Bupropion

Guillem
ill Til
il Pérez
 Bupropión

Hidrocloruro de bupropión
bupropión–anfebutamona
anfebutamona

NHC(CH3 ) 3

COCHCH3

• HCl NICOTINA

Cl
Historia
• El hidrocloruro de bupropión está disponible en los EE.UU.
desde 1989 (antidepresivo)
• Informes anecdóticos de abandono espontáneo del tabaco en
pacientes con depresión en tratamiento con bupropión
(W llb t i )
(Wellbutrin).
• La FDA lo acepta como el primer medicamento no nicotínico
para ayudar a dejar de fumar
• 1997 USA como medicamento que ayuda a dejar de fumar
• 1999 Europa: Se introduce en Holanda
• 2000 España: disponible desde octubre de 2000
La nicotina libera sustancias químicas
en el cerebro

Dopamina Placer, Supresión Apetito

Noradrenalina Despertar (Arousal)

Supresión
p Apetito
p

Acetilcolina Arousal, Aumento Cognitivo

Nicotina Vasopresina Mejora de la Memoria

Serotonina Modulación Estado Ánimo

Supresión Apetito

Beta-endorfinas Reducción Ansiedad y Tensión

Benowitz, 1999
¿Cuál es el mecanismo de
acción?

• SE DESCONOCE (¿?)
• ACTÚA COMO:
COMO bloqueante
bl t recaptación
t ió dopamina;
d i débil
inhibidor recaptación noradrenalina (+); no inhibe
recaptación serotonina
• Potencia
P t i anticolinérgica:
ti li é i 0 (+)
( )
• Podría actuar como antagonista nicotínico no competitivo, a
dosis elevadas
• Alivia síntomas abstinencia nicotínica???
• Bloqueo de la vía de recompensa de la nicotina???
 Acción
Acción sobre
sobre los neurotransmisores
los neurotransmisores
implicados
i li d enen
implicados la adicción a la anicotina
l adicción
la di ió l nicotina
la i ti
Modifica la Altera la
Alt l
liberación de actividad
la dopamina noradrenérgica
en la
l víaí de
d la
l
en la vía de la
‘recompensa’
‘abstinencia’
(sistema
(locus coeruleus)
mesolímbico))

•¿¿Cómo actúa el bupropión?

p p
• Informes de GSK

1. Holm KJ & Spencer CM. Drugs 2000; 59: 1007 –1024.

2. AscherJA, et al. J Clin Psychiatry 1995; 56:395 –401.
3. Benowitz NL & Peng MW. CNS Drugs 2000; 13:265 –285.
Mecanismo de acción sugerido (¡¡¡falso!!!)
Mecanismo de acción sugerido

Ef
Ausencia
A i de
d Bupropión
B ió
Nicotina

ec
nicotina inhibe la

to
recaptación de

cr
Efecto agudo la DA y NA

ón
ic
o
Placer
y otras DA, NA Niveles/actividad
recompensas alterados de DA,
NA
T l
Tolerancia
i

Síntomas de
Niveles/actividad abstinencia y Niveles/actividad
normales de DA, ansia normales de DA,
NA NA

DA = dopamina NA = noradrenalina
Función Función
normal normal

Adaptado de: Benowitz et al, CNS Drugs 2000.

Mecanismo de acción sugerido

• ABSORCIÓN
Ó Y DISTRIBUCIÓN:
Ó Concentración plasmática máxima:
3 horas
• METABOLISMO Y EXCRECIÓN: Se une en alta proporción a las
proteínas plasmáticas (85%) y sufre una gran biotransformación
en tres metabolitos:

NO DIFERENCIAS
SIGNIFICATIVAS
Farmacocinetica

• Se metaboliza a hidroxibupropión principalmente por CYP2B6

del citocromo P450. El bupropión
p p inhibe la actividad de la
isoenzima CYP2D6
• Estado de equilibrio de bupropión y metabolitos: 5-8 días
• Semivida de eliminación:
ó 18-19 horas
• Ampliamente metabolizado: <0.5% dosis se excreta
inalterada
• Se excreta en orina como acido meta-clorohipúrico
• El 84% de una dosis oral de bupropión se recupera en orina y
9% en heces
Farmacocinetica

