Marcadores tumorales

Dra. Ángela Estay R.

Oncólogo Médico
 Contenidos
• Concepto de marcadores tumorales
• Biomarcadores disponibles
• Utilidad clínica
• Principales patologías en que se usa
marcadores tumorales.
 Definición
Indicador bioquímico mensurable
cuantitativamente que tiene una causa o
una posible relación con una enfermedad
neoplásica

También llamados marcadores de cáncer,

biomarcadores o “antígenos asociados a
cáncer”
 Generalidades
• Sustancias presentes o producidas
por el tumor en sí mismo o
generadas por el huésped en
respuesta a un tumor
– Incluyen Enzimas, hormonas, antígenos
onco-fetales, marcadores
carbohidratos, antígenos sanguíneos,
proteínas, receptores, genes o
productos de los genes.

• Pueden ser medidos en sangre,

tejidos o secreciones

• Pueden medirse cualitativa o

cuantitativamente por métodos
químicos o inmunológicos
 Marcador tumoral ideal
• Alta especificidad y sensibilidad.
• Concentración proporcional a la masa tumoral.
• Debe orientar el tipo histológico, localización y estadio.
• Diagnóstico positivo y precoz de las lesiones.
• En individuos sanos muy inferior a personas con cáncer.
• Predecir recurrencia antes de ser clínicamente detectables.
• Reflejar respuesta terapéutica.
• Relacionarse con el pronóstico.
• Fácil determinación en el laboratorio.
• Prueba debe ser costo beneficio.
 Utilidades de los marcadores tumorales
Chapter DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9e: 69 05- 10- 14 18:28
• Screening
• Diagnóstico diferencial
• Pronóstico
• Predicción
• Monitorización Print Close Window

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Table 69.5. Criteria Needed for Tumor Marker to Be Accepted for Clinical Use
1. The intended use must be clearly delineated (Table 69.1)
2. The magnitude of differences in outcomes between “positive” and “negative” populations must
be sufficient that a clinical decision would be changed based on the results
3. The estimate of that magnitude must be reliable and validated
a. The assay must be technically stable, reproducible, and accurate
b. The clinical study must be appropriately designed and powered to address the intended
use
c. The analysis of the study must be statistically rigorous

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DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9e
• En la práctica, la mayoría de los marcadores
tumorales son útiles para evaluar la
progresión del estatus de la enfermedad
después de la terapia inicial y para vigilar la
eficacia del tratamiento subsiguiente.
 Marcadores Tumorales: Realidad
• El nivel de un marcador tumoral puede elevarse en
personas con condiciones benignas.

• El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas

las personas con cáncer, especialmente en las etapas
tempranas de la enfermedad.

• La mayoría de los marcadores tumorales no son

específicos a un tipo particular de cáncer
 Marcador Tumoral Ideal

Especificidad 100% Sensibilidad 100%

verdaderos neg: 100% Cut verdaderos-pos 100%
falsos positivos: 0% off falsos negativos 0%

Población sana Pacientes con Ca

 Marcador Tumoral Real

sensibilidad 100%
Cut off especificidad 100%
especificidad ~ 60%
sensibilidad ~ 50%
Población
sana y con Pacientes
enferm. con Cáncer
benignas

Concentración
 Categorías de Marcadores T.
Derivados de Tumores
Hormonas: • Isoenzymas:
HGC – Fosfatasa Ácida Prostática
H Antidiurética – Enolasa Neurona Específica
H. Paratiroidea
Calcitonina – Fosfatasa Alcalina
ILGF – Deshidrogenasa Láctica - 1
Catecolaminas y metabolitos • Glicoproteínas:
Antigenos Oncofetales: – CA-125
Alfa-fetoproteína – CA-19.9
CEA – CA-a5-3
• Proteínas Específicas:
Oncogenes:
Src – Inmunoglobilinas
K-ras – PSA
H-ras – Beta 2 – microglobulina
N-myc – Alfa -lactalbumina
Marcadores séricos
 Antígeno Carcinoembrionario (CEA)

• Glicoproteína relacionada a las membranas celulares, producida en células

tumorales y fetales

• El CEA tiene tres principales usos en pacientes con cáncer colorrectal:

– Determinación de pronóstico
– Seguimiento luego de una cirugía con fines
– Monitorear la terapia en pacientes con enfermedad avanzada que estén recibiendo
quimioterapia

