ENSAYOS CLÍNICOS

La primera gran división de los diferentes tipos de ensayos clínicos viene impuesta por la intervención o no por parte
del investigador en los acontecimientos. Así, podemos dividir a los ensayos clínicos en estudios observacionales y
estudios experimentales

Estudios observacionales (EO)

Se debe decidir si la medición será única (estudio de corte transversal) o a lo largo de un período de tiempo (estudio
longitudinal). A su vez, se ha de considerar si el estudio se centrará en hechos pasados (retrospectivo) o si se
seguirán los individuos en estudio a través del tiempo, hacia el futuro (prospectivo).

Pueden subdividirse en:

 Descriptivos: su objetivo es describir variables en un grupo de sujetos por un período de tiempo,

habitualmente corto, sin incluir grupos control.
 Analíticos: destinados a analizar comparativamente grupos de sujetos.

Dentro de los estudios observacionales se incluyen: reporte y serie de casos (retrospectivas o prospectivas), estudios
de corte transversal, poblacionales, correlacionales, ecológicos, de pruebas diagnósticas, de casos y controles, de
cohortes.

Reporte de casos y serie de casos

Descripción cuidadosa y detallada de casos clínicos, constituyendo la única diferencia entre ambos el número de
sujetos estudiados. En los reportes de casos el número de sujetos estudiados es igual o inferior a diez, mientras que
en la serie de casos, el número de sujetos estudiados es superior a diez. Se encuentran comúnmente en revistas
científicas y en este tipo de estudios no existe un grupo comparación.

Se observan y describen las características de uno o un grupo de sujetos que presentan un cuadro clínico, una
enfermedad poco frecuente, una manifestación poco usual de una enfermedad, o que han sido sometidos a una
modificación terapéutica o que respondieron de manera inusual a un tratamiento determinado.

Estudios de corte transversal

Todas las mediciones se hacen en una sola ocasión, por lo que no existen períodos de seguimientos. No se puede
distinguir si la exposición determinó el desarrollo de la enfermedad o solo afecta el nivel individual de exposición.
Dentro de estos estudios encontramos los estudios de prevalencia (proporción de sujetos de una población
determinada, en un momento determinado, que presentan una enfermedad).

Para algunos factores que permanecen inalterables en el tiempo como el sexo o grupo sanguíneo, este tipo de
estudios proveen evidencias de asociación estadística válidas, pero para variables generales no permiten plantear
asociación.

En algunos estudios los factores de riesgo pueden estar sujetos a alteraciones subsecuentes al desarrollo de la
enfermedad. En estos casos, los datos pueden ser utilizados para describir las características de los invidiuso que
padecen la enfermedad o EI y formular hipótesis, pero no para probarlas.

Estudios poblacionales

Se miden dos o más variables y se pretende establecer si están o no relacionadas, además de medir el gasto de
relación que existe entre ellas. Pueden usar datos de la población general para comparar frecuencias de
enfermedad, o EI entre diferentes grupos durante un mismo período de tiempo o una misma población en diferentes
períodos de tiempo. Se usan para conocer el comportamiento de una variable conociendo el de otro.

Estudios de casos y controles

Se basan en la recopilación de datos ya generados, por ende, son de carácter retrospectivo. Permiten el análisis
comparativo de un grupo de sujetos que han desarrollado una enfermedad o EI (casos) con un grupo de invidiuos
que no la presentan (controles). Por lo tanto, se trata de estudios cuyo objetivo es determinar si la frecuencia de
aparición de una variable en estudio es diferente en los casos respecto a los controles.

Estudios de cohortes

Un cohorte es un grupo de sujetos que se siguen en el tiempo esperando la aparición de una enfermedad o EI y por
otro lado un factor de exposición que es aquel que puede predecir la variable resultado. Son estudios en los que el
investigador realiza una comparación entre grupos de sujetos, buscando factores de riesgo que pudiesen asociarse al
desarrollo del EI, sin tener control sobre la exposición a estos factores de evaluación. Su objetivo es asegurar que la
aparición de un caso nuevo de una enfermedad o EI difiere entre un grupo de individuos expuestos y no expuestos al
potencial factor de riesgo.

