Pecado antigénico original entre coronavirus comunes humanos y SARS-CoV-2:

implicaciones clínicas de COVID-19

Original antigenic sin between common human coronaviruses and SARS-CoV-2: clinical
implications of COVID-19

Natalia Acosta Olivera 1, María Clara Chacón García2, Lida Carolina Lesmes-Rodriguez3,
Dumar Alexander Jaramillo-Hernández4

1
programa de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad de los Llanos, ORCID:
https://orcid.org/0000-0002-1694-4538

2
programa de Biología, Departamento de Biología, Universidad de los Llanos,

3
Profesora tiempo completo de Microbiología, Universidad de los Llanos, M.Sc. Ecología
Aplicada. llesmes@unillanos.edu.co, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1312-0891

4
Profesor de Epidemiología. Universidad de los Llanos. PhD. Salud Pública.
adolfovasquezmvz@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3671-9223

5
Profesor Asistente de Inmunología, Universidad de los Llanos. PhD. Inmunología.
dumar.jaramillo@unillanos.edu.co, ORCID: orcid.org/0000-0003-1377-1747

RESUMEN

Objetivo: describir el fenómeno del pecado antigénico original (OAS) en pacientes con
enfermedad por coronavirus 2019 que presenten anticuerpos o células T de reactividad
cruzada generados previamente por coronavirus humanos endémicos, así como las
implicaciones que tiene el mismo sobre la respuesta humoral, la severidad de la enfermedad y
la eficacia de la vacunación. Métodos: la revisión sistemática se estructuró siguiendo el
protocolo PRISMA. Se realizó una búsqueda de estudios en tres bases de datos científicas:
NCBI, BVS y EMBASE haciendo uso de los siguientes términos MESH: Pecado antigénico
original, SARS-COV-2, memoria inmunológica, reactividad cruzada, coronavirus humano
229E, coronavirus humano NL63 y coronavirus humano OC43. Resultados: Se recuperaron
952 artículos por medio de la estrategia de búsqueda. Entre ellos, 724 artículos de MEDLINE,
200 artículos de EMBASE y 28 artículos de la BVS. Luego de eliminar duplicados y aplicar
los criterios de inclusión y exclusión, se incluyeron 50 artículos aptos para la presente

1
revisión sistemática. Conclusión: La memoria inmunológica generada por coronavirus
humanos endémicos tiene la capacidad de inducir inmunopatología a través del pecado
antigénico original, incrementando los títulos de inmunoglobulinas G o A de reactividad
cruzada contra epítopos no neutralizantes del coronavirus 2 asociado al Síndrome Respiratorio
Agudo Severo (SARS-CoV-2) y disminuyendo la respuesta de anticuerpos de novo contra
epítopos neutralizantes, el cuadro clínico puede empeorar gracias a la potenciación
dependiente de anticuerpos. Finalmente, no existe evidencia de que las actuales vacunas
contra el SARS-CoV-2 provoquen la “Amplificación de la infección dependiente de
anticuerpos” (ADE) o se vean afectada por el OAS.

Palabras clave: células de memoria, coronavirus humanos endémicos, efecto Hoskins,

memoria inmunológica, reactividad cruzada,

ABSTRACT

Objective: to describe original antigenic sin phenomena (OAS) in coronavirus 2019 patients
who present antibodies or cross reactivity T cells generated by human endemic coronaviruses
previously, as well as the implications on the humoral response, disease severity and the
vaccination efficacy. Methods: this systematic review was structured following PRISMA
protocol, a search was made in three data bases: NCBI, BVS and EMBASE following the
next terms: Original antigenic sin, SARS-COV-2, immunological memory, cross reactivity,
human coronavirus 229E, human coronavirus NL63 and human coronavirus OC43 Results:
952 scientific papers were recovered through searching strategy. Among them, 724
MEDLINE articles, 200 EMBASE articles and 28 BVS articles. Then, the duplicates were
deleted and the inclusion and exclusion criteria were applied, finally, 50 articles fit for the
systematic review were included. Conclusion: the immunological memory generated by
human endemic coronaviruses has the capacity to induce immunopathology through OAS,
increasing G or A immunoglobulins titles of cross reactivity against non- neutralizing
epitopes of coronavirus 2 associated to severe acute respiratory syndrome (SARS) and
decreasing de novo antibodies response against neutralizing epitopes. The clinical picture can
worse thanks to Antibody-dependent enhancement (ADE). Finally, there is no evidence that
vaccines current against SARS-COV-2 trigger ADE or it was affected by OAS.

Keywords: cross reactivity, endemic human coronaviruses, Hoskins effect, immunological

memory, memory cell.

