19 El Conectoma

En la intrincada red cerebral y en su tráfico de seña-
les reside todo lo que somos. Es por este motivo que

uno de los grandes objetivos de la neurociencia en el
siglo xxr es conocer el conectoma, el gran mapa de los
circuitos cerebrales. Cartografiar las conexiones del
cerebro humano es un reto científico tan apasionante
como inmenso en el que ya se están cubriendo eta-
pas cruciales gracias a los avances en los sistemas de
neuroimagen, a las nuevas técnicas de microscopía y
al uso de herramientas computacionales. Pero el pro-
pósito final del conocimiento del conectoma es aún
más ambicioso : manipular a voluntad las conexiones
neuronales para curar enfermedades neurológicas,
alterar nuestra memoria o mejorar las capacidades
del cerebro. Nuevas tecnologías como la optogenéti-
ca y la quimiogenética están logrando unos avances
inalcanzables hace pocos años.
José Luis Lanciego es neurocientífico del

Centro de Investigación Médica Aplicada
en la Universidad de Navarra.
EL
CONECTOMA
El mapa de las conexiones
neuronales
SUMARIO
Introducción 7
01 El cerebro, una compleja red de redes 13
02 Conocer el conectoma 47
03 Tecnologías para hackear las conexiones

cerebrales 81
04 Arquitectos de nuestro propio conectoma 109
Lecturas recomendadas 137
Índice 139
INTRODUCCIÓN
a neurona es mi segunda célula favorita», ha escrito el neu-

<<L rocientífico y bioinformático Sebastian Seung, que en oca-
siones se pasea también por su laboratorio de la Universidad de
Princeton con esta leyenda impresa en su camiseta. La frase es un
homenaje a Woody Allen, que en su película de 1973 El dormilón
citaba el cerebro como su segundo órgano favorito. En la misma lí-
nea, Seung compara las maravillas del espermatozoide con las de la
neurona como símbolos de dos grandes misterios, la vida y la inte-
ligencia. El espermatozoide es un nadador solitario, mientras que la
neurona, escribía el neurocientífico, es poliamorosa, abrazando a mi-
les de otras y enredándose con ellas como una maraña de espaguetis.
Estas diferencias observables bajo el microscopio son un reflejo
de las misiones tan opuestas del espermatozoide y la neurona. La
función del primero es exclusivamente individual, mientras que la
segunda es una trabajadora en equipo que solo puede cumplir su
cometido como parte de una inmensa red; de hecho, una red de
redes. Las conexiones de una neurona con otras, y de estas a su vez
con otras, consiguen que el impulso nervioso pueda transmitirse
17
desde el cerebro hasta la extermidad más alejada de nuestro cuer-
po, y a la inversa. Pero el sistema nervioso no solo transmite órde-
nes, sino que también almacena información. En el entramado de
cables y conexiones de nuestro cerebro están grabados nuestros re-
cuerdos, los rasgos de nuestra personalidad, nuestras habilidades,
emociones y facultades mentales, y todo ello se manifiesta cuando
la electricidad corre por sus circuitos.
De todo lo anterior se desprende que tanto la estructura de los
circuitos cerebrales como el tráfico nervioso que circula por ellos
son los dos elementos a estudiar para comprender no solo el fun-
cionamiento general del cerebro humano, sino también las dife-
rencias individuales que definen nuestra propia identidad. Seung
lo resume en una frase: «yo soy mi conectoma». El conectoma es,
pues, el conjunto de todos los circuitos cerebrales y sus conexiones,
el hardware estructural instalado en nuestro cerebro. Pero a este
conectoma estructural es preciso añadirle el funcional, el software,
la programación que hace correr la información sobre lo que ve-
mos, oímos o tocamos desde nuestros órganos sensoriales hasta el
cerebro, que elabora una respuesta en nuestros centros cerebrales,
y que la envía de vuelta a los rincones de nuestro cuerpo en forma
de órdenes. En resumen, el conectoma estructural es el mapa de la
red, el atlas de carreteras del cerebro, mientras que el funcional es
el tráfico real que circula por las distintas vías cuando pensamos,
recordamos, realizamos una tarea, dormimos o simplemente repo-
samos con la mente en blanco.
Entender los misterios del cerebro, especialmente cómo funcio-
na, tanto en condiciones normales como en el caso de las enferme-
dades cerebrales, es probablemente el reto científico más importan-
te que aborda la humanidad en el siglo XXI, llamado a ser el siglo
del cerebro. Responder a cómo el cerebro genera nuestra mente es
contestar a la pregunta que ha cautivado al ser humano desde anti-
guo, y si bien hemos avanzado mucho, aún estamos al principio de
un camino muy largo por recorrer. No obstante, hoy en día dispone-
8 1
mos de un arsenal técnico realmente espectacular y muy variado,
de cuya aplicación esperamos poder desentrañar los principios ope-
rativos del funcionamiento cerebral a todos los niveles, desde los
genes a las neuronas, pasando por las redes de neuronas conectadas
entre sí hasta llegar a elaborar un funcionamiento cerebral global.
Al estudiar el coneccoma debemos también tener en cuenta que
no es una entidad estática, sino que los circuitos cerebrales cam-
bian a lo largo de nuestra vida. reforzando o eliminando conexio-
nes entre neuronas en función del aprendizaje, las experiencias vi-
vidas o los recuerdos que preservar.
En las últimas décadas se ha emprendido el proyecto de conse-
guir un mapa completo del conectoma del cerebro humano, una
tarea ingente y ambiciosa. Este esfuerzo no puede ser abordado
por neurocientíticos individualmente, sino que es necesario el
concurso de matemáticos, físicos, ópticos, ingenieros, científicos
computacionales, procesadores de datos, diseñadores gráficos y
desarrolladores web, entre otros. Dada la complejidad del trabajo
por acometer, ha sido necesario diseñar ambiciosos proyectos de
investigación con la participación complementaria de todos estos
especialistas de tan diferentes ámbitos.
Aunque la conectómica sea una ciencia de reciente cuño, en
realidad sus raíces se hunden en todo el conocimiento del cere-
bro acumulado durante cientos de años, sin el cual sería imposi-
ble plantear el estudio del conectoma como un objetivo viable a lo
largo de este siglo. La comprensión de la actividad cerebral ha re-
corrido un largo camino desde los experimentos pioneros de Luigi
Galvani hasta el desarrollo de la electrofisiología en el siglo xx. Por
otra parte, la estructura celular del sistema nervioso descubierta
por Santiago Ramón y Cajal y otros científicos reveló que el cerebro
es un órgano muy diferente de cualquier otro, formado por neuro-
nas muy diferentes entre sí. El conjunto de estructura y función
determina cómo hablan las neuronas entre sí mediante un curioso
lenguaje conocido como código neuronal, el cual es básicamente
1 9
electricidad en movimiento que fluye por los circuitos cerebrales.
Conseguir cartografiar la forma y el funcionamiento de estos cir-
cuitos para obtener un mapa dinámico del conectoma supondrá un
paso de gigante cara a entender los principios operativos cerebra-
les que sustentan rasgos individuales tan específicos como nuestra
personalidad y forma de ser, impulsividad, sexualidad, capacidad
intelectual, el lenguaje, el modo en que nos movemos, cómo perci-
bimos nuestro entorno cambiante y la forma de reaccionar a dichos
cambios, cómo son nuestros suefi.os y ensueños, nuestros recuer-
dos, memoria y emociones, y en definitiva cómo tenemos organiza-
da nuestra mente. Aparte de conocer con exactitud nuestro conec-
toma, disponer del mapa detallado de todos los circuitos cerebrales
es una necesidad médica fundamental para conseguir un mejor
manejo terapéutico de todas aquellas enfermedades neurológicas y
mentales en las cuales está dañado dicho conectoma. Conociendo
la localización precisa de estos daños y las alteraciones inducidas
por ellos en el conectoma, podremos ofrecer mejores tratamientos
a los pacientes que sufren de enfermedades neurodegenerativas ta-
les como el alzhéimer y el párkinson, así como a los afectados por
depresión, trastornos bipolares, autismo, esquizofrenia, adiccio-
nes a drogas y otros muchos trastornos.
Pero una nueva ciencia requiere nuevas herramientas, y hoy la
coneclómica depende del desarrollo de tecnologías cada vez más
sofisticadas para indagar en las entrañas del cerebro: nuevas gene-
raciones de microscopios que nos permiten ver deLalles del orden
de la millonésima parte de un milímetro, trazadores neuronales que
nos dibujan con total precisión el origen, trayectoria y destino de las
conexiones cerebrales, técnicas de neuroimagen no invasiva para
observar el cerebro humano con una precisión milimétrica, o méto-
dos que combinan la genética, la óptica, la electrónica y los últimos
avances en tecnologías de computación e inteligencia artificial.
El conocimiento del conectoma abre la puerta a su modificación.
Dado que el cerebro es básicamente electricidad en movimiento, se
10 1
puede utilizar dicha electricidad para manipularlo, opción que hoy
en día ya es una realidad médica con tratamientos como la esti-
mulación magnética transcraneal y la estimulación cerebral pro-
funda a alta frecuencia. Algunas de las nuevas tecnologias se están
experimentando de cara a este mismo fin, como la optogenética,
la quimiogenética o la ingeniería genética. Muchas de estas técni-
cas experimentales se encuentran tan avanzadas hoy en día que su
aplicación en humanos será posible en unos pocos años. El hori-
zonte de la manipulación del conectoma no se restringe únicamen-
te al beneficio médico para las personas afectadas por lesiones o
enfermedades cerebrales, sino que muchos científicos tienen ya su
mirada puesta en un futuro que nos permitirá aumentar nuestras
capacidades mentales. Si nuestro conocimiento de una lengua se
graba en forma e.le conexiones neuronales, ¿sería posible manipu-
lar el conectoma para imprimimos nuevos idiomas extranjeros en
el cerebro sin necesidad de aprenderlos? ¿Podríamos aprovechar
nuestro conocimiento del conectoma para ampliar nuestra memo-
ria, mejorar nuestra inteligencia o convertirnos en virtuosos del
piano? Si llegamos algún día a disponer del mapa personal de nues-
tro conectoma de manera similar a como hoy ya podemos dispo-
ner de nuestro genoma, ¿sería posible hacer una copia de seguridad
de nuestros recuerdos en una red informática para permitimos un
volcado posterior cuando nos veamos afectados por la enfermedad
de Alzheimer? Estas especulaciones y otras muchas hoy en día ya
no son fantasías, sino que pueden leerse en los artículos especiali-
zados y libros de divulgación escritos por prestigiosos neurocientí-
ficos. El conocimiento del conectoma transformará por completo
nuestra comprensión de nosotros mismos y, con ello, la propia ex-
periencia humana; hoy en día incluso algunos científicos exploran
la posibilidad de crear réplicas computacionales de nuestro cere-
bro para conseguir algo cercano a una forma de inmortalidad.
Todo ello suena muy tentador, pero quizá también pueda pa-
recer aún lejano. Y sin embargo, en nuestros días estamos viendo
1 11
cómo se derriban algunas barreras que hasta hace pocos años sepa-
raban la ciencia ficción de la ciencia real. Ya se ha conseguido ma-
nipular los circuitos cerebrales de los ratones para fines tales como
borrar e implantar recuerdos a voluntad. Y aunque el cerebro hu-
mano es notablemente más grande y complejo que el de un roedor,
los principios básicos de su mecánica son los mismos. Los cimien-
tos de la manipulación del conectoma ya están asentados. Hasta
dónde podrá llegar la humanidad con dichos conocimientos es algo
hoy difícil de anticipar; pero de igual modo que hoy nos resulta in-
concebible pensar en un mundo en el que se operaba sin anestesia
o una simple infección era casi una condena a muerte, podemos
confiar en que los humanos de finales del siglo XXI recordarán con
incredulidad la época en que el cerebro aún era una caja negra que
nos negaba el acceso a los secretos de la mente.
12 1
01 EL CEREBRO, UNA
COMPLEJA RED DE REDES
El siglo xx, es el siglo del cerebro, una de las

