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Esferocitosis hereditaria
Autor: William C Mentzer, MD
Editor de sección: Lawrence LK Leung, MD
Subdirector: Jennifer S Tirnauer, MD

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está completo.

Revisión de literatura actualizada hasta: septiembre de 2019. | Última actualización de este tema: 29 de mayo de
2019.

INTRODUCCIÓN

Aunque es relativamente rara, la esferocitosis hereditaria (HS) es la causa más común de anemia
hemolítica debido a un defecto en la membrana de los glóbulos rojos. Es el resultado de
alteraciones heterogéneas en uno de los cinco genes que codifican las proteínas de membrana de
los glóbulos rojos (RBC) involucradas en asociaciones verticales que unen el citoesqueleto de
membrana a la bicapa lipídica.

Aquí se revisará la genética, la fisiopatología, las características clínicas, el diagnóstico y el

tratamiento de HS. Otros trastornos hereditarios de la membrana eritrocitaria, como la eliptocitosis
hereditaria (HE), la ovalocitosis del sudeste asiático (SAO), la piropoiquilocitosis hereditaria (HPP)
y la estomatocitosis hereditaria (HSt), se analizan por separado, al igual que los enfoques
generales para la evaluación de la anemia hemolítica.

● HE, SAO y HPP : (consulte "Eliptocitosis hereditaria y trastornos relacionados" ).

● HSt : (consulte "Estomatocitosis y xerocitosis", sección sobre 'HSt y HX' ).
● Anemia hemolítica en niños - (Ver "Resumen de las anemias hemolíticas en niños" ).
● Anemia hemolítica en adultos : (consulte "Diagnóstico de anemia hemolítica en adultos" ).
PATOFISIOLOGÍA

HS es un grupo heterogéneo de trastornos causados ​por variantes en ciertos genes que codifican
proteínas de la membrana de los glóbulos rojos (RBC) y el citoesqueleto ( figura 1 );
específicamente, HS implica alteraciones en las asociaciones verticales que unen el esqueleto de
la membrana interna de los glóbulos rojos con la bicapa lipídica externa ( figura 2 ). Estos defectos
deterioran la deformabilidad elástica que es esencial para la vida útil normal de los glóbulos rojos,
y son responsables de la forma esferocítica (en lugar de disco biconcavo) de los glóbulos rojos
HS. (Ver "Membrana de glóbulos rojos: estructura, organización y dinámica" .)

Genética

Descripción general de las mutaciones : la HS puede ser causada por mutaciones en los
genes de las siguientes proteínas de membrana / citoesqueleto de glóbulos rojos [ 1 ]:

● Espectrina: la espectrina eritrocitaria está compuesta de alfa, beta heterodímeros; Las

proteínas están codificadas por los genes SPTA1 y SPTB , respectivamente.
● Ankyrin: la ankyrin de los eritrocitos está codificada por el gen ANK1 .
● Banda 3 (el intercambiador de aniones AE1): este canal de aniones está codificado por el gen
del intercambiador de aniones de la familia de portadores de solutos 4 ( SLC4A1 ).
● Banda 4.2 (anteriormente llamada palidina): la banda 4.2 está codificada por el gen EPB42 .

Las frecuencias relativas de estas mutaciones se han ilustrado en encuestas de individuos

afectados. Los ejemplos incluyen lo siguiente:

● Un estudio de 2008 que evaluó a 300 pacientes con HS utilizando métodos basados ​en
proteínas (SDS-PAGE en RBC ghosts) encontró que las deficiencias de la banda 3 y la
espectrina eran más comunes (54 y 31 por ciento, respectivamente) [ 2 ]. Se observaron
deficiencias de ankyrin o de espectrina y ankyrin combinadas en 3 por ciento, se observó
deficiencia de banda 4.2 en 1 por ciento y no se detectó ninguna anormalidad en 11 por
ciento.

● Un estudio de 1996 que evaluó 166 familias independientes de HS en Portugal utilizando

métodos basados ​en proteínas combinados con un análisis de polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP) de la banda 3 encontró que la deficiencia de espectrina o la deficiencia
combinada de espectrina y anquirina eran más comunes (60 por ciento), seguidas de la
 banda Deficiencia de 3 (23 por ciento) y deficiencia de banda 4.2 (2 por ciento) [ 3 ]. No se
detectó ninguna anormalidad en el 15 por ciento.

● Un estudio de 1996 que evaluó a 46 familias HS utilizando métodos basados ​en el ADN
(secuenciación de las regiones codificadoras y promotoras) de ANK1 (gen para ankyrin) y
SLC4A1 (gen para la banda 3) encontró que las mutaciones en ANK1 son más comunes [ 4 ].

La razón de la diferente frecuencia de mutaciones en los estudios citados no está completamente

clara, pero pueden estar involucrados varios factores. Estas incluyen diferencias de población (p.
Ej., EPB42 [gen para la proteína 4.2, también llamada "banda 4.2" debido a la ubicación de la
banda en el gel SDS-PAGE], las mutaciones se encuentran principalmente en individuos de
ascendencia japonesa) y diferentes técnicas de determinación ( por ejemplo, pruebas basadas en
proteínas o ADN).

Los defectos en la banda 4.1, codificados por el gen EPB41 , no se han informado en HS, aunque
se sabe que causan eliptocitosis hereditaria (HE). Los defectos en la glucoproteína asociada a Rh,
codificada por el gen RHAG , causan estomatocitosis hereditaria.

Los estudios que han evaluado mutaciones genéticas específicas generalmente han encontrado
que las mutaciones patógenas en estos genes tienden a distribuirse por todo el gen en lugar de
localizarse en "puntos críticos" específicos; esto se ilustra en la figura ( figura 1 ) [ 3-5 ].

La mayoría (aproximadamente tres cuartos) de las mutaciones HS actúan de forma autosómica

dominante (es decir, un solo alelo mutante es suficiente para conferir la enfermedad). Esto incluye
mutaciones en SPTB , ANK1 , SLC4A1 , y EPB42 . Sin embargo, la transmisión autosómica
recesiva también ocurre, particularmente con mutaciones SPTA1 y EPB42 [ 6,7 ]. Las mutaciones
de novo a menudo se describen, aunque la frecuencia relativa no se ha determinado [ 8-13 ].

El papel de estas mutaciones en la causa de la esferocitosis se ha estudiado en varios modelos

animales genéticamente modificados (p. Ej., Ratones transgénicos) y en mutaciones naturales en
ratones y bovinos [ 14-18 ]. En el ratón con anemia neonatal (Nan), la mutación de otro gen que
codifica el factor de transcripción KLF1 produce deficiencias de múltiples proteínas de membrana
(alfa espectrina, beta espectrina, anquirina, banda 3 y banda 4.1) y características clínicas de HS
(anemia esferocítica) ), pero no se han notificado anomalías de KLF1 en pacientes con HS [ 19,20
].
Se presenta información adicional sobre el ensamblaje de estas proteínas por separado.
(Consulte la sección "Membrana de glóbulos rojos: estructura, organización y dinámica", sección
"Composición de la membrana / citoesqueleto" ).

Ankyrin y deficiencias de espectrina - Ankyrin es la principal proteína responsable del

acoplamiento mecánico entre la membrana plasmática de RBC y el citoesqueleto subyacente. La
espectrina es una proteína flexible con forma de barra que se une a la anquirina ( figura 2 ).
Spectrin mantiene la composición de otras proteínas y lípidos en la membrana de los glóbulos
rojos, confiere la forma del disco bicóncavo de la célula y permite que los glóbulos rojos
experimenten deformaciones reversibles sin alteraciones en el área de la superficie a medida que
atraviesan la microvasculatura.

● Cuando la deficiencia de ankyrin se acompaña de deficiencia de espectrina, la causa habitual

es una mutación ANK1 con pérdida secundaria de espectrina de la membrana RBC debido a
la incorporación reducida de espectrina en la membrana; Esto ocurre porque la anquirina es
el principal sitio de unión para la espectrina en la membrana [ 17 ]. Se han descrito más de 60
mutaciones de ankyrin, la mayoría de ellas privadas (es decir, que se encuentran en una sola
especie) [ 21,22 ].

Las mutaciones ANK1 generalmente actúan de forma autosómica dominante, pero también
se han informado presentaciones autosómicas recesivas. Un estudio encontró que las
mutaciones sin sentido en la región de codificación y una mutación en la región promotora se
asociaban típicamente con HS recesiva, mientras que las mutaciones sin marco y sin sentido
tenían más probabilidades de causar HS autosómica dominante [ 4 ]. Otro estudio encontró
una mutación de cambio de marco, designada Ankyrin Florianópolis, en tres familias
independientes con HS autosómica dominante grave [ 23 ]. Se han descrito pacientes con
una deleción del brazo corto del cromosoma 8, que contiene el gen ANK1 ; estos individuos
tienen HS, discapacidad intelectual y otras anomalías congénitas [ 24 ].

● Una proporción menor de casos de deficiencia de espectrina aislada puede ser causada por
mutaciones que afectan los genes SPTA1 o SPTB , que codifican la espectrina alfa y beta,
respectivamente. En los casos causados ​por mutaciones de espectrina, las mutaciones de
beta espectrina ( SPTB ) tienden a actuar de manera autosómica dominante y las mutaciones
de alfa espectrina ( SPTA1 ) tienden a actuar de manera autosómica recesiva [ 25-33] Esto se
debe a que la beta espectrina limita la velocidad para el ensamblaje del tetrámero alfa-beta,
 mientras que la espectrina alfa se sintetiza en exceso. Sin embargo, también se han
informado mutaciones sin sentido que afectan a la beta espectrina con herencia autosómica
recesiva; se presume que tienen una presentación clínica más leve porque no eliminan por
completo la producción de beta espectrina.

Algunas personas pueden tener una enfermedad más grave cuando se hereda una mutación
de espectrina HS junto con un alelo de espectrina alfa de baja expresión, como alfa-
espectrina Bughill, alfa espectrina Lepra, o posiblemente Lyon de baja expresión de
espectrina Lyon (Lely) [ 32,34 ] . Estos alelos de alfa espectrina se discuten por separado.
(Ver "Elliptocitosis hereditaria y trastornos relacionados", sección sobre 'Mutaciones de
espectrina' ).

Como se señaló anteriormente, la deficiencia de ankyrin (o deficiencia combinada de espectrina y

ankyrin) causada por la mutación en el gen ANK1 representa una gran proporción de casos de
HS. (Ver 'Descripción general de las mutaciones' más arriba).

Deficiencia de la banda 3 : la banda 3 tiene dos funciones principales. Proporciona cohesión

entre la membrana plasmática de los glóbulos rojos y las proteínas del citoesqueleto subyacentes,
evitando la pérdida de la superficie de la membrana e intercambia bicarbonato por iones de
cloruro, manteniendo el contenido de agua de los glóbulos rojos y evitando la deshidratación
celular.

Las mutaciones S LC4A1 generalmente actúan de forma autosómica dominante y típicamente

causan anemia hemolítica leve compensada. Las variantes patogénicas documentadas incluyen
cambio de marco, sentido erróneo, empalme o mutaciones sin sentido [ 3,5,35-40 ]. La hemólisis
puede verse agravada por la heterocigosidad del compuesto para la mutación patógena SLC4A1
más un alelo de banda 3 de baja expresión [ 41,42 ].

Las mutaciones de SLC4A1 también pueden causar deficiencia secundaria de la banda 4.2 [ 3 ].
(Ver 'Deficiencia de la banda 4.2' a continuación).

Las variantes en la banda 3 pueden causar otros trastornos además de HS:

● Una mutación distinta de la banda 3 causa ovalocitosis en el sudeste asiático (SAO), una
forma de HE con una morfología de glóbulos rojos única ( imagen 1 ). Los detalles se
discuten por separado. (Ver "Eliptocitosis hereditaria y trastornos relacionados", sección sobre
 'Ovalocitosis del sudeste asiático (SAO)' ).

● Las personas con ciertas mutaciones de la banda 3 pueden presentar una acidosis tubular
renal distal (RTA) autosómica dominante relacionada con la pérdida de la función del
intercambiador aniónico; estos individuos pueden tener HS o SAO pero no todos [ 36,43-49 ].
(Ver "Etiología y manifestaciones clínicas de la acidosis tubular renal en lactantes y niños",
sección sobre "Causas genéticas" y "Etiología y diagnóstico de la acidosis tubular renal distal
(tipo 1) y proximal (tipo 2)", sección sobre "Distal ( tipo 1) RTA ' .)

