Infectio.

2014;18(4):167---176

Infectio
Asociación Colombiana de Infectología
www.elsevier.es/infectio

REVISIÓN

Manifestaciones neurológicas durante la infección por

el virus del dengue
Jaime Castellanos, Jorge Bello y Myriam Velandia-Romero ∗

Grupo de Virología, División de Investigaciones, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia

Recibido el 14 de diciembre de 2013; aceptado el 13 de febrero de 2014

Disponible en Internet el 13 de abril de 2014

PALABRAS CLAVE Resumen El dengue es la enfermedad viral transmitida por mosquitos más importante en el
Virus del Dengue; mundo. Alrededor del 10% de los pacientes con dengue, pueden presentar alteraciones neu-
Dengue Grave; rológicas durante o después de la infección, asociadas a la replicación viral en el tejido, a la
Encefalitis; respuesta inmunológica local, a la disfunción endotelial y a signos hemorrágicos en el tejido. En
Neuropatogenia; muchos de estos casos se ha detectado virus o anticuerpos en el tejido, sugiriendo la invasión
Neuroinfección del virus al encéfalo, sin embargo, no siempre es posible hacer esta relación, dando origen
a una gran pregunta: ¿son los daños del tejido nervioso producto de una encefalopatía aso-
ciada a disfunción extraneural o son debidos a la infección misma del tejido? Como sigue siendo
controversial la interpretación de los signos neurológicos durante el dengue, a continuación
presentamos algunas generalidades del virus, sus forma clínicas y algunas evidencias clínicas y
experimentales que intentan explicar y asociar la neuroinfección y la neuropatogenia por DENV.
© 2013 ACIN. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Neurological manifestations during dengue virus infection

Dengue Virus;
Severe Dengue; Abstract Dengue is the most important viral infection transmitted by arthropods in the world.
Encephalitis; Some studies report that about 10% of dengue or severe dengue patients present neurologi-
Neuropathogenesis; cal symptoms and these signs could be related with nervous system viral replication, immune
Neuroinfection response and endothelial or metabolic dysfunction in neural or extraneural tissues. These ner-
vous system signs are more frequent in endemic zones and in some patients, viruses or specific
antibodies can be detected in the brain, suggesting a direct neural invasion. However, in other
cases we cannot establish a direct relationship, begging the question: are the neurological signs
and nervous tissue damage secondary to extraneural organ dysfunction or are these changes
related to viral replication in the brain? Given the controversy, this review is intended to present

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: mlvelandiaro@gmail.com (M. Velandia-Romero).

0123-9392/$ – see front matter © 2013 ACIN. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2014.02.006
168 J. Castellanos et al

some general information on the dengue virus, the clinical characteristics of the disease and
current evidence on the neurological manifestations. In addition, we will present experimental
evidence to explain the dengue virus neuroinfection and neuropathogenesis.
© 2013 ACIN. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción modelos experimentales que intentan explicar la neuropa-

togenia asociada a la infección.
La palabra española ‘‘dengue’’, sinónimo de afección,
melindre ó remilgo; proviene del vocablo Swahili ka dinga Generalidades
pepo, que significa espasmo muscular producido por los
malos espíritus1 . En 1839 se acogió la palabra dengue para
El DENV, hace parte del genero Flavivirus, al cual perte-
referir la enfermedad que hoy conocemos y en 1906 se evi-
necen el virus del Nilo Occidental (WNV), el virus de la
denció que ésta era producida por un arbovirus (arthropod
Fiebre Amarilla (YFV), el virus de la Encefalitis Japonesa
borne virus) y transmitida por la picadura del mosquito
(JEV), el virus de la Encefalitis de Murray Valley (MVEV), el
Aedes2,3 .
virus de la Encefalitis transmitida por garrapatas (TBEV),
La OMS ha estimado que ocurren entre 50 a 100 millones
el Virus de la Encefalitis rusa de primavera y verano, el
de casos de dengue en el mundo cada año, siendo la princi-
Virus de Poswassan y el virus de la Encefalitis de San Luis
pal arbovirosis humana en la actualidad. Mundialmente, las
(SLEV), todos ellos implicados en infecciones y alteracio-
zonas más afectadas por el virus de dengue (DENV, acrónimo
nes neurológicas9 . El DENV, es un virus icosaédrico de 50 nm
oficial) son el suroriente asiático, el occidente del Pacífico
de diámetro, con envoltura lipídica y una única hebra de
y las Américas, por lo cual más de 3000 millones de per-
RNA genómico de cadena sencilla y sentido positivo de apro-
sonas en el mundo se encuentran en riesgo de contraer la
ximadamente 11.000 bases con un extremo 5 tipo I y un
infección4 .
extremo 3 carente de poli-adeninas10 . La replicación viral
Colombia, es uno de los países de Latinoamérica con más
es citoplasmática, aunque algunos eventos (poco esclareci-
altas tasas anuales de dengue, debido a que en la mayor
dos) suceden en el núcleo11 . Por su parte, la traducción del
parte del territorio nacional circulan tanto el vector como
RNA viral sucede en el retículo endoplásmico rugoso y pro-
los cuatro serotipos del virus (DENV 1 al 4), siendo los más
duce una poliproteína que, por clivaje co-traduccional, da
frecuentes el DENV 1 y 2. El cambio climático, el aumento
origen a 3 proteínas estructurales, cápside (core, C), la pro-
en la resistencia a los insecticidas o larvicidas de mayor uso
teína precursora asociada a la membrana (prM) y la proteína
(Temefos)5 y la falta de acueducto y alcantarillado en varias
de la envoltura (E) y a 7 proteínas no estructurales (NS, non
de las poblaciones endémicas, ha favorecido el aumento de
structural) denominadas NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B
casos por dengue en el país, haciendo de esta enfermedad
y NS512 .
un serio problema de salud pública. En cifras, en el 2005
La propagación del virus, es posible gracias a un ciclo de
se notificaron 43.257 casos y 48 defunciones en el país6 ,
transmisión humano-mosquito-humano. El principal vector
mientras que en el 2010 se reportaron 157.202 casos, de
del virus es la hembra del genero Aedes aegypti que luego de
los cuales 9.776 fueron de dengue grave con 217 fallecidos,
consumir sangre infectada, permite la replicación del virus
lo que muestra el alarmante incremento de la enfermedad
en su intestino y glándulas salivares por 8-12 días, para trans-
en solo 5 años7 . Para julio de 2013, se habían notificado
mitirlo de nuevo al alimentarse. Luego de la inoculación en
47.866 casos de dengue, de los cuales 1.127 correspondieron
un nuevo hospedero, se presenta un periodo de incubación
a dengue grave con un 5,8% de letalidad, siendo la población
que va de 2 a 7 días antes del inicio de los síntomas12 .
más vulnerable los recién nacidos y los menores de 15 años,
esto demuestra la crítica situación de endemicidad en el
país8 . Formas clínicas
Se estima que alrededor del 10% de los pacientes con den-
gue, pueden presentar alteraciones neurológicas durante o La infección por cualquier serotipo DENV, induce un amplio
después de la infección, lo que sugiere que el virus puede espectro de manifestaciones que van desde la ausencia de
inducir disfunción neurológica, ya sea directamente al inva- síntomas hasta la muerte. Aunque un gran porcentaje de los
dir e infectar el tejido nervioso o indirectamente al afectar casos son asintomáticos, en los casos sintomáticos, la seve-
otros órganos que repercuten en la función nerviosa. Esto ridad del cuadro clínico podría depender de factores como
ultimo reafirma la necesidad de incluir a las manifestacio- el serotipo viral, la virulencia de la cepa, del estado nutri-
nes neurológicas, como un criterio de severidad asociado a cional, los factores genéticos del hospedero y la historia de
la infección, tal como lo sugiere la WHO desde el 20094 . infecciones previas con otros serotipos de DENV. Después
Por lo tanto, a continuación se presenta en esta revisión de de la picadura del mosquito en un individuo susceptible,
tema, las generalidades de la infección por DENV, las formas transcurre un periodo de incubación de 2 a 7 días durante
clínicas y las alteraciones neurológicas reportadas en dife- el cual el virus se localiza y se replica en los ganglios
rentes partes del mundo, además se presentan algunos de los linfáticos, el bazo y el hígado, luego pasa hasta la sangre
Manifestaciones neurológicas durante la infección por el virus del dengue 169