Los cohortes pueden ser simples y dobles, retrospectivos o históricos, prospectivos o concurrentes, y cohortes
especiales (bidireccionales, casos y controles anidados en una cohorte)

Los cohortes se han de seleccionar con base en la presencia o ausencia de exposición a un factor presumible de
riesgo para el desarrollo de una enfermedad o EI. La población expuesta se selecciona según el tiempo de
exposición. La población no expuesta debe ser similar al grupo expuesto en todos los factores posibles relacionados
al resultado excepto en el factor de exposición a evaluar, por lo tanto, la recolección de información debe ser
comparable a la del grupo expuesto.

Cuando se define la exposición, es clave que todos los individuos se encuentren libres de la enfermedad o EI al
ingresar al estudio. Los sujetos deben ser seguidos por un período de tiempo predeterminado para evaluar la
ocurrencia de la enfermedad o EI. Se debe considerar también las fuentes de información de la exposición. tas nos
permiten clasificar al sujeto en expuesto y no-expuesto, nos aportan datos demográficos, datos sobre potenciales
factores de confusión, y nos dan cierto margen de seguridad que la información obtenida será comparable para
todos los participantes. Sin embargo, se ha de considerar que pueden ocurrir cambios en los niveles de exposición
durante el seguimiento. Este, debe ser completo para cada individuo que compone cada cohorte, desde el momento
de su enrolamiento hasta el fin del período considerado (este lapso de tiempo debe ser suficiente para que los
sujetos en estudio desarrollen o no el EI); considerando que el porcentaje de pérdida de seguimiento de las cohortes
no debe ser inferior a 80%. No obstante ello, la duración del seguimiento dependerá del periodo de latencia
estudiado entre la exposición y el resultado o EI.

Tipos de estudios de cohortes:

 Prospectiva o concurrente: puede ser utilizado para determinar el pronóstico e historia natural de algún EI,
con un seguimiento que comienza en el presente y se extiende hacia el futuro. La exposición al factor puede
ya haber ocurrido, pero la enfermedad no. Permite calcular incidencia y riesgos.
 Retrospectiva o histórica: la exposición como el EI ya ocurrieron cuando se dio inicio el estudio. El
seguimiento es desde el pasado hasta el presente. Más rápidos y económicos. Gran utilidad si los períodos
de latencia entre la exposición y el desarrollo de la enfermedad o EI son prolongados. Acceso a fuentes de
información prexistentes adecuadas (datos incompletos, no comprables de los sujetos en estudio).
 Bidireccional: datos recolectados tanto de forma prospectiva como retrospectiva. Útil para estudiar
exposiciones raras o factores ocupacionales o ambientales.

Revisión sistemática

La población proviene de artículos de casuística ya publicados, es decir, se trata de un estudio de estudios. Se

recopila información generada por investigaciones clínicas de un tema determinado, la cual, en ocasiones es
valorada de forma matemática con un meta-análisis. Estos resultados se plasman en unas conclusiones a modo de
resumen del efecto de una intervención sanitaria respecto de otra. Se usan estrategias que limitan los sesgos y
errores aleatorios. Se busca exhaustivamente todos los artículos relevantes, se valoran los diseños y las
características de los estudios y se sintetizan e interpretan los resultados.

Es un diseño eficiencia porque permite incrementa el poder y la precisión de una estimación y generalización de los
resultados, y hacer además una evaluación estricta de la información publicada.
Al combinar la información de diversos estudios primarios o individuales, permiten analizar la consistencia de los
resultados. Buena parte de los estudios primarios suelen ser pequeños en términos de muestra, es decir, tienen un
poder estadístico insuficiente. Cuando se integran estudios que buscan dar respuesta a una misma pregunta, se
consigue aumentar el tamaño de la muestra y, por ende, se incrementa el poder estadístico.

