ERORRES INNATOS DEL METABOLISMO

Los errores innatos del metabolismo (EIM) son un conjunto de enfermedades causadas por
una mutación genética que tiene como efecto la producción de una proteína anómala, que
conlleva la alteración del funcionamiento fisiológico de la célula. Dependiendo de cuál sea
la función alterada, puede producirse un acúmulo del sustrato no metabolizado, o la
aparición de sustancias producidas al metabolizarse dicho sustrato por vías alternativas, o
fenómenos derivados por la menor formación o falta del producto final.
A este tipo de enfermedades se les conoce también por enfermedades metabólicas
hereditarias o errores congénitos del metabolismo. Es una enfermedad monogénica o
mendeliana, es decir que solo va afectar a un único gen.

Figura 1. Mecanismo etiológico en los EIM(Ruiz Pons et al., 2004)

Clasificación de los errores innatos del metabolismo por su mecanismo

molecular
Los EIM pueden clasificarse en los siguientes grupos en función de su fisiopatología:
• Grupo l. Por acumulación de moléculas complejas: Incluyen a las enfermedades
que afectan la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas (p, ej. Aminoglicanos,
glicoproteínas o esfingolípidos). Los síntomas van a ser permanentes y sobre todo
progresivos, independientemente de eventos intercurrentes y no relacionados con la
alimentación.
• Grupo ll. Por toxicidad de moléculas pequeñas: este grupo incluye EIM que
conducen a una intoxicación aguda o progresiva debido a la acumulación de
compuestos tóxicos. A este grupo pertenecen los trastornos de los aminoácidos, la
mayoría de las acidemias orgánicas, los defectos del ciclo de la urea y las intolerancias
hereditarias a los azucares. Estas enfermedades de este grupo presentan semejanzas
clínicas que incluyen intervalos asintomáticos alternados con signos de intoxicación que
pueden ser agudos (p, ej. Vomito, insuficiencia hepática y complicaciones
 tromboembólicas) o crónicos (como retraso psicomotor, cardiomiopatía y dislocación
del cristalino). Frecuentemente se acompañan de desequilibrios sistémicos como
acidosis, cetosis, hipoglucemia.
El diagnostico generalmente es sencillo y se basa en cromatografía de aminoácidos
en plasma y orina.
Tratamiento implican remoción de la toxina mediante dietas especiales,
exanguinotransfusión, diálisis peritoneal y hemodiálisis.
• Grupo lll. Defectos en la producción o utilización de energía: Este grupo esta
constituidos por EIM que causan una deficiencia en la producción o utilización de
energía, siendo los órganos generalmente afectados el hígado, miocardio, musculo
estriado y SCN. Pertenecen a este grupo los defectos de la gluconeogénesis, acidemias
lácticas congénitas etc. Los síntomas mas comunes son hipoglucemia, miopatía,
cardiopatía, detección del crecimiento y pueden llegar a ocasionar muerte súbita.

Grupo de enfermedad Enfermedades especificas

EIM de los hidratos de carbono Glucogenosis
Acidemias lácticas
EIM de la galactosa
EIM de la fructosa
EIM de las grasas Alteraciones de la beta-oxidación y del
sistema carnitina.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO).
EIM de los aminoácidos y de las proteínas Hiperfenilalaninemia o fenilcetonuria
Tirosinemia
Hiperglicinemia no cetósica
Homocistinuria
Enfermedad de la orina de jarabe de arce
Acidemia metil-malónica y propiónica
Aciduria glutárica tipo I
Acidemia isovalérica
EIM defectos de ciclos específicos Enfermedades del ciclo de la urea
Trastornos del metabolismo de las purinas
Porfirias
Defectos en la biosíntesis del colesterol
Defectos en la biosíntesis de ácidos biliares
Enfermedades mitocondriales
EIM de moléculas complejas (enfermedades Mucopolisacaridosis
lisosomales y peroxisomales) Oligosacaridosis y mucolipidosis
Enfermedad de Krabbe
Leucodistrofia metacromática
Gaucher
Defectos congénitos de la glicosilación
Defectos de transporte Síndrome de Fanconi
Lisinuria con intolerancia a las proteínas
Fibrosis quística de páncreas
Malabsorción congénita de carbohidratos
Hemocromatosis
Otras enfermedades metabólicas hereditarias Déficit de alfa-1-antitripsina
Enfermedades hereditarias de los neurotransmisores
Drepanocitosis
Osteogénesis imperfecta
Tabla 1: Clasificación de las enfermedades ocasionadas por los EIM (Ruiz Pons et al., 2004)