(fase de viremia) para infectar leucocitos y otros tejidos b. Sangrado mayor: Debido a la disfunción en el sistema
linfáticos. En este momento aparecen los signos y síntomas coagulatorio, se presentan sangrados mayores, princi-
característicos, que pueden identificarse clínicamente palmente hematemesis, que puede evolucionar hacia
como: Fase febril, Fase crítica y Fase de recuperación13 . una falla orgánica múltiple y coagulación intravascular
diseminada.
- Fase febril: Después del periodo de incubación que coin- c. Lesiones severas de órgano: Las afecciones de
cide con el periodo de viremia, el dengue comienza con otros órganos, se consideraban anteriormente como
fiebre alta de inicio súbito, escalofrío, cefalea y dolor ‘‘manifestaciones inusuales’’ del dengue, que pueden
retro-ocular. Las mialgias, artralgias y dolor lumbar son resultar del daño directo por el virus o indirecto por
característicos de esta etapa temprana de la enferme- la respuesta inmunológica anormal. La alteración fun-
dad. Puede haber edema palpebral, enrojecimiento facial cional de un solo órgano afectado, así no se presenten
y congestión conjuntival, anorexia y astenia, exantema otras manifestaciones, permite clasificar el caso como
macular o morbiliforme y manifestaciones hemorrágicas ‘‘dengue grave’’ y los signos que principalmente apa-
espontáneas menores como sangrado nasal, gingival y recen, son hepatopatía, miocardiopatía, encefalopatía
petequias14 . En general, estos signos son inespecíficos y o encefalitis, que frecuentemente están asociados a
hace difícil el diagnóstico preciso, si no se hace la inves- fatalidad16 .
tigación del caso en el laboratorio. La intervención médica temprana asociada a un proceso
- Fase Crítica: Hacia el día 4 o 5 de enfermedad, la de rehidratación parenteral, reduce las tasas de fatalidad,
fiebre disminuye (defervescencia) y se inicia la fase critica sin embargo uno de los inconvenientes más críticos en el
que puede durar hasta 3 días. En este momento, el signo tratamiento, es la dificultad de identificar en las etapas
clave para identificar el riesgo de complicaciones es la tempranas de la enfermedad aquellos casos que se com-
fuga plasmática. Una proporción alta de pacientes presen- plicarán hacia formas graves y desarrollarán condiciones
tan cambios en la permeabilidad capilar con signos clínicos mórbidas más severas. Finalmente, la mayor parte de los
y de laboratorio como el aumento del hematocrito, edema casos de dengue o de dengue grave pasan a la fase llamada
y linfopenia. Estos últimos hacen posible identificar los de recuperación.
‘‘signos de alarma’’, que pueden predecir el inicio de - Fase de recuperación: Después que ha pasado la fase crí-
un cuadro de dengue grave, acompañado de signos como tica de la enfermedad (que dura máximo 3 días desde el
dolor abdominal intenso y persistente, más de tres episo- inicio de la defervescencia), el paciente mejora su estado
dios de vomito diarios, hipotermia súbita, decaimiento, general y desaparecen los dolores y la astenia. Los sín-
irritabilidad, somnolencia y plaquetopenia. Además del tomas gastrointestinales desaparecen y se estabiliza la
sangrado en mucosas (gingivorragia, epistaxis, sangrado presión arterial. En algunos casos aparece un exantema
gástrico), es frecuente la metrorragia que se confunde generalizado con manchas blancas, que es caracterís-
con sangrado menstrual. En el examen clínico se puede tico de esta fase. Los valores de plaquetas, hematocrito
sospechar la existencia de derrame pleural o ascitis, pero y leucocitos se normalizan y el paciente se recupera
deben ser evaluados con imágenes diagnósticas15 . completamente17 .

Muchos pacientes con dengue grave no presentan signos Manifestaciones inusuales

de alarma, pero pueden presentar alteraciones funcionales
en algún órgano vital. Por otra parte, un porcentaje bajo de
Varios autores han reportado que aproximadamente el 20%
pacientes con dengue con o sin signos de alarma, pueden
de los casos de dengue grave (anteriormente fiebre hemorrá-
evolucionar hacia la forma grave de la enfermedad. En esta
gica por dengue), se presentan con alteraciones en órganos
fase crítica, es cuando se puede hacer el diagnóstico del
vitales18 .
dengue grave, propuesto en la nueva clasificación de la OMS
Las de mayor frecuencia, corresponden a manifestacio-
y que propone la instauración de medidas de control mas
nes hepáticas severas19 , evidenciadas por una elevación en
acordes con la evolución del paciente.
la concentración de las enzimas hepáticas (ALT/AST >1000
A continuación, hacemos una descripción del dengue
UI/L), acompañada de un aumento en el tiempo de pro-
grave y sus complicaciones:
trombina y otros signos como encefalopatía metabólica,
ictericia y colecistitis alitiasica. Las alteraciones cardiacas
- Dengue grave: Se presenta debido fundamentalmente a se presentan con bradicardia o taquicardia supraventricular,
la extravasación de plasma hacia el intersticio, a la des- inversión de la onda T y disfunción ventricular (disminución
regulación en la coagulación y al daño tisular (puede ser de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo)20 . En
hepático, miocárdico o nervioso). De acuerdo a los nuevos un bajo porcentaje de pacientes con dengue grave (apro-
criterios para el diagnóstico del dengue, se considera un ximadamente el 3%), se ha reportado falla renal aguda
paciente con dengue grave cuando, presenta una o más asociada a altas tasas de mortalidad, principalmente en
de las siguientes complicaciones después de la fase febril aquellos pacientes en choque por dengue, que han tenido
(con o sin signos de alarma): un diagnóstico previo de insuficiencia renal o hemorragias
a. Hipotensión o Choque: Que se puede presentar con gastrointestinales21 .
taquicardia y vasoconstricción periférica, retraso en el Respecto a las manifestaciones nerviosas, existe una gran
llenado capilar y extremidades frías. Ocurre una dismi- controversia acerca de si los signos neurológicos asociados a
nución en la diferencia entre presión arterial sistólica la infección por DENV, son debidos a la infección directa en
y diastólica (que puede ser menor a 20 mm Hg). el tejido nervioso, o si estos son el resultado de la disfunción
170 J. Castellanos et al