2
INTRODUCCIÓN

Los coronavirus (CoVs) son una familia de virus ARN monocatenarios que circulan en un
amplio rango de especies animales [1]. Los coronavirus humanos (HCoVs) endémicos, son
conocidos por circular constantemente a nivel mundial, causando enfermedad moderada del
tracto respiratorio superior [2], y son distribuidos en dos genogrupos: los alfa coronavirus (α-
CoV) (coronavirus humano 229E (HCoV-229E) y coronavirus humano NL63 (HCoV-NL63))
[3], y los beta coronavirus (βCoV) (coronavirus humano OC43 (HCoV-OC43) y coronavirus
humano HKU1 (HCoV-HKU1)) [4]. Sin embargo, los HCoVs no fueron considerados
altamente patógenos hasta el año 2002, cuando se dio el primer brote de coronavirus asociado
al Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV); diez años después, otro coronavirus
altamente patógeno emergió en los países de Medio Oriente: el coronavirus del Síndrome
Respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) [5].

En diciembre del 2019 emergió el coronavirus 2 asociado al Síndrome Respiratorio Agudo

Severo (SARS-CoV-2), su rápida transmisión causó la pandemia por CoVs más grande en la
historia documentada, ocasionando millones de muertes y grandes pérdidas económicas [6].
El SARS-CoV-2 se encuentra dentro del grupo de los βCoV, junto con HCoV-OC43, HCoV-
HKU1, SARS-CoV y MERS-CoV [7]; y es el agente etiológico de la enfermedad por
coronavirus 2019 (COVID-19), la cual se presenta con síntomas moderados, como fiebre, tos
y mialgia, o severos, como el síndrome de distrés respiratorio agudo, lo que conlleva a una
alta tasa de mortalidad [8].

La entrada de los CoV a la célula se encuentra mediada por la proteína de espícula (S) viral,
encargada de la adhesión y fusión del virus, la cual es el primer blanco hacia el cual se dirigen
los anticuerpos neutralizantes del paciente [9]. En el caso del SARS-CoV-2, la respuesta
inmunológica primaria puede ser reactiva a los péptidos tanto de la proteína S como de la
proteína de nucleocápside (N) [10]. Comparando la homología estructural de ambas regiones
inmunogénicas del SARS-CoV-2 (proteínas S y N) con las mismas regiones encontradas los
otros HCoVs, se sugiere que las células B de memoria capaces de expresar anticuerpos de
reacción cruzada pueden preexistir en pacientes con COVID-19 [11].

Las células B de memoria preexistentes, promovidas por HCoVs antigénicamente

relacionados, provee protección rápida frente la infección por SARS-CoV-2 al producir
anticuerpos de reacción cruzada gracias a su memoria inmunológica [8]. Sin embargo, esa

3
inmunidad preexistente puede generar patología, como es el caso del pecado antigénico
original (Original Antigenic Sin, OAS), un fenómeno que determina que el sistema inmune
responde con anticuerpos de menor intensidad y especificidad ante una segunda exposición a
una variedad antigénica distinta del mismo virus [12].

Adicionalmente, la producción de los anticuerpos de reacción cruzada sub-neutralizantes ya

descritos, exacerba la respuesta inflamatoria y facilita la entrada del virus a las células del
huésped [13], a través, de la interacción con los receptores Fc o del complemento, los cuales
desencadenan transducciones de señales que liberan citoquinas inflamatorias, generan
estallido oxidativo y citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células, proceso
denominado amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (antibody-dependent
enhancement, ADE) [14].

Aunque se ha descrito una gran respuesta de anticuerpos de reactividad cruzada frente al

SARS-CoV-2 en pacientes con previa exposición a SARS-CoV, debido a la alta conservación
de secuencias (90%) entre las subunidades S2 de ambos virus [15], en total sólo se han
reportado un poco más de 10.000 casos de SARS-CoV y MERS-CoV globalmente [16], por
lo que el impacto de la previa exposición al SARS-CoV en la pandemia por COVID-19 sería
insignificante desde un punto de vista poblacional [1]. Diferente a lo que sucede con los
HCoVs endémicos, responsables globalmente del 15 al 30% de resfriados comunes [17], que
han demostrado generar una respuesta inmune de células T reactivas al SARS-CoV-2 en
pacientes sin previa exposición al virus, gracias a los anticuerpos generados frente a HCoV-
NL63 y HCoV-OC43 [18].

Tanto las células T CD4+ como las T CD8+, son críticas para generar control y proporcionar
mecanismos de ayuda para aumentar la resistencia a la infección y reinfección viral [19]. Se
ha documentado que las respuestas de las células T CD8+ de reactividad cruzada pueden
participar en la inmunidad protectora parcial y en la inmunopatología del virus [20].  Estudios
recientes en primates han demostrado que las células T CD8+ son un componente adaptativo
fundamental para el control y la eliminación temprana del SARS-CoV-2, mientras que las
células T CD4+ son necesarias para inducir respuestas de anticuerpos [21].  Además, el
desgaste repetido de las células T CD8+ de memoria específicas del virus tras sucesivas
infecciones y vacunaciones puede acabar provocando un deterioro de la inmunidad protectora
contra el virus original [22]. 