• Puede producir autoadministración en modelos animales a dosis altas; no

se ha comprobado en humanos
• No diferencias farmacocinéticas entre sexos,, salvo ligera
g menor t1/2
/
(17h en varones /20h en mujeres)
• Las concentraciones de bupropión son mayores en leche materna que en
plasma materno; por ello,
ello no se debe tomar durante la lactancia.
lactancia
Tampoco durante el embarazo
• Sin interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en asociación
con:
• fumar cigarrillos
• ingesta de comida
• uso T.S.N.
¿Es
E bupropión
b ió un ttratamiento
t i t
efectivo para dejar de fumar?
Principales ensayos clínicos

Estudio Dosis-Respuesta Hurt RD et al

(n=615) N Eng J Med 1997

Estudio Comparativo Jorenby DE et al

( 893)
(n=893) N Eng
E J Med
M d 1999
 Parámetros de eficacia
Parametros de eficacia
Tasas de abstinencia puntual en determinados
periodos de tiempo:
-permite un desliz ocasional entre dos visitas
-no fumar los 7 días anteriores a la visita clínica
p
-puede representar
p mejor
j la situación real

Tasas de abstinencia total a partir del día 8:

- medición extremadamente rigurosa
- una calada a un cigarrillo = fracaso en la
abstinencia
Principales ensayos
y clínicos
(Criterios de inclusión/exclusión)

• Inclusión
•Fumadores crónicos >15 cig./día, >18 años
•Motivados para dejar de fumar
• Exclusión
•Alteración depresiva grave
•Predisposición a sufrir crisis convulsivas
•Historia actual o antecedentes de bulimia o
anorexia
i nerviosa
i
•Historia de abuso de benzodiazepinas/alcohol en el último año
p sustitutiva con nicotina
•Uso actual de terapia
Estudio dosis/respuesta
Día fijado para dejar
de fumar

Bupropión, 300 mg/día (150 mg dos veces al día)

Bupropión 150 mg/día

Bupropión 100 mg/día
Inicio del (50 mg dos veces al día)
tratamiento
Placebo

Selección Fase de
2 sem. Periodo de tratamiento de 7 semanas seguimiento
- hasta la
semana 52
Todos los sujetos recibieron un breve asesoramiento en cada visita

Hurt et al, N Engl J Med 1997.

Estudio Dosis-Respuesta
(d
(demografía
fí //caracteristicas
t i ti
basales)
Placebo Bupropión Bupropión Bupropión
100 mg/día 150 mg/día 300 mg/día

( 153)
(n=153) (n=153) ( 153)
(n=153) ( 156)
(n=156)

Edad (años) 43,0±10,7 44,1±10,5 42,3±11,3 45,0±11,8

% mujeres 59 5
59,5 58 2
58,2 50 3
50,3 50 6
50,6

Cigarrillos/día el último año 26,5±9,0 26,2±8,5 27,5±9,6 27,2±10,8

P nt ación CTF*
Puntuación 7 3±1,7
7,3 17 7 3±1,6
7,3 16 7 3±1,6
7,3 16 7 1±1,7
7,1 17

Intentos previos de dejar de 3,7±5,0 3,5±3,4 4,2±6,5 4,3±5,4

fumar
*Cuestionario de Tolerancia Fagerström Hurt et al, N Engl J Med 1997
 Abstinencia ppuntual al final del
periodo de tratamiento (7 semanas)
* p=0.04 frente a placebo
** p<0.001 frente a placebo
50 **
s abstinenttes

** 44,2%
40 38,6%
*
30 28,8%
% de sujetos

20 19,0%

10

0
Placebo Bupropión Bupropión Bupropión
(n=153) 100 mg/día 150 mg/día 300 mg/día
/dí
(n=153) (n=153) (n=156)

Hurt et al, N Engl J Med 1997.