Presentación clínica de los errores innatos del metabolismo

Existen cinco grupos de circunstancias en las que el medico se enfrenta a los EIM:
1. Síntomas agudos en el periodo neonatal: el neonato tiene un repertorio limitado de
respuestas ante las enfermedades graves y de primera instancia suele presentar,
independientemente de la enfermedad, datos clínicos inespecíficos tales como dificultad
respiratoria, vomito, diarrea, deshidratación, letargia y crisis convulsivas. Dado que
todos estos síntomas pueden ser debidos a infecciones o a otras causas comunes de
enfermedades, se atribuyen generalmente a sepsis, falla cardiaca o hemorragia
intraventricular, sin embargo, el pediatra debe estudiar la posibilidad de una enfermedad
metabólica hereditaria, que puede coexistir, e incluso predisponer a la sepsis, la
hemorragia cerebral o al síndrome de Reye. Por lo tanto, es importante considerar a los
EIM en el diagnóstico.

Existen dos tipos de presentaciones clínicas neonatales de los EIM:

• Cuadros de tipo intoxicación metabólica: se presentan por cuadros de deterioro
súbito, sin razón aparente, que ocurre en recién nacidos aparentemente sanos en sus
primeras horas o días de vida, sin antecedentes perinatales de importancia. El intervalo
entre el nacimiento y los síntomas clínicos pueden variar de horas a semanas,
dependiendo del grado de bloqueo metabólico y de las condiciones ambientales a las
que se encuentra expuesto el niño, p, ej. El tipo de alimentación.
los estudios de laboratorio y gabinete de rutina que se hacen en estos neonatos son:
radiografía de tórax, examen de líquido cefalorraquídeo, cultivos bacteriológicos,
ultrasonido cerebral, etc. Suelen ser normales.
• Cuadros de tipo déficit energético: también en el periodo neonatal pueden ocurrir los
déficits energéticos, la presentación clínica suele ser diversa, de gravedad variable y en
muchas ocasiones no existe intervalo asintomático. Algunos padecimientos como en la
forma neonatal de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, se acompañan de
malformaciones congénitas. Los síntomas más comunes son cardiomiopatía
hipertrófica, deterioro neurológico rápidamente progresivo y en ciertas ocasiones mal
formaciones congénitas.

En los dos tipos de presentaciones clínicas anteriores, los datos mas importantes
para determinar la presencia de EIM son:
• Deterioro neurológico puede presentarse olores extraños en la orina, tales como el olor
a miel de maple en la enfermedad por orina de jarabe de maple o el olor a pies sudados
en la acidemia isovalérica y la acidemia glutárica tipo ll.
• Crisis convulsivas se presenta cuando hay deficiencia de sulfito oxidasa, trastornos
peroxisomales.
• Hipotonía, se presentan por trastornos en la cadena respiratoria mitocondrial, defectos
del ciclo de urea, trastornos peroxisomales etc.
• Manifestaciones hepáticas: se identifican tres tipos de manifestaciones hepáticas
1. Hepatomegalia con hipoglucemia y crisis convulsivas: sugieren glucogenosis tipo l
o tipo lll, defectos de la gluconeogénesis o hiperinsulinismo.
2. Insuficiencia hepática: ictericia, síndrome hemorrágico, necrosis hepatocelular con
transaminasas elevadas, hipoglucemia con ascitis y edema. Sugieren fructosinemia,
galactosemia etc.
 3. Ictericia predominantemente colestásica con detención de crecimiento, sugiere
galactosemina, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Byler, defectos del
metabolismo de ácidos biliares, trastornos peroxisomales.
4. Manifestaciones cardiacas. Presenta defectos en la cadena respiratoria
mitocondrial, defectos de oxidación de ácidos grasos etc.