últimas grandes fronteras del conocimiento
humano. Estudiando su actividad y
desentrañando el mapa de sus conexiones,
la neurociencia actual se está acercando
al objetivo de comprender cómo funciona
para abrir el camino a la curación de sus
enfermedades y la multiplicación de
sus capacidades.
l misterio del cerebro ha fascinado al ser humano desde la An-
E tigüedad, cuando comenzó a sospecharse que en él residían las
facultades de la mente. Incluso cuando todavía se contemplaba
el intelecto como una especie de atributo inmaterial asociado al
alma, ya era sabido que las lesiones en el cráneo dañaban el juicio,
el raciocinio y la memoria; era lógico intuir que de alguna manera
contenía aquello que nos define como individuos, nuestra perso-
nalidad, nuestra identidad y nuestros recuerdos. Sin embargo, in-
cluso en este siglo y a medida que la ciencia moderna avanza en
el conocimiento del cerebro, los científicos aún debaten hasta qué
punto lo que somos está grabado en las redes de nuestro cerebro.
Todo ello pone de manifiesto una observación interesante: cuando
se trata del cerebro, la ciencia se enfrenta a una doble incertidum-
bre; no solo es considerable lo que aún falta por conocer, sino que
los científicos tampoco están seguros de cuántas respuestas nos
revelará este conocimiento. La fascinación de este desafío, junto
con la urgencia de afrontar el problema creciente de las enferme-
dades neurológicas -neurodegenerativas y neuropsiquiátricas- ,
El cerebro, una compleja red de redes 1 15

han convertido la comprensión del cerebro humano en una de las
actuales fronteras de la ciencia y globalmente el reto científico más
importante que aborda la humanidad en el siglo XXI. El estudio
científico del cerebro y el consiguiente desarrollo como disciplina
de las neurociencias es una historia relativamente breve que co-
menzó muy a finales del siglo XIX y principios del siglo XX. De la
mano de notables pioneros científicos de entre los que destacó la
Escuela Española de Neurohistología capitaneada por Santiago Ra-
món y Cajal, se sentaron las bases del estudio del cerebro que han
sido continuadas desde entonces al hilo de espectaculares avances
tecnológicos hasta el punto de que hoy en día disponemos de mé-
todos muy sofisticados que hubieran hecho las delicias de nuestros
predecesores científicos.
El cerebro es un órgano muy diferente a cualquier otro de nues-
tra anatomía, que aunque solo supone escasamente el 2% del peso
corporal de un individuo adulto. emplea más del 20% de la energía
que consumimos. Una buena parte de esta energía se invierte en
generar y propagar corrienles eléclricas, pues el cerebro es bási-
camente electricidad en movimiento. Estos fenómenos eléctricos
se traducen en funciones complejas que han posibilitado nuestro
éxito como especie, tales como la memoria, la cognición y la con-
ciencia, el lenguaje y nuestra identidad y personalidad corno indi-
viduos. El cerebro almacena nuestra afectividad y sensaciones, e
interpreta nuestro entorno recibiendo una gran variedad de infor-
mación y estímulos frente a los que elabora complejas respuestas,
tanto motoras como emocionales, en una escala temporal de mili-
segundos. Además, y fruto de su alta plasticidad, el cerebro es ca-
paz de aprender, reforzar recuerdos y responder más eficazmente
al medio que nos rodea. Oímos con los oídos, vemos con los ojos
y saboreamos con la lengua, pero escuchar, mirar y degustar son
cosas que en realidad únicamente hacemos con el cerebro, ya que
es el encargado de traducir la información que recogemos en sen-
saciones que podemos comprender e interpretar. De hecho, todo
16 1 El cerebro. una romplPja red de redes

nuestro entorno tal y como lo percibimos es básicamente una ela-
borada interpretación realizada por nuestro cerebro, hasta el punto
de que incluso cabría la posibilidad de plantear si todo lo que cono-
cemos a nuestro alrededor no es sino una simulación impuesta por
la forma en que nuestro mundo es percibido por dicho órgano. Por
ejemplo, los colores en realidad no son una propiedad de la natu-
raleza, sino únicamente ondas de luz con diferentes longitudes de
onda que el procesamiento cerebral convierte en lo que conocemos
como rojo, verde o azul.
Desde que los científicos comenzaron a intuir que todas estas ac-
tividades cognitivas se basaban en un tráfico de impulsos nerviosos,
comprendieron ese carácter que hace al cerebro diferente de otros
órganos; no es una masa uniforme de células similares en su tipo-
logía y función , como ocurre en el hígado o en el intestino, sino un
entramado de circuitos neuronales diferenciados y encargados de
misiones específicas. En este fino encaje del tejido nervioso todos los
niveles de organización son relevantes, desde la neurona considera-
da individualmente y sus conexiones locales hasta los circuitos que
forman y sus proyecciones a las distintas áreas del cerebro y hacia
los órganos periféricos. De la comprensión de la existencia de esta
circuitería cerebral nació la necesidad de cartografiarla, de trazar los
mapas de las vías nerviosas y sus conexiones; no solo para conocer
mejor el funcionamiento cerebral, sino también para poder identifi-
car cuáles de estas rutas o caminos se encuentran alterados o daña-
dos en distintas enfermedades neurológicas y así abrir el camino a su
posible reparación. Este intrincado mapa de carreteras del cerebro se
conoce como conectoma, y llegar a construirlo con precisión es uno
de los grandes desafíos a los que se enfrentan las neurociencias en
el siglo XXI. Con todo, la metáfora del mapa de carreteras no es del
todo aplicable, ya que el conectoma no es una imagen estática como
el plano de un callejero urbano, sino que las conexiones neuronales
van cambiando de una forma dinámica a lo largo de la vida de un in-
dividuo. Por otra parte, de poco sirve conocer la estructura del canee-
El cerebro, una comple¡a red de redes 1 17

toma si no se añade el tráfico real de impulsos nerviosos que circulan
en cada momento a lo largo de dicha red, tráfico que es la causa real
de las funciones cerebrales. Según una
La identidad no analogía planteada por el neurocientí-
reside en nuestros fico y divulgador estadounidense Se-
genes, sino en las bastian Seung, el conectoma es el cauce
conexiones entre que guía un río, pero el río también es el
nuestras células agua, la cual a su vez va modificando
cerebrales. el curso del cauce. En resumen, el co-
SEBASTIAN SEUNG nectoma es estructural, pero también
funcional y dinámico, por lo que se ase-
meja más a un navegador GPS que debe actualizarse constantemente
y proporcionarnos información sobre la situación del tráfico en tiem-
po real. Aunque tomada en su conjunto esta pueda parecer una ta-
rea titánica - de hecho, lo es-, veremos que la ciencia está logrando
notables avances no solamente para llegar a conocer el conectoma a
lo largo del presente siglo, sino también para poder modificarlo avo-
luntad con el fin de curar trastornos del cerebro o incluso aumentar
sus capacidades naturales, aspecto este muy atractivo y que da pie
a plantearse sugerentes cuestiones: si nuestro conocimiento de una
lengua se graba en forma de conexiones neuronales, ¿seria entonces
posible manipular el conectoma para imprimirnos nuevos idiomas
en el cerebro sin necesidad de pasar por todo el engorroso proceso
de aprendizaje? ¿Podríamos aprovechar nuestro conocimiento del
conectoma para ampliar nuestra memoria, elevar nuestro cociente
intelectual o mejorar nuestra técnica tocando el piano hasta conver-
tirnos en virtuosos? Si llegamos algún día a disponer del mapa perso-
nal de nuestro conectoma de manera similar a como hoy ya podemos
conocer nuestro genoma, ¿sería posible hacer una copia de seguri-
dad de nuestros recuerdos en una red informática para permitirnos
un volcado posterior cuando nos veamos afectados por la enferme-
dad de Alzheimer? Obviamente no se pretende que el conocimien-
to detallado del conectoma suponga el cierre en cascada de acade-
18 1 El cerebro, una complPJa rpd de redes

m.ias de idiomas ni de conservatorios, si bien estas especulaciones y
otras muchas hoy en día no son ya fantasías de ciencia ficción, sino
que pueden leerse en los artículos especializados y libros de divul-
gación escritos por neurocientificos, lo que demuestra las enormes
expectativas depositadas en la ciencia del cerebro para este siglo.
DEL EDIFICIO DEL CEREBRO A SUS LADRILLOS

BÁSICOS
Resulta curioso que el cerebro esté formado sobre todo por gra-
sa, algo que solemos relacionar con aquello que le sobra a nuestro
cuerpo, y que sin embargo sea el componente mayoritario de nues-
tro órgano pensante. Hay una buena razón para ello: si observamos
una masa de cables eléctricos, lo que veremos será sobre todo plás-
tico, el material aislante que recubre los hilos de cobre para que no
cortocircuiten entre sí. En el caso de las fibras nerviosas, el aislante
biológico es la grasa, la cual forma en torno a dichas fibras la deno-
minada vaina de mielina, siendo este ingrediente el que otorga al
cerebro su característico color blanquecino y su consistencia algo
gelatinosa. Lo que más llama la atención en la superficie externa del
cerebro es su aspecto típicamente arrugado. Si lo comparamos con
el cerebro de otros animales, veremos que por ejemplo la superficie
del cerebro en los roedores es prácticamente lisa, superficie que se
va arrugando cada vez más conforme ascendemos en la escala evo-
lutiva (gatos, perros y monos), apareciendo surcos y circunvolu-
ciones. Este aspecto cambiante entre diferentes especies animales
viene motivado por el progresivo desarrollo evolutivo de la capa
más externa del cerebro que se conoce con el nombre de corteza
cerebral, desarrollo que alcanza su máxima expresión en el cerebro
humano. Con un grosor medio de 2,4 milímetros, en su conjunto la
corteza cerebral abarca una superficie de unos 2000 centímetros
cuadrados, aproximadamente el -tamaño de una pizza mediana, y

está formada por la llamada sustancia gris, que recubre el interior
compuesto por sustancia blanca. En la superficie externa se aprecia
también que el cerebro está dividido en dos hemisferios, izquierdo
y derecho, bastante similares entre sí y unidos por un haz de fibras
nerviosas, el cuerpo calloso. Los hemisferios cerebrales no tienen
divisiones anatómicas evidentes a simple vista, pero convencional-
mente se distinguen cuatro partes o lóbulos, denominados lóbu-
los frontal (delantero), temporal (en la zona de las sienes), parietal
(sobre las orejas hacia la región de la coronilla) y occipital (trasero)
(fig. 1). Esta subdivisión de los hemisferios cerebrales no solo sigue
criterios anatómicos, sino que además los distintos lóbulos están
también relacionados con determinadas funciones cerebrales. Así,
por ejemplo, el movimiento voluntario, la consciencia, la atención,
el raciocinio, la capacidad de planificación o la memoria a corto
plazo se asocian con el lóbulo frontal, el cual cuenta con el mayor
desarrollo de los cuatro. El lóbulo parietal es esencial para el proce-
samiento del lenguaje y buena parte de la información recibida de
los órganos de los sentidos, así como para la función de orientación
espacial, mientras que el lóbulo temporal está implicado en funcio-
nes auditivas, la memoria visual, la comprensión del lenguaje y la
memoria a largo plazo. Por último, el lóbulo occipital es considera-
do casi en su totalidad como el gran centro de control del sistema
visual. por ser la visión el sentido más desarrollado en la especie
humana. Debajo del lóbulo occipital se encuentra el cerebelo, en-
cargado de l equilibrio y la postura corporal. JusLo por delante del
cerebdo, en el lugar más recóndito y protegido del cráneo, se locali-
za una estructura crítica denominada tronco cerebral, causante de
misiones tan vitales como el latido cardíaco, la respiración y el ciclo
de sueño y vigilia, entre otras. El tronco del encéfalo es el puente
que conecta el cerebro con la médula espinal, y a través suyo fluye
la mayoría de la información entrante al cerebro y procedente de la
periferia, al tiempo que por él descienden todas las vías que llevan
información en sentido inverso.
20 1 El cerebro, una comple¡a red de redes

r F 1G. 1
Lóbulo frontal Corteza motora
Funciones eJecut1vas Movimiento
Pensamiento , - - - - - - - Coneza sensorial
Planificación Sensaciones
Organización
Resolución de problemas Lóbulo parietal
Emociones Percepción
Control del comportamiento Aritmética
Personalidad Habla
CEREBRO
Lóbulo temporal
Memoria
Comprensión
Lenguaje
Puente
de Varolio
\
J 'j ,
CEREBELO
l
TRONCO CEREBRAL { Lóbulo occipital
Médula oblongada
(bulbo raquídeo) Visión
Respiración
Corazón Médula espinal
Representación esquemática de los distintos lóbulos cerebrales. con indicación de
sus principales funciones atribuidas por regiones.
La neurona, la unidad mínima del cerebro
Si descendemos desde la visión general del cerebro hasta el máxi-