Debilidades: se pueden incluir estudios de mala calidad metodológica que no aseguran la miniminzación de
hipotéticos sesgos. La heterogeneidad de los estudios primarios, no solo en términos de diferentes tipos de diseños
utilizados, sino también con relación a la diversidad de la calidad metodológica de estos, puede dificultar de forma
importante la interpretación de los estudilados.

No todas las RS son susceptibles de un MA. El objetivo del MA es la integración de los estudios y la posterior
obtención de información global de los resultados aportados por cada uno de ellos: se debe definir primero qué tipo
de variable corresponde el o los resultados de interés. Si es una variable continua, hay que calcular el tamaño del
efecto para así convertir los resultados de los estudios primarios en una unidad de medida común, pudiendo
compararse y luego integrarse. Si la variable es dicotómica, se deben utilizar medidas relativas como odds ratio y
estimación del riesgo relativo, y medidas absolutas como reducción absoluta de riesgo y número necesairo a tratar.

El MA en red permite generar evidencia para dar soporte a la generación de guías de práctica clínica basadas en la
evidencia. Los estudios primarios proporcionan información que permite comparar uno o dos pares de
intervenciones que se conocen como “comparaciones directas”. Con estas técnicas, se pueden realizar
“comparaciones indirectas” usando información de estudios primarios que contienen un comparador común.
Permite establecer estimaciones directas e indirectas mediante una comparación mixta, permiten integrar la
información para comparaciones en las que existe escasa información, e incrementar la precisión de las estimaciones
del efecto de las intervenciones. Otorga herramientas para realizar comparaciones directas, indirectas y mixtas entre
diversas intervenciones. Limitaciones: los estudios primarios deben ser comparables desde metodología (difícil); el
sesgo debe ser mínimo; la heterogeniedad entre estudios primarios debe ser bajo; debe existir transitividad;
consistencia esto es grado de acuerdo entre la evidencia directa e indirecta. Se pueden usar siempre y cuando se
garantice la calidad metodológica de los estudios primarios utilizados.

Estudios experimentales (EE)

Comprende aquellos estudios que se caracterizan porque su metodología lleva implícito la intervención en el curso
normal de los acontecimientos y el carácter prospectivo, esto es, la recolección de datos y seguimiento se desplaza
por el eje longitudinal del tiempo hacia el futuro. Se valora el efecto de una o más intervencionales, habitualmente
de forma comparativa con otra intervención o con un placebo, por ende, se debe planificar la forma en que se
decidirá entre los participantes del estudio, quienes recibirán la nueva intervención o la que se está comparando con
el placebo, o con la intervención estándar.

Así, los participantes se agrupan en dos o más grupos: experimental (se le aplica la intervención en estudio) y el o los
grupos control (se le aplica placebo o intervención con efecto conocido). La asignación de los participantes a cada
grupo puede realizarse de forma aleatoria o no y eso es lo que define al estudio experimental como puro o
verdadero. Si no se realiza la aleatorización y el equipo de investigación decide quiénes recibirán la intervención en
evaluación, el estudio se denomina cuasi experimental.

En este concepto, se incluyen los diseños de ensayo clínico con todas sus variantes, estudios cuasi experimentales y
los experimentos naturales.

Ensayo clínico

Estudio de carácter prospectivo, que se realiza en seres humanos. Se compara el efecto y valor de una intervención
contra otra, o contra un control. Los posibles objetivos de un EC son estudiar:

 Equivalencia terapéutica
 Bioequivalencia
 Biodisponibilidad
 Búsqueda de dosis
 Determinación dosis-respuesta
  Precisión de concentración respuesta

Para la conducción de un EC, existe una serie de elementos fundamentales que le imprimen el sello metodológico.

 Proceso de asignación aleatoria (AA): produce comparabilidad o equivalencia entre los grupos. Permite
balancear los factores de riesgo conocidos y desconocidos entre los grupos. Consta de generación de la
secuencia, implementación y ocultamiento de la asignación.
 Enmascaramiento: proceso a través del cual se oculta el tipo de intervención que recibe cada participante
del estudio. El enmascaramiento útil debe ser al menos doble (quienes reciben y quienes administran las
intervenciones, o quienes miden los resultados)
 Tamaño de la muestra
 Criterios de selección y exclusión
 Análisis interino
 Aspectos éticos

Hay opciones para planificar un EC.