4
Teniendo en cuenta que el OAS ha demostrado empeorar el cuadro clínico y genera un
impacto negativo en el desarrollo de nuevas vacunas frente diversas enfermedades virales
(Influenza, Dengue, VIH, entre otros) [23], y que se ha reportado la respuesta de anticuerpos
neutralizantes y células T de reacción cruzada hacia el SARS-CoV-2 en pacientes expuestos
previamente a otros HCoVs [24, 25], el objetivo de esta revisión sistemática es describir el
fenómeno del OAS en pacientes con reactividad cruzada a COVID-19 previamente expuestos
a HCoVs, y las implicaciones que tiene sobre la respuesta humoral y la severidad de la
enfermedad.

MÉTODOS

La revisión sistemática siguió el protocolo PRISMA (https://prisma-statement.org/) validado

para este tipo de estudios (Figura 1).

5
Figura 1. Selección de estudios basados en el protocolo PRISMA 2020 para revisiones
sistemáticas.

Fuentes de información

La búsqueda la información se basó en tres bases de datos científicas: NCBI (PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), BVS (https://bvsalud.org/es/) y EMBASE
(https://www.embase.com/landing?status=grey ).

Estrategias de búsqueda

6
Los términos incluidos en la búsqueda de esta revisión sistemática son Mesh y libres. Se
emplearon tanto en español como en inglés. El único término libre de esta revisión sistemática
es “Pecado antigénico original” (“Original antigenic sin”), los demás términos Mesh fueron
los siguientes: “SARS-COV-2”, “memoria inmunológica” (“Immunological memory”),
“reactividad cruzada” (“Cross reactivity”), “coronavirus humano 229E” (“Human
Coronavirus 229E"), “coronavirus humano NL63” (“Human Coronavirus NL63"),
“coronavirus humano OC43” ("Human Coronavirus OC43”) y “beta coronavirus”
(“betacoronaviruses”).

Criterios de elegibilidad

● La búsqueda de artículos se realizará de forma general en las tres plataformas

científicas, seleccionando artículos de títulos temáticos apropiados con las palabras
clave establecidas en la búsqueda sistemática, con fecha de publicación entre el 2019-
2022.
● Reportes, estudios de casos o artículos que experimentalmente evalúen o presenten
reacciones de inmunidad cruzada entre HCoVsy SARS-COV-2.
● Estudios de casos en pacientes con reactividad cruzada a COVID-19 que generaron
una respuesta humoral de patogenicidad.

Selección de estudios

Se formaron dos grupos de trabajo, donde se revisaron los títulos y resúmenes de los artículos
de las bases de datos consultadas de acuerdo con las palabras clave. Luego de comparar la
información entre los grupos de trabajo, los artículos e informes se extrajeron, se leyeron y
analizaron en su totalidad, examinándose de acuerdo con los criterios de inclusión y
exclusión. Finalmente, se eliminaron los registros duplicados.

RESULTADOS

Se recuperaron 952 artículos por medio de la estrategia de búsqueda. Entre ellos, 724 artículos
de MEDLINE, 200 artículos de EMBASE y 28 artículos de la BVS. Posterior a eso, se
detectaron 241 artículos duplicados y se registraron 454 artículos cribados. Se excluyeron 170
artículos por no tener relación con HCoVs y se recuperaron 284 artículos para evaluación, por
otro lado, 24 artículos fueron publicaciones no recuperadas. Después de la selección por
resumen y titulo, se seleccionaron 260 artículos para la evaluación de texto completo. De

7
estos, 210 fueron excluidos por no tener relación alguna con los objetivos de estudio, por
información insuficiente y por ser artículos de opinión. Finalmente, se incluyeron 50 artículos
para esta revisión sistemática (Figura 1). La información obtenida se organizó bajo los
siguientes subtítulos:

 Pecado antigénico original y la activación de las células B de memoria a través del

fenómeno de back-boosting.
 La memoria inmunológica generada por HCoVs desencadena patrones anormales de
seroconversión durante la infección por SARS-CoV-2.
 Mecanismo fisiopatológico que desencadena el fenómeno de amplificación de la
infección dependiente de anticuerpos (ADE).
 Pecado antigénico original, amplificación de la infección dependiente de anticuerpos y
síndrome respiratorio agudo severo.
 El fenómeno del pecado antigénico original frente a la eficacia de la vacunación contra
el SARS-COV-2 y las nuevas variantes del virus.

DISCUSIÓN

Pecado antigénico original (OAS) y la activación de las células B de memoria a través

del fenómeno de back-boosting.