mo nivel de detalle, observamos que el cerebro está mayoritaria-
mente compuesto por unas células muy peculiares denominadas
El cerebro, una compleJa red de redes 1 21

neuronas, término acuñado por el neuropatólogo alemán Wilheim
Waldeyer en 1891. Se calcula que tenemos varias decenas de miles
de millones de neuronas, las cuales hablan entre si estableciendo
conexiones -circuitos cerebrales- hasta el punto de que una úni-
ca neurona puede recibir varios miles de conexiones procedentes
de otras tantas neuronas. Estos números sirven de ejemplo para
ilustrar las innumerables combinaciones posibles y la vasta com-
plejidad de la madeja neuronal del cerebro: se estima que cada mi-
límetro cúbico de corteza cerebral contiene unos 1000 millones de
conexiones.
Aunque las neuronas pueden tener una forma muy variada, en
general se distinguen tres partes (fig. 2). La más ancha es el soma
o cuerpo celular, donde se encuentran el núcleo (que es donde se
almacena el ADN) y el resto de los componentes esenciales comu-
nes a cualquier célula. A ambos extremos del soma neuronal se
extienden las prolongaciones que conducen la corriente eléctrica
del impulso nervioso, prolongaciones que dan a las neuronas su
r FrG.2
Dendritas Núcleo
Axón
Vainas de
mielina
Soma
Partes de una neurona.
22 1 El cerebro. una complPJil rPd de redes

aspecto típico y que se denominan dendritas (de «dendron», «ár-
bol» en griego) y axón o fibra nerviosa. Las dendritas son por lo
general varias prolongaciones cortas, profusamente ramificadas y
en cuya membrana presentan con frecuencia unas protuberancias
con forma de hongo denominadas espinas dendríticas. Por su par-
te, el axón es una prolongación única que sale del extremo opues-
to a las dendritas, muy fina, poco ramificada y cuya longitud es
enormemente variable: en neuronas que conectan con otras loca-
les puede medir solo unas pocas micras (milésimas de milímetro),
mientras que los axones encargados de conectar con las neuronas
que mueven los músculos pueden sobrepasar un metro de longi-
tud. La mayoría de los axones se encuentran recubiertos por una
vaina de mielina. Además del papel aislante que hemos mencio-
nado, la presencia de esta mielina permite una propagación del
impulso eléctrico mucho más rápida, una ventaja que los animales
vertebrados han adquirido a lo largo de la evolución desde sus an-
cestros más primitivos.
Algo que tienen en común todas las neuronas es que el impul-
so eléctrico se transmite en una sola dirección. Esta fue una de
las más importantes aportaciones de Santiago Ramón y Cajal,
enunciada en su «ley de polarización dinámica neuronal». Tras
observar detenidamente el aspecto de las neuronas según su lo-
calización, el neurocientífico español fue capaz de intuir que su
morfología (dendritas, soma y axón) implicaba el hecho de que
el impulso eléctrico fuera recibido primero por las dendritas,
para ser posteriormente transmitido al soma celular de donde
finalmente saldría por el axón. Los avances técnicos realizados
con posterioridad consiguieron demostrar la exactitud de esta
teoría.
La ley de polarización dinámica neuronal de Ramón y Cajal fue
uno de los elementos incluidos en una teoría más amplia denomi-
nada doctrina neuronal, en cuya formulación el neurocientífico
español desempeñó un papel fundamental y que en su momento
El cerebro. una compleJa red de redes 1 23

histórico fue motivo de un encendido debate. En el siglo XIX ya se
conocía que los seres vivos están compuestos por células, si bien
los científicos sospechaban que el tejido nervioso podría ser una
excepción, ya que las técnicas microscópicas de la época no per-
mitían apreciar células separadas en las fibras nerviosas. En 1873,
el neurocientífico italiano Camillo Golgi comenzó a publicar los
resultados de sus investigaciones obtenidos mediante un nove-
doso método de tinción denominado reaz ione nera (reacción ne-
gra), el cual permitía por primera vez la identificación en toda su
extensión de neuronas individuales empleando nitrato de plata
como colorante sobre muestras cerebrales tratadas previamente
con dicromato potásico para aumentar su consistencia y así fa-
cilitar la obtención de finas rodajas cerebrales. Sin embargo y a
pesar de que el método de Golgi permitía distinguir con nitidez
las neuronas teñidas en negro sobre un fondo transparente ana-
ranjado, sus hallazgos le llevaron a postular que las neuronas del
sistema nervioso formaban entre sí una compleja red a través de
la cual el impulso nervioso se transmitía sin interrupción, dando
forma así a la denominada teoría reticular o recicularismo, am-
pliamente aceptada por la comunidad científica de la época. En
1887 el neurólogo español Luis Simarro Lacabra mostró el método
de Golgi a Ramón y Cajal. quien comenzó a emplearla en su labo-
ratorio, si bien al comprobar que el método era demasiado impre-
decible - de hecho. sigue siendo un método caprichoso actual-
mente- se propuso mejorarlo introduciendo ciertas variaciones
como por ejemplo una doble tinción que mejoraba los resultados.
Gracias a su técnica perfeccionada, Ramón y Caja! fue el primero
en proponer que las neuronas eran en sí mismas unidades indivi-
duales, cuyos axones establecían numerosos contactos con otras
neuronas pero de manera independiente, sin formar una red
y por tanto sin establecer continuidad real unas con otras. Por
contraposición a la teoría reticular, la doctrina de Ramón y Caja!
fue bautizada como teoría neuronal o neuronismo. No obstante,
24 1 El cerebro, una compleja red de redes

>RAMÓN Y CAJAL Y LA LEY DE POLARIZACIÓN
Entre las numerosas aportaciones esenciales de Santiago Ramón y Caja!
a la neurociencia, la ley de polarización dinámica neuronal continúa siendo
para muchos expertos la más sorprendente y genial. El científico español
estudiaba al microscopio muestras fijadas y teñidas, pero muchos de sus
dibujos evidencian flechas que indican hacia dónde se transmite el impulso
nervioso. ¿Cómo pudo inferir la dirección del tráfico neuronal estudiando
tejidos muertos? Fue en 1889 cuando se percató de que tanto en la reti-
na como en el bulbo olfativo las prolongaciones similares a las dendritas
estaban orientadas hacia fuera, hacia el mundo exterior, mientras que los
axones se dirigían hacia el interior. Dado que estos órganos envían señales
visuales u olfativas al cerebro, en 1891 Ramón y Cajal dedujo que el impulso
debía viajar desde las dendritas hacia los axones, y que debido a la contigüi-
dad de las neuronas este patrón debía ser común a todas ellas. La hipótesis
fue muy debatida en su época, hasta que décadas después los experimentos
electrofisiológicos con neuronas vivas demostraron que era correcta.
- Dibujo de Ramón y CaJal de los circuitos neuronales del hipocampo mostrando la

dirección del impulso nervioso.
25
esto no zanjó la controversia: cuando Golgi y Ramón y Cajal com-
partieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1906 el ita-
liano continuaba defendiendo su teoría reticular, lo que llevó a
una situación insólita cuando dos investigadores premiados con
el mismo galardón sostuvieron posturas enfrentadas en sus dis-
cursos. Aunque a partir de entonces y fruto de la clara evidencia
la mayoría de los neurocientíficos fueron progresivamente abra-
zando la teoría neuronal, no fue hasta mediados del siglo xx con
la invención de la microscopía electrónica, con un poder de re-
solución muy superior a la microscopía óptica, cuando se pudo
certificar definitivamente la validez de los postulados de Ramón
y Cajal.
La sinapsis, enchufe químico entre neuronas
La teoría neuronal establece que las neuronas están conectadas

entre sí en estrecha proximidad, pero sin llegar a tocarse unas con
otras; existe entre ellas una sinapsis, término introducido por el
neurofisiólogo británico Charles Scott Sherrington en 1897 y que
deriva de las palabras griegas «sin» {juntos) y «hapteina» (con fir-
meza). Una sinapsis consta de tres componentes: un elemento
presináptico, otro postsináptico y un espacio de discontinuidad
entre ambos llamado hendidura sináptica (fig. 3). Como hemos
visto, según la ley de polarización dinámica las neuronas reciben
el impulso nervioso a través de sus dendritas, lo propagan a través
del soma y lo conducen a lo largo del axón hasta su extremo, don-
de se transmitirá a las dendritas de una nueva neurona. Por tanto,
en el caso más general el elemento presináptico será el terminal
axónico de una neurona, mientras que el postsínáptico estará
en el árbol dendrítico de la siguiente, en concreto en las espinas
dendríticas, que también fueron un descubrimiento de Ramón
y Caja!. Entre ambos elementos se abre la hendidura sináptica,
26 1 El cerebro, una compleJd red dP rPdP<;

- Arriba a la izquierda, imagen microscópica de una neurona teñida con el método
Golg, A la derecha, las espinas dendríticas, que conectan las dendritas con los
axones de otras neuronas. AbaJo, una reC<Jnstrucción de una red de neuronas.

r FIG.3
Bomba
Neurotransmisores r recaptadora de
neurotransmisores
Vesícula sináptica /// 7 .· ~

ººº
Axón
terminal
I(
~ ~
~¿ fü'
•...97 ........
-~,1
~°'·
00°1
Receptores de ~ff '••• h
neurotransmisores -..__ --:..~~-'~: •
Espacio
} sináptico
( l Botón
1
dendrítico
Representación esquemática de la sinapsis, con el terminal axónico presinápt1co

lambal. el espacio o hendidura sináptica y el botón dendrítico postsinápt1co
labaJol.
un espacio de solo unos 20 nanómetros (millonésimas de milíme-

tro). Pero por diminuto que parezca, para el impulso nervioso es
un abismo, ya que interrumpe el paso de la señal eléctrica. Se ne-
cesita un mecanismo adicional que sea capaz de tender un puen-
te entre las dos orillas de la sinapsis, y es aquí donde entran en
juego los neurotransmisores, moléculas que convierten la señal
elécLrica ele la presinapsis en otra química que viaja hasta la post-
sinapsis para generar un nuevo impulso eléctrico en la siguiente
neurona. Cuando el impulso nervioso llega al terminal axónico,
provoca que los neurotransmisores almacenados en vesículas en
el interior de la neurona se liberen a la hendidura sináptica. Casi
de forma instantánea, estos mensajeros químicos son detectados
por receptores en la terminal postsináptica, poniendo en marcha
28 1 H cerebro, una compleja red de redes

un proceso que activa una señal eléctrica en esta neurona. Una vez
cumplida su función, los neurotransmisores regresan al espacio
sináptico y son recapturados por el terminal axónico para almace-
narse de nuevo en vesículas a la espera de la llegada de una nue-
va señal. En realidad, no siempre la acción del neurotransmisor
activa la neurona postsináptica. Hoy se conocen varias decenas
de neurotransmisores distintos, y mientras que algunos de ellos
tienen función excitadora, es decir, propagan la señal a la neuro-
na siguiente, en cambio otros tienen efecto inhibidor, silencian-
do la neurona postsináptica. Fue precisamente Sherrington quien
demostró que las sinapsis pueden ser de naturaleza excitadora o
inhibidora. Por sus estudios sobre la neurofisiología del sistema
nervioso Sherrington fue galardonado con el premio Nobel de Fi-
siología o Medicina en 1932.
CÓMO TRABAJA EL CEREBRO
Como hemos visto, el cerebro es una complicada máquina electro-

química que consume grandes cantidades de energía. Y que nunca
descansa: incluso durante el sueño permanece activo, aunque su
actividad se modifica respecto a la situación de vigilia. A menu-
do se cita el mito popular de que únicamente usamos un 10% de
nuestro cerebro. No es más que eso, una leyenda sin fundamento
real: hoy la evidencia científica demuestra que utilizamos el 100%
de nuestro cerebro, incluso cuando dormimos. Para el normal fun-
cionamiento de nuestro cuerpo es necesario que todas las partes
del cerebro trabajen al unísono y no únicamente un pequeño por-
centaje.
Pero ¿cómo es esta actividad cerebral? Sabemos que las neuro-
nas transmiten corrientes eléctricas dentro del cerebro, desde este
a los órganos y músculos, y desde estos de nuevo de vuelta al cere-
bro. Pero si en realidad no miramos o escuchamos con los ojos ni
El cerebro. una compleja red de redes 1 29