2. Presentación tardía; en aproximadamente un tercio de los pacientes con EIM la

presentación de la enfermedad es tardía. El intervalo asintomático puede ser de un año
o más, o bien, presentarse en la adolescencia o edad adulta. La crisis de la enfermedad
puede ser desencadenada por infecciones virales menores, fiebre, estreñimiento severo
o ingesta excesiva de proteínas. Los cuadros clínicos de aparición tardía pueden ser
agudos y recurrentes, e incluyen ataxia, vomito y acidosis metabólica.

3. Manifestaciones clínicas crónicas y progresivas:

• Manifestaciones digestivas: Las manifestaciones digestivas (anorexia, vomito

crónico y diarrea) y la detención de crecimiento ocurren en muchos IEM; la causa de
estas manifestaciones es mal diagnosticada, atribuyéndola a otras enfermedades
mas frecuentes entre las que se encuentran la intolerancia a la proteína de la leche,
la enfermedad celiaca entre otras.
• Manifestaciones neurológicas: las manifestaciones son deterioro neurológico y
mental progresivos, acompañados de otras manifestaciones como son en la piel y
cabellos donde pueden padecer de alopecia, cabellos semejantes a alambres de
acero y estos padecimientos aparecen en a partir del 1-12 mes. En pacientes de 1 a
5 años con deterioro neurológico y mental se presentan anormalidades somáticas,
viscerales, craneovertebrales entre otras. En pacientes de 5 a 15 años hay
padecimientos con signos extrapiramidales predominantes, como son el síndrome
de Parkinson, distonía, coreoatetosis, etc.

4. Malformaciones congénitas asociadas a EIM: la mayor parte de los EIM no presentan

malformaciones congénitas, lo que indica que los trastornos metabólicos, y el daño
orgánico consecuente, no se producen sino hasta después del nacimiento, lo que
significa que en la etapa prenatal el metabolismo materno logra usualmente compensar
las deficiencias fetales. Pero no siempre es así debido a que hay pacientes que
presentan defectos por la acumulación de moléculas complejas mostrando cambios
histológicos aun antes de nacer. Algunos pacientes con galactosemia nacen con
alteraciones morfológicas, tales como cataratas congénitas. Otro tipo de trastorno
metabólico por defecto de la biosíntesis del colesterol que es fundamental para la
formación de membranas celulares, originando el síndrome de Smith-Lemli-Opitz
consistente en dismorfias faciales con microcefalia, etc.
Recolección de muestras
Orina: es muy útil solo con recolectar unos cuantos mililitros, idealmente se debe
recolectarse de 5-20 ml, en un frasco sin preservativo ni aditivo y debe almacenarse en
congelación a -20 °C o menos. si la muestra está contaminada con sangre, hay que
centrifugarla y congelar.
Sangre: hay que colectar de 2 a 10 ml de sangre con heparina y separar el plasma tan
pronto sea posible y guardarlo en congelación a -20 °C o -70 °C. recolectar también seis
gotas en papel filtro. Esta muestra de sangre en papel filtro es muy útil para descartar la
presencia de acidemias orgánicas y defectos en la oxidación de ácidos grasos a través de
la determinación de acilcarnitinas.
Protocolo Post Mortem
En aquellos casos en los que el paciente fallece sin que se haya podido establecer un
diagnostico preciso, es conveniente realizar el protocolo post mortem, también conocido
como autopsia metabólica. El objetivo de este procedimiento es obtener muestras de fluidos
biológicos o tejidos que puedan ser almacenados y posteriormente analizados para detectar
alguna enfermedad metabólica hereditaria. Estos estudios son especialmente valiosos para
poder ofrecer consejos genéticos cuando los padres desean procrear otros hijos.
Las muestras se deben de tomar y almacenar en la forma descrita, con los siguientes
cuidados adicionales:

• Muestras de tejidos: se pueden tomar muestras de hígado, corazón, musculo y riñones

si existe la sospecha de EIM que afecte a esos órganos. Las muestras solo son útiles
si se toman en un tiempo máximo de dos horas después del fallecimiento. Estos tejidos
deben de congelarse inmediatamente en hielo seco y almacenarse en recipientes de
plástico.
• Muestra de orina: estas pueden ser obtenidas después del fallecimiento, a través de
una sonda de Foley o bien de una punción suprapúbica.
• El humor vitreo: este es útil para el análisis bioquímico siendo especialmente valioso
para el estudio de ácidos orgánicos.
Las muestras post mortem es muy importante etiquetarlas adecuadamente y amor la fecha
de la muerte y la hora de la toma de la muestra.

Pruebas de laboratorios
El perfil metabólico: consiste en una serie de pruebas químicas cualitativas y
cuantitativas, que son aplicadas a sujetos con sospecha de enfermedad metabólica
o síntomas que orienten hacia alguno de los EIM. El perfil metabólico puede ser de
dos tipos: cualitativos y completo.
Pruebas químicas cualitativas: incluye seis pruebas que se caracterizan por su
sencillez y bajo costo, y pueden realizarse en cualquier consultorio o centro de
salud. Es importante tener en cuenta que se realizaran un gran numero de ellas
antes de encontrar un caso positivo.
1. Bililabstix (tira reactiva): detecta glucosa, cuerpos cetónicos, bilirrubinas,
proteínas y sangre en la orina, y mide también el pH urinario.
• Cloruro férrico: detectan sustancias aromáticas. La reacción con orina
produce un cambio de color según el sustrato presente:
a) fenilcetonuria (verde)
b) tirosinemia (verde, desvanece rápidamente)
c) enfermedad de orina de jarabe de maple (gris a verde)
d) histidinemia (azul a verde)
e) alcaptonuria (café oscuro)
f) cetoacidosis diabética (rojo cereza)
g) feocromocitoma (azul a gris)
• 2,4-dinitrofenilhidracina: detecta alfa cetoácidos. Es positiva cuando produce
un precipitado amarillo. Sugiere enfermedad de orina de jarabe de maple,
tirosinemia, histidinemia y cetosis.
• 1-nitosonaftol: detecta fenoles. Es positiva cuando se produce un color rojo o
anaranjado; detecta tirosinemia o hepatopatías.
• Cianuro de nitroprusiato: detecta moléculas con uniones disulfuro; se hace
positivo al presentar rojo ladrillo; detecta cistinuria, homocistinuria, etc.

2. Prueba de Benedict: detecta sustancias reductoras y es positiva cuando se

produce un color verde anaranjado. Es positiva en diabetes mellitus, fructosuria
esencial, etc.
• CTAB (cloruro de cetilpiridinio y azul de toluidina): detectan mucopolisacáridos
totales en orina. Son útiles para el diagnóstico de las enfermedades de Hurler,
Hunter y Sanfilippo.

3. Cromatografía uni y bidimensional de aminoácidos en sangre y en orina:

se realiza en capa fina siguiendo la metodología de Shih; permite identificar
cualitativamente todos los aminoácidos de la sangre y orina. Detecta trastornos
de los aminoácidos tales como fenilcetonuria, enfermedad de orina de jarabe de
maple. Una vez obtenido los resultados anormales, hay que solicitar pruebas
confirmatorias cuantitativas como la cromatografía de aminoácidos de alta
resolución.

4. Pruebas especiales: la realización de estas pruebas debe decidirse en función

a la orientación diagnostica. Estas incluyen la prueba de Beutler para la
galactosemia, la cual determina si hay o no actividad de galactosa-1-fosfato uridil
transferasa en los eritrocitos.

5. Cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC): es un método de

separación que se utiliza para la cuantificación de aminoácidos en sangre, orina
y liquido cefalorraquídeo. Mediante esta metodología se puede confirmar el
diagnóstico de la mayoría de los trastornos de los aminoácidos.
6. Cromatografía de gases acoplado a espectrometría de masas (CGEM): se
utiliza principalmente para el estudio y cuantificación de ácidos orgánicos
urinarios. Permite diagnosticar la mayoría de las acidemias orgánicas y algunos
defectos de oxidación de ácidos grasos.

7. Cromatografía de masas en tándem: es un nuevo y poderoso método de

diagnóstico, que permite, en forma muy rápida y con solo unas gotas de sangre
recolectadas en papel filtro, descubrir varias decenas de EIM. Este
procedimiento determina acilcarnitinas, que son ácidos orgánicos unidos a
carnitina.

Tratamiento general de los EIM

Se divide en tratamiento urgente y crónico, se realiza por un equipo multidisciplinario que
incluye pediatras, nutriólogos, bioquímicos, psiquiatras, etc.
Tratamiento de urgencia de los EIM: implica dos acciones (las medidas de apoyo vital y
las medidas terapéuticas especificas).
Medidas de apoyo vital: la mayoría de los pacientes con EIM suelen presentar cuadros
clínicos muy graves, que requieren apoyo ventilatorio y circulatorio, así como la corrección
de trastornos hidroeléctricos.

• Hidratación: la baja ingesta, el vomito y el incremento de las perdidas extrarrenales,

suelen conducir hipovolemia e insuficiencia renal de tipo prerrenal, siendo indispensable
la rehidratación en la mayoría de los casos. Un buen estado de hidratación es también
indispensable para una diuresis eficiente que garantice la detoxificación renal de
algunas sustancias p, ej. Ácido metilmalónico y el ácido hipúrico.
• Equilibrio ácido-base: la acidosis metabólica cuando es severa puede ser
parcialmente corregida con bicarbonato, especialmente si es persistente aun después
de aplicar las primeras medidas de remoción del metabolito tóxico.
• Infecciones: los pacientes con defectos en el metabolismo de los aminoácidos de
cadena ramificada suelen presentar infecciones orales y digestivas por Candida , misma
que requiere tratamiento adecuado. Por lo tanto, las infecciones deben buscarse
exhaustivamente para poder prevenirse con tiempo.
Medidas terapéuticas especificas

• Nutrición: cualquiera que sea la enfermedad, la supresión del catabolismo endógeno

es primordial, por lo cual la nutrición hipercalórica es el primer punto a considerar en
estos pacientes.
• Exanguinotransfusión: es efectivo para numerosos EIM entre los que se encuentran
la enfermedad de orina de jarabe de maple, las acidemias propiónicas, metilmalónica e
isovalérica. Siempre debe realizarse asociado con otros métodos de remoción de
toxinas tales como la diálisis peritoneal.
• Diálisis peritoneal: se utilizan soluciones amortiguadoras de bicarbonatos con
volúmenes de 40-50 ml/Kg. Se utilizan baños de una hora durante 24 a 36 horas.
Tiempo en el que suele ocurrir la mayor remoción de toxinas.