El concepto de OAS es un fenómeno descrito por Thomas Francis en 1960, quien estudio la
respuesta a la revacunación frente a la gripe, y acuño un término de carga teológica para
describir un fenómeno biológico [12]. El concepto básico se resumió como “la primera gripa
es para siempre” (“First flu is forever”) donde se describía que la primera infección en la
vida puede predeterminar la protección posterior frente a los encuentros con los virus de la
influenza [13]. Basándose en su observación donde los títulos de ensayo de inhibición de la
hemaglutinación de la gripe fueron más altos contra las cepas de la gripe estacional a las que
se habían expuesto por primera vez cohortes de edad especificas [22], confirmó su hipótesis
donde los revacunados presentaban una menor respuesta inmune de anticuerpos de los que no
se habían vacunado previamente [26].

Este fenómeno, también denominado “efecto Hoskins” o paradoja de Hoskins”, determina la

interacción antigénica o interferencia negativa, es decir, en una nueva vacunación con cepas
gripales antigénicamente distintas del virus, el sistema inmunitario responde básicamente con
anticuerpos ya presentes, por “pereza” inmunológica y en menor medida con los nuevos
8
anticuerpos inducidos por la nueva vacuna, disminuyendo la eficacia protectora frente a la
segunda respuesta inmune [27].

El concepto tiene implicaciones extremas, un organismo entra en contacto con un hipotético

primer virus, el cuerpo no tiene una exposición previa a este virus; entonces puede establecer
una respuesta primaria, un proceso lento e intricado de identificación de un antígeno de un
virus y desarrollar la respuesta inmune clásica a través de componentes innatos y adaptativos
con el objetivo de activar las defensas tanto celulares como humorales para combatir el virus
[12]. La posterior exposición al virus provoca una respuesta secundaria amplificada, en la que
el organismo responde mucho más rápido ante la señal de un antígeno conocido [22].

Sin embargo, en el OAS, si un individuo se expone a un genotipo muy similar al del virus
pionero, el sistema inmunitario puede identificar erróneamente los antígenos del primer virus
encontrado, y pasar a una respuesta de memoria clásica que produce anticuerpos de reacción
cruzada específicos del primer virus, ineficaces frente al nuevo patógeno [27]. El resultado es
que la respuesta inmunológica puede ser inadecuada contra la nueva cepa, debido a que el
sistema inmunitario no se adapta y en su lugar confía en su memoria para montar una
respuesta [13].

Se ha documentado que el pecado antigénico ocurre en varias enfermedades infecciosas tanto

en animales como en humanos, incluyendo la influenza humana, el dengue, el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) y la malaria [26]. El OAS tiene especial relevancia para
entender la fisiopatología de las infecciones por SARS-COV-2 que conducen al COVID-19
[23]. Durante la infección por SARS-COV2, se ha reportado que en pacientes hospitalizados
por COVID-19 ocurre un aumento de anticuerpos contra regiones conservadas de la proteína
S de los HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 β, desencadenando el proceso de “Back-boosting” [28].

El término “Back-boosting” se refiere a la activación de células B de memoria contra

secuencias conservadas de proteínas relacionadas de diferentes virus o bacterias [22]. Este
proceso puede considerarse una variación del OAS, desde una perspectiva diferente. Los
linfocitos B de memoria potenciados por la infección o vacunación contra el SARS-CoV-2
serían linfocitos B de memoria inducidos por HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 β circulantes [29].
Se ha demostrado una correlación negativa entre la preexposición a los βCoV humanos y la
inducción de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, mencionando la reducción de la respuesta
inmunitaria humoral de novo y la aparición de OAS en pacientes con inmunidad preexistente
contra los CoVs relacionados [28].
9
La memoria inmunológica generada por HCoVs desencadena patrones anormales de
seroconversión durante la infección por SARS-CoV-2

La inmunidad adaptativa debe ser altamente específica al antígeno y proveer protección a

largo plazo, debido a su capacidad de crear una memoria inmunológica que puede proteger al
paciente frente a una nueva infección del virus, esta se encuentra mediada por las células B y
T, que reconocen pequeños fragmentos o epítopos en los antígenos blanco [30]. Los epítopos
reconocidos por las células B son también el blanco de anticuerpos, que durante la infección
por SARS-CoV-2, corresponden principalmente a las subunidades S1 y S2 de la proteína S, el
dominio de unión al receptor (RBD), el dominio N-terminal y la proteína N del virus [4]. Por
otro lado, las células T CD8+ y CD4+, reconocen epítopos ligados a moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y II respectivamente, encontradas en la
superficie de las células presentadoras de antígenos [29].

Durante una infección primaria, los linfocitos T citotóxicos (CTL) son activados mediante el
complejo epítopo-MHC-I, reconocido por el receptor de linfocitos T específico (TCR). Esta
interacción genera células T de memoria y CTL efectores, capaces de lisar células infectadas
mediante la secreción de citoquinas y enzimas líticas [30]. La secreción de interferones
humanos (IFN) tipo I (IFN I), incrementa la respuestas de células T CD8+ en contra de los
virus, sin embargo, el SARS-CoV-2 ha demostrado poseer proteínas no estructurales que
inducen una disminución en la respuesta de IFN I en las células infectadas, por lo que se
puede explicar la baja respuesta CTL en pacientes COVID-19 [31], incluso cuando se han
reportado epítopos inmunogénicos detectados por células T CD8+ de memoria generados por
HCoVs en individuos no expuestos previamente al SARS-CoV-2 [32].