con los oídos, sino con el cerebro, ¿cómo nuestro órgano pensan-
te traduce esos impulsos eléctricos en un paisaje o una canción?
¿Cómo surgen los pensamieotos, las emociones o la conscien-
cia? La función cerebral es uno de los
Cuanto más campos de estudio más pujantes de la
progresamos a la neurociencia, pero incluso antes del
hora de comprender nacimiento de la ciencia moderna los
la conformación de pensadores clásicos aventuraban sus
nuestro cerebro, especulaciones sobre una materia tan
más clara resulta la fascinante como misteriosa, comen-
singularidad del ser zando por la pregunta más básica, si
humano. existen sedes específicas en el cerebro
JoHN CAREW EccLES encargadas de diferentes tareas. En la
Grecia antigua se atribuían funciones
concretas como la razón y la memoria a determinadas zonas del
cerebro, particularmente a las cavidades conocidas como ven-
trículos cerebrales. En el siglo XVII el filósofo francés René Descar-
tes propugnó la teoría antilocalicista, según la cual el cerebro fun-
cionaba como un todo al unísono. Sin embargo, ya bien entrado el
siglo xrx, el neurólogo francés Paul Pierre Broca demostró que la
lesión de una zona concreta del lóbulo frontal cerebral provocaba
un trastorno del lenguaje conocido como afasia. La lesión de esta
zona que hoy conocemos como el área de Broca- vino a demos-
trar fehacientemente que era posible adjudicar funciones concre-
tas a zonas cerebrales específicas, aceptándose como probada la
teoría localicista, de plena vigencia actual y ratificada por las más
modernas técnicas de neuroimagen. Como hemos mencionado al
presentar la anatomía cerebral, hoy sabemos que hay un reparto
de misiones en las distintas áreas del cerebro. Actualmente, en el
cerebro humano distinguimos un mínimo de 500 zonas o parcelas
diferentes, con unas funciones específicas y que trabajan de una
manera coordinada en función de las conexiones nerviosas que
establecen entre sí.

El lenguaje eléctrico cerebral: los códigos neuronales
Paralelamente a esta asignación de funciones a las regiones del cere-

bro, los investigadores comenzaron a avanzar en el estudio de la elec-
tricidad cerebral, el lenguaje empleado por el sistema nervioso. En el
siglo xvm, los experimentos del italiano Luigi Galvani con patas de
ranas mostraron que la electricidad desempeñaba un papel en el mo-
vimiento de los músculos. A principios del siglo XX pudo empezar a
estudiarse el impulso eléctrico en neuronas individuales gracias al
axón gigante del calamar. Las neuronas humanas son demasiado pe-
queñas para que la tecnología de aquella época permitiera manipular-
las individualmente. Sin embargo, el calamar posee ciertas neuronas
que controlan los músculos de propulsión en el agua y cuyos axones
tienen un diámetro de un milímetro, lo que permitía insertar en ellos
un fino hilo conductor para estudiar cómo se transmitía la sefial
eléctrica en la neurona. Las investigaciones de los estadounidenses
Kenneth Cole y Howard Curtis en la década de 1930, y más tarde de
los ingleses Alan Hodgkin y Andrew Huxley, sentaron las bases para
comprender cuáles son los mecanismos moleculares que utilizan las
neuronas para producir una corriente eléctrica -llamada potencial
de acción- y propagarla desde las dendritas al extremo del axón,
y para formular matemáticamente este comportamiento eléctrico.
A partir de estos trabajos, innovaciones posteriores han facili-
tado que comencemos a desentrañar cómo los pulsos eléctricos de
las neuronas, conectadas en circuitos, se traducen en mensajes, por
ejemplo la información sensorial que los órganos de los sentidos
envían al cerebro, o las órdenes de movimiento que este transmite
a los músculos. Para construir estos mensajes, las neuronas deben
emplear una manera de codificarlos en forma de señales eléctricas.
Salvando todas las distancias, podernos pensar en el código Mor-
se, que traduce letras y por tanto palabras en secuencias de pulsos
cortos - puntos- o largos - rayas- . En el caso de las neuronas, los
investigadores se centran en estu.c:liar dos códigos diferentes, llama-

dos de frecuencia y temporales. Ambos emplean los potenciales de
acción como los elementos básicos de la gramática neuronal, pero
los tratan de distintas maneras para codificar un mensaje. Los có-
digos de frecuencia se basan en el número total de potenciales de
acción que se producen. Si pensamos en el reflejo de la rótula de la
rodilla al golpearla con un martillo, un golpe suave producirá una se-
cuencia corta de potenciales de acción y un movimiento más leve de
la pierna, mientras que un impacto más contundente disparará un
mayor número de potenciales y provocará un estiramiento más am-
plio. En cambio, los códigos temporales tienen en cuenta cómo esos
potenciales de acción se distribuyen a lo largo del tiempo; es decir,
su cadencia o ritmo. El número de potenciales de acción en un tiem-
po determinado puede ser el mismo, pero el mensaje será diferente
dependiendo de que esos potenciales se repartan de forma regular,
o que por el contrario se disparen a ráfagas alternadas con períodos
de silencio. En la red nerviosa existen neuronas que pueden emplear
códigos de frecuencia o temporales, pero también pueden utilizar
ambos tipos de forma conjunta. Además, y dado que las neuronas
están conectadas unas a otras formando microcircuitos, sus activi-
dades se suman y se combinan como las palabras en una frase y los
párrafos en un texto para formar un mensaje con sentido.
Los circuitos cerebrales
Gracias a estas investigaciones, los científicos están logrando des-

cifrar cómo el cerebro procesa e integra la información recibida
para dar lugar a elaboraciones superiores tales como los procesos
cognitivos y la memoria almacenada, las emociones, la personali-
dad y el comportamiento como individuo.
Podríamos considerar el cerebro como una pirámide formada
por diversos escalones que van aumentando en complejidad con-
forme avanzamos hacia su cúspide. En la base de esta teórica pi-

rámide se situaría el ADN de las neuronas con los genes necesa-
rios para sintetizar las moléculas implicadas en la propagación del
impulso nervioso a nivel de cada sinapsis individual. Desde este
escalón molecular ascenderíamos a un peldaño superior celular,
compuesto por diferentes tipos de neuronas de diversa forma y
función. Las neuronas contactan entre sí formando circuitos, de
manera que el siguiente nivel estaría representado por los circui-
tos cerebrales que establecen entre sí todos los distintos tipos de
neuronas para formar una determinada red neuronal. Es preci-
samente a este nivel, a medio camino entre lo macro y lo micros-
cópico, donde disponemos de un conocimiento algo más limita-
do y donde se centran actualmente los mayores esfuerzos en las
neurociencias. No obstante, se ha progresado mucho. A modo de
ejemplo, hoy comprendemos con bastante exactitud el funciona-
miento del sistema auditivo central, esto es, las sucesivas redes y
estaciones neuronales por las que atraviesa un estímulo auditivo
desde que es percibido por el oído interno hasta que alcanza la par-
te auditiva de la corteza cerebral, donde realmente es escuchado.
A lo largo de este recorrido el estímulo auditivo -ahora converti-
do en un impulso eléctrico- pasa por sucesivas estaciones cere-
brales que van añadiendo características tales como la intensidad
o la localización de la fuente hasta que escuchamos el sonido en
estéreo (audición biaural). Algo similar ocurre con la percepción de
las imágenes que recibe la retina del ojo. El campo visual está divi-
dido en cuatro cuadrantes por cada ojo (nasal y temporal, superior
e inferior), de tal manera que los estímulos recibidos por la retina
se transmiten separadamente desde cada cuadrante visual a través
de varias estaciones para llegar finalmente a la corteza cerebral vi-
sual, donde se integra dicha información en lo referente a colores y
movimiento, dotándonos de visión tridimensional (binocular). Por
último, el siguiente escalón de esta teórica pirámide comprende el
funcionamiento global de las diferentes regiones cerebrales vincu-
ladas a funciones concretas, como los estados de sueño y vigilia,

la respiración, el ritmo cardíaco y otras funciones automáticas, la
coordinación de los movimientos, la memoria, el comportamiento
emocional o la capacidad de razonar y realizar cálculos complejos.
En resumen, nuestro cerebro está configurado de forma que to-
dos estos distintos escalones se complementan perfectamente para
ofrecernos una respuesta frente a una determinada vivencia con total
exactitud y en una escala temporal de milisegundos. Consideremos,
por ejemplo, que la percepción de un determinado sonido, como
una canción, nos hace girar la cabeza hacia la fuente de proceden-
cia, identificar dicha fuente y evocarnos seguidamente un recuerdo,
placentero o no, de experiencias quizás almacenadas incluso desde
la niñez en algún lugar recóndito de nuestro cerebro, probablemente
en el hipocampo, una estructura del lóbulo temporal encargada de la
consolidación de la memoria. Para que esta experiencia compleja sea
posible, todos los niveles jerárquicos de nuestro cerebro han trabaja-
do de una manera sincronizada y armónica en un tiempo récord de
unos pocos milisegundos, involucrando varios millones de neuronas.
Todo ello ha sido posible debido a la actividad eléctrica conducida a
través de numerosos circuitos cerebrales. Pero para comprender en
detalle cómo discurre la actividad eléctrica conectando los diferentes
escalones de la pirámide cerebral, surge la necesidad de conocer sus
planos de construcción, y es aqui donde entra en juego el estudio del
conectoma, ese gran atlas dinámico de las rutas estructurales y fun-
cionales del cerebro. Cuanto mejor conozcamos cómo se encuentran
configurados los circuitos cerebrales, más rápidamente podremos
progresar en entender el funcionamiento del cerebro humano.
EL CONECTOMA, EL MAPA DE CARRETERAS

DEL CEREBRO
Aunque la definición del conectoma sea moderna, la idea de que el

conocimiento de las conexiones del cerebro es esencial para enten-
34 1 El cerebro, una comple¡a red de redes

der su funcionamiento se remonta a cientos de años atrás. La ob-
servación de los ventrículos cerebrales en la Grecia clásica dio pie a
la fallida propuesta de que el líquido del cerebro fluía a través de un
circuito de nervios huecos como si se tratara de un sistema circula-
torio. Ya en el siglo XVII, mucho antes del conocimiento de la neuro-
na, científicos como el danés Nicolaus Steno tuvieron la asombrosa
intuición de que la sustancia blanca del cerebro -la que contiene
los axones neuronales y, por tanto, las conexiones- formaba fibras
que conectaban diferentes regiones y cuyas trayectorias podían es-
tudiarse. Para Steno, el cerebro era como una máquina complicada
cuyo mecanismo no podía entenderse sin conocer sus partes. En la
misma época, el filósofo francés René Descartes dibujó diagramas
de la sustancia blanca cerebral que eran en realidad pura fantasía,
como el artista que trata de pintar un bosque sin reproducir fiel•
mente la posición de cada árbol. Pero aunque no representaran la
realidad anatómica, aquellos dibujos sí contenían la idea de que el
cerebro era un complejo circuito de conexiones, si bien por enton·
ces aún se creía que era fluido y no electricidad lo que circulaba por
su interior. Otros científicos como el francés Raymond Vieussens
comenzaron a elaborar representaciones de las fibras de sustancia
blanca con pretensiones de ajustarse a la realidad observada en las
disecciones.
Fue a finales del siglo XIX y a principios del xx, ya en la era de
la neurona, cuando los métodos de tinción de la mielina permi-
tieron a neurocientíficos como el alemán Paul Flechsig y el fran -
cés Joseph Jules Dejerine producir los primeros esquemas con
verdadero valor científico que mostraban las proyecciones de las
fibras largas de la sustancia blanca. Al mismo tiempo, psiquiatras
como los alemanes Carl Wernicke y Theodor Meynert empeza-
ron a proponer que los trastornos mentales eran una consecuen-
cia de la rotura de estas conexiones cerebrales, desarrollando la
idea de que era posible asociar desórdenes concretos con daños
anatómicos en ciertas fibras determinadas. De alguna manera,
El cerebro, una compleJa red de redes 1 35

en esta visión ya aparecía implícita la relación entre conectoma
estructural y conectoma funcional como dos elementos que de-
ben estudiarse conjuntamente para explicar el funcionamiento
del cerebro.
Desde mediados del siglo XX, varios investigadores comenzaron
a analizar el funcionamiento de zonas concretas de la corteza cere-
bral de animales de laboratorio, como la corteza somatosensorial
del mono o la visual del gato. Aunque el objetivo de estos científicos
no era específicamente crear mapas completos de conexiones cere-
brales, para definir las regiones de interés en sus estudios emplea-
ron ciertas sustancias que facilitaban la observación del recorrido
y la proyección de los axones neuronales. A finales de la década de
1960, estas sustancias dieron origen a los llamados trazadores de
tractos o trazadores neuronales, compuestos que, una vez inyecta-
dos en un lugar del cerebro, eran captados por las neuronas y trans-
portados a lo largo de sus axones, permitiendo seguir la trayectoria
de las fibras nerviosas del mismo modo que las farolas encendidas
nos revelan la trama de autopistas de una ciudad cuando sobrevo-
lamos de noche. Como veremos más adelante, los trazadores neu-
ronales son hoy una herramienta fundamental en los estudios co-
nectómicos. De hecho, incluso en sus inicios ya aportaron pistas
que resultan cruciales a la hora de acometer la elaboración de un
conectoma; por ejemplo, que las neuronas de la corteza cerebral es-
tán organizadas en columnas.
El primer estudio conectómico a gran escala se adelantó en va-
rias décadas a la definición oficial del conectoma. En la década de
1970 el biólogo sudafricano Sydney Brenner, de la Universidad
de Cambridge, emprendió el laborioso proyecto de cartografiar
todas las conexiones neuronales de un organismo. Por aquel en-
tonces, hacer algo similar con el cerebro humano era aún un ob-
jetivo demasiado lejano. En su lugar, Brenner y sus colaboradores
eligieron una especie mucho más simple, Caenorhabditis elegans,
un gusano transparente de un milímetro de longitud, dotado úni-
36 1 El cerebro. una comple¡a red de redes