 Abstinencia continua al final del
periodo de tratamiento (4 semanas)

40%
36%
35%
30% 27%
25% 22%
% de
pacientes
p 20% 17%
que no 15%
fumaron
10%
5%
0%
Placebo 100 mg/día 150 mg/día 300 mg/día
P<0,05
, Placebo 100 mg/día 150 mg/día 300 mg/día

Hurt et al, N Engl J Med 1997.

 Abstinencia continua al final del
periodo de tratamiento (7 semanas)

* p ≤ 0.001 frente al placebo

30
*
24,4%
ntes
% de sujetos abstinen

20 18,3%
13,7%
3, %
10,5%
10

0
Placebo Bupropión Bupropión Bupropión
(n=153)
(n 153) 100 mg/día 150 mg/día 300 mg/día
(n=153) (n=153) (n=156)

Hurt et al, N Engl J Med 1997.

Abstinencia
bs e c a e en de
determinados
e ados
periodos de tiempo
Estudio Comparativo
Día fijado para dejar
de fumar
Bupropión 300 mg/día (150 mg dos veces al día)

Parche de nicotina (21 mg/día)

Inicio de Bupropión y parche de nicotina

Bupropión
Placebo

Inicio del parche

de nicotina
Selección Fase de
2 sem. Periodo de tratamiento de 9 semanas seguimiento
- hasta la
semana 52
T d los
Todos l sujetos
j t recibieron
ibi un breve
b asesoramiento
i t sobre
b ell abandono
b d del
d l hábito
hábit
Jorenby et al, N Engl J Med 1999.
Estudio Comparativo
p
(demografía / características basales)
Placebo Parche de Bupropión Bupropión
nicotina 300 mg/día +parche de
21 mg/día nicotina

(n=160) (n=244) (n=244) (n=245)

Edad (años) 42,7±10,2 44,0±10,9 42,3±10,2 43,9±11,6

% mujeres 58,8 51,6 51,6 49,4

Cigarrillos/día el último año 28,1±10,6 26,5±9,4 25,5±8,8 26,8±9,4

Puntuación Fagerström 7,5±1,8 7,4±1,7 7,4±1,6 7,3±1,8

Intentos previos de dejar de 2,8±3,0 2,7±2,4 3,1±4,7 2,5±2,4

fumar

Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

Estudio Comparativo
p
Abstinencia puntual al año

* p <0.001 frente a placebo

† p <0.001 frente al parche de nicotina
solo †
40 *
ntes

* † 35,5%
os abstinen

30,3%
30
% de sujeto

20 15,6% 16,4%

10

Placebo Parche de Bupropión Bupropión y

0 (n=160) nicotina 300 mg/día parche de nicotina
21 mg/día (n=244) (n=245)
(n=244)
Jorenby et al, N Engl J Med 1999.
 Estudio Comparativo
Abstinencia continua al año

* p <0.001 frente a placebo

30 † p <0.001 frente al parche de nicotina
ntes

solo
†
*
os abstinen

22,5%
*†
18,4%
20
% de sujeto

*
9,8%
10
5,6%

Placebo Parche de nicotina Bupropión Bupropión y

0 (n=160) 21 mg/día 300 mg/día Parche de nicotina
(n=244)
(n 244) (n=244) (n=245)
(n 245)

Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

 Estudio Comparativo
Abstinencia continua
Abstinencia continua 4 semana1 Abstinencia continua 52 semanas2
70% 25% *†
22.5%
*†
60% 58%
20% *†
* 18.4%
49%
50%

* 15%
40% 36
*
30% 9.8%
23% 10%

20% 5.6%
5%
10%

0% 0%
Placebo g
Parche Nicotina 21 mg/d Bupropión 300 mg/d Bupropión+ Parche Nicotina
(n = 160) (n = 244) (n = 244) (n = 245)
1. Data on file, GlaxoSmithKline.
*P < 0.001 vs placebo †P < 0.01 vs parche de nicotina
2. Jorenby DE, et al. New England Journal of Medicine 1999; 340: 685–
691.
Estudio Comparativo

40
1 año puntual
1 año continua
36
30
30

20
23
18
16 16
10
10

6
0
Placebo Parche solo Bupropión solo Bupropión +
Parche
Conclusiones del Estudio Comparativo