Como se señaló anteriormente, la deficiencia de la banda 3 causada por la mutación en el gen

SLC4A1 representa una gran proporción de casos de HS. (Ver 'Descripción general de las
mutaciones' más arriba).

Deficiencia de la banda 4.2 : la banda 4.2 (también llamada proteína 4.2) fortalece el vínculo
entre la banda 3 y la anquirina. El paciente típico con deficiencia de la banda 4.2 es de
ascendencia japonesa con una transmisión autosómica recesiva de una mutación EBP42 [ 50 ].
Se han informado varias mutaciones sin sentido y de empalme [ 51-55 ]. Otros casos de
deficiencia de la banda 4.2 pueden ser secundarios a una mutación en S LC4A1 (codifica la
banda 3) que altera la estabilidad de la proteína de la banda 4.2 y / o sus interacciones con el
citoesqueleto [ 56-60 ].

Como se señaló anteriormente, las deficiencias de la banda 4.2 son causas raras de HS. (Ver
'Descripción general de las mutaciones' más arriba).

Cambios en la membrana de los glóbulos rojos : como se señaló anteriormente, la mayoría

de las variantes de HS patógenas reducen el nivel de una o más proteínas de la membrana de los
glóbulos rojos que unen el citoesqueleto a la membrana plasmática suprayacente. También es
posible que las variantes de HS afecten la unión proteína-proteína en lugar de la abundancia de
proteínas. (Ver 'Genética' más arriba).

Los estudios de modelos animales sugieren que uno de los mecanismos de las deficiencias
secundarias de proteínas del citoesqueleto implica la clasificación aberrante de estas proteínas
durante la etapa de enucleación de la maduración de los glóbulos rojos (es decir, cuando se
extruye el núcleo, ciertas proteínas se expulsan con el núcleo celular extruido) [ 61 ] .

La pérdida de estas proteínas resulta en asociaciones verticales reducidas entre el citoesqueleto y

la membrana, lo que a su vez conduce a la microvesiculación y pérdida progresiva de la
membrana, la anormalidad central que define la HS [ 62-64 ]. La pérdida de membrana reduce la
proporción del área de superficie de los glóbulos rojos al volumen, creando a su vez células
progresivamente más esféricas ( imagen 2 ). (Consulte la sección "Membrana de glóbulos rojos:
estructura, organización y dinámica", sección "Relación superficie / volumen (SA / V)" ).

Hay evidencia de que la pérdida de membrana está presente ya en la etapa de reticulocitos; esto
distingue la HS de la anemia hemolítica autoinmune adquirida (AIHA), en la que solo los glóbulos
rojos maduros se vuelven esferocíticos debido a la pérdida de membrana [ 65 ].

Se han presentado dos hipótesis para explicar cómo las deficiencias o defectos cualitativos en
estas proteínas de membrana conducen a la vesiculación y la pérdida de membrana. En el
primero, la deficiencia de espectrina actúa directamente sobre la bicapa para crear áreas de
debilidad que permiten la pérdida de membrana. En el segundo, la deficiencia o dispersión de la
banda 3 causa vesiculación al reducir la integridad de la bicapa lipídica [ 66 ].

Algunas personas con HS tienen un transporte anormal de iones RBC, cuya gravedad puede
depender del grado de deficiencia de la banda 3 (la banda 3 es el transportador de aniones) [ 67 ].
Por otro lado, todos los esferocitos demuestran una mayor permeabilidad pasiva a los cationes
monovalentes (sodio y potasio) [ 67,68 ]. (Ver "Control de la hidratación de los glóbulos rojos",
sección sobre 'Sistemas pasivos controlados por gradiente' ).

Mecanismos de hemólisis : los esferocitos son propensos a la hemólisis. Los mecanismos

incluyen una deformabilidad reducida, que impide el paso a través de regiones restringidas de la
microcirculación, y la fagocitosis por macrófagos esplénicos, que ocurre en respuesta a la trampa
esplénica. La pérdida de espectrina parece estar especialmente correlacionada con la gravedad
de la hemólisis [ 69 ].

Una vez que los glóbulos rojos se vuelven esferocíticos, la fagocitosis sucesiva durante pasajes
repetidos a través de los cordones esplénicos (un proceso denominado acondicionamiento
esplénico) promueve una mayor pérdida de membrana y una forma progresivamente más
esferoidal ( imagen 2 ). Esto a su vez dificulta aún más el paso a través de las estrechas
fenestraciones de los cordones esplénicos [ 70,71 ]. La mecánica del paso a través de los
cordones esplénicos y el efecto sobre los esferocitos se ha simulado utilizando un modelo de
glóbulos rojos de dos componentes [ 72 ]. En casos severos, la reducción de la estabilidad de la
membrana puede contribuir a la destrucción mecánica de los glóbulos rojos.
Además de la fagocitosis, el bazo también expone los glóbulos rojos a un ambiente acidótico,
oxidante y metabólicamente desfavorable. Los glóbulos rojos también pueden agotarse con 2,3-
bisfosfoglicerato (2,3-BPG; anteriormente llamado 2,3-difosfoglicerato [2,3-DPG]), y en ciertos
casos, puede haber metilación de proteínas de membrana (en deficiencia de espectrina pero no
en la deficiencia de la banda 3) [ 73 ].

Los informes de casos han descrito individuos con la misma mutación familiar que tienen
diferentes grados de hemólisis (es decir, penetrancia clínica variable). En algunos casos, esta
variabilidad se debe a mutaciones concomitantes en otros genes que afectan la función de los
glóbulos rojos. Como ejemplo, en una familia con HS autosómica dominante leve debido a una
deficiencia parcial de la banda 3, un miembro de la familia tenía características clínicas más
graves que otras, y esto se atribuyó a un efecto exacerbador de una mutación del gen de la
piruvato quinasa ( PKLR ) [ 74 ] Se especuló que los bajos niveles de ATP por su deficiencia
parcial de PK aumentaron la fragilidad osmótica de sus glóbulos rojos.

Como se discute a continuación, la esplenectomía prácticamente elimina la hemólisis y la anemia

en casos moderadamente severos de HS y corrige parcialmente la anemia en casos severos. Sin
embargo, se ha informado que la esplenectomía es más efectiva para reducir la hemólisis cuando
la HS se debe a una deficiencia de espectrina / anquirina que cuando la HS se debe a una
deficiencia de la banda 3, quizás debido a diferentes grados de aclaramiento reticuloendotelial
como mecanismo de hemólisis en diferentes individuos. Los estudios elegantes han demostrado
que esto puede estar relacionado con una mayor opsonización (unión de anticuerpos naturales)
con eritrocitos con deficiencia de espectrina / anquirina [ 75 ]. El papel de la esplenectomía en el
manejo de HS se analiza a continuación. (Ver 'Esplenectomía' a continuación).

La hemólisis puede disminuir transitoriamente si un individuo con HS desarrolla ictericia

obstructiva [ 76 ]. Se cree que esto se debe a que la obstrucción hepática transitoria produce un
perfil lipídico plasmático anormal que aumenta el área superficial de la membrana eritrocitaria y
corrige parcialmente la relación área superficial reducida a volumen (SA / V) característica de los
esferocitos. (Consulte la sección "Membrana de glóbulos rojos: estructura, organización y
dinámica", sección "Relación superficie / volumen (SA / V)" ).

EPIDEMIOLOGÍA

HS se ve en todas las poblaciones, pero parece ser especialmente común en personas de

ascendencia del norte de Europa. En estos individuos, HS afecta hasta 1 en 2000 a 1 en 5000
(prevalencia, aproximadamente 0.02 a 0.05 por ciento) [ 6,7,63,77 ].

Se cree que la frecuencia es menor en personas de otras partes del mundo, como África y el
sudeste asiático, aunque no se dispone de datos completos de encuestas de población.

En un estudio de 2006 que evaluó a 402 recién nacidos con ictericia grave (que requieren
fototerapia), cuatro (1 por ciento) finalmente fueron diagnosticados con HS (es decir,
aproximadamente 20 veces más prevalente que en la población general; aproximadamente un
quinto tan prevalente como adquirido, inmunitario) esferocitosis mediada) [ 78 ]. A continuación se
presentan otras causas de ictericia neonatal y la evaluación de un recién nacido con sospecha de
HS. (Ver 'Neonatos' a continuación y 'Diagnóstico diferencial' a continuación.)

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Gravedad de la enfermedad y edad de presentación : la HS puede presentarse a cualquier

edad y con cualquier gravedad, con informes de casos que describen una variedad de
presentaciones, desde hidropesía fetal en el útero hasta el diagnóstico en la novena década de la
vida [ 63,66,79-81 ].

La mayoría de las personas afectadas tienen hemólisis leve o moderada o anemia hemolítica y
antecedentes familiares conocidos, lo que hace que el diagnóstico y el tratamiento sean
relativamente sencillos [ 64 ]. Las personas con hemólisis severa significativa pueden desarrollar
complicaciones adicionales como ictericia / hiperbilirrubinemia, deficiencia de folato o
esplenomegalia.

Anemia hemolítica : se ha desarrollado una clasificación para HS basada en la gravedad de la

anemia y los marcadores de hemólisis (recuento de reticulocitos y bilirrubina) [ 64,82 ]; caracteriza
a los pacientes con uno de los siguientes:

● Rasgo HS : recuento normal de hemoglobina y reticulocitos

● HS leve (20 a 30 por ciento de los casos) - Hemoglobina 11 a 15 g / dL; reticulocitos 3 a 6 por
ciento; bilirrubina 1 a 2 mg / dL (de 17 a 34 micromol / L)
● HS moderada (60 a 75 por ciento de los casos): hemoglobina de 8 a 12 g / dL; reticulocitos>
6 por ciento; bilirrubina> 2 mg / dL (> 34 micromol / L)
 ● HS grave (5 por ciento de los casos): hemoglobina de 6 a 8 g / dL; reticulocitos> 10 por
ciento; bilirrubina> 3 mg / dL (> 51 micromol / L)

Los recién nacidos pueden tener un nivel de hemoglobina relativamente normal al nacer, seguido
por el desarrollo de anemia severa, especialmente durante las primeras tres semanas y, en
algunos casos, el primer año de vida, cuando la respuesta eritropoyética puede no ser adecuada [
83,84 ] . Según una revisión, más de la mitad de los recién nacidos con HS no están anémicos
durante la primera semana de vida [ 85 ]. Sin embargo, la anemia puede desarrollarse después de
varios días y es más probable que sea grave durante la segunda o tercera semana de vida.
Algunos bebés requieren transfusiones crónicas durante el primer año; sin embargo, la
dependencia transfusional más allá del primer año de vida es inusual. Los índices de glóbulos
rojos (RBC) se describen a continuación. (Ver 'Prueba inicial' a continuación).

En niños mayores y adultos, la presentación puede ser la de un hallazgo incidental de hemólisis,

anemia hemolítica o esferocitos en el frotis de sangre ( imagen 2 ), o el individuo puede presentar
síntomas de anemia, esplenomegalia, cálculos biliares pigmentarios o ictericia. La ictericia debida
a hemólisis severa es menos común después del período neonatal. (Ver "Niños mayores y
adultos" a continuación).

En algunos casos, la herencia conjunta de otro trastorno que afecta la supervivencia de los
glóbulos rojos, como la enfermedad de células falciformes o la talasemia, puede influir en la
gravedad de la anemia y hacer que el diagnóstico sea más difícil [ 82 ]. (Ver 'Evaluación' a
continuación).

Las exacerbaciones de la anemia también pueden ocurrir en ciertos entornos:

● Infecciones : las infecciones que perjudican la producción de glóbulos rojos en la médula

ósea y, por lo tanto, disminuyen la capacidad de compensar la hemólisis crónica pueden
provocar un período de aplasia. Una causa comúnmente citada de crisis aplásica transitoria
es la infección por parvovirus B19; otras infecciones virales o bacterianas también pueden
causar aplasia transitoria. Esto se debe a que las personas con hemólisis crónica dependen
en gran medida de la producción acelerada de nuevos glóbulos rojos por la médula ósea, y
pueden experimentar una caída rápida en el nivel de hemoglobina cuando la médula ósea no
puede compensar la hemólisis. Si un individuo con HS desarrolla una disminución precipitada
en el nivel de hemoglobina o en el recuento de reticulocitos, es apropiado realizar una prueba
de infección por parvovirus. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de infección por
 parvovirus B19" .)