--- - - - - ---~
- Arriba a la izquierda, d1bu10 de Descartes de las fibras de sustancia blanca del

cerebro. DebaJo, dibuJO de Vieussens de la base del cerebro.

camente de 302 neuronas y 7 000 sinapsis. Incluso enfrentándose
a este modesto sistema nervioso, los investigadores necesitaron
diez años para completar el conectoma del gusano, publicando
sus resultados en 1986. El método empleado por Brenner era esen-
cialmente artesanal, basado en obtener secciones consecutivas
del gusano, observarlas una a una al microscopio electrónico para
localizar las neuronas y sus sinapsis, y finalmente reconstruir la
estructura tridimensional de su sistema nervioso. Es evidente que
este procedimiento no es aplicable al estudio del conectoma del
cerebro humano, que requiere de la participación de tecnologías
más avanzadas y del trabajo conjunto de numerosos equipos in-
ternacionales de investigación. El reto es descomunal: el cerebro
humano contiene hasta 100000 millones de neuronas, cada una
con una media de 7000 sinapsis, sumando por tanto varios cien-
tos de billones de conexiones. Se ha calculado que los axones del
cerebro humano, colocados en fila, alcanzarían unos 150 000 ki-
lómetros, casi la mitad de la distancia de la Tierra a la Luna. A
esto debemos añadir que el cerebro no es una máquina estática,
sino que las conexiones neuronales cambian a lo largo de la vida
del individuo, reforzándose y destruyéndose con las experiencias
y el aprendizaje, con el uso y el desuso. Todo ello da idea de que la
construcción del conectoma humano es el mayor y más ambicio-
so proyecto de investigación jamás acometido en la historia de la
humanidad.
Tras los avances pioneros en el mapeo de redes neuronales, en
2005 el neurocientífico de la Universidad de Indiana (EE.UU.) Olaf
Sporns y su colega Paric Hagmann, del Hospital Universitario de
Lausana (Suiza), llegaron de forma independiente a definir el mis-
mo término, «conectoma». Solo unos pocos años antes, en torno al
cambio de siglo, se había completado el genoma humano, esto es,
la secuencia completa de los genes de nuestra especie, de manera
tal que la palabra «genoma» había trascendido la jerga científica
para convertirse en un término popular. Aprovechando esta cir-

>SYDNEY BRENNER Y EL CONECTOMA DEL GUSANO
En 1953, el sudafricano Syd-
ney Brenner fue uno de los
pocos privilegiados que pudie-
ron contemplar el modelo de
la doble hélice de ADN antes
de que se hiciera público. En los
años siguientes, Brenner sentó
una buena parte de las bases de
una nueva ciencia, la genética
molecular. A la hora de buscar
un animal como modelo. eligió
un diminuto gusano transpa-
rente, Caenorhabditis elegans.
En 1963, Brenner ideó el audaz
propósito de identificar todas y
cada una de las células del gu- - El biólogo Sydney Bre nne r.
sano. Entre ellas estaban sus
neuronas, que Brenner y sus colaboradores mapearon a lo largo de más
de una década, loncheando los gusanos, observando miles de rebanadas
con un microscopio electrónico y combinando el trabajo manual con el de
una computadora de 64 K que ocupaba toda una habitación. El resultado
fue un estudio de 450 páginas en el que se describían las 302 neuronas
del gusano y sus 7 000 conexiones, publicado en 1986 bajo el encabezado
«La mente de un gusano». La visión de Brenner. adelantada a su tiempo,
inauguró la era de la conectómica décadas antes de la invención de este
término. El conectoma del gusano es el único que ha podido completarse
hasta la fecha. Actualmente son muchos los investigadores que conside-
ran que el mapa neuronal de este animal es un valioso punto de partida
que irá aportando un mayor conocimiento de la estructura y la función
del sistema nervioso.
39
cunstancia, Sporns y Hagmann definieron el conectoma como el
conjunto de las conexiones neuronales del cerebro. Ambos cien-
tíficos razonaron que conocer los elementos y las interconexiones
de la red cerebral era esencial para entender su funcionamiento,
tanto en el cerebro sano como en el afectado por alguna enferme-
dad o lesión. La conectómica tiene uno de sus máximos impulso-
res en Sebastian Seung, anteriormente mencionado, para quien
conocer nuestro conectoma equivale plenamente a conocernos a
nosotros mismos.
Hacia el conectoma humano
El conectoma de C. elegans continúa siendo el único completa-

do hasta la fecha, pero en el camino hacia el cerebro humano se
está avanzando mucho en otro modelo animal más próximo a no-
sotros, concretamente el ratón. Dos iniciativas pioneras, el Allen
Mouse Brain Connectivity Atlas (atlas de la conectividad del ra-
tón), lanzado en 2011 y el Mouse Connectome Project (proyecto
del conectoma del ratón), han logrado trazar el esquema de las
vías del cerebro del ratón empleando microscopía óptica avanza-
da en combinación con el uso de trazadores neuronales. En para-
lelo se está acometiendo también el cartografiado del conectoma
humano, aunque por el momento los resultados obtenidos se res-
tringen a las grandes rutas cerebrales, como un plano de carrete-
ras que solo muestra las principales autopistas que conectan las
diferentes regiones. A esto se le denomina macroconectoma. La
mayor de las iniciativas emprendidas hasta hoy en este sentido es
el Human Connectome Project, lanzado en 2009 por los Institutos
Nacionales de la Salud de EE.UU. Este macroproyecto pretende
mapear las interconexiones de las regiones del cerebro humano
en 1200 personas empleando técnicas de neuroimagen que per-
miten visualizar las fibras de la sustancia blanca del cerebro. De

- Arriba, imagen de los principales tractos nerviosos entre regiones del cerebro o
conectoma, obtenidas mediante técnicas de neuro1magen en el Human Connectome
Project. Aba¡o, esquema del conectoma del gusano C. elegans.

este modo se puede observar la activación simultánea de distin-
tas regiones conectadas y confeccionar así un mapa de los tractos
nerviosos que las unen.
De forma independiente, otros investigadores están aplicando
técnicas de mayor resolución para encontrar la manera de abordar
el conectoma humano a un nivel más fino, el constituido por las
neuronas y sus sinapsis individuales, o microconectoma. Para ello
se están empleando métodos de microscopía de alta resolución que
permiten visualizar directamente las conexiones neuronales deta-
lladamente, situándolas espacialmente en el cerebro, así como tec-
nologías moleculares que identifican cada sinapsis por el perfil de
ADN o de proteínas de las neuronas que participan en ella, aunque
sin que se conozca su posición exacta. En el próximo capítulo repa-
saremos de forma detallada las técnicas que se aplican actualmen-
te al estudio del micro y del macroconectoma.
Pero como hemos advertido anteriormente, a la estructura física
del conectoma debe añadirse el tráfico real de las señales nerviosas
que circulan por él para acercarnos a una idea más real del funcio-
namiento cerebral. El cartografiado de la actividad cerebral es otro
enfoque diferente de aproximación al conectoma, en este caso fun-
cional. Un ejemplo es la iniciativa estadounidense BRAIN, iniciada
en 2013 y en la que participa un amplio consorcio de entidades pú-
blicas y privadas con el fin de reunir las tecnologías ya existentes
y desarrollar otras nuevas que permitan llevar a las neurociencias
lo aprendido en áreas tan diferentes como la biología sintética y la
nanotecnologfa.
Todas estas diferentes investigaciones rinden ingentes con-
juntos de datos, que deberán converger en enfoques integradores
de los conectomas estructural y funcional para ofrecer un retrato
lo más fiel posible del cerebro en acción. Por último, de cara al
objetivo final de estas investigaciones, que es comprender la ac-
tividad cerebral, hoy es capital la aportación de la neurociencia
computacional, que busca crear modelos matemáticos de simu-
42 1 El cerebro. una comple¡a , ed de redes

lación del cerebro en plataformas de hardware y software. La idea
que impulsa esta línea es crear redes neuronales artificiales que
sean capaces de establecer la relación causal entre la conectivi-
dad y la actividad del cerebro y las funciones mentales que este
realiza. O dicho de otro modo, descubrir cómo el cerebro traduce
la mecánica en pensamientos. En este campo destaca especial-
mente el Human Brain Project, lanzado por la Unión Europea en
el mismo año que el proyecto BRAIN y con una duración prevista
de diez años.
Con el fin de ilustrar el gigantesco salto tecnológico que está su-
poniendo, sería tanto como comparar los primeros mapas cartográ-
ficos del Nuevo Mundo realizados por el explorador y navegante
Juan de la Cosa en el año 1500 con la información disponible ac-
tualmente en Google Maps. Si aceptamos que nuestro cerebro es el
que determina nuestra naturaleza como individuos y que el conec-
toma sustancia cómo funciona el cerebro, sería entonces razonable
considerar de una manera simplificada que somos finalmente el
fruto de nuestro propio conectoma invidual.
Es también necesario reflexionar acerca de si del conocimiento
cartográfico de las conexiones cerebrales se podrá inferir el modo
de funcionamiento del cerebro humano. A modo de metáfora, pon-
gamos por ejemplo que tomamos un reproductor de radio y lo des-
componemos en todos y cada uno de sus elementos. Aparecerán
así varios transistores, circuitos integrados, la rueda del dial, di-
versos cables, uno o varios altavoces, la fuente de alimentación y
unos cuantos tornillos. Evidentemente, de la descripción porme-
norizada de todos sus componentes difícilmente se podrá desen-
trañar cómo un aparato de radio es capaz de recibir ondas elec-
tromagnéticas a una determinada frecuencia y convertirlas en un
sonido audible. Algo parecido ocurre con el cerebro humano. Dada
su complejidad, su escala de procesamiento de información y el
modo en que dicha información es manejada, la mera descripción
de sus conexiones no bastará por sí sola para comprender su fun-

cionamiento. A pesar de estas limitaciones conceptuales, y otras
de índole más técnica, un completo cartografiado del conectoma
del cerebro humano es en sí mismo un fin muy necesario para el
avance de las neurociencias y con importantes implicaciones en la
medicina del siglo XXI, algunas de las cuales son ya una realidad
clínica hoy en día.
Pero no debemos olvidar que una meta final de las investiga-
ciones sobre el conectoma humano es adquirir la capacidad de
intervenir sobre él. Así, como consecuencia de los avances en el
conocimiento científico de los circuitos cerebrales, actualmente
podemos manipular el conectoma persiguiendo una mejoría mé-
dica. Se han desarrollado diferentes neuroprótesis, estimuladores
cerebrales implantables y diversas posibilidades para manipular
el conectoma al activar y desactivar selectivamente determinados
circuitos cerebrales. A modo de ejemplo, el empleo de implantes
cocleares es una realidad médica hoy en día que permite recu-
perar una limitada capacidad de audición a las personas sordas.
Igualmente, varias decenas de miles de pacientes parkinsonianos
han visto notablemente aliviadas sus dificultades motoras gracias
a la estimulación cerebral profunda. Estimuladores similares se
están probando para la enfermedad de Alzheimer. pacientes con
problemas de adicción a drogas y personas que sufren de depre-
sión grave. Como veremos en capítulos posteriores, se encuentran
en fase de investigación preclinica muy avanzada nuevas técnicas
muy prometedoras que permiten manipular circuitos cerebrales
mediante cstimulación luminosa (optogenética) o química (qui-
miogenética), así como novedosas técnicas de terapia génica que
serán una realidad médica a corto plazo. Y en un horizonte aún
más allá, puede atisbarse la posibilidad de que en un futuro no
tan lejano, a lo largo de este siglo, el conocimiento del conectoma
humano nos permita incluso multiplicar las capacidades de nues-
tro cerebro. A lo largo de su historia, el talento innovador del ser
humano ya ha demostrado en infinidad de ocasiones que es capaz
44 1 El ui, eb, o, una compleja red de redes

de mejorar el diseño de la naturaleza. Tratándose de un caso tan
especial como es el órgano que reina sobre todo nuestro cuerpo,
hackcar las conexiones del cerebro supondría el mayor avance
llevado a cabo en la historia del conocimiento humano, la posi-
bilidad de hacer realidad aquella famosa cita de Ramón y Cajal:
«Todo ser humano puede ser, si se lo propone, escultor de su pro-
pio cerebro)).