nerviosa asociada a daños ó fallas en órganos extraneurales niños) son las manifestaciones neurológicas más frecuentes,
(p. ej. encefalopatía hepática), ó a la presencia y circulación aún en ausencia de otras. La cefalea, de predominio fron-
constante de mediadores inflamatorios sistémicos o metabo- tal, se presenta en el 98% de los pacientes y es considerada
litos aumentados por la infección, que modulan la función como un criterio de diagnóstico para dengue y se presenta
neurológica22 . El diagnóstico correcto de estas presentacio- con mayor intensidad en pacientes con dengue con o sin
nes, requiere de análisis clínicos y paraclínicos completos y signos de alarma, que en aquellos con dengue grave o
del uso de imagenología compleja, sin embargo éstos casi hemorrágico32 . Adicionalmente, el SN puede verse involu-
nunca se hacen. crado de manera subclínica (no por ello menos importante)
En el curso de las investigaciones sobre la etiopato- posterior a la infección. Esto fue reportado por Cabrera
genia de las manifestaciones neurológicas del dengue, se et al., en un estudio en Cuba donde se demostró que el 44%
pensó inicialmente que los anticuerpos anti-dengue, serían de los pacientes con fiebre hemorrágica por dengue presen-
los directos responsables del compromiso neurológico en los taron anormalidades electroencefalográficas en ausencia de
individuos afectados y que la encefalopatía era resultado manifestaciones neurológicas clínicas33 .
de la fuga plasmática hacia espacios serosos, hemorragia, Algunos casos de dengue grave presentan alteracio-
shock y desórdenes metabólicos en el tejido nervioso23,24 . nes neurológicas como desórdenes del comportamiento
Sin embargo, una vez se constató la presencia de RNA o (trastornos del ánimo con características maniacas y
antígenos virales en el LCR25 , se trató de identificar el meca- depresión)34 . En otros pacientes, se presentan encefali-
nismo mediante el cual, el virus alcanzaba el tejido nervioso tis, encefalopatias35 , convulsiones, mielitis transversa36 ,
y generaba encefalitis, lo cual indefectiblemente podría polineuropatías, parálisis flácida37 , síndrome de Guillain-
sugerir que algunas veces el DENV tuviera propiedades de Barré38 , pérdida de memoria a corto plazo, herniación
neurovirulencia. de amígdalas cerebelosas, parálisis de pares craneales,
Los signos de alteraciones neurológicas que más frecuen- meningitis, síndrome de Reyé38 , hemorragia subaracnoi-
temente se reportan son letargía, coma y convulsiones, sin dea, síndrome de Millar-Fisher, leucoencefalitis perivenosa,
embargo, algunos pacientes reportan otro tipo de complica- entre otras39,40 . Esto demuestra claramente, que la sin-
ciones como encefalitis, que se define como la inflamación tomatología y signología de las alteraciones neurológicas
del parénquima cerebral, asociada a una infección por pató- son variadas y en algunos casos, estos signos pueden pasar
genos neurotrópicos induciendo fiebre, disminución de la inadvertidos en el diagnóstico y llegar a ser fatales. Adi-
conciencia, cefaleas, convulsiones y signos focales. Mientras cionalmente, la fisiopatología de estas complicaciones,
que la encefalopatía, corresponde a un cuadro clínico que puede ser debida a fenómenos aislados o asociados como
induce la disminución de la conciencia asociada a infeccio- encefalopatía portosistémica, anoxia cerebral, hemorragia
nes o alteraciones extraneurales, a desordenes metabólicos microcapilar, liberación de productos tóxicos28 , edema, con-
o intoxicaciones por alcohol o medicamentos26 . Las regiones gestión vascular e infiltración linfocítica perivascular25 .
del sistema nervioso (SN) que pueden verse directamente Hoy en día se reconoce que las manifestaciones neuro-
comprometidas por la infección con dengue son varias. Al lógicas durante las infecciones por DENV, pueden ocurrir en
respecto Yeo et al., reportaron un caso en un paciente cualquier caso y como resultado de la infección con cual-
de 25 años de edad con encefalitis hipocampal caracteri- quier serotipo41 . A pesar de que se sabe poco acerca de
zada por amnesia retrógrada, sin compromiso de la barrera los mecanismos que favorecen la infección del SN central
hematoencefálica (BHE), según los resultados de resonancia por parte del DENV, se propone que la edad de los indivi-
magnética nuclear27 . Esto permitió postular que la encefali- duos, los antecedentes genéticos, las infecciones previas
tis ocurrió como consecuencia de invasión directa del DENV por serotipos o genotipos de DENV diferentes, y el estado
al cerebro, algo similar se reportó en un caso fatal, donde inmunológico, podrían explicar la habilidad del virus para
se detectó antígeno viral en el núcleo olivar inferior de la invadir el SN42 . Adicionalmente, las manifestaciones neu-
médula y en la capa granular del cerebelo28 . rológicas causadas por los flavivirus, pueden depender del
En la médula espinal, las neuronas del asta anterior sitio afectado en el SN: las meninges (causan meningitis),
parecen ser más susceptibles que las del asta lateral y el parénquima cerebral (encefalitis) o la médula espinal
posterior29 . Adicionalmente en 2008 se describió un primer (mielitis)43 .
caso de neuropatía del frénico asociada a DENV, con paráli- La asociación entre el diagnostico de alteraciones neu-
sis diafragmática, definida por la disminución en la amplitud rológicas (consideradas atípicas anteriormente por la OMS)
de la velocidad de neuroconducción30 . y la infección por DENV, sugiere en primera instancia cam-
A continuación, se presentan algunas de las evidencias bios en el perfil de la enfermedad debidos probablemente
clínicas sobre las manifestaciones neurológicas del dengue a variaciones en el tropismo del virus, que promueven
y su impacto en el diagnóstico y pronóstico en la actualidad. su interacción con diferentes tipos de moléculas y célu-
las receptoras. Esto resalta la necesidad de conocer más
sobre el virus y los posibles mecanismos que está utilizando
Presentación de casos con alteraciones para infectar diferentes tipos celulares y tejidos42---44 . Varios
neurológicas asociadas a la infeccion por reportes en todo el mundo, han documentado el aislamiento
dengue de DENV a partir de LCR o de tejido nervioso y la detección
de anticuerpos anti-dengue, que apoyan la tesis de que el
Se estima que alrededor del 10% (cifra que puede estar sub- virus es capaz de invadir, en algunas ocasiones el SN. La fre-
estimada) de los pacientes con dengue pueden presentar cuencia de la infección por DENV asociada a manifestaciones
manifestaciones neurológicas31 . En el transcurso de la infec- multisistémicas, entre ellas las neurológicas, aún no está
ción, la cefalea y el vómito (éste último especialmente en bien definida45 , sin embargo varios equipos de investigación
Manifestaciones neurológicas durante la infección por el virus del dengue 171