● Esplenomegalia : las afecciones que aumentan el tamaño del bazo, como la mononucleosis
infecciosa ( tabla 1 ), pueden causar un aumento de la acumulación esplénica de glóbulos
rojos y / o un aumento de la hemólisis. (Ver "Anemia hemolítica no inmunitaria
extracorpuscular: hemólisis por fragmentación e hiperesplenismo", sección sobre "Hemólisis
no inmune extravascular debido al hiperesplenismo" .)

● Deficiencias de nutrientes : las personas que desarrollan deficiencia de folato, vitamina

B12 o hierro pueden no ser capaces de producir glóbulos rojos suficientes para compensar
las pérdidas por hemólisis. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de vitamina B12 y
deficiencia de folato" y "Deficiencia de hierro en lactantes y niños <12 años: detección,
prevención, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Requerimientos de hierro y deficiencia
de hierro en adolescentes" y "Causas y diagnóstico de deficiencia de hierro y anemia
ferropénica en adultos " .)

● Embarazo : la anemia puede empeorar durante el embarazo, ya que la masa de glóbulos

rojos y el volumen plasmático se expanden para satisfacer las necesidades fisiológicas del
embarazo. La atención a la suplementación con ácido fólico y las reservas de hierro también
son importantes para no perjudicar la producción de glóbulos rojos. (Ver 'Resumen del
tratamiento' a continuación).

Es probable que las personas que experimentan una disminución de su nivel de hemoglobina
basal y / o una reducción en el recuento de reticulocitos basal requieran un monitoreo más
frecuente y / o pruebas adicionales, cuyos detalles dependerán de los síntomas asociados y los
hallazgos de laboratorio.

Complicaciones de la hemólisis : las complicaciones comunes de la hemólisis en individuos

con HS incluyen ictericia neonatal, esplenomegalia y cálculos biliares pigmentarios, que se
analizan en las siguientes secciones. (Ver 'Ictericia neonatal' a continuación y 'Esplenomegalia' a
continuación y 'Cálculos biliares de pigmento' a continuación).

En raras ocasiones, la hemólisis puede ser lo suficientemente grave como para causar
hematopoyesis extramedular y / o retraso en el crecimiento [ 86,87 ]. Un pequeño subconjunto de
estos niños puede estar en riesgo de sobrecarga de hierro debido al aumento de la absorción de
hierro y / o transfusiones, aunque la mayoría de los pacientes con HS no desarrollan sobrecarga
de hierro [ 63 ].

Otras complicaciones raras que se han informado incluyen úlceras en las piernas, priapismo,
trastornos neuromusculares, enfermedad cardíaca y gota; en algunos casos, esto puede
representar asociaciones casuales más que causales [ 63,88,89 ].

Ictericia neonatal : la HS puede presentarse en el período neonatal con ictericia e

hiperbilirrubinemia, y el nivel de bilirrubina sérica puede no alcanzar su punto máximo hasta varios
días después del nacimiento. Algunos expertos han propuesto que la HS se subdiagnostica como
causa de ictericia neonatal [ 90 ]. Un requerimiento de fototerapia y / o transfusión de intercambio
durante este período es común [ 63,83 ]. (Ver 'Neonatos' a continuación).

La hiperbilirrubinemia puede verse exacerbada por el síndrome de Gilbert concomitante. (Ver

"Patogenia y etiología de la hiperbilirrubinemia no conjugada en el recién nacido" .)

Esplenomegalia : la esplenomegalia es rara en los recién nacidos, pero a menudo se puede

observar en niños mayores y adultos con HS [ 85 ]. Los primeros informes de estudios familiares
encontraron bazos palpables en más de tres cuartos de los miembros afectados, pero esto puede
reflejar una población sesgada con la enfermedad más grave. En estos estudios, la relación entre
la gravedad de la enfermedad y el tamaño esplénico no fue lineal [ 91 ].

No hay evidencia de un mayor riesgo de ruptura esplénica.

Las indicaciones para la esplenectomía en HS y las posibles complicaciones se analizan a

continuación. (Ver 'Esplenectomía' a continuación).

Cálculos biliares de pigmento - pigmento cálculos biliares (bilirrubina) son comunes en

individuos con SA y puede ser la presentación encontrar en los adultos. Los cálculos biliares son
poco probables antes de los 10 años, pero se observan hasta en la mitad de los adultos,
especialmente en aquellos con hemólisis más grave [ 92 ]. Los cálculos biliares parecen ser más
comunes en personas con síndrome de Gilbert (trastorno hereditario de la glucuronidación de la
bilirrubina) [ 93 ]. (Ver "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la
sobreproducción de bilirrubina", sección sobre "Sobreproducción de bilirrubina" ).

La ictericia obstructiva o colecistitis se trata de manera similar a la de las personas sin HS. Si se
realiza una colecistectomía, puede valer la pena discutir si la esplenectomía también se planificó,
ya que los procedimientos podrían combinarse; sin embargo, la esplenectomía no debe realizarse
de manera rutinaria durante la colecistectomía [ 94 ].

EVALUACIÓN

Cuándo sospechar HS : el diagnóstico de HS debe sospecharse en un individuo con anemia

hemolítica Coombs negativa (es decir, no inmune) y esferocitos en el frotis de sangre periférica.
Una historia familiar positiva de HS o pruebas negativas para otras anemias hemolíticas
hereditarias aumentan la sospecha de HS. La enfermedad grave puede presentarse en el período
neonatal, mientras que el HS leve o compensado puede no presentarse hasta la edad adulta.

Los hallazgos típicos de la anemia hemolítica incluyen un bajo nivel de hemoglobina, un alto
recuento de reticulocitos, un alto nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina, y un bajo
nivel de haptoglobina. (Ver "Diagnóstico de anemia hemolítica en el adulto", sección
"Confirmación de laboratorio de la hemólisis" .)

HS es una forma no inmune de hemólisis; por lo tanto, la prueba de Coombs (también llamada
prueba directa de antiglobulina [DAT]) es negativa. (Ver "Descripción general de las anemias
hemolíticas en niños", sección "Anemias hemolíticas intrínsecas" y "Diagnóstico de anemia
hemolítica en el adulto", sección "Inmunes versus no inmunes" .)

Si la hemólisis es grave, el paciente puede tener ictericia (incluida ictericia neonatal). Si la

compensación es insuficiente (es decir, si la médula ósea no puede producir nuevos glóbulos rojos
[glóbulos rojos] con suficiente rapidez para compensar los glóbulos rojos hemolizados), puede
haber síntomas de anemia. (Ver "Patogenia y etiología de la hiperbilirrubinemia no conjugada en
el recién nacido", sección "Aumento de la producción" .)

Los hallazgos que sugieren un diagnóstico alternativo incluyen recuentos sanguíneos completos
normales anteriores y marcadores de hemólisis o anormalidades obvias de glóbulos rojos que
sugieren un tipo diferente de anemia hemolítica (p. Ej., Estomatocitos, ovalocitos, células diana,
células falciformes). (Ver "Evaluación del frotis de sangre periférica", sección sobre 'Permutación
en forma' ).

Prueba inicial

Todos los pacientes : algunos aspectos de la evaluación inicial difieren entre los recién
nacidos y los niños y adultos mayores, ya que los recién nacidos afectados tienden a tener una
enfermedad más grave y parámetros de laboratorio menos útiles. (Ver 'Neonatos' a continuación).

Sin embargo, lo siguiente es apropiado en prácticamente todas las personas:

● Índices de CBC y RBC : todas las personas con sospecha de HS basada en antecedentes
familiares, ictericia neonatal u otros hallazgos deben tener un conteo sanguíneo completo
(CBC) con recuento de reticulocitos e índices de glóbulos rojos (RBC). La concentración
media de hemoglobina corpuscular (MCHC) es a menudo el parámetro más útil para evaluar
la esferocitosis; un MCHC ≥36 g / dL es consistente con esferocitos. Un volumen corpuscular
medio bajo (MCV) también es útil en algunos casos, especialmente en neonatos, pero los
grados variables de reticulocitosis hacen que el MCV sea menos útil en niños mayores y
adultos.

● Revisión de frotis de sangre : todas las personas con sospecha de HS deben someterse a
un frotis de sangre revisado por un individuo experimentado. Los parámetros de glóbulos
rojos que se evaluarán incluyen la presencia y abundancia de esferocitos, otras formas
anormales de glóbulos rojos y el grado de policromatofilia, que refleja la reticulocitosis.

● pruebas de hemólisis - Las pruebas para detectar la hemólisis también es apropiado en

todos los pacientes. Esto incluye lactato deshidrogenasa (LDH), bilirrubina indirecta,
haptoglobina y recuento de reticulocitos. Los hallazgos consistentes con la hemólisis incluyen
aumento de LDH y bilirrubina indirecta, disminución o ausencia de haptoglobina y un recuento
elevado de reticulocitos.

● Prueba de Coombs : si existe hemólisis, la prueba de Coombs (también llamada prueba

directa de antiglobulina [DAT]) generalmente se realiza para eliminar la posibilidad de
hemólisis mediada por el sistema inmunitario, que puede deberse a una enfermedad
hemolítica del feto y el recién nacido (HDFN) en neonatos o anemia hemolítica autoinmune
(AIHA) en niños mayores y adultos. Los resultados de las pruebas también pueden ser útiles
para el servicio de transfusión si se indica la transfusión. La prueba de Coombs en HS es
negativa.

Nuestro enfoque para la evaluación es consistente con una directriz de 2011 (publicada en 2012)
del Comité Británico de Estándares en Hematología (BCSH) sobre el diagnóstico de HS y una
directriz de 2015 del Consejo Internacional de Normalización en Hematología (ICSH) sobre
trastornos inmunes hereditarios de la membrana eritrocitaria [ 82,95 ].
 Neonatos : como se señaló anteriormente, los recién nacidos con hemólisis severa debido a
HS pueden presentar ictericia neonatal. La evaluación de un recién nacido con sospecha de HS
depende de si se sabe que un padre tiene HS.

● Si un bebé con hiperbilirrubinemia u otros hallazgos de anemia hemolítica no inmune tiene

antecedentes familiares conocidos de HS, entonces la probabilidad de HS es alta, y
confiamos mucho en los índices de glóbulos rojos. Como se señaló anteriormente, un MCHC
≥36 g / dL es altamente sugestivo de HS. (Ver 'Presentación clínica' más arriba).

● Si un bebé con hiperbilirrubinemia o anemia hemolítica no tiene antecedentes familiares

conocidos de HS, entonces se deben considerar otros posibles diagnósticos (ver 'Diagnóstico
diferencial' más abajo). La terapia adecuada no debe retrasarse al determinar la causa
subyacente; asimismo, se debe enfatizar la importancia de hacer el diagnóstico de HS
independientemente de las intervenciones de manejo necesarias. La anemia hemolítica con
una prueba de Coombs negativa y una MCHC alta (p. Ej., ≥36 g / dL) es compatible con HS
pero debe considerarse en el contexto del cuadro clínico completo. (Ver 'Pruebas
confirmatorias' a continuación y "Patogenia y etiología de la hiperbilirrubinemia no conjugada
en el recién nacido" y"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y
prematuros tardíos: cribado" .)

Los recién nacidos con HS tienden a tener un MCHC elevado (rango típico en HS, 35 a 38 g / dL) [
85 ]. Este es un discriminador útil entre la HS y la enfermedad hemolítica del feto y el recién
nacido (HDFN) porque los glóbulos rojos de HDFN tienden a tener MCHC en el rango de 33 a 36
g / dL [ 90 ].

Los esferocitos en el frotis de sangre son útiles si están presentes, pero hasta un tercio de los
recién nacidos con HS no tienen esferocitos prominentes, y algunos neonatos sin HS tienen
esferocitos [ 85 ]. Además, puede ser difícil evaluar los esferocitos en el frotis de sangre periférica
en un recién nacido, ya sea porque los recién nacidos con HS pueden tener menos esferocitos o
porque las células esferocíticas a menudo están presentes después del nacimiento en recién
nacidos sin HS [ 95 ]. Si el bebé está bien, es razonable posponer la prueba hasta
aproximadamente los seis meses de edad o más, momento en el cual la morfología de los
glóbulos rojos será más fácil de evaluar [ 82 ]. Si existe una mayor urgencia para establecer un
diagnóstico (p. Ej., Anemia severa o hiperbilirrubinemia), se pueden usar pruebas especializadas.
(Ver 'Pruebas confirmatorias' abajo.)
 Niños mayores y adultos : como se señaló anteriormente, se puede sospechar HS en un
paciente de cualquier edad que tenga evidencia de hemólisis (p. Ej., LDH sérica elevada,
bilirrubina indirecta elevada, haptoglobina reducida, recuento elevado de reticulocitos) o anemia
hemolítica negativa para Coombs y no explicado por otra condición.