02 CONOCER EL CONECTOMA
Bajo el aspecto sólido del cerebro se

oculta en realidad un gran ovillo de fibras
nerviosas que conectan sus regiones
entre sí y con el resto del cuerpo. Desde
las grandes vías neuronales hasta las
pequeñas conexiones locales, diversas
técnicas están aportando visiones parciales
del conectoma en el camino hacia el gran
mapa del cerebro humano.
i quisiéramos construir un mapa de la red telefónica global, es
S probable que resultara laborioso, pero no inviable. Es presu-
mible que los distintos países dispongan de diagramas de sus pro-
pias redes, e incluso en internet encontraríamos algunos recursos
que nos proporcionarían datos parciales. Pero ahora imaginemos
que alguien pretendiera explorar físicamente toda esta maraña si-
guiendo el recorrido de sus conexiones una a una. En este caso, la
tarea nos parecería del todo inabordable. Ahora multipliquemos
esa red telefónica global por 100; esa es aproximadamente la escala
de todas las vías y conexiones de un solo cerebro humano. En total,
más de 150 000 kilómetros de cableado que la neurociencia preten-
de mapear milímetro a milímetro, axón a axón, sinapsis a sinapsis,
hasta completar un circuito que daría cuatro veces la vuelta a la
Tierra y en el que puede almacenarse la información equivalente a
unos 20 millones de libros. Pero por si todo esto no planteara ya un
reto descomunal, tampoco se trata simplemente de tirar de un hilo
para desentrañar una madeja, pues de hecho son muchos los hilos
de los que está compuesta dicha madeja, aparte de que realmente
Conocer el conectoma 1 49
no tenemos una única madeja, sino muchas de ellas, todas entrela-
zadas y revueltas entre sí.
La investigación sobre la organización de las vías nerviosas de
esta red de redes ha sido y sigue siendo de un interés fundamen-
tal para las neurociencias, lo que ha
El conectoma impulsado los esfuerzos actuales para
aumentará nuestra tratar de definir el mapa de las cone-
comprensión de xiones del cerebro humano. Pero no
cómo los estados debemos olvidar que, como advierten
funcionales Olaf Sporns y otros neurocientíficos, la
cerebrales emergen estructura es solo uno de los enfoques
a partir de su del problema que debe complementar-
sustrato estructural. se con el estudio del tráfico nervioso
ÜLAF 5PORNS que discurre por estos circuitos, el co-
nectoma funcional. De hecho, la pre-
gunta principal sigue siendo cómo la estructura de los circuitos
cerebrales se corresponde con su función, tanto en situaciones nor-
males como en las enfermedades neurológicas y mentales. Con el
fin de acercarnos a este objetivo disponemos de diferentes técnicas
para estudiar el microconectoma, a la escala de las sinapsis y neu-
ronas individuales, y el macroconectoma, al nivel de las grandes
vías cerebrales. El microconectoma se está estudiando con mucho
detalle en animales de laboratorio empleando diversas técnicas
microscópicas y moleculares. Por su parte, el macroconectoma se
aborda mediante diferentes métodos de neuroimagen no invasiva
que han progresado de una manera espectacular en los últimos
años, obteniéndose hoy en día una resolución y detalles sin pre-
cedentes. Por otra parte, una ventaja adicional de los sistemas de
neuroimagen es que permiten visualizar la actividad del cerebro
vivo en acción y en reposo, tanto en personas sanas como en pa-
cientes afectados por trastornos o lesiones, lo que convierte a estas
técnicas en herramientas insustituibles para progresar en la inves-
tigación del concctoma funcional.
50 1 Conocer el conectoma
EL MICROCONECTOMA, UN BOSQUE DE AXONES
Y SINAPSIS
El interés por el conectoma es más antiguo de lo que sugiere el ori-

gen moderno del término. Pero si el estudio del microconectoma es
relativamente reciente se debe a que no bastó con inventar la mi-
croscopía para llegar al nivel de detalle de la neurona, sino que fue
necesario desarrollar técnicas que permitieran distinguir un axón
y seguir su recorrido a través del bosque neuronal. Incluso con los
métodos de tinción creados por innovadores como Golgi o Ramón y
Caja!, la principal limitación venía representada por el hecho de que
con estas técnicas se obtenía únicamente una imagen estática so-
bre la estructura de las principales vías cerebrales, siendo necesario
descubrir nuevos procedimientos que permitiesen generar imáge-
nes más dinámicas. El impulso metodológico necesario para el estu-
dio microscópico del conectoma vino de la mano del neurofisiólogo
británico Augustus Volney Waller, quien en 1850 demostró que una
lesión experimental de una fibra nerviosa provocaba que su extremo
distal degenerara, degeneración que era visible microscópicamente
y que aún hoy en día se conoce con el nombre de degeneración wa-
lleriana. Años más tarde, a mediados del siglo XX, el neuroanato-
mista holandés Walle Nauta describió cómo las fibras nerviosas y
sus terminales finos que degeneraban tras una lesión experimental
tenían una especial apetencia a la hora de teñirse en color negro con
sales de plata. Este nuevo método continuó en uso hasta la década
de 1980, cuando se introdujeron las moléculas trazadoras.
Trazadores neuronales, tras la pista de los axones
La degeneración walleriana permitía seguir el recorrido de una fibra

nerviosa, pero en un axón que ya no era funcional. Para poder aplicar
estos estudios a las fibras vivas fue crucial el descubrimiento a fina-
Conocer el conectoma j 51
les de la década de 1970 del denominado flujo axoplásmico, un pro-
ceso que consiste en el transporte de sustancias en el interior de las
neuronas a lo largo de su axón; transporte que puede realizarse en
sentido anterógrado, desde el cuerpo de la neurona hasta las termi-
naciones del axón, o en sentido retrógrado, desde las terminaciones
axónicas hasta el cuerpo neuronal. Gracias a estas propiedades de
transporte a lo largo del axón es posible emplear sustancias llama-
das trazadores neuronales que, tras ser inyectadas mediante finas
agujas en el cerebro de animales de laboratorio, son captadas por las
neuronas y transportadas en un sentido, en el otro o en ambos, dibu-
jándose así los circuitos cerebrales con origen o destino en la zona
cerebral donde se inyectan. Hoy en día disponemos de numerosos
trazadores neuronales diferentes que nos permiten estudiar con
enorme detalle el microconectoma del cerebro de los animales de
laboratorio. Así y a modo de ejemplo, empleando trazadores neuro-
nales de diferente índole, hoy en día conocemos con detalle aproxi-
madamente unos 60 000 circuitos cerebrales en roedores (ratones y
ratas), y unos 20000 circuitos del cerebro de los macacos. El primer
trazador retrógrado fue introducido en 1971 por Krister Kristensson
e Yngve Olsson, investigadores de la Universidad de Gotemburgo
(Suecia). Se trataba de la enzima peroxidasa extraída de una varie-
dad de rábano denominada rabanilla picante. Tras ser inyectada en
una determinada zona del cerebro, la peroxidasa es captada por las
terminales axónicas y transportada hacia las neuronas que originan
dichos axones, donde se acumula con el tiempo y puede detectarse
mediante una reacción química que produce una tinción, lo que per-
mite conocer dónde se localizan y cuántas son las neuronas que in-
tegran un determinado circuito cerebral. La peroxidasa de rabanilla
picante ha tenido un uso generalizado durante más de dos décadas
en laboratorios de todo el mundo hasta bien entrada la década de
1990, y de hecho se han publicado más de 18 000 artículos científicos
sobre circuitos cerebrales empleando esta técnica. También en 1971,
W. Maxwell Cowan y sus colaboradores en la Facultad de Medicina
t w:
4-arifttmMq~
~,
- Arriba, d1bu¡o de August Waller (abajo a la izquierda! de una fibra nerviosa en ta

que se produce la degeneración walleriana. Abajo a la derecha, axones teñidos con
fluorescencia. En la imagen superior, 37 horas después de ta lesión. En ta inferior,
a las 42 horas de la lesión, se observa cómo los axones se fragmentan.
de la Universidad Washington de San Luis (EE.UU.) demostraron que
el aminoácido leucina marcado con un compuesto radiactivo (tritio),
tras inyectarse en una zona del cerebro, era captado por las neuronas
allí localizadas y transportado anterógradamente a lo largo del axón
hasta llegar a sus terminaciones más distantes. Así se caracterizó el
primer trazador neuronal anterógrado, que permitía contestar a la
pregunta de hacia dónde envía conexiones un determinado grupo
de neuronas y cuál es la trayectoria de estas fibras nerviosas. Desde
entonces se han ido incorporando nuevas moléculas, engrosando el
arsenal técnico de los trazadores anterógrados y retrógrados, y por
tanto ampliando sobremanera nuestras capacidades a la hora de
describir la organización de diferentes microconectomas en el cere-
bro de animales de laboratorio. Entre los trazadores retrógrados más
populares actualmente en uso destacan compuestos fluorescentes y
fragmentos inertes de ciertas toxinas bacterianas, corno la llamada
fracción B de la toxina colérica. En cuanto a los trazadores anteró-
grados, los más utilizados han sido la leucoaglutinina de Phaseolus
vu/garis (una variedad de alubia americana del tipo de los frijoles),
descrita en 1984, y diferentes derivados de los azúcares denomina-
dos aminodcxtranos, introducidos en 1992. Todos estos compuestos
siguen usándose habitualmente en los laboratorios de investigación,
existiendo técnicas y protocolos que permiten emplear combinacio-
nes de tres o cuatro trazadores a la vez, unos anterógrados y otros
retrógrados. Estos métodos permiten no solo cartografiar con detalle
hasta cuatro microconectomas en un mismo animal, sino que tam-
bién muestran cómo se relacionan entre sí esos cuatro circuitos. Si
imaginamos el concctoma cerebral como una masa de madejas en-
marañadas, el empleo de varios trazadores neuronales equivaldría a
la posibilidad de teñir individualmente hasta cuatro de esas madejas
con distintos colorantes. Además de obtener mucha más informa-
ción de estos estudios que combinan varios trazadores neuronales,
los experimentos así diseñados permiten reducir considerablemen-
te el número de animales de laboratorio necesarios y progresar más
rápidamente en la obtención de resultados, lo cual es crítico en una
tarea tan extensa corno rnapear un conectorna.
Un caso especial de trazadores neuronales es el uso de cienos
virus vivos que de forma natural siguen el recorrido de las neuro-
nas. A diferencia de los trazadores artificiales, son capaces además
de saltar de una neurona a otra, permitiendo estudiar la organiza-
ción de diferentes cadenas consecutivas de neuronas dentro de un
mismo circuito cerebral. Un ejemplo es el virus de la rabia. Si un pe-
rro rabioso nos muerde en una mano, nos transmite el virus que es
captado por las terminales nerviosas que controlan los músculos
de la mano. Como este virus es neurotrópico (esto es, progresa re-
trógradarnente por las vías nerviosas), asciende por los axones has-
ta la médula espinal cervical, donde están las neuronas motoras o
rnotoneuronas que controlan el movimiento de los músculos. Allí
el virus se integra en el genoma neuronal y lo pone a su servicio,
produciendo nuevas partículas virales. Cuando estos nuevos virus
alcanzan una cantidad crítica, son capaces de saltar retrógrada-
mente a través de la sinapsis, un fenómeno que se conoce corno
transmisión transináptica. Así llegan a los terminales nerviosos de
las neuronas localizadas en la corteza cerebral que hacen contacto
con las neuronas motoras de la médula espinal. De este modo, el vi-
rus asciende hasta alcanzar la corteza cerebral, donde nuevamente
se reproduce hasta conseguir una infección generalizada del cere-
bro conocida como encefalitis rábica, normalmente de curso fatal.
Este neurotropismo natural se aprovecha para emplear el virus de
la rabia - y otros como el virus herpes- a modo de trazadores neu-
ronales retrógrados transinápticos, inyectándolos de manera con-
trolada en una zona cerebral concreta para observar cómo se trans-
portan desde los terminales axónicos hasta los cuerpos neuronales
y seguidamente a otras neuronas conectadas (fig. 1). Esta técnica
permite estudiar no solo las conexiones entre dos zonas del cere-
bro, sino todas las diferentes estaciones que componen un circuito
cerebral formado por el encadenamiento de varias neuronas.
rFIG.1
0 Trazador neuronal retrógrado viral
El trazador pasa de las
Se inyecta El trazador asciende por el axón hasta dendritas a los axones
el trazador el cuerpo ne~ronal y las dendritas que conectan con ellas
¡Á
~ -¡
B
"'T._{~
.q,..i.~
''
i ~
''
J.-'
_,_
,, ,. ¿,<
''
·------ --- .. ------- -- --..''
'
1n..t \
'
. ---- -- ----- ---------- --