en el mundo se han dedicado a estudiar y reportar, los hechos hemorrágico entre los años 1992 y 2004, reportaron que 168
relevantes de dicha sintomatología causada por DENV en los de los niños presentaron manifestaciones atípicas del den-
países endémicos. gue. De estos, el 25% presentaron signos neurológicos (46
El primer reporte oficial en el mundo sobre fiebre rom- pacientes con encefalopatía y 3 con encefalitis) y mayo-
pehuesos con hemorragia, fue publicado por Rush en 1789 res tasas de mortalidad41,57 . En ese momento, los resultados
y da cuenta de la aparición en varios de los pacientes, de permitieron proponer que la presencia de manifestaciones
depresión profunda postinfección46 . En 1924 se reportaron neurológicas, debería ser uno de los criterios de severidad
13 casos de parálisis en un brote en el Pacifico Central y en del dengue, tal como ocurrió en las redefiniciones posterio-
Grecia en 1928, se diagnosticaron signos de encefalitis en res.
casos fatales de dengue. Adicionalmente durante la II Guerra En Brasil, en el 2008 se reportó un estudio en el que el
Mundial, se reportaron varios casos con parálisis, perdida de 21,4% de 101 pacientes con dengue admitidos para hospi-
sensaciones, delirios, psicosis, depresión y demencia47 . talización presentaron principalmente confusión mental, en
Por otra parte, Kho et al., confirmaron por técnicas otros casos descoordinación, disimetrías y hemiparesias. En
de virología clásica la presencia de virus y reportaron por este estudio, los hallazgos neurológicos no fueron atribuidos
primera vez el desarrollo de manifestaciones neurológicas a anormalidades hematológicas ó hipotensión, disfunción
(encefalopatía aguda) en 41 casos48 . Posteriormente, se renal o coagulopatías, por lo tanto se sugirió que dichos
reportó en 21 de 30 casos fatales de dengue hemorrágico síntomas podían deberse a la infección per se del tejido
confirmados por laboratorio, alteraciones como somnolen- nervioso58 .
cia, encefalitis y convulsiones49 . En varios de los reportes revisados, el Síndrome de
Entre 1987 y 1998 Pancharoen y Thisyakorn estudiaron Guillain-Barré (SGB) aparece frecuentemente como una
1493 pacientes pediátricos con serología positiva para den- manifestación asociada al DENV. Por ejemplo, Santos et al.,
gue y reportaron manifestaciones neurológicas en 5.4% de presentaron un caso de una mujer adulta con diagnóstico
los niños, demostrando una vez más, que las alteracio- confirmado de dengue, que siete días después del inicio de la
nes del SN se pueden presentar durante la infección por enfermedad, presentó sintomatología sugestiva de polineu-
DENV50 . En 1990, un estudio de 5 casos post mortem reveló ropatía desmielinizante (tetraparesia, diplejía facial y arre-
en todos los cerebros estudiados: edema, congestión vas- flexia generalizada). Los hallazgos electromiográficos y de
cular y focos de hemorragia, sin embargo, solo un caso neuroconducción fueron consistentes con el diagnóstico de
presentó infiltrado linfocítico perivascular, compatibles con SGB38 .
una leucoencefalítis perivenosa. De acuerdo a esto, los auto- En el estudio de Brito-Ferreira et al., se reportó que en
res sugieren que las manifestaciones neurológicas asociadas 41 casos confirmados de dengue, se presentaron manifes-
a DENV, pueden ser debidas a la respuesta inmunológica taciones neurológicas como encefalitis, mielitis, parálisis
producida por la infección, favoreciendo el depósito de facial, poliradiculoneuropatias periféricas, eventos cere-
inmunocomplejos en el tejido y la subsecuente inflama- brovasculares hemorrágicos y encefalomielitis diseminada
ción perivascular y no a la invasión directa del virus en el y se detectaron anticuerpos y virus en el LCR, todos ellos
cerebro51 . Tiempo después, en muestras obtenidas post mor- dentro de dos momentos de la epidemia de dengue del
tem, se identificó en el parénquima cerebral antígeno viral 200523 .
por inmunohistoquímica52 y Nogueira et al., lograron aislar En un análisis retrospectivo de 13 pacientes positivos
virus a partir de cerebro53 . para IgM de dengue y con signos neurológicos, 10 de ellos
Otros casos que demuestran la neuroinfección por DENV, presentaron pleocitosis, hiperproteinorraquia y anticuerpos
fueron reportados por Lum et al. (1996) en una serie de anti-DENV en el LCR58 . Posteriormente, en el Estado de
6 casos pediátricos que presentaron encefalitis y cambios Ceará (Brasil), se evaluaron retrospectivamente 150 pacien-
electroencefalográficos que fueron confirmados para DENV tes fallecidos y que tuvieron diagnóstico de alteraciones
por aislamiento viral, IgM y PCR en suero y LCR54 . En nerviosas, descartando infecciones por bacterias u hongos.
otro estudio, Solomon et al., encontraron en Vietnam, que En estos, se definió como un caso positivo para dengue, si
16 pacientes (4,2%) de 378 que consultaron por enfermedad la historia clínica del paciente reportaba algún signo o sín-
neurológica, fueron positivos para dengue por aislamiento toma compatibles con la enfermedad y que alguna prueba de
viral, PCR, e inmunoglobulinas en el suero y LCR y se con- laboratorio (aislamiento viral en el suero, RT-PCR positiva,
cluyó que la presencia del virus se debía probablemente detección de IgM específica o detección de antígeno NS1),
a nuevas propiedades neurotrópicas y neurovirulentas del fuera positiva para el virus en suero, LCR o tejidos. Se anali-
DENV55 . Finalmente, en algunos casos fatales se encontraron zaron 150 muestras de LCR y 109 muestras de sangre/suero
macrófagos CD68+ infectados alojados en encéfalo, sugi- y se evaluó la presencia de antígeno viral en cortes histo-
riendo que la migración de macrófagos infectados hacia el lógicos de 120 bloques de tejidos. En el 56% de los casos
tejido nervioso puede ser una de las vías utilizadas por el (84 pacientes) se demostró la presencia de virus por cual-
virus para alcanzar e infectar el SN52 . Adicionalmente, la quiera de las técnicas y 41 de estos, fueron diagnosticados
respuesta inmune pro-inflamatoria acompañada de vasculi- como encefalitis o meningoencefalitis por DENV, ya que se
tis, puede facilitar el acceso del virus independientemente detectó virus o anticuerpos en el LCR o el cerebro. Este
de células transportadoras, por los daños que ocurren en la estudio, uno de los más completos para evaluar alteraciones
permeabilidad de la BHE27 , tal como lo sugiere Chaturvedi neurológicas por dengue, advierte con razón, sobre la neu-
et al., en un modelo de infección en ratones56 . rovirulencia que podría tener el DENV y señalan además, la
En Colombia, el equipo de Pediatría del Hospital Uni- dificultad clínica de su diagnóstico, dado que en 19 de 84
versitario de Santander en Bucaramanga, después de pacientes (12,7%) confirmados para el virus, no tenían nin-
estudiar retrospectivamente más de 900 niños con dengue gún signo sugestivo de dengue antes de su fallecimiento59 .
 172
Tabla 1 Reporte de casos con alteraciones neurológicas asociadas a DENV
Año y Cuidad Signo de Alteración neurológica Genero Confirmación/Serotipo Desenlace Ref.
49
1 1975-1978. Yakarta, Encefalitis; Tetraparesia 18 H Historia Clínica; ELISA IgM. Fatales (30)
Indonesia. Coma/Semicoma 12 M DENV-1 (3); DENV-2 (5); DENV-3
(21); DENV-4 (1)
28
2 1995. Sinaloa, México. Coma; Encefalitis 1H Historia Clínica; inmunoquímica, Fatales
RT-PCR.
DENV-4
55
3 1995. Ho Chi Minh, Perdida de conciencia; 14 H Historia Clínica; Aislamiento viral; Recuperados (20)
Vietnam. Convulsiones; Encefalitis 7M RT-PCR; ELISA IgM; ELISA IgG Recuperación lenta/Secuelas (1)
DENV-1 (1); DENV-2 (3); DENV-3 (6)
45
4 1987-1998. Bangkok, Encefalitis (42); Convulsiones (35); 42 H Historia Clínica; ELISA para IgM; Recuperados (75); Recuperación
Tailandia. Misceláneos (3) 38 M RT-PCR lenta (1); Fatales (4)
39
5 2001-2002. Rio de Síndrome de Guillain-Barré 1H Historia Clínica; ELISA para IgM, Recuperación lenta (2)
Janeiro, Brasil. Encefalomielorradiculoneuritis 1M
60
6 2003. Suecia Encefalitis 1H Historia Clínica; ELISA para IgM, Recuperado
80
7 1997. Salvador, Brasil Síndrome de Guillain-Barré 1M Historia Clínica; ELISA IgM Recuperación.
23
8 1997 (Marzo a Julio); Encefalitis; Alteraciones 41* Historia Clínica; Signos clínicos No reportado.
2002 (Febrero a Mayo). medulares; Alteraciones nervios compatibles para dengue. Ningún
Recife, Brasil periféricos serotipo reportado.
27
9 2004. Singapur Alteracion Hipocampal 1H Historia Clínica; RT-PCR; ELISA IgM Recuperación
82
10 2003-2005. India Encefalopatías; Debilidad 12 H Historia Clínica; ELISA para IgM, Recuperados (11); Recuperación
muscular; Meningoencefalítis 5M lenta/Secuelas (3); Fatales (3)
57
11 1992 a 2004. Encefalitis; Encefalopatías 23 H Historia Clínica; ELISA para IgM; Recuperados (40); Recuperación
Bucaramanga, Colombia. 26 M inhibición de la hemaglutinación lenta/Secuelas (3); Fatales (6)
30
12 2008. Singapur Neuropatía frénica; Parálisis 1H Historia Clínica Recuperado.
diafragmática
24
13 2004---2006. Karachi, Encefalitis; Mielitis 1H Historia Clínica; ELISA IgM Recuperados (4); Fatales (2)
Pakistán. 5M
84
14 2003. Puerto Rico Encefalitis; Meningitis aséptica 5H Historia Clínica; Aislamiento viral, Recuperados (7); Recuperación
6M ELISA para IgM. DENV-2 (1); lenta/Secuelas (2), Fatales (2)
DENV-3 (1)
83
15 2002 enero-abril. Mielitis (3); Neuromielitis óptica 4H Historia Clínica; ELISA IgM; ELISA Recuperados (4); Recuperación
2007- 2008. Rio de (1) Encefalitis (1); Síndrome de 6M IgG. lenta/Secuelas (4); Desconocido (2)
Janeiro, Brasil. Guillain-Barré (5)
34
16 2005 al 2008. Ceará, Encefalitis (46,8%); 17 H Aislamiento viral, RT-PCR, IHQ, Fatales
Brasil Meningoencefalitis (34,1%); 24 M Elisa para NS1, ELISA para IgM