También se puede sospechar HS en un individuo que presenta una complicación de la hemólisis,

como esplenomegalia, cálculos biliares pigmentados o una caída abrupta en el nivel de
hemoglobina cuando la médula ósea no puede compensar la hemólisis (por ejemplo, durante una
enfermedad viral, embarazo u otro condición). En tales casos, se obtendrá un CBC y los índices
de RBC estarán disponibles; el recuento de reticulocitos también debe medirse si aún no lo ha
hecho.

La evidencia consistente con HS como el diagnóstico probable en un niño mayor o adulto incluye
lo siguiente:

● Historial familiar positivo de HS, aunque esto no siempre está presente ya que algunos casos
surgen como nuevas mutaciones y no todas las personas tendrán un historial familiar
completo disponible.

● Anemia hemolítica crónica, aunque en casos leves, puede haber hemólisis compensada
crónica sin anemia.

● Ictericia y / o esplenomegalia, aunque pueden estar ausentes si la hemólisis es leve.

● Esferocitos ( imagen 2 ) en el frotis de sangre periférica. El porcentaje de esferocitos es

variable. El recuento típico de reticulocitos en niños mayores y adultos con HS es de
aproximadamente 5 a 20 por ciento, pero puede ser tan alto como 20 a 30 por ciento en
casos severos. Ciertos defectos genéticos se han asociado con morfologías específicas de
esferocitos, aunque el valor diagnóstico de estos hallazgos no se ha probado rigurosamente [
3,25,28,96,97 ] (ver "Genética" más arriba):

• Esferocitos pinzados o con muescas: deficiencia de la banda 3

• Esferocitos acantocíticos: deficiencia de espectrina
• Células densas y de forma irregular: deficiencia de espectrina / ankyrin
• Esferocitos eliptocíticos: eliptocitosis esferocítica

● Índices de eritrocitos consistentes con esferocitosis (p. Ej., MCHC> 36 g / dL; MCV normal a
 levemente bajo). El MCV y el ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW) pueden
incrementarse por mayores grados de reticulocitosis en niños mayores y adultos; así, el
MCHC es el más útil de los índices RBC. La combinación de un aumento de MCHC y un
aumento de RDW mejora aún más el rendimiento diagnóstico [ 98 ]. Si los índices de
reticulocitos están disponibles, un MCHC de reticulocitos superior al promedio y un MCV de
reticulocitos bajos también son compatibles con HS ( tabla 2 ) [ 82 ].

Como se indica a continuación, en el entorno clínico apropiado, esta prueba es suficiente para
establecer un diagnóstico de HS. (Ver 'Diagnóstico' a continuación).

En casos que no están claros o si se necesita confirmación diagnóstica adicional, se pueden

realizar pruebas especializadas. (Ver 'Pruebas confirmatorias' a continuación).

Pruebas confirmatorias : hay varias pruebas disponibles para confirmar el diagnóstico de HS.
Realizamos pruebas confirmatorias en todos los casos de sospecha de HS, aunque algunos
expertos pueden omitir esta prueba, especialmente en entornos con recursos limitados y / o si hay
hallazgos clínicos clásicos en un individuo con antecedentes familiares conocidos de HS. En
general, solicitamos el enlace EMA. Si los resultados son equívocos, se puede agregar la prueba
de fragilidad osmótica o la ektacitometría de gradiente osmótico (si está disponible).

Las pruebas disponibles incluyen lo siguiente:

● Enlace de EMA : si se indican pruebas especializadas, el enlace de EMA es nuestra prueba

preferida. EMA (eosin-5-maleimide) es un colorante fluorescente a base de eosina que se une
a las proteínas de la membrana de los glóbulos rojos, especialmente la banda 3 y las
proteínas relacionadas con Rh [ 99 ]. La fluorescencia media de los glóbulos rojos marcados
con EMA de individuos con HS es menor que los controles, y esta reducción en la
fluorescencia se puede detectar en un ensayo basado en citometría de flujo. Dos series de
casos de individuos con HS han encontrado que la fluorescencia de EMA en individuos con
HS es aproximadamente dos tercios de la de los controles [ 99,100 ]. Las muestras se
pueden almacenar y probar; uno de los estudios también analizó el efecto de las pruebas
demoradas y descubrió que las muestras almacenadas durante 24 horas en la oscuridad
dieron resultados similares a los analizados de inmediato [99 ].

Las ventajas de la unión de EMA incluyen su alta sensibilidad y especificidad; tiempo de

respuesta rápido (aproximadamente dos horas); y necesita solo una cantidad mínima de
 sangre (unos pocos microlitros), lo cual es especialmente ventajoso para analizar a los recién
nacidos [ 101-103 ]. Además, la prueba EMA se puede utilizar para identificar HS en un
paciente que recientemente recibió una transfusión [ 104 ]. En varios estudios, la sensibilidad
y la especificidad de la prueba parecen estar en los rangos de 93 a 96 y 93 a 99 por ciento,
respectivamente [ 101,105-107 ]. Es importante en las pruebas de los glóbulos rojos
neonatales comparar los resultados de la unión de la EMA a las muestras de control de los
controles de la misma edad [ 108 ].

La unión de la EMA también puede ser positiva en algunas formas de eliptocitosis hereditaria
(HE; p. Ej., Piropoiquilocitosis hereditaria [HPP] y ovalocitosis del sudeste asiático [SAO]), en
individuos con anemia diseritropoyética congénita (CDA) tipo II, y / o en anemia hemolítica
autoinmune [ 100,105 ]. Se pueden ver resultados falsos negativos en casos leves de HS.

● Fragilidad osmótica : si la unión de EMA no está disponible, la prueba de fragilidad osmótica

(OFT) es otra prueba especializada útil para HS. En esta prueba, los glóbulos rojos se
incuban en soluciones salinas tamponadas hipotónicas de diversas osmolaridades, y se mide
la fracción de hemoglobina liberada (debido a la hemólisis). La prueba aprovecha la mayor
sensibilidad de los esferocitos a la hemólisis, que se debe a su relación reducida de área
superficial a volumen (SA / V) ( figura 3 ). La incubación de muestras de pacientes durante 24
horas antes de la prueba puede acentuar la fragilidad osmótica y mejorar el rendimiento
diagnóstico.

La OFT tiene una sensibilidad y especificidad relativamente bajas. No logra identificar a un

número significativo de personas con HS y, particularmente en el recién nacido, puede ser
positivo en otras afecciones, como anemia hemolítica inmune, reacciones de transfusión
hemolítica, defectos de las enzimas eritrocíticas como deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD) y variantes de hemoglobina inestable [ 95 ]. En una serie de 86
individuos con HS, solo 57 (66 por ciento) tuvieron pruebas positivas de fragilidad osmótica [
109 ].

● Ecotitometría de gradiente osmótico: la ectocitometría de gradiente osmótico es un

ensayo alternativo que genera un perfil de cambio de forma de eritrocitos inducido
osmóticamente (deformabilidad) a través de un gradiente osmótico [ 110 ]. Sin embargo, esta
prueba no está disponible habitualmente. Los resultados de los pacientes se pueden
comparar con los perfiles de gradientes de deformabilidad asociados con diversas afecciones
 [ 95,111 ]. El analizador de células rotacionales ópticas asistido por láser (LORCA) es una
prueba relacionada bajo investigación.

● Lisis de glicerol: la prueba de lisis de glicerol (GLT) y el GLT acidificado (AGLT) son
modificaciones de la OFT que agregan glicerol (en el GLT) o glicerol más un fosfato de sodio
(para bajar el pH a 6.85, en el AGLT) para las soluciones de sal amortiguadas hipotónicas en
las que se incuban los glóbulos rojos del paciente [ 77,95 ]. Al igual que la OFT, estas pruebas
también pueden ser positivas en condiciones de esferocitosis adquirida, como AIHA.

La "prueba rosa" es una modificación del GLT en la que se mide la extensión final de la
hemólisis en una muestra de sangre incubada en la solución de glicerol a pH 6.66 [ 112 ]. Se
ha propuesto una modificación adicional (la prueba rosa directa) en la que la muestra de
prueba se obtiene de la punción del dedo (o punción del talón en los recién nacidos), en lugar
de la punción venosa, y se incuba directamente en la solución de glicerol; esto requiere solo
unos pocos microlitros de sangre [ 113 ].

● Criohemólisis : en la prueba de criohemólisis, los glóbulos rojos se suspenden en una

solución hipertónica, se calientan brevemente a 37 ° C y luego se enfrían a 4 ° C durante 10
minutos [ 114 ]. La facilidad de rendimiento y la amplia separación en el grado de hemólisis
entre los esferocitos y las células normales son dos características atractivas de esta prueba [
115 ]. Esta prueba tiene disponibilidad limitada en los Estados Unidos.

El rendimiento relativo de estas pruebas se evaluó en un estudio de 2012 que analizó muestras
de 150 individuos con HS conocido [ 100 ]. Las sensibilidades de prueba fueron las siguientes:

● AGLT - 95 por ciento

● Enlace de EMA - 93 por ciento
● Prueba rosa: 91 por ciento
● Fragilidad osmótica, incubada: 81 por ciento
● Fragilidad osmótica, fresca: 68 por ciento
● GLT - 61 por ciento

Las pruebas combinadas con la unión de EMA y AGLT tuvieron una sensibilidad del 100 por
ciento; las pruebas combinadas con la unión de EMA y la prueba rosa tuvieron una sensibilidad
del 99 por ciento; y la unión de EMA más la fragilidad osmótica (incubada o fresca) tuvo una
sensibilidad del 95 por ciento [ 100 ].
Estos resultados demuestran que ninguna prueba identifica de manera confiable a todas las
personas con HS y, en ciertos casos, el rendimiento diagnóstico puede mejorarse mediante el uso
de dos pruebas. Los resultados de la prueba deben compararse con los resultados de un control
normal de la misma edad, junto con un examen exhaustivo del frotis de sangre periférica y los
índices de glóbulos rojos.

Estas pruebas también pueden ser positivas en otras condiciones, y los resultados no pueden
interpretarse de forma aislada. Si una prueba positiva no es consistente con el cuadro clínico o los
hallazgos en el frotis de sangre periférica, se debe consultar al personal de laboratorio o un
hematólogo consultor con experiencia en la interpretación de estas pruebas [ 82 ].

Pruebas especializadas para casos seleccionados : en ciertos casos atípicos en los que se
necesita una caracterización adicional de las proteínas del citoesqueleto / membrana de los
glóbulos rojos, la electroforesis en gel se puede hacer usando fantasmas de glóbulos rojos o se
puede realizar la secuenciación del ADN. Estos enfoques pueden requerir un laboratorio
especializado. Identificar la proteína deficiente es principalmente de interés para la investigación y
generalmente no afecta el manejo. La identificación de una mutación familiar puede ser útil en
algunos casos para pruebas genéticas y asesoramiento (ver 'Pruebas prenatales, pruebas
familiares y asesoramiento genético' a continuación). Los recursos para las pruebas genéticas se
enumeran en el sitio web del Registro de Pruebas Genéticas .

Ciertos laboratorios académicos tienen un interés especial o habilidad para realizar estas pruebas
y pueden ser contactados para discusiones adicionales. Como ejemplos, se puede contactar al
Laboratorio de Genética Molecular Infantil de Cincinnati en
www.cincinnatichildrens.org/moleculargenetics o por teléfono (513-636-4474); se puede contactar
al Programa de Laboratorio de Referencia de Enfermedades de la Sangre en la Universidad de
Yale en www.medicine.yale.edu/pathology/clinical/mdx/ o al 203-737-1349; y se puede contactar a
los Laboratorios Médicos Mayo de la Clínica Mayo en
https://www.mayomedicallaboratories.com/customer-service/contacts.html o por teléfono (800-533-
1710) o correo electrónico (mml@mayo.edu [Estados Unidos] o mliintl@mayo.edu [internacional]).

