tratamiento de enfermedades crónicas inflamatorias como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, de la cual
resultan los padecimientos cardiovasculares.

Estas observaciones muestran que la eNOS actúa como metabólicos (hígado, tejido adiposo y músculo), al igual que
un mediador fundamental de las acciones de protección de la disminución de procesos inflamatorios en el endotelio.
omentina sobre la vasculatura. Por otro lado, el VEGF es Esto muestra un rol importante contra el desarrollo de la
un factor de crecimiento angiogénico crucial que estimula resistencia a la insulina y el estado proinflamatorio que
la vía de señalización de AKT-eNOS en las células endotelia- determina la obesidad y que culmina en diabetes mellitus
les, promoviendo así la revascularización y vasodilatación in tipo 2 y aterosclerosis. La omentina ofrece protección al
vivo. Se ha demostrado que la omentina aumenta los niveles endotelio mediante la expresión de AMPK/eNOs, estimu-
circulantes de VEGF después la cirugía isquémica47 , por lo lando una correcta actividad vasodilatadora, además, es
tanto, además de las acciones directas sobre células endo- capaz de mantener un estado antiinflamatorio al inhibir vías
teliales, la omentina puede estimular la revascularización de transcripción inflamatorias que culminan en la expresión
inducida por isquemia, por el aumento de la producción de de moléculas de adhesión y protrombóticas. La omentina
VEGF. También se ha demostrado que la falta del receptor tiene también la capacidad de aumentar los niveles de VEGF,
TNF␣ (TNFR2/p75) causa la recuperación del flujo sanguí- confiriendo un estado constante de angiogénesis, y por lo
neo deficiente y una clara reducción de la expresión del tanto, protección y regeneración ante el ambiente proin-
VEGF en el músculo isquémico49 . Aunque la capacidad de flamatorio (p. ej., ROS, metaloproteinasas, etc.) (fig. 5).
la omentina para aumentar la producción de VEGF puede Por lo anterior, es importante la consideración, mediante
ser mediada, al menos en parte, a través de TNFR2/p75, el desarrollo de estudios clínicos, de la omentina como una
se requiere investigación futura para dilucidar la posible posible línea de tratamiento para el síndrome metabólico,
relación entre omentina y la señalización del receptor de al igual que para aterosclerosis. Si bien la omentina ejerce
TNF. antiinflamación en el endotelio, se debería investigar más
acerca de sus efectos antiinflamatorios en los adipocitos,
donde recae la base y el inicio de la resistencia a la insulina.
Conclusiones Aún más, tienen gran interés las vías de señalización
que son estimuladas por la omentina, puesto que ejercen
La omentina es una adipocina secretada por el TAV y un efecto sensibilizador a la insulina, favoreciendo así la
está implicada en la regulación del metabolismo de la captación y procesamiento de la glucosa. Esto puede evitar
glucosa y la ␤-oxidación de lípidos en los principales tejidos el acúmulo de AGE en el endotelio, con la subsecuente
242 A. Hernández-Díaz et al.

activación e inflamación del mismo. Mediante la estimula- omentin in subcutaneous, internal mammary artery periad-
ción de la AMPK y la subsecuente ␤-oxidación de lípidos y ventitial and visceral abdominal depots. Inter J Obes (Lond).
la glucólisis, se evita la acumulación excesiva de nutrientes 2008;32:810---5.
dentro de las células, además de disminuir las cifras de LDL 12. Zhou, Chan JY, Zhou L, et al. Linking metabolic syndrome and
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(y aumentar las de HDL) en sangre, los cuales, son procesos
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clave en la activación de cascadas inflamatorias y de estrés,
kine, is decreased in overweight insulin resistant women with
y por lo tanto, en el establecimiento la resistencia a la the polycystic ovary syndrome: Ex vivo and in vivo regulation of
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Todo lo anterior confiere interés en realizar más estu- 14. Piya MK, McTernan PG, Kumar S. Adipokine inflammation and
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de la omentina a nivel cardiovascular, puesto que tiene un Endocrinol. 2013;216:T1---15.
efecto importante en la modulación de procesos fisiopato- 15. Odegard J. Pleiotropic actions of insulin resistance and inflam-
lógicos que culminan en daño vascular; esto podría mostrar mation in metabolic homeostasis. Science. 2013;339:172.
que la omentina puede ser un fármaco potencial contra la 16. Hummasti S, Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum
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