J. Castellanos et al
Meningitis (19,5%) DENV-2 (3); DENV-3 (4)
81
17 2013. Kuala Lumpur, Parkinsonismo 1H Historia Clínica; Elisa NS1; ELISA Recuperación lenta/Secuelas
Malasia. IgG, ELISA IgM
Estudio de casos o retrospectivos reportados en diferentes años y ciudades del mundo.
(H) hombres, (M) mujeres, * No reportado.
Números entre parentesis: número de casos con cada uno de los serotipos, signos o desenclace presentado.
Manifestaciones neurológicas durante la infección por el virus del dengue 173

Este mismo grupo de autores, en un estudio posterior, alteración de la arquitectura cortical, hipocampal y del tallo
reportó que 8 pacientes de 209 con diagnóstico de meningi- cerebral70 .
tis o meningoencefalitis fueron positivos para dengue (3,8%). La encefalitis observada en estos ratones, se relacionó
Aunque esta cifra es similar a la reportada previamente, es con altos títulos virales, con cambios en la permeabilidad
claro que la infección y el desarrollo de la enfermedad fue un vascular y de la BHE y con la activación de la respuesta
factor de riesgo para desarrollar una encefalitis fatal, pues inmune local, que indujo la activación glial, la infiltración
el 14,8% de los fallecidos fueron dengue positivos, mientras leucocitaria (linfocitos y macrófagos), la dilatación capilar
que el 2,2% fueron dengue negativos (OR= 6,7)34 . Por lo tanto y hemorragias parenquimatosas en ratones de 2 y 7 días
los autores sugieren, que mientras los pacientes no muestren postnatales (dpn), pero no en ratones de 14 o 21 dpn, lo
signos de dengue grave que permitieran predecir la fatali- cual sugiere que la inmadurez del tejido nervioso aumenta
dad, es necesario hacer una vigilancia más acuciosa de los la susceptibilidad a la infección y favorece la alteración
casos de encefalitis que se presentan en regiones endémicas neuronal durante la misma70 . Esto último fue reportado pre-
para dengue, incluyendo turistas que hayan visitado zonas viamente por Ogata et al., quienes demostraron que la edad
endémicas, como se reportó en un viajero escandinavo60 es un factor determinante durante la infección con el JEV,
(Tabla 1). sugiriendo que la neurosusceptibilidad fue menor en los aní-
males adultos44 .
En un estudio similar, Castorena et al., revelaron que las
Evidencia experimental in vitro e in vivo neuronas humanas diferenciadas sufren menos daño citopá-
tico durante la infección con el Virus de la Encefalitis Equina
Es poco lo que se conoce acerca del neurotropismo y neu- Occidental (WEEV) que las células inmaduras71 . Por lo tanto,
roinfección por DENV, esto se debe en parte, por la ausencia es posible suponer que el grado de madurez fisiológica y neu-
de un modelo animal que reproduzca completamente los ronal, sea uno de los factores que aumenta la susceptibilidad
signos y síntomas característicos de la enfermedad y que a la neuroinfección por DENV en niños menores de 15 años.
permitan conocer los posibles mecanismos asociados a la
neuropatología61 . Los modelos de infección en ratones son
los más estudiados y para reproducir algunos signos de la Mecanismos asociados a la neuropatogenia
enfermedad, se requiere de la modificación de factores vira-
les, del hospedero o ambos62 . De acuerdo a esto, se ha Los aspectos moleculares inducidos por la infección con el
sugerido que las neuronas son el principal sitio de replica- DENV y asociados a los daños sobre el tejido nervioso son
ción viral dentro del SN63 , sin embargo, otros autores han poco conocidos. An et al., determinaron que la principal
reportado la replicación del virus en ‘‘ciertas células glia- respuesta patológica a la infección en SN fue la necro-
les’’ de ratones infectados, sin una distinción clara entre sis neuronal, evaluada por los cambios morfológicos en las
astrocitos y microglía64 . células29 . En 1996 Desprès et al., demostraron que la infec-
Estos resultados sugieren entre otros aspectos, que el ción con dos cepas de DENV-1, indujo apoptosis de células de
virus posee una gran capacidad de adaptación e interactúa neuroblastoma murino (Neuro2a) asociada a la acumulación
con diferentes moléculas para infectar las diferentes pobla- de proteínas virales en el RER68 .
ciones celulares del tejido nervioso. Al respecto, en 1997, Posteriormente, se confirmó in vivo la fragmentación de
se sugirió que una proteína de 65 kDa presente en células DNA y la muerte de las neuronas infectadas en ratones
de neuroblastoma humano (SK-N-SH), podría actuar como albinos inoculados por vía intracerebral, con el DENV-169 ,
un posible receptor viral65 . Posteriormente, se reportó que sugiriendo que la muerte celular es el principal daño del
las proteínas HSP90 y HSP70 podrían actuar como receptores tejido asociado a la neuroinfección por DENV-1, la cual
o correceptores virales en células SH-SY5Y, ya que la incu- podría ser debida a algunas mutaciones puntuales en la pro-
bación previa a la infección, con anticuerpos contra ambas teína E y NS372 . Posteriormente Catteau et al., demostraron
proteínas, redujo considerablemente la infección y produc- que 9 aminoácidos del extremo carboxi-terminal de la pro-
ción de virus66 . teína M, tiene propiedades pro-apoptóticas en las células
In vivo, la inoculación intracerebral (i.c) de DENV en Neuro2a. Este péptido (denominado ApoptoM) fue identi-
ratones adultos o neonatos, indujo un aumento en la pro- ficado en los 4 serotipos del virus e indujo cambios en el
ducción de antígenos virales a través del tiempo, sugiriendo potencial de membrana mitocondrial y activó la caspasa 3,
la replicación activa del virus en el tejido67 . Posterior- sin la participación de la caspasa 973,74 , sugiriendo el poten-
mente, Chaturvedi et al., en 1991 demostraron que el cial apoptogénico de las proteínas virales, sin embargo hasta
DENV traspasa la BHE, lo cual podría favorecer el paso el momento este es el único reporte que sugiere este efecto.
de células infectadas y mediadores inflamatorios aumen- Adicional a la muerte celular, la respuesta inmune local
tando la infección56 y por consiguiente los daños en el y sistémica podría inducir la disfunción neuronal durante la
tejido, especialmente en corteza cerebral, en ganglios basa- infección por DENV. La exacerbada respuesta inmune que
les e hipocampo68,69 . En el 2012, nuestro grupo, reportó un se presenta durante la infección por DENV es un signo clá-
modelo de neuroinfección y neuropatogenia por DENV en sico de la enfermedad, sin embargo los factores virales y
ratones de diferentes edades post-natales, inoculados por la del hospedero que la inducen, no son del todo conocidos.
vía intraperitoneal, con una cepa de DENV-4 neuroadaptada En el suero de pacientes infectados con DENV, se han detec-
denominada D4MB-6. Este virus, evidenció que se unía a los tado algunos mediadores solubles como el Factor de Necrosis
proteoglicanos de la membrana celular, infectó diferentes Tumoral alfa (TNF-alfa) y algunas interleucinas como IL-1␤,
poblaciones celulares como neuronas, microglia y oligoden- 2, 4, 6, 7, 8, 10, 13, 18, quimocinas como MCP-1 e inter-
drocitos, se replicó exitosamente en el tejido, e indujo la ferones tipo I y II75 . Estos mediadores, también han sido
174 J. Castellanos et al