Por el contrario, el virus o fragmentos del mismo es reconocido por las células presentadoras
de antígeno (APC) y presentados por medio del MHC II a las células T CD4+ (CTh),
fundamentales para mediar la selección y supervivencia de células B que se diferenciarán, ya
sea en células plasmáticas especiales capaces de producir anticuerpos de gran afinidad o en
células B de memoria capaces de reactivarse rápidamente en el futuro [30]. Notablemente, la
respuesta de CTh y la generación de anticuerpos neutralizantes llega a ser interdependiente,
por lo que la inducción de CTh durante la infección por SARS-CoV-2 es crítica en la
instrucción de las respuestas de anticuerpos de gran afinidad y potencialmente neutralizantes
[33]. En general, los pacientes COVID-19 parecen desarrollar una respuesta robusta de

10
células CD4+ y como es reportado por Grifoni et al. [25] hasta el 50% de individuos
afectados por COVID-19 puede presentar reacción cruzada de células T CD4+.

Dicha reactividad cruzada ha sido confirmada por Steiner et al. [18] que reportó la primera
evidencia de células T de reacción cruzada generadas por la exposición previa a HCoVs en
pacientes COVID-19, con una correlación en la respuesta de células T CD4+ y CD8+ en
contra del SARS-CoV-2 y HCoV-229E y -OC43. Adicionalmente, Loyal et al. [34] determinó
que existe protección cruzada de células T CD4+ de HCoVs contra la subunidad S2 del
SARS-CoV-2, protección que se ve disminuida con el paso de la edad, lo cual explicaría la
deficiencia del sistema inmune para mantener una protección cruzada de células T, pudiendo
contribuir al incremento de la susceptibilidad de adultos mayores al COVID-19.

Por otro lado, la respuesta de anticuerpos a nuevos agentes microbianos se caracteriza por la
aparición temprana de inmunoglobulinas (Ig) clase M (IgM), seguido por una respuesta de
anticuerpos Ig clase G (IgG) e Ig clase A (IgA) con un patrón de conmutación isotípica
clásico de una infección primaria [35]. Sin embargo, diversos estudios han reportado patrones
no convencionales de seroconversión frente a la infección primaria con SARS-CoV-2, donde
se presenta una respuesta de IgG anterior a la respuesta de IgM o una respuesta sincrónica de
ambos anticuerpos [36, 37, 38]. Éste fenómeno surge debido a la existencia de superficies
inmunogénicas conservadas (epítopos) entre el SARS-CoV-2 y los HCoVs, las cuales durante
la infección primaria con SARS-CoV-2, son reconocidas por células B de memoria
previamente generadas por HCoVs [39].

Como consecuencia, incrementan significativamente las concentraciones (títulos) de IgG o

IgA de reactividad cruzada contra epítopos no neutralizantes, como la subunidad S2, mientras
disminuye la respuesta de anticuerpos de novo contra epítopos neutralizantes, como la
subunidad S1, un evento asociado a pacientes COVID-19 con desenlace fatal [4]. Finalmente,
en el contexto de OAS, la respuesta temprana de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 puede
ser atribuida tanto a las células B de memoria generadas por la infección con previos HCoVs,
como al rápido reclutamiento de células B inexpertas (“naive”) posterior a la exposición al
SARS-CoV-2, siendo el balance neto de ambas respuestas determinante del resultado clínico
de la infección [35].

Tipo de Participantes Métodos Hallazgos Referencia

estudio
Transversal 68 donadores Se analizó la reactividad de las células El estudio halló evidencia de [33]
sanos y 8 T de pacientes y donantes sanos a la reactividad cruzada de las células
pacientes glicoproteína S del SARS-CoV-2 S reactivas a hCoV con las células

11
 COVID-19 +. utilizando células mononucleares de S-II reactivas al SARS-CoV-2,
sangre periférica estimuladas con sugiriendo que la preexistencia de
grupos de péptidos S-I y S-II. Las células T reactivas al SARS-CoV-
células T CD4+ reactivas al antígeno 2 en individuos seronegativos al
se identificaron por la coexpresión de SARS-CoV-2 tiene su origen en
4-1BB y CD40L. El estudio también respuestas inmunitarias previas a
incluyó una prueba ELISA anti- los hCoV endémicos.
SARS-CoV-2 IgG utilizando un kit Igualmente, el estudio halló una
comercial para validar la correlación entre las respuestas de
seronegatividad del SARS-CoV-2 en células T CD4+ de SARS-CoV-2
los donantes sanos. S-II y S hCoV-II.