• En el estudio comparativo publicado en el New

E l d Journal
England J l off Medicine:
M di i
- Bupropión fue casi dos veces más eficaz que el
parche de nicotina a la hora de lograr la abstinencia
en el consumo de tabaco a 1 año (30,3% frente a
16 4%)
16,4%)
- Casi 1 de cada 3 pacientes tratados con Bupropión
continuaban sin fumar un año después (30
(30,3%)
3%)
El bupropión
p p ha demostrado su eficacia en
algunos grupos

• Fumadores con EPOC (Tashkin)

• Fumadores previamente tratados con bupropión (Gonzales)
• Fumadores de población general (Tonstad)
• Fumadores con enfermedad cardiovascular (McRobbie)
• Profesionales de la salud fumadores (Zellweger)
• Estudios de reducción del daño
• Estudios de prevención de recaídas
Posibles ventajas
secundarias

• Reducción significativa en el craving (ansia de fumar) frente

a placebo
• Reducción significativa en los síntomas de abstinencia
- ansiedad
- dificultad de concentración
- desasosiego
- irritabilidad, frustración e ira

• Ganancia de peso significativamente menor frente al

placebo durante el tratamiento (=TSN)
¿Reduce el bupropión
el síndrome de abstinencia?
Estudio de Shiffman
Shiffman et al (2000) Psychopharmacology 148: 33-
40

• 91 fumadores: 3 días de abstinencia en investigación cerrada

bajo tutela
• Efectos significativos del bupropión en:
•Depresión
•Dificultad de concentración
•Irritabilidad

• No efectos en:
•Craving (craving escaso con placebo)
•Ansiedad
•Inquietud
•Hambre
 Síndrome de abstinencia
cia
e abstinenc

1.2
1.1
1.0
ción media del sd. de

0.9
Placebo
0.8
0.7 Bupropión
06
0.6
0.6 Parche
0.5
0.4 Bupropión + parche
Puntuac

03
0.3
0.2
0.1 Día D

17
1-7 8 9 10 11 12 13 14
Día
Jorenby et al (1999) NEJM 340: 685-91
¿Ayuda el bupropión a
controlar a largo plazo la
ganacia de peso
postcesación?
 Peso ganado: todos los sujetos
(Martin Jarvis)

CAMBIOS EN EL PESO • NRT también tiene efectos en la

ganancia de peso, los cuales se
7 pierden después de dejarlo
CAMBIOS EN EL PESO %

2 Bupropión SR
Placebo
C

0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104
-1
SEMANA DE VISITA • Los efectos del bupropión en
P < 0.05 Semana 8 hasta mes 24 la reducción del peso ganado
se mantuvieron 1 año posterior
a la retirada del fármaco
Peso ganado: todos los
sujetos

• A los 18 meses las personas tratadas con bupropión

tuvieron un incremento de peso de 2,5 kg menor
que los tratados con placebo
• Fue mayor la reducción del incremento ponderal para
mujeres que para hombres
• ¿Creíble?
¿Es peligroso el
bupropión?
ó ?
¿Es
E peligroso
li ell b
bupropión?
ió ?

• Evidencia de estudios clínicos

• Evidencia desde vigilancia post-marketing
• Amplio acuerdo científico, “ensombrecido”
por la prensa amarilla
 Seguridad en Estudios Clínicos
• Generalmente bien tolerado.
tolerado Banco de datos con más de 30
30.000
000 pacientes
• 15 millones de personas han recibido bupropión para combatir el tabaquismo;
40 millones en el total de indicaciones. En la actualidad se utiliza en más
de 60 países
• En el mundo 4,5 millones de personas han dejado de fumar usando este
producto
• En Europa, 3 millones de personas han usado bupropión, unas 760.000 han
j
dejado de fumar
• El perfil de seguridad es el mismo que en 1989 cuando se usaba como
antidepresivo (ejemplo de la nefazodona)
Tolerancia