detectados durante la neuroinfección por virus como DENV, PCI-2011-219 y a COLCIENCIAS por la financiación, Programa
WNV, JEV y TBEV75,76 , e inducen la activación de los astroci- 5015-537-30843, Contrato 360-2011.
tos y de las células de la microglía, lo cual se evidencia por
cambios morfológicos y por la expresión de moléculas de
adhesión, quimiocinas y citocinas pro- y anti-inflamatorias Bibliografía
que intentan contrarrestar la infección y reparar los daños
en el tejido77 . Esta respuesta junto a la respuesta inmune 1. de Rezende JM. Linguagem Médica Notas históricas e filológicas
extraneural, favorecen la infiltración de las células inmunes sobre a palabra dengue. Rev Patol Trop. 1997;26:375---80.
al parénquima cerebral, aumentando la inflamación y los 2. Dengue. Dengue haemorrhagic fever and Dengue shock sín-
daños en el tejido78 . Es posible que estos fenómenos también drome in the context of the integrated managment of childhood
se estén presentando durante la neuroinfección por DENV, illness. WHO. 2005.
pues con cada vez mayor frecuencia se reportan casos con 3. Diallo M, Ba Y, Sall AA, Diop OM, Ndione JA, Mondo M, Girault
un componente y sobre todo, se investigan a profundidad79 . L, Mathiot C. Amplification of the sylvatic cycle of dengue virus
type 2, Senegal, 1999-2000: Entomologic findings and epidemio-
logic considerations. Emerg Infect Dis. 2003;9:362---7.
Conclusión 4. Report of WHO technical working group meeting on dengue pre-
vention and control. WHO 2012.
La evidencia clínica aquí referenciada, demuestra que 5. Santacoloma L, Chaves B, Brochero H. Estado de la suscep-
durante la infección por dengue, se pueden presentar algu- tibilidad de poblaciones naturales del vector del dengue a
insecticidas en trece localidades de Colombia. Biomédica.
nos signos neurológicos asociados a esta. Por la frecuencia
2012;32:333---43.
e importancia de estos signos, la OMS en el 2009 los incluyó
6. Informe Dengue, 2005. Subdirección de vigilancia y control en
dentro de los criterios de diagnóstico y manejo de la salud pública. Instituto Nacional de Salud 2005.
enfermedad, con miras hacer un mejor tratamiento de 7. Boletín Epidemiológico Semanal, Semana epidemiológica 52 de
la enfermedad severa. Sin embargo, hasta el momento no se 2010 (26 de diciembre al 1 de enero de 2011). Instituto Nacional
conocen completamente los mecanismos celulares y mole- de Salud 2010.
culares que promueven la aparición de estos signos. En 8. Romero L. Informe del evento Dengue séptimo periodo epide-
algunos casos, se han detectado anticuerpos específicos miológico del año 2013. En: Dirección vigilancia y análisis del
contra el virus en el LCR, en otros, se ha detectado antí- riesgo en salud pública. Instituto Nacional de Salud.; 2013.
geno o RNA viral, lo que sugiere la invasión directa del virus 9. Tolle M. Mosquito-borne diseases. Curr Probl Pediatr Adolesc
Health Care. 2009;39:97---140.
dentro del tejido nervioso. Esto último, podría favorecer la
10. Lindenbach B, Thiel H, Rice C. Flaviviridae: the virus and their
disfunción endotelial y la subsecuente aparición de edema,
replication. En: Knipe DM, Howley PM, editors. Fields virology,
hemorragias o anoxia, que en conjunto permitirían el ingreso vol. 1, 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins;
de virus, la infección y la aparición de algunos de los signos 2007. p. 1101---52.
descritos anteriormente, sin descartar el transporte axo- 11. Uchil P, Kumar A, Satchidanandam V. Nuclear localization of fla-
nal retrogrado o el ingreso de células inmunes infectadas al vivirus RNA synthesis in infected cells. J Virol. 2006;80:5451---64.
tejido nervioso, como otros posibles mecanismos de ingreso 12. Velandia M, Castellanos J. Virus del dengue: estructura y ciclo
del virus al tejido. viral. Infectio. 2011;15:33---43.
Aunque las manifestaciones neurológicas, se pueden pre- 13. Handbook for clinical managment for dengue. WHO 2012.
sentar durante el desarrollo del dengue leve o grave, en la 14. World Health Organization. Dengue: Guidelines for diagnosis,
treatment, prevention and control. 2009.
mayoría de los reportes el diagnostico de alteraciones neu-
15. Lin C, Huang Y, Shu P, Wu H, Lin Y, Yeh T, et al. Characteristic
rológicas se relacionan con altas tasas de mortalidad y/o
of dengue disease in Taiwan: 2002-2007. Am J Trop Med Hyg.
secuelas de mayor duración, incluso, en algunos casos las 2010;82:731---9.
manifestaciones neuropatológicas, pueden ser el único signo 16. Malavige G, Fernando S, Fernando D, Seneviratn S. Dengue viral
de dengue severo. Esta complejidad, sumada a las dificul- infections. Postgrad Med J. 2004;80:588---601.
tades que existen en Colombia para el correcto diagnóstico 17. Low J, Ong A, Tan L, Chaterji S, Chow A, Lim W, et al. The
de la enfermedad, hace necesaria la sensibilización de los Early Clinical Features of Dengue in Adults: Challenges for Early
profesionales de la salud para que conozcan el carácter mul- Clinical Diagnosis. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5: e1191.
tifactorial de la enfermedad e incluyan durante el examen 18. Lee M, Hwang K, Chen T, Lu P, Chen T. Clinical characteristics
médico en las zonas endémicas, la evaluación de los signos y of dengue and dengue hemorrhagic fever in a medical center of
southern Taiwan during the 2002 epidemic. J Microbiol Immunol
síntomas que sugieran alteraciones neurológicas por dengue.
Infect. 2006;39:121---9.
Estas consideraciones resaltan la necesidad de implemen-
19. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunc-
tar en el algoritmo de diagnóstico la búsqueda activa de tion in dengue patients with various severity. J Med Assoc Thai.
anticuerpos, antígeno o ARN viral en el LCR, lo cual podría 2002;85 Suppl 1:S298---301.
ayudar a orientar el manejo, disminuyendo la carga de la 20. Salgado D, Panqueba C, Castro D. R Vega M, Rodríguez
enfermedad y favoreciendo una atención más adecuada, J. Myocardity in children affected by dengue hemorrhagic
que reduzca la frecuencia de pacientes con secuelas en la fever in a teaching hospital in Colombia. Rev Salud Publica.
función sensorial o motora asociada a la infección por DENV. 2009;11:591---600.
21. Wiwanitkit V. Acute renal failure in the fatal cases of dengue
hemorrhagic fever, a summary in Thai death cases. Ren Fail.
Agradecimientos 2005;27:647.
22. Jackson S, Hann-Chu J, Chia P, Morgan O, Ng L. Dengue Encep-
Los autores agradecen a la División de Investigaciones de halitis. En: Ruzek D, editor. Flavivirus Encephalitis. Croacia:
la Universidad El Bosque, por la financiación del proyecto InTech; 2011. p. 71---88.
Manifestaciones neurológicas durante la infección por el virus del dengue 175