Caso- 20 donadores El estudio utilizó técnicas Se encontró que no existen [25]

control. sanos y 20 experimentales como mega diferencias significativas en las
pacientes pools de epítopos y pools de frecuencias de células T CD4+ o
COVID-19 +. péptidos proteicos para CD8+ entre los dos grupos.
identificar las células T
específicas del SARS-CoV-2.

Mecanismo fisiopatológico que desencadena el fenómeno de amplificación de la infección

dependiente de anticuerpos (ADE).

ADE hace referencia a la existencia de anticuerpos de memoria de reacción cruzada contra

CoVs relacionados, y estos no protegen, sino que potencian la infección de otros HCoVs [8].
La hipótesis del ADE en SARS.CoV-2 ha sido respaldada por los resultados de un estudio
sobre la cinética viral y la respuesta de los anticuerpos en pacientes con COVID-19, en el que
se observó que los anticuerpos neutralizantes o sub neutralizantes preexistentes contra las
proteínas de superficie virales que se generaron durante una infección anterior por otros
HCoVs, puede promover la entrada del SARS-CoV-2 en la célula del hospedero e
intensificar el proceso inflamatorio durante una infección secundaria con cualquier virus
relacionado con el antígeno [18].

La ADE fue propuesto por Hawkes en 1964 quien demostró el aumento de la inefectividad de
varios Arbovirus como el Virus de la encefalitis japonesa, el Virus del Nilo Occidental, el
Virus de la encefalitis del Valle de Murray y el Virus de Getah [11]. El mecanismo
fisiopatológico de la ADE consiste en que los anticuerpos no neutralizantes, a través de los
receptores Fc celulares (FcR) promueve la entrada del virus en la célula huésped, aumentando
la inefectividad vírica y empeorando a gravedad y el resultado de la enfermedad [10].

12
El SARS-CoV 2 interactúa de forma directa con la enzima convertidora de angiotensina 2
(ACE2) para entrar a la célula diana [31]. El primer paso es que el SARS-CoV-2 se dirige a
las células bronquiales, las células epiteliales de las vías respiratorias, las células epiteliales
alveolares, los macrófagos del pulmón y las células endoteliales vasculares [30]. Una vez
ocurre el reconocimiento del virus, la entrada del SARS-CoV-2 en las células esta mediada
por la unión de la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) y la glicoproteína viral S, con
la ACE2 actuando como receptor que facilita la unión viral a la membrana de las células
huésped [40]. El virus entra por endocitosis, el ARN se replica y libera de nuevas partículas
virales que provocan una rápida progresión de la infección [7]. Por otro lado, durante el
fenómeno de ADE, la entrada del virus también está mediada y potencializada por la unión de
los FcR con los anticuerpos neutralizantes, a través del receptor CD32+, también llamado
FcγRII, expresado en diferentes células inmunitarias, incluyendo monocitos, macrófagos y
células B. La infección de las células CD32+ es un paso clave en el desarrollo de la COVID-
19 y su progresión de forma leve a grave [14].

El siguiente paso es cuando las células epiteliales bronquiales, los neumocitos alveolares de
tipo I y II y las células endoteliales capilares se infectan y se produce una respuesta que
conduce el reclutamiento de macrófagos, monocitos, neutrófilos y la producción de citoquinas
en respuesta a la entrada del virus [31]. Los anticuerpos neutralizantes producidos por células
B pueden interactuar con los fagocitos y las células NK y potenciar la eliminación del SARS-
CoV mediada por anticuerpos [40]. La respuesta inmunitaria disfuncional provoca una
infiltración celular excesiva, una tormenta de citoquinas, inflamación, apoptosis y daños
multiorgánicos [30].

13
A. Figura 2. Exposición previa a coronavirus humanos comunes y desarrollo de la
respuesta inmune adaptativa. Los coronavirus humanos (229E, NL63, OC43 &
HKU1) son reconocidos por las células presentadoras de antígeno (*APCs). En la
superficie de dichas células se encuentran epítopos ligados a moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y II, reconocidas por las células T
CD8+ y CD4+, respectivamente, las cuales son activadas al entrar en contacto con
las APCs. Las células células T auxiliares foliculares B (Tfh) son un mediador
importante de esta respuesta y sensibilizan a linfocitos T ayudadores (Th1 y Th2),
estos a su vez estimulan la hipermutación somática y la recombinación de cambio de
clase (“switch class recombination”) en los centros germinales ganglionares para
diferenciar las células B en células plasmáticas (PC), las cuales producen
inmunoglobulinas de alta afinidad y especificidad (IgM, IgG, IgA) o en células B de
14
 memoria (MBC), las cuales estarán en anergia en la médula ósea hasta que el
epítopo que previamente disparó la respuesta inmune adaptativa reaparezca.
B. Respuesta inmunológica primaria a SARS-CoV-2. En el momento que la APC
tiene contacto con la subunidad 1 (S1) de la proteína S viral, inicia el proceso de
respuesta inmunológica primaria típico de cualquier virus, descrito en la sección A
de la figura, en el cual se inducen anticuerpos neutralizantes.
C. Pecado antigénico original (OAS) y amplificación de la infección dependiente de
anticuerpos (ADE). Las células B y T de memoria generadas por la previa
exposición al SARS-CoV-2 reconocen epítopos de la subunidad 2 (S2), de la
espícula viral, la respuesta inmunitaria de memoria generará una gran concentración
de anticuerpos no neutralizantes (IgG) en etapas tempranas de la enfermedad, con
muy baja producción de anticuerpos de reacción inmediata (IgM), como dictaría un
patrón de conmutación isotípica clásico de una infección primaria. La
sobreestimulación de anticuerpos no neutralizantes frente a la infección permitirá la
entrada masiva del virus a través del sitio de unión FcγRII-anticuerpo, un fenómeno
denominado ADE, empeorando el cuadro clínico.