• Perfil de tolerancia cardiovascular favorable

• Bajo potencial de abuso y efectos de abstinencia
inesperados
j cifra de efectos adversos leves
• Baja
• Efectos adversos más comunes: insomnio, sequedad de
boca, dolor de cabeza
• Un 6-12% interrumpe el tratamiento por reacciones
adversas
 SISTEMA - Frecuencia
EFECTOS ADVERSOS
ORGANOS (%)
Insomnio,, temblor,, alt. concentración,, cefalea,, vértigos,
g , >1
tristeza, ansiedad, “excitación conductual”
SNC y SNP
Confusión > 0.1/1
Crisis convulsivas, ACVA > 0.01/0.1

PIEL Rush, prurito, sudoración, urticaria >1

Reacciones de hipersensibilidad graves: angioedema,

REACCIONES disnea/broncoespasmo y shock anafiláctico
> 0.01/ 0.1
ALERGICAS Artralgia, mialgia y fiebre en conjunto con rash cutáneo,
eritema multiforme, Sd. Steven Johnson
> 0.1/1
Taquicardia, aumento de la presión sanguínea, enrojecimiento
SISTEMA
f i l ACVA,
facial, ACVA
CARDIOVASCULAR
Vasodilatación, hipotensión ortostatica, síncope > 0.01/0.1
TRACTO
Boca seca,, náuseas,, vómitos,, dolor abdominal,, estreñimiento >1
GASTROINTESTINAL
DESORDENES
Pérdida de apetito > 0.1/1
METABOLICOS

REACCIONES Fiebre, >1

GENERALES Dolor pectoral, astenia > 0.1/1

ORGANOS DE LOS Alteraciones del gusto >1

SENTIDOS Tinnitus, alteraciones visuales > 0.1/1
 Estudio comparativo: Efectos adversos con
frecuencia > 5% en algún grupo de tratamiento
50
de Pacientes

PLAC (n=159)
45 NIC 21 mg/d(n=243)

40
BUP 300 mg/d (n=243)
*
%d

BUP & NIC (n=244)

35

30

25

20

15

10 *
5

0
Riesgo de convulsiones

• Ausencia de crisis en los ensayos de abandono del tabaquismo

• Riesgo:
•similar a algunos ISRSs
•relacionado con factores personales, situación
clínica y medicaciones concurrentes
•< 0.1% p
para la dosis de 300 mg/d
g/
•dosis-dependiente: en tabaquismo no deberían
prescribirse dosis superiores a 300 mg/d
Seguridad del Bupropión:
Comunicaciones de la Carta Amarilla de
UK

• 7.630 reacciones adversas sospechosas notificadas hasta el

24 de Julio de 2002
• 184 ataques
• 60 muertes
•70% Cardiovasculares
•En 14 casos, los pacientes no estaban tomando la medicación en
el momento de la muerte

• Más de 550.000 prescripciones

http://www.mca.gov.uk/
Seguridad
g del Bupropión:
p p Notificaciones de
la Tarjeta Amarilla en España (finales 2001)

• 158 comunicaciones
• El 17% cumplían criterios de gravedad de CEE
• 2 muertes, 12 urgencias hospitalarias, 9 ingresos
–reacciones
reacciones cutáneas 68
–trastornos psiquiátricos 68
g
–alteraciones neurológicas 50
–sintomatología general 37
–alteraciones gastrointestinales 23
Posología recomendada

• Comienzo admón Bupropión: 7-14 días antes día D

–150 mg cada mañana los primeros 6 días

–Para
Para la mayoría de los pacientes
pacientes, valorar la dosis máxima de
300 mg/d
–La segunda
g dosis, cuanto antes MEJOR (al
( menos, 8 h entre
dosis)
 Posología recomendada

• Bupropión es un tratamiento para conseguir abstinencia

continua
• Prescripción inicial de 3-4 semanas, que debe abarcar “al
menos” 2 meses de duración
• “Es
Es importante completar todo el tratamiento
debido a la posibilidad de éxito tardío”
Pautas de
tratamiento
Interacciones
farmacológicas