23. Brito-Ferreira M, Gomes C, Alvarenga C, Dórenlas S. En: Med Inquiries & Observations. Philadelphia PA: Prichard and
Manifestações neurológicas de dengue. Etudio de 41 casos. Arq Hall; 1789. p. 89---100.
Neuropsiquiatr. 2005;63:488---93. 47. Lam SK. Dengue infections with central nervous system mani-
24. Wasay M, Channa R, Jumani M, Shabbir G, Muhammad A, Zafar festations. Neurol J Southeast Asia. 1996;1:3---6.
A. Encephalitis and myelitis associated with dengue viral infec- 48. Kho L, Sumarmo Wulur H, Jahja E, Gubler D. Dengue hemorrha-
tion. Clinical and neuroimaging features. Clin Neurol Neurosurg. gic fever accompanied by encephalopathy in Jakarta. Southeast
2008;110:635---40. Asian J Trop Med Public Health. 1981;12:83---6.
25. Sips G, Wilschut J, Smit J. Neuroinvasive flavivirus infections. 49. Sumarmo Wulur H, Jahja E, Gubler D, Suharyono W, Sorensen
Rev Med Virol. 2012;22:69---87. K. Clinical observations on virologically confirmed fatal den-
26. Varatharaj A. Encephalitis in the clinical spectrum of dengue gue infections in Jakarta, Indonesia. Bull World Health Organ.
infection. Neurol India. 2010;58:585---91. 1983;61:693---701.
27. Yeo P, Pinheiro L, Tong P, Lim P, Sitoh Y. Hippocampal involve- 50. Pancharoen C, Thisyakorn U. Neurological manifestations in
ment in dengue fever. Singapore Med J. 2005;46:647---50. Dengue patients. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
28. Ramos C, Sánchez G, Pando R, Baquera J, Hernández D, Mota J, 2001;32:341---5.
et al. Dengue virus in the brain of a fatal case of hemorrhagic 51. Chimelli L, Hahn M, Netto M, Ramos R, Dias M, Gray F. Den-
dengue fever. J Neurovirol. 1998;4:465---8. gue: neuropathological findings in 5 fatal cases from Brazil. Clin
29. An J, Zhou DS, Kawasaki K, Yasui K. The pathogenesis of spi- Neuropathol. 1990;9:157---62.
nal cord involvement in dengue virus infection. Virchows Arch. 52. Miagostovich MP, Ramos RG, Nicol AF, Nogueira RM, Cuzzi-Maya
2003;442:472---81. T, Oliveira AV, Marchevsky RS, Mesquita RP, Schatzmayr HG.
30. Chien J, Ong A, Low S. An inusual complication of dengue infec- Retrospective study on dengue fatal cases. Clin Neuropathol.
tion. Singapore Med J. 2008;49:e340---2. 1997;16:204---8.
31. Bhamarapravati N, Tuchinda P, Boonyapaknavik V. Pathology of 53. Nogueira R, Filippis A, Coelho J, Sequeira P, Schatzmayr H, Paiva
Thailand haemorrhagic fever: a study of 100 autopsy cases. Ann F, et al. Dengue virus infection of the central nervous system
Trop Med Parasitol. 1967;61:500---10. (CNS): a case report from Brazil. Southeast Asian J Trop Med
32. Domingues R, Kuster G, Onuki de Castro F, Souza V, Levi J, Public Health. 2002;33:68---71.
Pannuti C. Headache features in patients with dengue virus 54. Lum L, Lam S, Choy Y, George R, Harun F. Dengue encephalitis:
infection. Cephalalgia. 2006;26:879---82. a true entity? Am J Trop Med Hyg. 1996;54:256---9.
33. Cabrera J, Lopes O, Hernández E. Alteraciones electroencefalo- 55. Solomon T, Dung N, Vaughn D, Kneen R, Thao L, Raengsakul-
gráficas en la fiebre hemorrágica de dengue. Revisión sobre sus rach B, et al. Neurological manifestations of dengue infection.
manifestaciones neurológicas. Rev Cub Med. 1984;23:468---78. Lancet. 2000;355:1053---9.
34. Araújo F, Nogueira R, de Sousa M, Perdigão A, Cavalcanti L, Bril- 56. Chaturvedi U, Dhawan R, Khanna M, Mathur A. Breakdown of
hante R, et al. Dengue in Patients with Central Nervous System the blood-brain barrier during dengue virus infection of mice. J
Manifestations, Brazil. Emerg Infect Dis. 2012;18:677---9. Gen Virol. 1991;72:859---66.
35. Solomon T. Exotic and emerging viral encephalitides. Curr Opin 57. Méndez A, González G. Manifestaciones clínicas inusua-
Neurol. 2003;16:411---8. les del dengue hemorrágico en niños. Biomédica. 2006;26:
36. Estrada R. Sobre los síndromes neurológicos que han ocurrido 61---70.
durante nuestras dos recientes epidemias por virus dengue y sus 58. Soares C, Faria L, Peralta J, de Freitas M, Puccioni-Sohler M.
posibles interrelaciones. Rev Cub Hig Epid. 1983;21:105---13. Dengue infection: neurological manifestations and cerebrospi-
37. García-Rivera E, Rigau-Pérez J. Encephalitis and dengue. Lan- nal fluid (CSF) analysis. J Neurol Sci. 2006;249:19---24.
cet. 2002;360:261. 59. Araújo F, Araújo M, Nogueira R, Brilhante R, Oliveira D, Rocha
38. Santos N, Azoubel A, Lopes A, Costa G, Bacellar A. Guillain- M, et al. Central nervous system involvement in dengue: A
Barré Syndrome in the course of dengue. Case report Arq Neuro- study in fatal cases from a dengue endemic area. Neurology.
Psiquiatr. 2004;62:144---6. 2012;78:736---42.
39. Soares S, da Cunha A, Cardoso-de Almeida A, Carod-Artal F, De 60. Nilsson J, Vene S, Lars M. Dengue encephalitis in a Swe-
Freitas A. Complicaciones neurológicas de la infección por el dish traveller returning from Thailand. Scand J Infect Dis.
virus del dengue. Rev Neurol. 2004;39:233---7. 2005;37:776---8.
40. Kumar R, Tripathi S, Tambe J, Arora V, Srivastava A, Nag V. 61. Charlier N, Leyssen P, De Clercq E, Neyts J. Rodent models for
Dengue encephalopathy in children in Northern India: clini- the study of therapy against flavivirus infections. Antiviral Res.
cal features and comparison with non dengue. J Neurol Sci. 2004;63:67---77.
2008;269:41---8. 62. McMinn P. The molecular basis of virulence of the encefalitoge-
41. Méndez A, González G. Dengue hemorrágico en niños: diez años nic flaviviruses. J Gen Virol. 1997;78:2711---22.
de experiencia clínica. Biomédica. 2003;23:180---93. 63. Brandt WE, Cardiff RD, Russell PK. Dengue virions and antigens
42. Velandia M, Castellanos JE. Flavivirus Neurotropism, Neu- in brain and serum of infected mice. J Virol. 1970;6:500---6.
roinvasion, Neurovirulence and Neurosusceptibility Clues to 64. Imbert J, Guevara P, Ramos-Castaneda J, Ramos C, Sotelo J.
Understanding Flavivirus- and Dengue-Induced Encephalitis. En: Dengue virus infects mouse cultured neurons but not astrocytes.
García ML, Romanowski V, editores. Viral Genomes - Molecular J Med Virol. 1994;42:228---33.
Structure, Diversity, Gene Expression Mechanisms and Host- 65. Ramos-Castaneda J, Imbert J, Barrón B, Ramos C. A 65-kDa
Virus Interactions. Croacia: InTech; 2012. p. 219---40. trypsin-sensible membrane cell protein as a possible receptor
43. Domingues R, Kuster G, Onuki-Castro F, Souza V, Levi J, Pannuti for dengue virus in cultured neuroblastoma cells. J Neurovirol.
C. Involvement of the central nervous system in patients with 1997;3:435---40.
dengue virus infection. J Neurol Sci. 2008;267:36---40. 66. Reyes-Del Valle J, Chávez-Salinas S, Medina F, Del Angel R.
44. Ogata A, Nagashima K, Hall W, Ichikawa M, Kimura-Kuroda J, Heat shock protein 90 and heat shock protein 70 are compo-
Yasui K. Japanese Encephalitis Virus Neurotropism is dependent nents of dengue virus receptor complex in human cells. J Virol.
on the degree of neuronal maturity. J Virol. 1991;65:880---6. 2005;79:4557---67.
45. Gulati S, Maheshwari A. Atypical manifestations of dengue. Trop 67. Sánchez-Burgos G, Hernández-Pando R, Campbell I, Ramos-
Med Int Health. 2007;12:1087---95. Castañeda Ramos C. Cytokine production in brain of mice
46. Rush B. An account of the bilious remitting fever, as it appeared experimentally infected with dengue virus. Neuroreport.
in Philadelphia in the summer and autumn of the year 1780. 2004;15:37---42.
176 J. Castellanos et al