OAS, ADE y síndrome respiratorio agudo severo (SARS).

Los pacientes diagnosticados con COVID-19 generalmente enferman con severidad alrededor
del tiempo de activación de la respuesta inmune adaptativa, debido a una sobre activación del
sistema inmune, una respuesta excesiva caracterizada por grandes concentraciones de
citoquinas pro inflamatorias [41]. Aunque no se conoce exactamente por qué se genera una
tormenta de citoquinas debido al OAS en pacientes COVID-19, existen hipótesis de un
mecanismo por el cual los fenómenos de OAS y ADE en conjunto causan esta respuesta.
Como fue descrito anteriormente, la entrada viral normal se realiza a través de RBD – ACE2,
lo cual activa las vías endosoma/lisosoma en una célula susceptible a SARS-CoV-2,
degradándola [37]. Sin embargo, cuando hay una sobreestimulación de anticuerpos no
neutralizantes frente a la infección, éstos permiten la entrada masiva del virus a través del
sitio de unión FcγRII-anticuerpo, que no activa las vías ya descritas, generando un fenómeno
de ADE [14].
La replicación y liberación masiva del virus, luego de escapar la respuesta inmune primaria,
genera una activación exacerbada de macrófagos, liberando grandes cantidades de citoquinas
[31]. La tormenta de citoquinas es particularmente importante en la infección por SARS-
CoV-2, dado que es responsable de la obstrucción de vías aéreas y la falla multiorgánica [30].

15
En pacientes con infección severa, la replicación masiva del virus en las células alveolares
epiteliales lleva a daño alveolar difuso, edema, formación de membranas hialinas, infiltración
de células inmunitarias en los pulmones y descamación de neumocitos, características del
SARS, la principal causa de muerte en pacientes COVID-19 [41].
La hipótesis del ADE es soportada por Tan et al. [42] que evaluó la cinética viral y respuestas
de anticuerpos ante la infección por SARS-CoV-2, donde la respuesta robusta de IgG se
encuentra asociada a un aclaramiento viral retardado y al incremento de la severidad de la
enfermedad. Mientras que, el estudio de Wang et al. [43] soporta la hipótesis OAS - ADE,
donde los títulos de IgG anti-S2 de reacción cruzada generados por la infección previa con los
HCoVs -OC43 y -HKU1, incrementaron rápidamente en el grupo de individuos con
enfermedad severa por COVID-19, alterando la relación de IgG S2/S1, la cual disminuía en
pacientes con enfermedad moderada y aumentaba en pacientes hospitalizados en unidades de
cuidados intensivos (UCI) con un aumento en el puntaje SOFA (“Sequential Organ Failure
Assessment”).
Concretamente, se describe que en los pacientes COVID-19 que presentan el fenómeno de
OAS debido a la previa exposición a HCoVs, las funciones de anticuerpos, células T efectoras
y fagocitos pueden ser sobre activadas, generando un fenómeno de ADE [31], el cual induce
una respuesta exagerada de citoquinas pro inflamatorias, como la interleucina (IL) 6 y el
factor de necrosis tumoral (TNFα), causando daño en las paredes endoteliales pulmonares
[44], y estimulando la activación plaquetaria a través del receptor FcγRIIa, que resulta en
trombosis de la microvasculatura y finalmente, en la presentación severa de la enfermedad, el
SARS [41].

El fenómeno OAS frente a la eficacia de la vacunación contra el SARS-COV-2 y las

nuevas variantes del virus.

Las variantes emergentes del SARS-CoV-2 exigieron el desarrollo de vacunas universales

contra el COVID-19 eficaces para el virus original y las nuevas cepas mutantes [50]. Estas
mutaciones se localizan principalmente en la región de la proteína [45]. Se ha demostrado que
las mutaciones en la proteína S, especialmente en la subunidad S1, incluida la RBD, indujeron
el escape inmunitario, cambiando la capacidad de unión del virus a la ACE2 para aumentar la
transmisibilidad y disminuyendo la eficacia de los fármacos y las vacunas existentes [46]. De
modo que las variantes actuales han evolucionado en lo que respecta a la tasa de transmisión y
a la capacidad para eludir el control farmacológico e inmunológico [47]. Lo que ha

16
evidenciado que el desarrollo de una vacuna universal que permita descifrar el efecto de las
mutaciones del SARS-CoV-2 es extremadamente urgente [48].