Diagnóstico : el diagnóstico de HS se realiza en un individuo que presenta hemólisis negativa

de Coombs, un aumento de MCHC, antecedentes familiares positivos de HS y / o esferocitos en el
frotis de sangre periférica, al encontrar un resultado positivo de uno o más confirmatorios pruebas
como AGLT, unión a EMA o fragilidad osmótica. Las pruebas especializadas son especialmente
importantes si se considera la esplenectomía. Se pueden omitir las pruebas especializadas si es
improbable que el diagnóstico definitivo altere el tratamiento (p. Ej., Si la hemólisis es leve y la
maternidad no está planificada) o en áreas del mundo con recursos limitados [ 82 ]. (Ver 'Pruebas
confirmatorias' más arriba).

Para un individuo con una fuerte sospecha de HS y pruebas negativas o equívocas por la unión
de EMA, para quienes el diagnóstico preciso fue especialmente importante (por ejemplo, debido a
un niño afectado anterior), los resultados positivos de las pruebas genéticas son confirmatorios
para HS. Las pruebas genéticas están disponibles en varios laboratorios especializados. (Ver
'Pruebas especializadas para casos seleccionados' más arriba).

Esta prueba es similar a la descrita en las guías publicadas [ 82,95 ]. Sin embargo, es más
probable que ordenemos pruebas de confirmación en todos los pacientes, excepto en aquellos
con recursos limitados o aquellos que no tienen acceso a pruebas especializadas por otras
razones, ya que el tratamiento para HS puede diferir de otras condiciones (por ejemplo, la
esplenectomía se usa a menudo en HS pero típicamente se evita en estomatocitosis hereditaria).
(Ver 'Esplenectomía' a continuación).

El diagnóstico diferencial - El diagnóstico diferencial de SA incluye un número de otras

anemias hemolíticas con esferocitos en el frotis de sangre periférica:

● Otras anemias hemolíticas hereditarias : otros trastornos hereditarios de la membrana

eritrocitaria incluyen eliptocitosis hereditaria (HE) ( imagen 3 ) y variantes de eliptocitosis (p.
Ej., Ovalocitosis del sudeste asiático [SAO] ( imagen 1 ), piropoiquilocitosis hereditaria [HPP] (
imagen 4 )), hereditaria estomatocitosis (HSt) y xerocitosis hereditaria (HX) ( algoritmo 1) Los
trastornos de las enzimas eritrocíticas incluyen deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD), deficiencia de piruvato quinasa (PK) y otros trastornos metabólicos
más raros. Al igual que HS, estos se presentan con grados variables de anemia y hemólisis y
pueden diagnosticarse a cualquier edad. A diferencia de los otros trastornos, la deficiencia de
G6PD generalmente se presenta con episodios más discretos de hemólisis después de la
exposición a fármacos oxidantes. A diferencia de los otros trastornos de la membrana, que
tienen morfologías distintivas en el frotis de sangre, y los trastornos enzimáticos, que
generalmente tienen hallazgos inespecíficos (p. Ej., Reticulocitosis leve), la HS se caracteriza
por la esferocitosis como la morfología predominante. (Ver "Descripción general de las
anemias hemolíticas en niños", sección "Anemias hemolíticas intrínsecas" y"Diagnóstico de
 anemia hemolítica en el adulto", sección sobre "Defectos intracorpusculares" .)

Es especialmente importante distinguir entre HS y HSt porque la HS es generalmente

ayudada por la esplenectomía, mientras que en HSt, la esplenectomía generalmente se evita.
(Ver "Decisión de realizar una esplenectomía" a continuación).

● Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN) : los recién nacidos pueden
presentar HDFN grave (también llamada anemia hemolítica aloinmune neonatal), que es
causada por anticuerpos maternos que atraviesan la placenta y reconocen antígenos
eritrocíticos fetales extraños, lo que conduce a la hemólisis aloinmune. Al igual que la HS, los
recién nacidos pueden presentar ictericia grave y anemia que requieren un tratamiento
agresivo, y al igual que la HS, la HDFN puede asociarse con esferocitos abundantes en el
frotis de sangre. A diferencia de HS, HDFN es una condición transitoria que se resuelve
después de que los anticuerpos maternos se eliminan, y HDFN se caracteriza por pruebas de
Coombs positivas, que generalmente revelan los aloanticuerpos en los glóbulos rojos fetales,
así como evidencia de una discordancia inmunológicamente significativa entre el tipo de
sangre materna y neonatal . (Ver"Diagnóstico postnatal y manejo de la enfermedad hemolítica
del feto y del recién nacido" .)

● Picnocitosis infantil: la picnocitosis infantil es un trastorno de etiología desconocida en el

que los glóbulos rojos se vuelven hiperdensos y deshidratados [ 116 ]. Al igual que HS, esta
condición se presenta en neonatos con anemia y un aumento de la concentración de
hemoglobina corpuscular media (MCHC). A diferencia de la HS, los glóbulos rojos tienen
bordes irregulares y un número variable de proyecciones, y la condición se resuelve
espontáneamente durante el primer año de vida (típicamente, seis a nueve meses después
del nacimiento) sin intervención.

● Anemia diseritropoyética congénita (CDA) : el CDA tipo II es un grupo de anemias

hereditarias causadas por una de varias variantes genéticas que produce una producción
anormal de glóbulos rojos en la médula ósea. Al igual que HS, algunas personas pueden
tener hemólisis y / o esplenomegalia significativas, y como HS, algunas pruebas
especializadas como la unión de EMA pueden ser positivas. A diferencia de HS, es probable
que las personas con uno de los CDA tengan una morfología característica de los precursores
de RBC en la médula ósea, y el recuento de reticulocitos suele ser menor en los CDA [ 82 ].
(Ver "Anemia en niños debido a la disminución de la producción de glóbulos rojos", sección
 "Anemia diseritropoyética congénita" .)

● Anemia hemolítica autoinmune (AIHA) : la AIHA, en la cual los autoanticuerpos dirigidos

contra los antígenos auto-eritrocitarios conducen a la hemólisis, es una causa común de
hemólisis y / o anemia, especialmente en adultos. La AIHA cálida asociada con un trastorno
subyacente como el lupus eritematoso sistémico (LES) o sin un trastorno subyacente es más
común que la AIHA fría, que generalmente se desencadena por una infección como la
mononucleosis infecciosa. Al igual que la HS, los pacientes pueden tener anemia y / o
hemólisis de gravedad variable y esferocitos abundantes en el frotis de sangre periférica. A
diferencia de HS, en AIHA, la prueba de Coombs suele ser positiva, no hay antecedentes
familiares de anemia hemolítica, y los recuentos sanguíneos completos previos (CBC)
mostrarán un nivel normal de hemoglobina y un recuento de reticulocitos. (Ver"Anemia
hemolítica autoinmune en niños: clasificación, características clínicas y diagnóstico" y
"Anemia hemolítica autoinmune cálida: características clínicas y diagnóstico" y "Enfermedad
por aglutinina fría" .

ADMINISTRACIÓN

Descripción general del tratamiento : al igual que con la mayoría de las anemias hemolíticas
hereditarias, el tratamiento está dirigido a prevenir o minimizar las complicaciones de la hemólisis
crónica y la anemia. No existen tratamientos específicos dirigidos al defecto subyacente de la
membrana de los glóbulos rojos (RBC).

Si se sospecha que un recién nacido tiene HS (p. Ej., Con base en antecedentes familiares
positivos e ictericia neonatal), se puede iniciar el tratamiento para HS sin esperar confirmación
diagnóstica. Esto puede incluir terapia para la hiperbilirrubinemia y, en casos graves, transfusión o
incluso transfusión de intercambio [ 85 ]. El tratamiento de la hiperbilirrubinemia se discute por
separado. (Ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros
tardíos: manejo" ).

La frecuencia de la monitorización del paciente depende de la gravedad y los síntomas de la

enfermedad (ver "Gravedad de la enfermedad y edad de presentación" más arriba). Una vez que
se ha establecido una línea de base, una visita anual es suficiente para un niño con hemólisis
leve, con una vigilancia más cercana durante las infecciones virales u otras que pueden causar
anemia más grave [ 82 ]. Se debe controlar el crecimiento y se debe informar a los pacientes y / o
sus familias sobre el posible riesgo de crisis aplásica transitoria, incluidos los síntomas y la
necesidad de buscar atención médica. Los adultos con enfermedad leve pueden recibir atención
médica y preventiva de rutina; aquellos con hemólisis más severa pueden requerir un monitoreo
más frecuente, y el intervalo depende de sus necesidades específicas. (Ver 'Anemia hemolítica'
más arriba).

Las medidas de apoyo generales pueden incluir las siguientes, según la gravedad de la
enfermedad:

● Ácido fólico: la suplementación con ácido fólico es apropiada para las personas con hemólisis
moderada a severa y / o durante el embarazo. Esto se basa en un mayor requerimiento de
ácido fólico en la producción de glóbulos rojos. No hay ensayos clínicos que investiguen el
papel del tratamiento con ácido fólico. Sin embargo, los estudios de observación que
documentaron la anemia megaloblástica en un pequeño número de pacientes con HS se
realizaron antes de la institución de la suplementación rutinaria de granos y cereales con
ácido fólico [ 64] Esto, junto con el bajo costo y la mínima toxicidad del ácido fólico, lo
convierten en una terapia atractiva y simple para recomendar. La dosis típica para aquellos
con hemólisis moderada a severa es de 1 a 2 mg / día, mientras que aquellos que tienen HS
de cualquier gravedad y están embarazadas deben recibir dosis tan altas como 4 a 5 mg /
día, como se discute por separado. (Ver "Suplementos de ácido fólico en el embarazo" ).

Para las personas con hemólisis leve que tienen una ingesta normal de frutas y verduras
frescas (o granos suplementados con ácido fólico ), no se requiere ácido fólico diario , pero
para aquellos que valoran mucho evitar la deficiencia de folato, lo que podría empeorar la
anemia, Tomar ácido fólico diariamente (dosis típica, 1 a 2 mg al día) es seguro y económico,
y esencialmente no hay efectos secundarios ni contraindicaciones.

● Transfusiones : la transfusión de sangre a menudo se requiere en bebés gravemente

afectados y puede ser necesaria durante ciertos momentos en otros entornos (p. Ej., Crisis
aplásica, embarazo). Sin embargo, las transfusiones generalmente no se requieren de forma
crónica o durante el tiempo suficiente como para causar una sobrecarga de hierro.

Los umbrales típicos de hemoglobina para la transfusión dependen de la edad del paciente,
los síntomas y las comorbilidades.

• Algunos bebés pueden requerir transfusiones por anemia y / o hiperbilirrubinemia. Los

 niños mayores pueden tolerar un nivel de hemoglobina de 5 a 6 g / dL sin transfusiones.
(Ver "Transfusión de glóbulos rojos en bebés y niños: indicaciones" .)

• Los adultos pueden requerir transfusiones para la anemia, con umbrales determinados
por su estado clínico, como se discute en detalle por separado. (Ver "Indicaciones y
umbrales de hemoglobina para la transfusión de glóbulos rojos en el adulto" ).

• Las personas con una crisis aplásica debido a una infección por parvovirus u otra lesión
de la médula ósea pueden requerir transfusiones si tienen un nivel de hemoglobina
decreciente sin una reticulocitosis sólida. El curso habitual de la anemia asociada a
parvovirus es la resolución espontánea en unos pocos días o semanas. Los individuos
infectados se controlan con recuentos sanguíneos completos (CBC) dos veces por
semana y recuentos de reticulocitos para determinar el nadir de hemoglobina esperado y
la necesidad de transfusión. (Ver "Tratamiento y prevención de la infección por parvovirus
B19", sección "Crisis aplásica transitoria" ).

La consideración de sobrecarga de hierro transfusional generalmente ocurre después de la

transfusión de más de 15 a 20 unidades de glóbulos rojos (más de 10 unidades en niños más
pequeños). Los adultos con hemólisis leve pueden tener un ligero aumento en la absorción de
hierro, y si esto ocurre en el contexto de la hemocromatosis hereditaria, que es común, puede
ocurrir una sobrecarga de hierro. La detección de sobrecarga de hierro, manejo y temas
relacionados se discuten por separado. (Ver "Acercamiento al paciente con sospecha de
sobrecarga de hierro", sección sobre 'Sobrecarga de hierro transfusional' ).