• La formación del hidroxibupropión está

catalizada por el isoenzima CYP2B6; la
degradación por CYP2D6
• Bupropión inhibe CYP2D6, la cual es
responsable
e pon ble del metabolismo de algunas
alg nas
drogas psicoactivas
 INTERACCIONES
Interacciones
FARMACOCINÉTICAS-1
farmacológicas É
• Inductores de CYP2B6: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína (>
metabolismo, < eficacia)
• Cimetidina (< metabolismo, > toxicidad)
• Inhibidores de CYP2D6: ác. valproico, fluoxetina, ritonavir (<
metabolismo OH-bupropión, > toxicidad)
• Inhibidores de la MAO (> toxicidad aguda bupropión)
• Disminuyen umbral convulsivo (> riesgo convulsiones): antipsicóticos,
antipsicóticos
antidepresivos tricíclicos, teofilina, quinolonas, anti-H1 que producen
sedación, Alcohol (abstinencia etanol & BZD; no alcoholismo)

M.Barrueco Manuel de prevención y tto del tabaquismo Pag 222

Interacciones
farmacológicas
• Levodopa (> efectos dopaminérgicos)
• Zolpidem (> riesgo alucinaciones)
• Sustratos de CYP2D6: (< metabolismo
metabolismo, > toxicidad)
• - IMAOs A (reversibles e irreversibles)
• - Antidepresivos tricíclicos
• - Antidepresivos ISRS
• - Beta-bloqueantes
• - Antiarrítmicos
• - Antipsicóticos
• - Tramadol, codeína, dextrometorfano
• - Ritonavir

M.Barrueco Manuel de prevención y tto del tabaquismo Pag 222

Sit
Situaciones
i especiales
i l

• Insuficiencia renal y/o hepática

• Cardiópatas
• Ancianos y menores de 18 años
• Embarazo
• Anticonceptivos???
• Bajo peso (< 45 kg)
• Diabéticos tratados (con insulina o hipoglucemiantes)
• Historia traumatismo craneal
Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a bupropión o a cualquiera de los componentes de

p
los comprimidos
• Hª actual o previa de crisis convulsivas
• Hª actual o previa de anorexia nerviosa o bulimia
• Cirrosis hepática grave
• Antecedentes de trastorno bipolar
• Uso concomitante con IMAOs
• Tumor conocido en SNC
• Abstinencia a alcohol o benzodiazepinas
ben odia epinas
Motivos recaídas con bupropión
Razones para la recaída BUP % PLAC %
Para reducir/controlar el stress 41 48
Estar con otros fumadores 45 45
Porque el craving me desbordó 22 49 *
Ante situación en la cual fumaba 27 30
Para reducir/controlar la frustración 23 27
P
Para reducir/controlar
d i/ t l lal colera
l 23 22
Porque estaba bebiendo alcohol 22 20
Porque estaba deprimido 14 16
Porque perdí la motivación 10 11
Porque estaba intranquilo 8 9
No lo saben 10 7

Durcan et al (2000)
¿Cuándo decidirse por
bupropión?

• Ningún criterio inequívoco de indicación frente a la

TSN
• En ausencia de contraindicaciones, valorarlo si:
•Dependencia nicotínica
•Antecedentes psiquiátricos previos
•Contraindicación TSN
•Fracaso previo de otras terapias
•Preferencias del paciente
 CONCLUSIONE
S

• Bupropión es primera línea de tratamiento

• “Primer
Primer comprimido sin nicotina que actúa sobre los
componentes biológicos de la adicción a la nicotina”

• Fármaco de pprescripción
p ((con receta médica)) qque ayuda
y a
dejar de fumar a pacientes motivados para dejarlo. Es preciso ser
cuidadosos en la prescripción, pero no es un producto peligroso

• Significativamente más eficaz que placebo y tanto como la

terapia sustitutiva con nicotina
 CONCLUSIONE
S

• Reduce significativamente los síntomas de abstinencia y

el craving
g (igual
(g o menos que
q TSN))
• Su mecanismo de acción debe ser más estudiado
• No hay evidencia de que su acción antidepresiva sea su
mejor contribución
• Efecto provechoso en la ganancia de peso
• Bien tolerado, buena adherencia
• Indicado en todo tipo de fumadores