 EC controlado con AA clásica (EC explicativos clásicos): su objetivo es probar efectos de intervenciones bien
estandarizadas, en grupos de sujetos bien definidos, y en condiciones controladas de forma rigurosa. Se
valora el impacto y precisión de una intervención respecto de otra sobre variables clínicas o de laboratorio
 Estudios clínicos pragmáticos: se persigue valorar el o los efectos de una intervención sobre otra, en el
escenario en que son utilizados, es decir, usando una población hospitalaria, de urgencia, etc. Las variables
resultado suelen ser más simples, pero de gran relevancia en los usuarios (calidad de vida, coster,
morbilidad, mortalidad). Puede ser de mayor interés en la toma de decisiones en salud, porque suelen
considerar las diversas opciones en las que se terminan implementando las intervenciones sanitarias en el
mundo real.
 Ensayos aleatorizados basados en registros pragmáticos: se conducen con datos basales y de resultados, a
partir de registros de alta calidad y rigurosidad, vinculados con bases de datos administrativas.

Ventajas: capacidad de incluir muestras representativas de mayor envergadura en períodos de tiempo corto y costes
significativamente menores. Entre los contras, destaca la calidad de los datos, debido a que en estos casos, la
monitorización de ellos puede ser muy pobre

Estudios cuasi experimentales

Conjunto de estrategias de investigación conducentes a la valoración del impacto de una intervención y, por ende, al
estudio de los eventuales cambios que pueden ocurrir y por ello detectarse en los sujetos sometidos a esta
intervención en función del tiempo, en circunstancias en que no existe AA.

Objetivo de analizar los efectos asociados a la intervención en estudio respecto de aquellos ocasionados por
variables de confusión. Ventaja: más simples y económicos. Única forma de realizar un estudio cuando existen
inconvenientes éticos y de factibilidad para realizar una AA o cuando es preciso realizarlo en condiciones naturales.
Desventaja: alta susceptibilidad de sesgos, en especial los de selección y confusión. Usar grupos ya existentes
compromete la validez externa y la aplicabilidad de los resultados.

Declaración de Helsinki – principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

El médico debe promover y velar por la salud, bienestar y derechos de los pacientes, incluidos aquellos que
participan en investigación médica.

La investigación médica en seres humanos tiene como objetivo comprender las causas, evolución y efectos de las
enfermedades y mejorar las intervenciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y
tratamientos). Incluso las mejores intervenciones probadas deben ser evaluadas continuamente a través de la
investigación para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad. La investigación médica está sujeta a
normas éticas que sirven para promover y asegurar el respeto a todos los seres humanos y proteger la salud y sus
derechos individuales. Generar nuevos conocimientos nunca debe sobreponerse a los derechos y los intereses de la
persona que participa en la investigación.
Deber proteger: vida, salud, dignidad, integridad, derecho de autodeterminación, intimidad y confidencialidad de las
personas que participan en la investigación. Esta responsabilidad recae sobre el médico o el profesional de la salud y
nunca en los participantes de la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento.

El médico que combina la investigación médica con la atención médica debe involucrar a sus pacientes en la
investigación sólo en la medida en que esto acredite un justificado valor potencial preventivo, diagnóstico o
terapéutico y si el médico tiene buenas razones para creer que la participación en el estudio no afectará de manera
adversa la salud de los pacientes que toman parte en la investigación.

Si hay persona que resulta dañada, debe asegurarse su compensación y tratamiento apropiado.

Todas las intervenciones que se realizan implican riesgos y costos. SOLO debe realizarse investigación en seres
humanos cuando el objetivo es mayor que el riesgo y los costos para la persona que participa en la investigación
(precedida de rigurosa comparación, hay que implementar medidas para reducir al mínimo los riesgos, se deben
evaluar, monitorizar y documentar constantemente). El médico no se tiene que involucrar salvo que esté seguro que
esto se hizo bien.