● Eritropoyetina : la eritropoyetina (EPO) puede ser útil para reducir la necesidad de

transfusión en algunos bebés [ 82 ]. Por lo general, esto puede suspenderse alrededor de los
nueve meses. En un estudio, el uso de EPO humana recombinante (1000 unidades
internacionales / kg por semana) con suplementos de hierro evitó la necesidad de transfusión
en 13 de 16 lactantes con HS grave [ 117 ]. A medida que los bebés crecían y comenzaban a
generar una respuesta eritropoyética adecuada, la dosis de EPO podía reducirse y
suspenderse antes de los nueve meses.

● Esplenectomía y / o colecistectomía : para aquellos con hemólisis relativamente severa, la

esplenectomía es efectiva para mejorar la anemia. Idealmente, esto se retrasa hasta que el
individuo sea mayor de seis años para reducir la probabilidad de sepsis debido a la ausencia
de la función esplénica. La colecistectomía simultánea se puede realizar si los cálculos
 biliares también están presentes.

Las personas con enfermedad de cálculos biliares sintomáticos que requieren colecistectomía
deben ser evaluadas por el posible papel de la esplenectomía simultánea, pero esto solo
debe llevarse a cabo si está clínicamente indicado (por ejemplo, anemia hemolítica
sintomática y / o complicaciones graves de la hemólisis). (Ver 'Esplenectomía' a
continuación).

● Consideraciones relacionadas con la esplenomegalia : no hay restricciones especiales (p.

Ej., Sin limitaciones de actividad) en niños con esplenomegalia debido a HS [ 82 ]. Sin
embargo, aquellos con un bazo inusualmente grande deben ser conscientes del riesgo de
ruptura esplénica durante los deportes de contacto.

● Otras terapias : el trasplante de células hematopoyéticas alogénicas (HCT) no se usa en HS

debido a una relación riesgo-beneficio desfavorable, pero se informó un caso en el que un
individuo con HS y leucemia mielógena crónica (CML) se sometió a HCT alogénico, que curó
ambos trastornos [ 118 ].

Esplenectomía

Decisión de continuar con la esplenectomía : las decisiones con respecto a la

esplenectomía deben tener en cuenta la gravedad de la hemólisis, la edad del paciente y las
complicaciones del procedimiento [ 82,119,120 ]:

● Para los niños con HS que siguen siendo dependientes de transfusiones o con síntomas
graves de anemia después de un año de edad, sugerimos esplenectomía. La esplenectomía
parcial puede ser preferible en los menores de seis años; En comparación con la
esplenectomía total, la esplenectomía parcial reduce el riesgo de sepsis por bacterias
encapsuladas. La esplenectomía total, si es necesario, puede retrasarse hasta después de
los seis años.

● El uso de la esplenectomía en individuos con enfermedad moderada es individualizado. Es

más probable que aconsejemos esplenectomía a individuos con hemólisis más severa y / o
síntomas mayores (p. Ej., Síntomas abdominales relacionados con esplenomegalia, angustia
relacionada con ictericia) o para aquellos con retrasos en el crecimiento o cambios
esqueléticos relacionados con hematopoyesis extramedular.
 ● Algunas personas con hemólisis leve pueden realizar esplenectomía como un medio para
reducir la formación de cálculos biliares, pero para la mayoría de las personas, los riesgos de
esplenectomía (ver "Complicaciones" más abajo) exceden el posible beneficio [ 121 ]. Un
modelo de apoyo a la decisión concluyó que la esplenectomía profiláctica combinada y la
colecistectomía proporcionaron una ganancia sustancial en la esperanza de vida ajustada por
calidad para pacientes con HS leve menor de 39 años que tenían cálculos biliares
asintomáticos y para pacientes menores de 52 años con cálculos biliares acompañados de
episodios ocasionales de cólico biliar [ 122 ]. El análisis fue sensible al cumplimiento de la
profilaxis posterior a la infección por esplenectomía.

● Por lo general, aplazamos la esplenectomía en niños hasta al menos seis años de edad si es
posible debido al riesgo de sepsis [ 82 ]; la esplenectomía parcial es una opción si tal retraso
no es posible. (Ver "Características clínicas, evaluación y manejo de la fiebre en pacientes
con función esplénica deteriorada" y "Técnicas operativas" a continuación).

Nuestro enfoque es coherente con una directriz de 2011 del Comité Británico de Estándares en
Hematología (BCSH) y una directriz de 2017 de la Asociación Europea de Hematología (EHA) [
82,120 ].

No hay ensayos aleatorios que comparen la esplenectomía con el manejo expectante. La

evidencia observacional para apoyar la eficacia de la esplenectomía incluye lo siguiente:

● Una serie de 2016 siguió a 79 personas con HS después de someterse a esplenectomía

parcial en una sola institución en Francia [ 123 ]. Las indicaciones para la esplenectomía
fueron dependencia a la transfusión o anemia severa en 39 y otros síntomas (fatiga, cálculos
biliares, ictericia) en 40. La edad media para la esplenectomía fue de 4,3 años para quienes
dependían de la transfusión y 11 años para aquellos con síntomas de anemia. El
procedimiento incluyó la extracción del 85 al 95 por ciento del tejido esplénico utilizando un
enfoque abierto, con colecistectomía concurrente si había cálculos biliares.

Con una media de 11 años de seguimiento, todos los pacientes, excepto uno, tuvieron una
mejora significativa en el nivel de hemoglobina (aumento medio, 0.97 g / dL) y una reducción
en el número de transfusiones (de 3.1 a 0.2 por paciente por año), un beneficio que
permaneció estable o continuó mejorando en el transcurso de 10 años. Se documentó un
criterio de valoración compuesto de ausencia de síntomas de anemia en 69 de los niños (87
por ciento) y 65 estaban libres de transfusiones.
 La regeneración del remanente esplénico fue común, y 21 pacientes (27 por ciento) fueron
reoperados con esplenectomía total, aproximadamente la mitad por una disminución
significativa de la hemoglobina y la otra mitad por otros síntomas relacionados con la
esplenomegalia o la hemólisis. El intervalo típico entre la esplenectomía parcial inicial y la
esplenectomía total posterior fue de 7 a 9 años. De los 46 que no se sometieron a
colecistectomía concomitante, 16 (35 por ciento) desarrollaron cálculos biliares, generalmente
varios años después de la esplenectomía. No hubo infecciones graves que requirieron
hospitalización ni complicaciones trombóticas.

● Dos informes de 2015 y 2016 describieron los resultados en un registro de consorcio de

pacientes con una variedad de anemias hemolíticas congénitas (esplenectomía en la anemia
hemolítica congénita [SICHA]) que incluyó a 61 niños y adolescentes con HS [ 124,125 ]. Los
procedimientos se dividieron en partes iguales entre esplenectomía total y parcial; la mayoría
se realizó por vía laparoscópica. La hemoglobina aumentó en todos los niños con HS
(aumento medio, 4,1 g / dL; mayores aumentos con la esplenectomía total que parcial), y la
dependencia de la transfusión en el grupo en general disminuyó del 22 al 4 por ciento [ 125 ].

● Una serie de 48 individuos con HS de 2001 informaron que los que se habían sometido a
esplenectomía tenían una hemoglobina media de aproximadamente 15 g / dL, y los que no se
habían sometido a esplenectomía tenían una hemoglobina media de aproximadamente 12 g /
dL ( tabla 2 ) [ 65 ]

Otras series más pequeñas han informado hallazgos similares, aunque algunos han observado
complicaciones más preocupantes, como la sepsis posterior a la esplenectomía [ 126-131 ]. (Ver
'Complicaciones' a continuación).

En nuestra experiencia, el curso típico posterior a la esplenectomía incluye un aumento en la

hemoglobina, una disminución en el recuento de reticulocitos y una disminución en los niveles de
bilirrubina sérica, todo lo cual ocurre en el transcurso de varios días. A menudo, la hemoglobina y
la bilirrubina se vuelven normales o casi normales, aunque la supervivencia de los glóbulos rojos
sigue siendo más corta de lo normal y el recuento de reticulocitos puede permanecer levemente
elevado. En personas con enfermedad grave, el riesgo de anemia potencialmente mortal y la
necesidad de transfusiones regulares a menudo se eliminan, aunque puede persistir cierto grado
de anemia; También se mejorarán los efectos adversos sobre el crecimiento y el desarrollo y el
dolor debido a la esplenomegalia. Esto es consistente con las observaciones publicadas por otros
expertos [ 82,119,120,132] La probabilidad de requerir colecistectomía para la enfermedad de
cálculos biliares también puede reducirse, como se señaló anteriormente; sin embargo, reducir la
necesidad de colecistectomía rara vez es una indicación de esplenectomía.

En pacientes para quienes la esplenectomía es apropiada pero la cirugía es rechazada o

contraindicada, se ha empleado la embolización esplénica parcial, con informes anecdóticos de
éxito [ 133 ].

Consideraciones previas a la esplenectomía : para las personas que consideran la

esplenectomía (total o parcial), es prudente garantizar que todas las inmunizaciones para los
organismos encapsulados se hayan administrado con tiempo suficiente para desarrollar una
respuesta de anticuerpos (generalmente, aproximadamente dos semanas antes de la cirugía).
Para los niños de dos años o más que han recibido todas las vacunas de rutina recomendadas, lo
siguiente es apropiado:

● Enfermedad neumocócica : si no se han administrado previamente cuatro dosis estándar de

PCV13, se deben administrar una o dos dosis para completar la serie. También se debe
administrar una dosis única de PPSV23 antes de la esplenectomía (pero no dentro de las
ocho semanas posteriores a la administración de PCV13).

● Haemophilus influenzae : se debe administrar una dosis única de Hib.

● Enfermedad meningocócica : se deben administrar dos dosis de la vacuna conjugada

meningocócica (Menactra o Menveo).

Los niños menores de dos años o aquellos que no han recibido vacunas de rutina deben
vacunarse en un programa de recuperación. Las recomendaciones específicas varían según la
edad del paciente y el número de dosis de vacunas recibidas previamente. (Ver "Prevención de
infecciones en pacientes con función esplénica deteriorada", sección "Niños" ).

Para las personas con cálculos biliares, puede ser ventajoso realizar una colecistectomía
simultánea en el momento de la esplenectomía. Esta decisión toma en cuenta el tamaño y los
síntomas de los cálculos, así como otros factores operativos. El uso de colecistectomía en
individuos con cálculos biliares asintomáticos es controvertido; Los valores y preferencias del
paciente deben tenerse en cuenta en esta decisión. (Ver "Enfoque para el manejo de los cálculos
biliares" ).
Como se señaló por separado, es importante confirmar que el diagnóstico es HS en lugar de otra
anemia hemolítica hereditaria, como la estomatocitosis hereditaria (HSt), cuyos resultados con
esplenectomía son considerablemente peores. (Ver "Estomatocitosis y xerocitosis", sección sobre
'Manejo' ).

Técnicas operativas : la esplenectomía se realizaba tradicionalmente como una

esplenectomía total mediante laparotomía, lo que permite realizar una búsqueda de tejido
esplénico accesorio, que puede ubicarse en otros sitios dentro del abdomen. Si no se extrae,
puede crecer un bazo accesorio y provocar la recurrencia de anemia sintomática [ 134 ].

Sin embargo, la esplenectomía laparoscópica es cada vez más utilizada por cirujanos con
experiencia en esta técnica. No hay ensayos aleatorios que comparen esplenectomía abierta
versus laparoscópica en HS; sin embargo, estudios observacionales en poblaciones pediátricas
más amplias y series de casos han observado que, cuando se realiza correctamente, la
esplenectomía laparoscópica se asocia con tasas de complicaciones más bajas y estadías
hospitalarias más cortas [ 135-140 ]. La esplenectomía laparoscópica parece ser igualmente
efectiva para localizar y extraer un bazo accesorio si está presente [ 138 ]. Por lo tanto, la
esplenectomía laparoscópica se usa cuando hay experiencia institucional y quirúrgica apropiada [
82,141 ]. En casos raros con un bazo muy grande, puede ser necesario extender la incisión.