68. Desprès P, Flamand M, Ceccaldi P, Deubel V. Human isolates of 76. Bordignon J, Probst C, Mosimann A, Pavoni D, Stella V, Buck
dengue type 1 virus induce apoptosis in mouse neuroblastoma G, et al. Expression profile of interferon stimulated genes in
cells. J Virol. 1996;70:4090---6. central nervous system of mice infected with dengue virus type-
69. Desprès P, Frenkiel M, Ceccaldi P. Duarte dos Santos C, Deubel 1. Virology. 2008;377:319---29.
V. Apoptosis in the mouse central nervous system in response 77. Shrestha B, Gottlieb D, Diamond M. Infection and injury of neu-
to infection with mouse neurovirulent dengue virus. J Virol. rons by West Nile Encephalitis virus. J Virol. 2003;77:13203---13.
1998;72:823---9. 78. Rebenko N, Liu L, Cardona A, Ransohoff R. Chemokines, mono-
70. Velandia M, Acosta O, Castellanos JE. In vivo infection by nuclear cells and the nervous system: heaven (or hell) is in the
a neuroinvasive neurovirulent dengue virus. J Neurovirol. details. Curr Opin Immunol. 2006;18:683---9.
2012;18:374---87. 79. Irani D, Griffin D. Regulation of lymphocyte homing into the
71. Castorena K, Peltierb D, Penga W, Millera D. Maturation- brain during viral encephalitis at various stages of infections. J
dependent responses of human neuronal cells to western equine Immunol. 1996;156:3850---7.
encephalitis virus infection and type I interferons. Virology. 80. Leão R, Oikawa T, Rosa E, Yamaki J, Rodríguez S, Vasconcelos
2008;372:208---20. H, et al. Isolation of dengue 2 virus from a patient with central
72. Duarte dos Santos C, Frenkiel M, Courageot M, Rocha C, Vazeille- nervous system involvement (transverse myelitis). Rev Soc Bras
Falcoz M, Wien M, et al. Determinants in the envelope E protein Med Trop. 2002;35:401---4.
and viral RNA helicase NS3 that influence the induction of apop- 81. Azmin S, Sahathevan R, Suehazlyn Z, Law Z, Rabani R, Nafisah W,
tosis in response to infection with dengue type 1 virus. Virology. et al. Post-dengue parkinsonism. BMC Infect Dis. 2013;13:179.
2000;274:292---308. 82. Misra U, Kalita J, Syam U, Dhole T. Neurological manifestations
73. Catteau A, Kalinina O, Wagner M, Deubel V, Courageot M, Des- of dengue virus infection. J Neurol Sci. 2006;244:117---22.
près P. Dengue virus M protein contains a proapoptotic sequence 83. Puccioni-Sohler M, Soares C, Papaiz-Alvarenga R, Castro M,
referred to as ApoptoM. J Gen Virol. 2003;84:2781---93. Faria L, Peralta J. Neurologic dengue manifestations asso-
74. Catteau A, Roué G, Yuste V, Susin S, Desprès P. Expression ciated with intrathecal specific immune response. Neurology.
of dengue ApoptoM sequence results in disruption of mito- 2009;73:1413---7.
chondrial potential and caspase activation. Biochimie. 2003;85: 84. García-Rivera E, Vorndam V, Rigau-Pérez J. Use of an Enhan-
789---93. ced Surveillance System for Encephalitis and Aseptic Meningitis
75. Griffin D. Immune responses to RNA-Virus infections of the CNS. for the Detection of Neurological Manifestations of Dengue in
Nat Rev Immunol. 2003;3:493---502. Puerto Rico, 2003. P R Health Sci J. 2009;28:114---20.