Hay personas o grupos sometidas a la investigación que son vulnerables y pueden tener más posibilidades de sufrir
abusos o daño adicional. Todos los grupos deben recibir protección específico. La investigación médica en un grupo
vulnerable solo se justifica si la investigación responde a las necesidades o prioridades de salud de este grupo y la
investigación no puede realizarse en un grupo no vulnerable. Además, este grupo podrá beneficiarse de los
conocimientos, prácticas o intervenciones derivadas de la investigación.

La investigación en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente acetados y debe
apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así
como en experimentos de laboratorio correctamente realiados y en un animales, cuando sea oportuno. También se
debe cuidar el bienestar de los animales usados en los experimentos.

El proyecto y el método de todo estudio en seres huamnos debe describirse claramente y ser justificados en un
protocolo de investigación. El protocolo hace referencia siempre a las consideraciones éticas y debe indicar qué
principios se consideraron de los principios que se enuncian en la declaración de Hensilki. El protocolo debe incluir
información sobre el financiamiento, patrocinadores, afiliciaciones institucionales, posibles conflictos de interés e
incentivos para las personas del estudio y la información sobre las estipulaciones para tratar o compensar a las
personas que han sufrido daños como consecuencia de su participación en la investigación. También debe describir
los arreglos apropopiados para las estipulaciones después del ensayo.

El protocolo de investigación se tiene que enviar para consideración, comentario, consejo y aprobación al comité de
ética de investigación pertinente. El comité debe ser trasparente en su funcionamiento, debe ser independiente del
investigador, patrocionador o de cualquier otro tipo de influencia indebida y debe ser debidamente calificado. El
comité debe considerar las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación, como también
las normas internacionales vigentes, pero no se debe permitir que estas disminuyan o eliminen ninguna de las
protecciones para las personas que participan en la investigación establecidas en esta declaración.

El comité tiene el derecho de controlar el ensayo en curso. El investigador tiene la obligación de proporcional
información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso gravo. No se debe hacer ninguna
enmienda en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité. Después que termine el estudio, los
investigadores deben presentar un informe final al comité con un resumen de los resultados y conclusiones del
estudio.

Se deben tomar toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de la persona que participa en la
investigación y la confidencialidad de su información personal.

La participación de las personas capaces de dar su consentimiento informado en la investigación médica debe ser
volutnaria. Aunque puede ser apropiado consultar a familiares o lídideres de la comunidad, ninguna persona capaz
de dar su consentimiento informado debe ser incluida en un estudio, a menos que ella acepte libremente.

En la investigación médica en seres humanos capaces de dar su consentimiento informado, cada individuo potencial
debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de financiamiento, posibles confluctos
de intereses, afiliaciones institucionales del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades
derivadas del experimento, estipulaciones post estudio y todo otro aspecto pertinente de la investigación. La
persona potencial debe ser informada del derecha de participar o no en la investigación y de retirar su
consentimiento en cualquier momento, sin exponerse a represalias. Se debe prestar especial atención a las
necesidades específicas de ifnroamción de cada individuo potencial, como también a los métodos utilizados para
entregar la información.

Luego de asegurarse que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra persona calidifcada debe
pedir, preferiblemente por escrito, el consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no
se puede otorgar por escrito, el proceso para lograrlo debe ser documentado y atestiguado formalmente. Todas las
personas que participan en la investigación médica deben tener la opción de ser informadas sobre los resultados
generales del estudio.

Al pedir el consentimiento informado para la participación en la investigación, el médico debe poner especial
cuidado cuando el individuo potencial está vinculado con el por una relación de dependencia o si consiente bajo
presión. En una situación así, el consentimiento informado debe ser pedido por una persona calificada
adecuadamente y que nada tenga que ver con auqella relación.