[!] Trazador convencional
El trazador asciende por el axón hasta
el cuerpo neuronal y las dendritas, pero El segundo trazador
no pasa a otras neuronas conectadas. asciende por los
Se inyecta Se inyecta un segundo trazador que axones hasta s us
el trazador entra en los axones de esta zona cuerpos neuronales
'
''
·--········------------ '' ..
:D :
'
'
''
·······------------------
'
Funcionamiento de un trazador ne uronal retrógrado vira l lamba] y otro
convencional labajol
En los animales de laboratorio, el uso de los trazadores neuro-

nales se complementa con técnicas de microscopía para observar
las neuronas y conexiones tefiid as por estas sustancias. Ejemplos
son dos proyectos a gran escala, el J\llen Mouse Brain Connectivity
Atlas y el Mouse Connectome Project, que integran conjuntamente
todos estos datos para conseguir obtener un mapa detallado de las
conexiones cerebrales. El primero de ellos, dirigido por el Instituto
Allen de Ciencias del Cerebro en EE.UU., es una rama de un pro-
yecto más amplio completado en 2006 y que consiguió elaborar un
mapa en 3D del cerebro del ratón que detallaba la localización de la
expresión de 21000 genes a nivel celular. El atlas de conectividad,
lanzado en 2013, ha empleado diferentes trazadores neuronales
con el fin de obtener un mapa tridimensional a alta resolución de
todas las conexiones del cerebro del ratón, permitiendo a los neu-
rocientíficos entender el cableado cerebral para comprender mejor
cómo funciona el cerebro en condiciones normales y patológicas.
El proyecto ha sido un esfuerzo multidisciplinar que engloba a neu-
rocientíficos, ingenieros, matemáticos, físicos, expertos en compu-
tación y diseñadores de gráficos web, y los mapas generados están
disponibles en internet para toda la comunidad investigadora. Se
trata de un ejemplo de la aplicación del Big Data a la neurocien-
cia que está contribuyendo de una manera esencial al desarrollo de
esta disciplina. De cara al futuro, el Instituto Allen está diseñando
proyectos sobre el conectoma del cerebro humano adulto y en de-
sarrollo mediante el empleo de técnicas de neuroimagen, así como
estudios del conectoma del cerebro del mono.
Por su parte, el Mouse Connectome Project (MCP) es una inicia-
tiva financiada por los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU.
y dirigida por la Universidad del Sur de California. El objetivo de
este proyecto es crear un atlas completo de las conexiones del ce-
rebro del ratón partiendo de conexiones individuales identificadas
con trazadores neuronales anterógrados y retrógrados. Con esta
técnica, los investigadores están mapeando las aproximadamente
800 áreas diferentes identificadas en el cerebro del ratón. Hasta la
fecha han conseguido resolver 1137 circuitos anatómicos, los cua-
les han sido colocados con exactitud en el atlas cerebral de refe-
rencia del Instituto Allen y pueden consultarse libremente gracias
a una herramienta online llamada iConnectome Viewer. Comple-
mentariamente, se ha desarrollado iConnectome Maps, otra he-
rramienta donde se han volcado las conexiones identificadas entre
las diferentes áreas de la corte2a cerebral y entre esta y otra zona
denominada cuerpo estriado, relacionada con el inicio y la plani-
ficación de los movimientos. Estos mapas permiten comparar de
una manera sencilla los patrones de organización del cableado de
estas zonas, siendo posible identificar las vías anatómicas de entra-
da y salida de información neuronal. Aparte de estas conexiones,
los investigadores del MCP están creando continuamente nuevos
mapas de los conectomas de otras zonas cerebrales, los cuales se
irán incorporando progresivamente a las herramientas online tan
pronto estén completados. Actualmente, el MCP estudia diferen-
tes patologías cerebrales neurodegenerativas que se caracterizan
por la presencia de daños en el conectoma, tales como el autismo
o las enfermedades de Parkinson, Alzheimer, Huntington y otras.
Por ejemplo, datos obtenidos en 2016 han permitido relacionar
diferentes alteraciones en las conexiones corticoestriadas con los
trastornos del espectro autista y la enfermedad de Huntington. La
localización precisa de las lesiones del conectoma en estas enfer-
medades puede servir de gran ayuda para mejorar los tratamien-
tos existentes.
Las sinapsis al detalle: microscopía electrónica

y técnicas genéticas
Los trazadores neuronales son herramientas de enorme utilidad

para estudiar el microconectoma partiendo de tejidos vivos, pero
obviamente solo son aplicables en modelos animales. Para estudiar
el conectoma humano a escala microscópica, otros investigadores
han desarrollado técnicas que pueden emplearse en muestras con-
servadas de tejido cerebral; no ofrecen una ventana a las neuronas
en acción, pero a cambio pueden aprovechar el inmenso poder de
resolución de la microscopía electrónica para llegar al detalle de las
sinapsis individuales. Un ejemplo es la llamada microscopía elec-
trónica de barrido en serie de imágenes en bloque (SBFSEM, por
sus siglas en inglés), que consiste en obtener pequeños bloques de
tejido cerebral, introducirlos en un microscopio electrónico para
observar su cara superior, y después ir cortando y eliminando su-
cesivamente finas rebanadas de 25 nanómetros de espesor para ob-
servar la muestra en sus distintos planos de profundidad (fig. 2).
Finalmente, la recomposición de miles de imágenes así obtenidas
permite construir un mapa tridimensional. Uno de los investiga-
dores que emplean este método es Sebastian Seung, que lo ha apli-
cado al estudio de las conexiones en la retina del ratón. Seung ha
creado un juego online llamado Eyewire para que los voluntarios
puedan identificar las proyecciones y sinapsis de las neuronas me-
diante un código de colores y así ayudar a la reconstrucción de las
imágenes en 3D. Sin embargo, el procedimiento solo es adecuado
rF1G.2
Se coloca la muestra La cuchilla corta La muestra baja para
sobra un s oporte una fina rebanada permitir la retracción
piramidal La muestra sube da la superficie de la cuchilla
~►~~JLI►~ La cuchilla retrocede El bloque es escaneado y el proceso se repite
Funcionamiento de la técnica de rebanado sucesivo y microscopía electrónica

SBFSEM.
para elaborar conectomas parciales, ya que cada bloque cúbico de
tejido cerebral mide unas 6 mic;:ras, por lo que se necesitarían unos
250 billones de muestras para cubrir el cerebro completo.
Un sistema parecido es la microscopía electrónica de barrido
con chorro de iones focalizados (FIBSEM), que es una técnica de
microscopía electrónica automatizada. Este equipo consta de dos
haces. El primero es un haz de iones que corta la muestra de tejido
al ser enfocado sobre ella, exponiendo una parte de su superficie.
El segundo es un haz de electrones, básicamente el mismo que el
de un microscopio de barrido convencional, que se usa para obte-
ner una imagen de la superficie recién cortada a partir de los elec-
trones retrodispersados. Así se toman imágenes seriadas que lue-
go pueden unirse para reconstruir la estructura tridimensional.
En EE.UU. el proyecto FlyEM está empleando esta técnica para
mapear el conectoma cerebral de la mosca de la fruta Drosophila
melanogaster. Pero incluso para un insecto tan pequeño, la tarea
de capturar capa a capa todo el volumen de su cerebro requiere
un trabajo de entre dos y tres años para tomar un total de medio
millón de imágenes.
Estas técnicas microscópicas tienen la ventaja de ofrecer una
visualización directa de las conexiones neuronales, permitiendo
situarlas en sus coordenadas espaciales dentro del gran microcos-
mos del cerebro. Pero la escala de este microcosmos es de una in-
mensidad casi inabarcable, al menos hasta que los microscopios
puedan trabajar a velocidades muy superiores a las actuales y los
sistemas de inteligencia artificial puedan sustituir al ojo humano
en el reconocimiento y la identificación de las sinapsis. Para supe-
rar estas barreras, algunos investigadores proponen otro enfoque
capaz de procesar muestras en masa aprovechando los avances
en las tecnologías de secuenciación de ADN surgidos a raíz del
Proyecto Genoma Humano. La idea, impulsada por el neurocien-
tífico Anthony Zador del Cold Spring Harbor Laboratory (EE.UU.),
se basa en identificar las sinapsis no por su posición espacial en el
>SEBASTIAN SEUNG Y EL JUEGO DE LAS SINAPSIS
El científico coreano- estadouni-
dense Sebastian Seung procede
del campo de la física teórica,
pero su posterior interés en la
neurociencia computacional le
ha llevado a convertirse en uno
de los principales impulsores de
la investigación conectómica. La
tarea de construir un conectoma,
incluso uno sencillo, requiere un
inmenso volumen de trabaJo que
todavía hoy necesita contar con
el ojo humano. Por ello, en 2012
Seung decidió invitar a los inter-
nautas a part1c1par en el mapeo
del conectoma de la retina del
ratón. Mediante microscopía
electrónica SBFSEM, el investi-
gador obtuvo miles de imágenes - Sebast1an Seung. creador de Eyewire. en
de secciones en dos dimensio- su laboratorio.
nes que los voluntarios deben
examinar a través del Juego online Eyew1re para armar un puzle tridimen-
sional. A los jugadores, que no necesitan conoc1m1entos científicos, se les
presenta la imagen interactiva en 30 de un pequeño bloque cúbico de tejido
en el que se ha marcado una prolongación neuronal en color. Navegando
a través de las secciones sucesivas del bloque, el jugador debe seguir el
rastro de esa neurona e ir coloreando su recorrido. Los jugadores ganan
puntos en función de su destreza y rapidez, y pueden interactuar con otros
participantes. Eyewire cuenta con más de un cuarto de millón de jugadores
en todo el mundo.
61
cerebro, sino por una firma genética única para cada una de ellas.
La técnica consiste en introducir en cada neurona una secuencia
aleatoria de ADN o ARN que ac~úe como una especie de código de
barras genético. A continuación se aplica un procedimiento, por
ejemplo un virus trazador o una molécula que actúe como ancla,
para que las neuronas conectadas por una sinapsis se presten la
una a la otra sus respectivos códigos de barras. De este modo, al
secuenciar el ADN de una neurona, los códigos que se encuentren
en ella revelarán con cuáles otras está conectada. La ventaja de
este método, cuya versión más reciente se denomina SYNseq, es
que tanto la secuenciación como el tratamiento de los datos gené-
ticos hoy están totalmente automatizados, por lo que es posible
acelerar y abaratar enormemente la construcción de un conecto-
ma. Aunque este sistema no localiza la posición espacial de las
sinapsis en el cerebro, sí permite elaborar un diagrama de cone-
xiones.
EL MACROCONECTOMA, LAS AUTOPISTAS