Para los niños más pequeños que no pueden retrasar la esplenectomía hasta después de los seis
años de edad, sugerimos la esplenectomía parcial (también llamada esplenectomía subtotal o casi
total). No hay ensayos aleatorios que comparen la esplenectomía parcial con la esplenectomía
total en HS, y la decisión entre la esplenectomía total y la parcial se toma caso por caso. En
comparación con la esplenectomía total, es probable que la esplenectomía parcial sea efectiva
para reducir la hemólisis mientras se mantiene la función inmune esplénica, aunque
probablemente sea menos efectiva que la esplenectomía total para reducir la hemólisis [
126,127,142-151 ].

Después de la esplenectomía parcial, el bazo eventualmente vuelve a crecer y recupera parte o la

totalidad de su tamaño anterior, y puede ser necesaria una segunda esplenectomía (completa). En
muchos casos, esto se realiza en un momento en que el paciente es considerablemente mayor,
con un riesgo reducido de sepsis. Algunas personas que se someten a una esplenectomía casi
total pueden tener menos rebrote del remanente esplénico [ 145 ]. La esplenectomía parcial /
subtotal debe ir acompañada de todas las precauciones con respecto al riesgo potencial de sepsis
(p. Ej., Vacunas, antibióticos) en caso de necrosis secundaria del remanente esplénico [ 142 ].

Complicaciones : la esplenectomía tiene una serie de riesgos conocidos que los pacientes (o
los padres) deben tener en cuenta [ 120 ]:

● Riesgos operativos (p. Ej., Infección, sangrado o lesión de órganos adyacentes, como el
estómago o la cola del páncreas); Estos son relativamente poco frecuentes.

● Infecciones, incluida la sepsis abrumadora, de organismos encapsulados (p. Ej.,

Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, H. influenzae ) que ya no pueden
eliminarse mediante mecanismos normales de depuración esplénica, así como ciertos otros
microorganismos como plasmodia, Babesia , Bordetella y Capnocytophaga. especies (de
mordeduras de animales) [ 120 ]. Se cree que estos riesgos son más altos en el primer año
después de la esplenectomía y en las personas que se someten a esplenectomía antes de
los cinco o seis años de edad.

• Una revisión de 1973 evaluó a 850 pacientes, en su mayoría bebés y niños, que se
habían sometido a esplenectomía por HS; El 3.5 por ciento desarrolló sepsis y el 2.2 por
ciento murió de infección [ 152 ].

• Una revisión de 1995 evaluó a 226 pacientes con HS sometidos a esplenectomía hasta
45 años antes [ 153 ]. Cuatro muertes por sepsis ocurrieron 2, 18, 23 y 30 años después
de la esplenectomía, y la mortalidad estimada por sepsis abrumadora fue de 0,73 por
1000 pacientes-años. Las tasas de mortalidad para los 35 niños que se sometieron a la
esplenectomía antes de los seis años de edad y para las 191 personas que se
sometieron a la esplenectomía a una edad más avanzada fueron 1.12 y 0.66 por 1000
años, respectivamente, los cuales fueron mucho más altos que los observados en
general. población.

• Una revisión de 1999 de 264 niños que se sometieron a esplenectomía en un solo centro
médico informó que 10 (3.8 por ciento) desarrollaron sepsis post-esplenectomía en un
período medio de dos años [ 154 ]. Nueve de los 10 episodios ocurrieron en pacientes
cuya cirugía se realizó entre las edades de cero y cinco años.

Sin embargo, es probable que los riesgos de sepsis hayan disminuido con las opciones
mejoradas para las vacunas preoperatorias y la penicilina profiláctica postoperatoria. Esto se
 ilustra en un estudio de 1991 del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca que demostró
una reducción dramática en las infecciones graves por S. pneumoniae después de la
vacunación neumocócica [ 155 ]. Las personas que no recibieron las vacunas adecuadas
previas a la esplenectomía deben someterse a una revisión exhaustiva de su historial de
vacunación y deben recibir las vacunas como se discute por separado. (Ver "Prevención de
infecciones en pacientes con función esplénica deteriorada" .)

● Complicaciones tromboembólicas venosas (TEV) que incluyen trombosis de las venas

profundas, embolia pulmonar, trombosis de la vena esplénica o portal, así como trombosis en
otros sitios inusuales [ 156,157 ]. Los eventos de TEV parecen ser más comunes en
individuos con HS que se someten a esplenectomía que en aquellos que no, pero los
individuos que se someten a esplenectomía pueden haber tenido una enfermedad
subyacente más grave, lo que dificulta las comparaciones directas [ 158 ]. La tromboprofilaxis
en el momento de la cirugía debe basarse en prácticas estándar; no hay indicación de
tromboprofilaxis extendida más allá de la duración habitual [ 82 ]. Este tema se discute en
detalle por separado:

• Niños - (Ver "Trombosis venosa y tromboembolismo en niños: Tratamiento, prevención y

resultado", sección sobre 'Profilaxis de TEV' ).
• Adultos - (Ver "Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes
quirúrgicos no ortopédicos adultos" ).

● Los eventos trombóticos arteriales también pueden aumentar en relación con las personas
con HS que no se someten a esplenectomía, con la misma advertencia que se aplica al TEV
(los pacientes que se someten a esplenectomía pueden tener una enfermedad subyacente
más grave) [ 158,159 ].

● No está claro si la hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una complicación de la

esplenectomía en HS. Un informe de caso describió a un individuo con HS que se sometió a
esplenectomía a la edad de 15 años y luego desarrolló HAP 32 años después [ 160 ]. Los
estudios retrospectivos han sugerido que las personas que se han sometido a esplenectomía
por HS y otras anemias hemolíticas tienen un mayor riesgo de HAP que aquellas que no se
han sometido a esplenectomía; sin embargo, no está claro si el mayor riesgo se debe al
trastorno subyacente, la esplenectomía o la combinación [ 161-165 ]. En algunos casos, los
individuos afectados también tenían estados hipercoagulables, lo que podría confundir aún
 más una posible asociación [ 162,166] Si se produce HAP, puede llevar muchos años. En un
estudio que evaluó a 26 niños con HS en una mediana de 4.5 años después de la
esplenectomía, ninguno tenía evidencia de HAP [ 167 ].

En una revisión de la base de datos administrativa de 2009 que incluyó a 1657 niños y
adolescentes menores de 18 años con un diagnóstico de HS sometidos a esplenectomía, no se
produjeron eventos adversos en más del 1 por ciento de los casos [ 168 ].

Pruebas prenatales, pruebas familiares y asesoramiento genético : si un niño nace con HS,
puede haber preocupación sobre HS en un hermano. Por lo tanto, si se diagnostica HS en un
niño, obtenemos un historial familiar completo y obtenemos un CBC, recuento de reticulocitos y
examen del frotis de sangre periférica en cada padre y hermano para determinar si la mutación
esferocítica es dominante o recesiva. Se puede realizar el asesoramiento adecuado una vez que
se haya obtenido esta información. Es especialmente importante evaluar a un hermano recién
nacido para detectar HS, ya que esto puede estar asociado con grados severos de
hiperbilirrubinemia y anemia durante este período.

Para las personas en edad fértil con HS, la revisión de la mutación familiar y su modo de
transmisión (autosómico dominante o recesivo) puede ser útil para informar las discusiones sobre
la probabilidad de HS en los niños. Si se sabe que la mutación familiar actúa de forma autosómica
dominante, es importante aclarar esta información en el registro prenatal y poner la información a
disposición del pediatra antes del parto [ 85 ]. Algunas personas que tenían HS cuando eran niños
y fueron tratadas con esplenectomía pueden haberse olvidado de la afección o pueden no darse
cuenta de las implicaciones para su hijo.

También es importante evaluar a los recién nacidos de padres afectados para detectar HS, ya que
los recién nacidos afectados pueden tener hiperbilirrubinemia severa y anemia. Esto lo puede
hacer un clínico con experiencia en anemias hemolíticas o un asesor genético. Es posible que un
individuo sin hemólisis, sin esferocitos en el frotis de sangre y un recuento normal de reticulocitos
sea portador de HS, lo que puede ser relevante en ciertas familias [ 82 ]. (Consulte
"Asesoramiento genético: interpretación de la historia familiar y evaluación de riesgos" ).

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los

enlaces a la sociedad y las pautas patrocinadas por el gobierno de países y regiones

seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la
sociedad: Anemia en adultos" .)

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● La esferocitosis hereditaria (HS) es un grupo heterogéneo de trastornos causados ​por

variantes en ciertos genes que codifican proteínas de la membrana de los glóbulos rojos
(RBC) y el citoesqueleto, más comúnmente espectrina ( genes SPTA1 y SPTB ), ankyrin (
gen ANK1 ), y banda 3 ( gen SLC4A1 ). Estas anomalías disminuyen los niveles de proteínas
que unen el esqueleto de la membrana interna de los glóbulos rojos con la bicapa lipídica
externa ( figura 2 ), lo que a su vez conduce a la vesiculación de la membrana, la formación
progresiva de esferocitos y la hemólisis. Aproximadamente tres cuartos de estas variantes
actúan de manera autosómica dominante, mientras que el resto es autosómico recesivo. (Ver
'Fisiopatología' más arriba).

● HS se ve en todas las poblaciones, pero parece ser especialmente común en personas de

ascendencia del norte de Europa. En estos individuos, HS afecta hasta 1 en 2000 a 1 en
5000 (prevalencia, aproximadamente 0.02 a 0.05 por ciento). HS puede representar hasta el
1 por ciento de los bebés con ictericia neonatal. (Ver 'Epidemiología' más arriba).

● HS puede presentarse a cualquier edad y con cualquier gravedad. La mayoría de las

personas afectadas tienen anemia hemolítica leve o moderada. Los recién nacidos con HS a
menudo presentan ictericia e hiperbilirrubinemia; el nivel de bilirrubina sérica puede no
alcanzar su punto máximo hasta varios días después del nacimiento. En niños mayores y
adultos, la presentación puede ser la de un hallazgo incidental de anemia hemolítica o
esferocitos en el frotis de sangre ( imagen 2 ), o el individuo puede presentar síntomas de
anemia, esplenomegalia o cálculos biliares pigmentarios. Las exacerbaciones de la anemia
pueden ocurrir en ciertos entornos, como la infección por parvovirus, la mononucleosis o el
embarazo. (Ver 'Presentación clínica' más arriba).

● Todas las personas sospechosas de tener HS según un historial familiar conocido y / o

hallazgos clínicos deben tener un conteo sanguíneo completo (CSC) con recuento de
reticulocitos e índices de glóbulos rojos, revisión del frotis de sangre por un individuo
experimentado, pruebas de hemólisis y pruebas de Coombs . En neonatos o lactantes, una
concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC) ≥36 g / dL es altamente sugestiva
 de HS. Los esferocitos y la reticulocitosis son indicadores menos confiables en los bebés,
pero son importantes en niños mayores y adultos. (Ver 'Prueba inicial' más arriba).

● Hay varias pruebas disponibles para confirmar el diagnóstico de HS en individuos en quienes

se sospecha que el trastorno se basa en el historial, el examen y los resultados de las
pruebas de laboratorio iniciales. De estos, la unión de EMA (eosina-5-maleimida) es nuestra
prueba preferida debido a su alta sensibilidad y especificidad. Otras opciones incluyen
fragilidad osmótica, lisis y modificaciones de glicerol (lisis de glicerol acidificada, prueba rosa)
y criohemólisis. En casos atípicos, se pueden combinar dos pruebas, y si el diagnóstico sigue
en duda, se pueden realizar pruebas de ADN. (Ver 'Pruebas confirmatorias' arriba y 'Pruebas
especializadas para casos seleccionados' arriba y 'Diagnóstico' arriba).

● El diagnóstico diferencial de HS incluye una serie de otras anemias hemolíticas con

esferocitos en el frotis de sangre ( algoritmo 1 ). Otros trastornos hereditarios de la membrana
eritrocitaria incluyen eliptocitosis hereditaria (HE) y estomatocitosis hereditaria (HSt). Otros
posibles diagnósticos en neonatos incluyen la enfermedad hemolítica del feto y el recién
nacido (HDFN), la picnocitosis infantil y la anemia diseritropoyética congénita (CDA) tipo II.
Otros diagnósticos posibles en adultos incluyen anemias hemolíticas autoinmunes o
inducidas por fármacos. (Ver 'Diagnóstico diferencial' más arriba).