Cuando un individuo potencial sea incapaz de dar su consentimiento ifnromado, el médio debe pedir el
consentimiento del representante legal. Estas personas no deben ser incluidas en la investigación que no tenga
posibilidades de beneficio para ellas, a menos que esta tenga como objetivo promover la salud del grupo
representado por el individuo potencial y esta investigación no puede realizarse en personas capaces de dar su
consentimiento informado y la investigación implica solo un riesgo y costo mínimo.

Si el individuo potencial que participa en la investigación considerado incapaz de dar su consentimiento informado
es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigación, el médico debe pedirlo, además del
consentimiento del representate legal. El desacuerdo del individuo potencial debe ser respetado.

La investigación en individuos que no son capaces física o mentalmente de otorgar consentimiento, por ejemplo en
pacientes incoscientes, se puede realizar solo si la condición física mental que impide otorgar el consentimiento
informado es una característica necesaria del grupo investigado. En estas circunstancias, el médico debe pedir el
consentimiento informado al representate legal. Si dicho representate no está disponible y si no se puede retrasar la
investigación, el estudio puede llevarse a cabo sin consentimiento informado, siempre que las razones específicas
para incluir a individuos con una enfermedad que no les permite otorgar consentimiento hayan sido estipuladas en
el protocolo de la investigación y el estudio haya sido aprobado por un comité de ética de investigación. El
consentimiento para mantenerse en la investigación debe obtenerse a la brevesdad posible del individuo o de un
representate legal.

El médico debe informar cabalmente al paciente respecto a los aspectos de atención que tienen relación con la
investigación. La negativa del paciente a participar en una investigación o su decisión de retirarse nunca debe afectar
de manera adversa la relación médico paciente.

Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos identificables, como la investigación sobre
material o datos c ontenidos en biobancos o depósitos similares, el médico debe pedir consentimiento informado
para la recolección, almacenamiento y reutilización. Poderá haber situaciones excepcionales en las que será
imposible o impracticable obtener el consentimiento para dicha investigación. En esta sitación, la investigación solo
puede ser realizada después de ser considerada y aprobada por un comité de ética.

Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben ser evaluados mediante su
comparación con las mejores intervenciones probadas, excepto en las siguientes circunstancias:

 No existe intervención probada

 Razones metodológicas científicamente sólidos y convincentes, sea necesaria para determinar la eficacia y
seguridad de una intervención el uso de cualquier intervención menos eficaz a la mejor aprobada
 Los pacientes que reciben cualquier intervención menos eficaz que la mejor probada, el placebo o ninguna
intervención, no correrán riesgos adicionales de daño grave o irreversible como consecuencia d eno recibir la
mejor intervención probada
Antes del ensayo clínico, los auspiciadores, investigadores y los gobiernos de los países anfitriones deben prever el
acceso post ensayo a todos los participantes que todavía necesitan una intervención que ha sido identificada como
beneficiosa en el esnayo. Esta información también se debe proporcionar a los participantes durante el proceso del
consentimiento informado.

Todo el estudio de investigación debe ser inscrito en una base de datos disponible al público antes de aceptar a la
primera persona. Los investigadores, autores, auspiciadores, directores y editores todos tienen obligaciones éticas
con respecto a la publicación y difusión de los resultados de su investigación. Los investigadores tienen el deber de
tener a la disposición del público los resultados de su investigación en seres humanos y son responsables de la
integridad y exactitud de sus informes. Todas las partes deben aceptar las normas éticas y entrega de información.
Se deben publicar tanto resultados negativas o inconclusos como los positivos o de lo contrario deben estar a la
disposición del público. En la publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales y
conflictos de interés. Los informes sobre investigaciones que no se cinñan a los principios en esta declaración no
deben ser aceptados para su publicación.

Cuando en la atención de un efnermero las intervenciones probadas no existen u otras intervenciones conocidas han
resultado ineficaces, el médico, después de pedir consejo de experto con el consentimiento informado del paciente
o de un representate legal autorizado, puede permitirse usar intervenciones no comprobadas si, a su juicio, ello da
alguna esperanza de salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Tales intervenciones deben ser
investigadas posteriormente a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos los casos, esa informaci´no nueva debe
ser registrada y cuando se oportuno, puesta a disposición del público.