DEL CEREBRO EN ACCIÓN
Los métodos de trazado neuronal para el estudio de conexiones han

permitido alcanzar un detalle sin precedente para conocer aspec-
tos muy íntimos del microconectoma cerebral en funcionamiento,
pero solo en animales. Por otra parte, la microscopía electrónica
puede aplicarse al estudio del conectoma humano, pero únicamen-
te en muestras conservadas. Por lo tanto, ninguna de estas técnicas
nos permite resolver el problema de conocer el conectoma humano
en acción. Para aproximarnos a este objetivo se requieren estrate-
gias no invasivas, y es en este terreno donde las modernas técnicas
de neuroimagen, inicialmente aplicadas al diagnóstico, están reve-
lándose como poderosas herramientas para estudiar las conexio-
nes del cerebro humano a gran escala y en vivo.
62 1 Conocer el concctomu
La neuroimagen por resonancia magnética
Las técnicas de neuroimagen se desarrollaron gracias a la aplicación

de conceptos de la física a la imagen médica. El método más utiliza-
do hoy es la imagen por resonancia magnética (MRJ, por sus siglas
en inglés). La resonancia magnética se basa en el uso de un imán
muy potente que permite obtener imágenes no invasivas del cuerpo
humano. Originalmente, la resonancia magnética nuclear, tal como
la desarrollaron en 1946 de forma independiente el suizo Felix Bloch
y el estadounidense Erward Mills Pureen, se empleaba únicamente
para estudiar la estructura química de moléculas. La técnica consis-
te en aplicar un campo magnético uniforme que obliga a los núcleos
de los átomos a alinearse y emitir parte de la energía absorbida en
forma de ondas de radio. Según la respuesta particular de cada tipo
de átomo, por ejemplo hidrógeno o fósforo, los científicos podían de-
ducir la composición de una sustancia. A comienzos de la década
de 1970 el químico estadounidense Paul Lauterbur, que trabajaba
en la Universidad de Stony Brook en Nueva York, tuvo la idea de
aplicar el método a la obtención de imágenes de muestras. Para ello
y en lugar de aplicar un campo magnético uniforme, corno se hacía
rutinariamente para el análisis químico, utlizó un campo variable.
De este modo, las ondas de radio detectadas procedían solo de una
parte de la muestra, aquella que caía bajo el influjo del magnetismo,
y la información recogida permitía localizar las posiciones de unos
átomos respecto a otros, obteniéndose una especie de fotografía de
la muestra que revelaba las diferencias en su composición en distin-
tas zonas. Los primeros intentos, en los que Lauterbur fotografiaba
conchas o tubos de ensayo con agua pesada dentro de un recipiente
con agua normal, producían imágenes bastante borrosas y de una
manera muy lenta. En paralelo a los estudios de Lauterbur, el físico
británico Peter Mansfield mejoró el proceso de reconstrucción de
las imágenes mediante el empleo de una técnica matemática cono-
cida como transformada de Fourie-r, que aceleraba y optimizaba no-
tablemente la adquisición de imágenes. Los primeros prototipos de
máquinas MRI para uso médico aparecieron en la década de 1970.
Por su desarrollo de esta tecnología, Lauterbur y Mansfield recibie-
ron el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2003.
La aplicación de la MRI a la imagen médica se basa en la dife-
rente respuesta de cada tipo de átomo al campo magnético, lo que
permite estudiar la composición molecular de un tejido o de un
determinado material, creando además imágenes bidimensiona-
les o tridimensionales. En concreto, la mayoría de imágenes por
resonancia magnética que se realizan en diagnóstico médico y en
investigación están basadas en el átomo de hidrógeno, debido a su
abundancia natural en el cuerpo humano, especialmente en forma
de agua y grasa. Por esta razón, los equipos de resonancia magnéti-
ca están sintonizados para emitir y detectar ondas de radio a la fre-
cuencia del núcleo de hidrógeno. El equipo de resonancia cuenta
con ciertos componentes que detectan la localización espacial de
los átomos de hidrógeno en una imagen bidimensional.
La MRI ha revolucionado el campo del diagnóstico médico por
imagen, pues debido a sus fundamentos físicos no es necesario
someter al paciente a radiaciones potencialmente nocivas como
ocurre en el caso de una radiografía o un escáner. Al ser un procedi-
miento inocuo, puede utilizarse en estudios con personas sanas y
para realizar seguimientos y múltiples exploraciones en un mismo
individuo sin poner en riesgo su salud. Este aspecto otorga a la MRI
un potencial clave para el estudio del cerebro humano, puesto que
permite estudiar su evolución en presencia de una enfermedad, los
cambios asociados con la edad o su respuesta a estímulos externos,
entre otras muchas posibilidades.
Una de las aplicaciones que se ha explorado en las últimas dos
décadas es el estudio del macroconectoma humano. Dado que los
tejidos de composición química diferente producen una cantidad
distinta de señal, se origina un contraste visual entre ellos. En una
imagen anatómica de MRI, que siempre se visualiza en escala de
grises, el valor de gris de la sustancia blanca del cerebro es menor
que el de la sustancia gris, el cual a su vez es menor que el del líqui-
do cefalorraquídeo que circula por los ventrículos cerebrales. Así,
las estructuras cerebrales de la sustancia gris (donde se encuentran
los cuerpos neuronales) se verán en color gris bastante más oscu-
ro que las zonas cerebrales de la sustancia blanca (formada por los
axones de las neuronas), en tanto que los ventrículos cerebrales
que contienen el líquido cefalorraquídeo se observan en un color
prácticamente negro. Por tanto, las imágenes de MRI diferencian
claramente entre estas estructuras, ofreciendo una información
anatómica muy valiosa.
Un aspecto clave para el avance en la investigación del macroco-
nectoma del cerebro humano es la obtención de imágenes de reso-
nancia magnética de alta calidad. Para ello es necesario optimizar
tanto la detección de la señal como el contraste entre los tejidos. ob-
teniéndose una buena diferenciación anatómica de las estructuras
cerebrales pero sin sacrificar la resolución espacial de la imagen fi-
nal. Cuanto mayor es el campo magnético generado por el imán del
equipo de resonancia magnética, más cantidad de señal podremos
detectar. Desde el primer aparato que se fabricó en 1979, la potencia
del campo magnético se ha multiplicado por varias decenas, lo que
ha permitido mejorar la resolución de la imagen generada. Hoy en
día es posible detectar estructuras anatómicas de muy pequeño ta-
maño que antes eran imposibles de visualizar, incluso inferiores a
1 milímetro. Finalmente, otro aspecto fundamental que ha influido
en la mejora de la calidad de la imagen es el refinamiento de los
receptores de la señal, que además ha reducido el tiempo necesario
para la adquisición de la imagen.
Sin embargo, lo explicado hasta ahora solo ofrece una imagen
estática a modo de «foto fija» sobre la composición y estructura del
cerebro, pero no es capaz de incorporar información sobre cómo
evoluciona la actividad cerebral. Este es un aspecto crucial en el es-
tudio del conectoma funcional, ya que se trata de correlacionar la
actividad de diferentes áreas que están conectadas entre sí. Con el
fin de solucionar esta limitación, en la década de 1990 se introdujo la
imagen de resonancia magnética funcional (IRMf) gracias al descu-
brimiento del efecto BOLD, que supuso otro nuevo hito tecnológico
en el campo de la neuroimagen. Este efecto se basa en el hecho de
que la actividad neuronal está asociada al consumo de glucosa, que
es la principal fuente de energía cerebral. La glucosa no se acumula
en el cerebro, de manera que cuando la actividad de las neuronas au-
menta, lo hace también el consumo de glucosa, que es transportada
junto con el oxígeno desde otras partes del cuerpo al cerebro a través
del flujo sanguíneo. Así, el aumento de la actividad neuronal conlle-
va un aumento local del flujo sanguíneo rico en oxígeno. Esta varia-
ción de la concentración de oxígeno en la sangre altera sus propie-
dades magnéticas, lo que se conoce como efecto BOLD {por las siglas
en inglés de «dependiente del nivel de oxigenación en la sangre»).
Estos cambios son detectables por la resonancia magnética de ma-
nera diferencial. Es decir, si tomamos dos imágenes del cerebro, una
primera en situación de reposo y otra segunda durante la realización
de una tarea que aumente la actividad neuronal, podremos observar
cambios entre las dos imágenes que son debidos al efecto BOLD y
que por tanto nos permiten obtener un marcador de la actividad ce-
rebral asociada a una zona concreta. Así, el efecto BOLD se ha utili-
zado para identificar las regiones cerebrales específicas relacionadas
con el movimiento, la visión, el lenguaje, la memoria, etc. De este
modo se obtiene un mapa de áreas funciona/es, esto es, una identifi-
cación de las zonas cerebrales asociadas a una determinada función.
Dichos mapas nos sirven para comprender mejor la organización y
la función de nuestro cerebro. Dado que la resonancia magnética
funcional nos informa muy certeramente de la actividad neuronal,
se utiliza en la planificación de las intervenciones quirúrgicas de
neurocirugía, por ejemplo para extirpar un tumor cerebral eliminan-
do la menor cantidad posible de tejido sano. Pero además y de cara
a la constrncción del conectoma, la observación de los patrones ob-
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19 El Conectoma

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En la intrincada red cerebral y en su tráfico de seña-

les reside todo lo que somos. Es por este motivo que

José Luis Lanciego es neurocientífico del

01 El cerebro, una compleja red de redes 13

03 Tecnologías para hackear las conexiones

04 Arquitectos de nuestro propio conectoma 109

Lecturas recomendadas 137

a neurona es mi segunda célula favorita», ha escrito el neu-

El siglo xx, es el siglo del cerebro, una de las

El cerebro, una compleja red de redes 1 15

16 1 El cerebro. una romplPja red de redes

El cerebro, una comple¡a red de redes 1 17

18 1 El cerebro, una complPJa rpd de redes

DEL EDIFICIO DEL CEREBRO A SUS LADRILLOS

El cerebro, una comple¡a red de redes 1 19

20 1 El cerebro, una comple¡a red de redes

La neurona, la unidad mínima del cerebro

Si descendemos desde la visión general del cerebro hasta el máxi-

El cerebro, una compleJa red de redes 1 21

Partes de una neurona.

22 1 El cerebro. una complPJil rPd de redes

El cerebro. una compleJa red de redes 1 23

24 1 El cerebro, una compleja red de redes

- Dibujo de Ramón y CaJal de los circuitos neuronales del hipocampo mostrando la

La sinapsis, enchufe químico entre neuronas

La teoría neuronal establece que las neuronas están conectadas

26 1 El cerebro, una compleJd red dP rPdP<;

El cerebro, una comple¡a red de redes 1 27

Vesícula sináptica /// 7 .· ~

Representación esquemática de la sinapsis, con el terminal axónico presinápt1co

un espacio de solo unos 20 nanómetros (millonésimas de milíme-

28 1 H cerebro, una compleja red de redes

CÓMO TRABAJA EL CEREBRO

Como hemos visto, el cerebro es una complicada máquina electro-

El cerebro. una compleja red de redes 1 29

30 1 El cerebro, una compleja red de redes

Paralelamente a esta asignación de funciones a las regiones del cere-

El cerebro, una compleja red de redes 1 31

Los circuitos cerebrales

Gracias a estas investigaciones, los científicos están logrando des-

32 1 El cerebro, una compleja red de redes

El cerebro, una compleja red de redes 1 33

EL CONECTOMA, EL MAPA DE CARRETERAS

Aunque la definición del conectoma sea moderna, la idea de que el

34 1 El cerebro, una comple¡a red de redes

El cerebro, una compleJa red de redes 1 35

36 1 El cerebro. una comple¡a red de redes

- Arriba a la izquierda, d1bu10 de Descartes de las fibras de sustancia blanca del

El cerebro. una compleJa red de redes 1 37

38 1 El cerebro, una compleja red de redes

Hacia el conectoma humano

El conectoma de C. elegans continúa siendo el único completa-

40 1 El cerebro, una compleja red de redes

El cerebro, una comple¡a red de redes 1 41

42 1 El cerebro. una comple¡a , ed de redes

El cerebro, una comple¡a red de redes 1 43

44 1 El ui, eb, o, una compleja red de redes

El cerebro. una compleJa red de redes 1 45

Bajo el aspecto sólido del cerebro se

El interés por el conectoma es más antiguo de lo que sugiere el ori-