● Eltratamiento de HS está dirigido a minimizar las complicaciones de la hemólisis crónica y la

anemia. Los recién nacidos pueden requerir terapia para la hiperbilirrubinemia y, en casos
graves, transfusión o incluso transfusión de intercambio. La eritropoyetina puede usarse en
algunos bebés para reducir los requisitos de transfusión. Para aquellos con hemólisis
moderada a severa, sugerimos suplementos de ácido fólico ( Grado 2C ); una dosis típica es
de 1 a 2 mg / día. Las mujeres embarazadas con HS requieren dosis más altas de ácido
fólico, como se presenta por separado. (Ver "Descripción general del tratamiento" más arriba
y "Suplementos de ácido fólico en el embarazo" ).

● Para los niños con HS que siguen dependiendo de la transfusión o que presentan síntomas
graves de anemia después de un año de edad, sugerimos esplenectomía ( Grado 2B ). Para
los niños menores de seis años de edad, sugerimos esplenectomía parcial en lugar de total
(siempre que haya una experiencia quirúrgica adecuada) ( Grado 2C); La esplenectomía
total, si es necesario, puede retrasarse hasta después de los seis años para reducir el riesgo
de sepsis. Algunos niños de más de seis años pueden optar razonablemente por someterse a
 una esplenectomía total en lugar de una esplenectomía parcial como procedimiento inicial.
Los datos de observación demuestran una reducción dramática en los requisitos de
transfusión después de la esplenectomía. El uso de la esplenectomía en individuos con
enfermedad moderada se individualiza en función de los síntomas (p. Ej., Molestias por
esplenomegalia, angustia por ictericia). (Ver "Decisión de realizar una esplenectomía" más
arriba).

● Para las personas que consideran la esplenectomía, es prudente garantizar que todas las
inmunizaciones para organismos encapsulados se hayan administrado con tiempo suficiente
para desarrollar una respuesta de anticuerpos. Para las personas con cálculos biliares, puede
ser posible realizar una colecistectomía simultánea en el momento de la esplenectomía. Los
pacientes deben conocer las diferentes técnicas quirúrgicas disponibles (esplenectomía
parcial versus total; procedimientos abiertos versus laparoscópicos) y posibles
complicaciones de la esplenectomía, que incluyen sepsis potencialmente mortal,
tromboembolismo venoso (TEV) y posiblemente eventos tromboembólicos arteriales o
hipertensión pulmonar. Es importante confirmar que el paciente no tiene HSt, por lo que los
resultados con la esplenectomía son considerablemente peores. (Ver 'Consideraciones
previas a la esplenectomía'arriba y 'Técnicas operativas' arriba y 'Complicaciones' arriba.)

pruebas
● Las familiares, las pruebas prenatales y / o el asesoramiento genético pueden ser útiles
en familiares de niños afectados, niños de padres afectados e individuos en edad fértil. (Ver
'Pruebas prenatales, pruebas familiares y asesoramiento genético' más arriba).

AGRADECIMIENTOS

Nos entristece la muerte de Stanley L Schrier, MD, quien falleció en agosto de 2019. Los editores
de UpToDate reconocen con gratitud el papel del Dr. Schrier como Editor de Sección sobre este
tema, su mandato como el Editor en Jefe fundador de UpToDate en hematología, y su
participación dedicada y de larga data en el programa UpToDate.

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia .

Tema 7079 Versión 37.0

GRÁFICOS

Anomalías de la proteína de la membrana eritrocitaria y sitios de las

mutaciones genéticas responsables en la esferocitosis hereditaria, la
eliptocitosis hereditaria y la piropoiquilocitosis hereditaria

(A) Se muestra la estructura de dominio de estas proteínas, con posiciones de mutaciones

conocidas que causan HS y HE / HPP indicadas debajo de cada proteína.
(B) Se muestra la estructura del tetrámero de espectrina, que ilustra las repeticiones
helicoidales helicoidales triples de los péptidos de espectrina, los sitios de autoasociación de
espectrina cabeza a cabeza y los sitios de nucleación que inician la interacción de lado a lado.
entre las cadenas de alfa y beta-espectrina.

GR: glóbulo rojo; HS: esferocitosis hereditaria; HE: elliptocytosis hereditaria; HPP: piropoiquilocitosis
hereditaria.

Reproducido con permiso de: Tse WT, Lux SE. Trastornos de la membrana de los glóbulos rojos. Fr. J.
Haematol 1999; 104: 2. Copyright 1999 Blackwell Science.

Graphic 55451 Versión 5.0

Complejos multiproteicos en la membrana de los glóbulos rojos

Representación esquemática de dos tipos de complejos multiproteicos en la membrana de los glóbulos rojos.
(Izquierda) Complejo macromolecular basado en la banda 3 (denominado complejo Ankyrin en la imagen).
Este complejo proteico se une a la espectrina cerca del centro del tetrámero (sitio de interacción dímero-
dímero). La banda tetramérica 3 está unida a la anquirina, que está unida a la espectrina. La proteína
esquelética de membrana 4.2 tiene sitios de unión para la banda 3 y para la anquirina. Las glucoproteínas
transmembrana GPA, Rh y RhAG se unen a la banda 3, y CD47 y LW se asocian con Rh / RhAG. Los dos
dominios citoplasmáticos de la banda 3 contienen sitios de unión para proteínas solubles, el dominio C-
terminal corto para CA II, el dominio N-terminal grande para desoxihemoglobina, enzimas glucolíticas,
aldolasa, PFK y GAPDH.
(Derecha) Complejo macromolecular a base de proteína 4.1R. Este complejo proteico se forma en las
uniones esqueléticas de membrana. Las uniones contienen el complejo ternario de espectrina, F-actina y
proteína 4.1R, así como las proteínas de unión a actina tropomiosina, tropomodulina, adducina y dematina.
La proteína 4.1R entra en una interacción ternaria adicional con las proteínas transmembrana GPC y p55 y
también puede unirse a la banda 3, en forma de un dímero, que también porta GPA. Las proteínas del grupo
sanguíneo Rh, Kell y XK también tienen sitios de unión en la proteína 4.1R. Sin embargo, tenga en cuenta
que las abundancias de todas las proteínas transmembrana, excepto GPA y GPC, son bajas y, por lo tanto, no
todas las proteínas estarán presentes en todos los complejos.

4.1R: proteína 4.1R; GLUT1: transportador de glucosa 1; GPA: glicoforina A; CA II: anhidrasa carbónica II; GPC:
glicoforina C; PFK: fosfofructoquinasa; Hb: hemoglobina; GAPDH: gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa.

Modificado con permiso de: Salomao, M, Zhang, X, Yang, Y, et al. Complejo multiproteico dependiente de proteína
4.1R; Nuevos conocimientos sobre la organización estructural de la membrana de los glóbulos rojos. Proc Natl Acad Sci
USA 2008; 105: 8026. Copyright © 2008 National Academy of Sciences, Estados Unidos.

Graphic 79183 Versión 5.0

Ovalocitosis del sudeste asiático

El frotis de sangre periférica muestra ovalocitos, varios de los cuales presentan hendiduras longitudinales o una banda
densa (es decir, elliptocitos estomatocíticos). Las dos flechas apuntan a rendijas longitudinales; la punta de flecha apun
banda central densa.

Cortesía de William C Mentzer, MD.

Graphic 95385 Versión 2.0

Esferocitos

El frotis de sangre periférica muestra múltiples esferocitos, que son glóbulos

rojos hipercrómicos pequeños, oscuros y densos sin palidez central (flechas).
Estos hallazgos son compatibles con esferocitosis hereditaria o anemia
hemolítica autoinmune.

Cortesía de Carola von Kapff, SH (ASCP).

Graphic 70611 Versión 5.0

Causas principales de esplenomegalia

Congestiva
Cirrosis

Insuficiencia cardiaca

Trombosis de venas porta, hepáticas o esplénicas.

Malignidad
Linfoma, generalmente variantes indolentes

Leucemias agudas y crónicas

Policitemia vera

Mieloma múltiple y sus variantes

Trombocitemia esencial

Mielofibrosis primaria

Tumores esplénicos primarios.

Tumores sólidos metastásicos

Infección
Viral : hepatitis, mononucleosis infecciosa, citomegalovirus

Bacterias - Salmonella , Brucella , tuberculosis

Parasitario : malaria, esquistosomiasis, toxoplasmosis, leishmaniasis

Endocarditis infecciosa

Hongos

Inflamación
Sarcoide

Enfermedad del suero

Lupus eritematoso sistémico

Artritis reumatoide (síndrome de Felty)

Infiltrativo, no maligno
Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de Niemann-Pick

Amiloide

Otras enfermedades de almacenamiento lisosómico (p. Ej., Mucopolisacaridosis)

Histiocitosis de células de Langerhans

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Enfermedad de Rosai-Dorfman

Estados hematológicos (hiperesplénicos)

 Anemias hemolíticas agudas y crónicas, todas las etiologías.

Anemia drepanocítica (niños)

Tras el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante

Graphic 69397 Versión 5.0

Anormalidades de los glóbulos rojos en la esferocitosis hereditaria: papel del bazo

Propiedad RBC Controles HS HS-Splenect

Numero de sujetos 37 25 23

Hemoglobina (g / dL) 13,9 ± 1,0 * 12,2 ± 1,5 15,2 ± 1,3

Reticulocitos (porcentaje) 1.0 ± 0.3 6.7 ± 3.5 2.1 ± 1.0

Reticulocitos MCHC (g / dL) 26,6 ± 1,3 30,2 ± 2,5 31,2 ± 1,2

RBC maduro de MCHC (g / dL) 32,2 ± 0,7 36,1 ± 1,6 36,1 ± 0,8

GR: glóbulos rojos; HS: esferocitosis hereditaria; HS-Splenect: pacientes esplenectomizados con HS; MCHC:
concentración media de hemoglobina corpuscular.
* Los valores son la media ± 1 desviación estándar.
Tenga en cuenta que la esplenectomía corrigió la anemia y redujo el porcentaje de reticulocitos casi a la normalidad en
pacientes con HS, pero no alteró los cambios esferocíticos, como se refleja en el aumento de los valores de MCHC, ya
sea en los reticulocitos o en los glóbulos rojos maduros.

Datos de: Da Costa L, Mohandas N, Sorette M, et al. Las diferencias temporales en la pérdida de membrana conducen a
características distintivas de reticulocitos en la esferocitosis hereditaria y en la anemia hemolítica inmune. Blood 2001;
98: 2894.

Graphic 54945 Versión 3.0

La prueba de fragilidad osmótica en la esferocitosis hereditaria

Esta figura muestra los resultados de una prueba de fragilidad osmótica incubada realizada en
glóbulos rojos de un paciente adulto con esferocitosis hereditaria, que muestra un notable
aumento de la fragilidad osmótica. Tenga en cuenta que los glóbulos rojos del paciente
estaban> 60 por ciento hemolizados a una concentración salina (0.7 g / dL) que no causaba lisis
osmótica en los glóbulos rojos normales incubados.

Proporcionado por la Dra. Rebecca Connor.

Gráfico 69042 Versión 2.0

Elliptocitosis hereditaria común con anemia hemolítica crónica

El frotis de sangre periférica muestra elliptocitos, poiquilocitos, microcitos y fragmentos de glóbulos

rojos. El paciente era un heterocigoto compuesto para dos mutaciones diferentes de alfa-espectrina.

Cortesía de William C Mentzer, MD.

Graphic 95382 Versión 2.0

Piropoiquilocitosis hereditaria

El frotis de sangre periférica muestra una abundancia de esferocitos, así como de eliptocitos y
microcitos.

Cortesía de William C Mentzer, MD.

Graphic 95383 Versión 1.0

Marco conceptual para las anemias hemolíticas hereditarias.

Las hemoglobinopatías y los trastornos de la membrana tienden a tener anormalidades características de la morfología
periférica. Los trastornos de la membrana pueden tener hallazgos inespecíficos o morder células en el frotis de sangre.
características distintivas entre estas condiciones y el enfoque de las pruebas de diagnóstico.

GR: glóbulo rojo; LDH: lactato deshidrogenasa; Hb: hemoglobina; G6PD: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; PK: piruvato quinasa
piropoiquilocitosis hereditaria.
* Las hemoglobinopatías a menudo pueden coexistir (p. Ej., Talasemia falciforme beta; talasemia Hb E-beta; enfermedad Hb SC).
hemólisis se observa con la enfermedad de hemoglobina H y la beta talasemia dependiente de transfusiones, pero no con formas
gen de alfa globina o beta talasemia heterocigota.

Gráfico 117376 Versión 2.0