Tratamiento crónico de los EIM

Una vez recuperados de la fase aguda de descompensación metabólica los pacientes
deben ser sometidos a tratamiento en forma permanente para evitar secuelas. El
tratamiento crónico implica llevar de por vida dietas modificadas en los nutrimentos dañinos
para cada paciente.
En pacientes con gluconeogénesis tipo l, el tratamiento crónico consiste en evitar el ayudo
y administrar de forma fraccionada almidón de maíz crudo (Maizena). En la cistinosis y
tirosinemia existen medicamentos específicos como la cistinemia o el NTBC.
Nuevas terapias de los EIM
Trasplante de hígado: los resultados para esta terapia son del 70-80 % de efectividad,
donde los pacientes se encuentran vivos. El trasplante hepático ortotópico es el que mas
se realiza con mayor frecuencia. Las complicaciones postoperatorias inmediatas son
infecciones, rechazo al final de la primera semana y trombosis de la arteria hepática. A
mediano plazo son el rechazo, infección por citomegalovirus y complicaciones biliares. Las
de largo plazo son estenosis biliar, infecciones oportunistas, anemia, etc.
Terapia génica: la única manera de curar, mas que de tratar a los EIM es reemplazar el
gen defectuoso por uno normal. Si un gen normal puede ser insertado adecuadamente y
logra expresarse en el lugar apropiado y en cantidades suficientes, el defecto genético
puede corregirse y la enfermedad puede detenerse o revertirse.
Para que la terapia génica tenga éxito, se necesitan tres componentes: un gene que
codifique un producto deficiente que causa esa enfermedad, un vector que logre que el gen
se exprese dentro de las células del enfermo y un método de introducción del vector dentro
de las células blanco. Los principales vectores que se utilizan son los retrovirus,
adenovirusy virus adeno-asociados o liposomas o el ADN directo.
Es una terapia altamente costosa y todavía se necesita saber su seguridad, toxicidad,
farmacología y efectos secundarios. Se utiliza solo para algunas enfermedades como
adenosin deaminsa, hipercolesterolemia familiar, y la enfermedad de Gaucher tipo l y
fibrosis quística.
Reemplazo enzimático: se utiliza para sustituir a la enzima ausente o defectuosa con la
enzima activa. Es un proceso muy difícil y no es posible llevarse a cabo para todas las
enfermedades metabólicas, solo para la enfermedad de adenosina deaminasa y
enfermedad de Gaucher tipo l.

Ejemplo de situación clínica

Retraso mental: fenilcetonuria
Es un EIM que resulta de la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa y que se caracteriza por
retraso mental. El diagnostico temprano y oportuno de esta enfermedad a través del tamiz
neonatal. Es importante porque es un padecimiento tratable.

• Manifestaciones clínicas: se presentan retraso mental, irritabilidad, marcha y posturas

peculiares, movimientos involuntarios, crisis convulsivas y defectos en la mielinización.
Puede presentarse microcefalia, piel seca con pigmentación pálida, el pelo de los
pacientes suele ser rubio y el color de los ojos generalmente es azul. pero en los
pacientes mexicanos con fenilcetonuria no están presentes estas características. Las
cataratas y calcificaciones cerebrales también son presentes.
• Diagnostico: se debe de realizar en el recién nacido, a través del tamiz neonatal. El
motivo de esto es que la FCU no produce datos clínicos aparentes en el periodo
neonatal. Sino que va presentando en forma insidiosa con el transcurso del tiempo, y
cuando se sospecha por clínica es porque ya produjo complicaciones y secuelas graves,
tales como el retraso mental. Una vez detectado un posible caso de fenilcetonuria a
través del tamiz neonatal, se procede a la confirmación del diagnóstico mediante
pruebas cuantitativas tales como fluorometría y cuantificación de aminoácidos en orina
o plasma por cromatografía de líquidos de alta resolución, los cuales se realizan de
manera rutinaria en el paciente para su control médico y dietético.

• Tratamiento: se hace una dieta restringida de fenilalanina, el éxito del tratamiento

depende de que tan temprano se inicie la dieta y que tan rigurosamente se siga. La
dieta se calcula por personal experimentado por lo que requiere constantemente un
ajuste de vitaminas, minerales, carbohidratos, lípidos y proteínas.

Es de suma importancia que el tratamiento se siga hasta la primera década de vida para
alcanzar la madures del sistema nervioso central y evitar complicaciones.
La restricción exhesiva de fenilalalnina puede ocasionar aminoaciduria, anemia y otras
complicaiones.
Bibliografía
Ruiz Pons, M., Sánchez-Valverde Visus, F., & Dalmau Serra, J. (2004). Tratamiento nutricional de los
errores innatos del metabolismo.