En comparación con la cepa original de Wuhan, el desarrollo de vacunas novedosas y

altamente eficaces que provocaron respuestas inmunitarias frente a la proteína S de variantes
virales preocupantes (VoC) del SARS-CoV-2, como en las variantes Beta (B.12.351) y Delta
(B.1.617), hizo temer que el progreso de la deriva antigénica aumentara la transmisibilidad, la
gravedad y la mortalidad [49]. En noviembre de 2021, se detectó la variante Ómicron
(B.1.1.529) que se extendió rápidamente por todo el mundo con linajes derivados como BA.1
y BA.2. Mientras que las otras cepas VoC desaparecieron, Ómicron y sus sublinajes BA.4 y
BA.5 dominaron como un nuevo tipo de VoC a lo largo de 2022 [50].

Una característica de Ómicron es el gran número de mutaciones en la proteína S, lo cual

supuso una amenaza sustancial para la eficacia actual de la vacuna COVID-19 y las terapias
con anticuerpos [22]. La variante Ómicron presenta hasta 34 mutaciones en la proteína S en
comparación con la cepa ancestral Wuhan-Hu-1 (WH1), quince de ellas se acumulan en el
dominio RBD de la proteína S, que es el objetivo primario de los anticuerpos neutralizantes
producidos tras la infección o la vacunación, incluidas nueve mutaciones localizadas en el
motivo de unión al receptor RBM, un subdominio del RBD que interactúa directamente con el
receptor ACE2 del huésped [51]. Se han desarrollado muchos tipos de vacunas contra el
SRAS-CoV-2 con gran eficacia para proteger a las personas de la infección, la gravedad y la
hospitalización contra diversos tipos de SARS-CoV-2, excepto las cepas Ómicron [60].

Las vacunas se desarrollaron con base en la secuencia de la proteína S de la cepa ancestral que
surgió a finales del 2019. Sin embargo, dada la diferencia de RBD entre Ómicron y la cepa
original, estudios han demostrado que la tercera o cuarta dosis de vacunación ARNm contra el
SARS-CoV-2 basada en la cepa original muestra eficacias crecientes de protección contra las
cepas Ómicron, así como contra otras VoC, pero la protección disminuye a través del tiempo
[52]. Cabe resaltar que la inmunidad provocada contra la cepa vírica original pierde potencia
frente a los virus con cambio antigénico, puesto que se ha demostrado que las vacunas de
fusión bivalentes de protección cruzada fueron excelentes debido a su acción neutralizadora
contra las variantes del virus del SARS-CoV-2 [53].

Es allí donde el fenómeno del OAS tiene implicaciones severas en el desarrollo de las nuevas
vacunas, los anticuerpos inducidos tras la primera exposición a un antígeno interfieren con la

17
respuesta posterior de anticuerpos frente a antígenos parcialmente diferentes del original [26].
Con base en un estudio en primates vacunados previamente con ARNm-1273 (basado en la
cepa original) se reforzaron con la vacuna ARNm-1273 o ARNm-Ómicron y obtuvieron
niveles similares de protección tras la provocación con SARS-CoV-2 Ómicron [49]. Es decir,
la memoria de los anticuerpos neutralizantes universales presentes en los individuos
convalecientes iniciales con COVID-19 contribuye a una inmunidad hibrida y confiere una
protección contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2 [48]. Finalmente, las vacunas
bivalentes ómicron-especificas pueden estimular potentes anticuerpos neutralizantes contra
las variantes ómicron incluso en el huésped prevacunado con el antígeno original.

Conclusiones

La memoria inmunológica generada por HCoVs tiene la capacidad de inducir

inmunopatología a través del fenómeno del OAS, incrementando los títulos de IgG o IgA de
reactividad cruzada contra epítopos no neutralizantes del SARS-CoV-2 y disminuyendo la
respuesta de anticuerpos de novo contra epítopos neutralizantes; el cuadro clínico puede
empeorar gracias a la ADE, que podría estra implícita en el desencadenamiento de la tormenta
de citoquinas, causando SARS, característico en pacientes COVID-19 con enfermedad severa.
Aunque no existe evidencia que las actuales vacunas contra el SARS-CoV-2 esten asociadas a
ADE o su respuesta vacunal protectora se vean afectada por el fenómeno de OAS, deben
tenerse en cuenta ambos procesos inmunológicos a la hora de diseñar nuevas vacunas,
evitando así un obstáculo a la hora de obtener inmunidad protectora efectiva universal contra
las cepas mutantes del SARS-CoV-2.

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