• Otras causas de aumento sérico del CEA

– Cáncer de páncreas, pulmón, mama, gástrico.
– Algunas patologías benignas : Cirrosis hepática, enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedades pulmonares crónicas, pancreatitis, tabaquismo

• Niveles preoperatorios de CEA deben ser siempre analizados

Ca Colorectal

• DETECCION: No

• DIAGNOSTICO: No

• SEGUIMIENTO

• PRONOSTICO
 Alfafetoproteína (AFP), coriogonadotrofina humana (HCG) y lactato
deshidrogenasa (LDH)

• Alfafetoproteína

• Proteína sérica fetal normal, sintetizada en el hígado, saco vitelino y tracto gastrointestinal que comparte una
secuencia homologa con la albúmina.

• Causas de elevación:
– Tumor germinal no seminomatoso (que contienen elementos embrionarios o elementos del seno endodérmico)
– Hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular
– Otros: cáncer gástrico, páncreas, brocogénicos
– No existe clara asociación con la presencia de metástasis hepáticas

• HCG

– Es una glicoproteína que es producida por las células del sinciciotrofoblasto de la placenta y se eleva en el embarazo.
– Es un importante marcador en la enfermedad gestacional trofoblástica y en los tumores de células germinales.
– Los niveles de HCG se correlacionan con la masa tumoral en la enfermedad trofoblástica, tiene valor pronóstico y es
extremadamente sensible, siendo elevada en mujeres con mínima cantidad de enfermedad tumoral.
– Al término del tratamiento sirve de seguimiento para advertir sobre la recurrencia.

• LDH :
– Marcador inespecífico

• La AFP, HCG, y LDH son marcadores séricos que determinan el pronóstico en pacientes con cáncer de células
germinales (testicular y ovárico) y son incluidos en los distintos sistemas de etapificación de la enfermedad.
• AFP y HCG son esenciales también en el seguimiento y monitoreo del tratamiento de la enfermedad.
 Ca Testicular: Marcadores

• DIAGNOSTICO,
• SEGUIMIENTO y AFP; BHGC y LDH
• PRONOSTICO TNMS
Marcadores en tumores germinales
 CA-125

• Antígeno presente en el 80% de los carcinomas ováricos mucinosos.

• Pobre especificidad , especialmente en postmenopáusicas
• Determinado por un anticuerpo monoclonal (OC125) generado a partir de ratones
inmunizados con una línea celular de carcinoma ovárico.

• Utilidades

– Diagnóstico diferencial de masas pélvicas en mujeres

– Monitorear el tratamiento con quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario

• No se ha demostrado su uso como método de screening para cáncer de ovario

epitelial.

• Otras causas de alza:

– Cáncer de endometrio, páncreas, pulmón, mama y colon
– Causas benignas: menstruación, embarazo, endometriosis y otras condiciones ginecológicas y
no ginecológicas (derrame pleural, ascitis)
Ca Ovario: Marcadores

• DIAGNOSTICO

CA 125
• SEGUIMIENTO

• PRONOSTICO
 Antígeno Próstatico Específico

• Utilidades:

– Screening cáncer de próstata

– Entregar información pronóstica en pacientes con cáncer de próstata
– Niveles pre- tratamientos (a más altos valores de PSA, peor
pronóstico)
– Velocidad de ascenso de PSA
– Tiempo de duplicación de los niveles de PSA
– Su elevación se correlaciona con la etapa y volumen tumoral
– Es predictivo de recurrencia y de respuesta al tratamiento
– Tiene valor pronóstico en pacientes con muy altos valores previo a la
cirugía, tendrán una alta probabilidad de recurrencia
– Seguimiento post-terapia o en monitorización de la terapia del cáncer
de próstata.
 PSA Ca de próstata
• Detección
• Diagnóstico
• Seguimiento
• Pronóstico
 CA19-9
• Es un anticuerpo monoclonal generado en contra
de células de la línea germinal del cáncer de
colon para detectar un monosialogangliosido que
se encuentra en pacientes con adenocarcinoma
gastrointestinal.

• Se encuentra elevado
– 21 a 42% de los cánceres gástricos
– 20 a 40% de los cánceres de colon
– 71 a 93% del cáncer de páncreas
 AFP - Hepatocarcinoma
• Criterios de Barcelona:
Diagnóstico de
carcinoma
hepatocelular

• Imágenes asociada a
AFP >400 ng/ml.
Marcadores tumorales
(del tejido tumoral)
 Receptores de estrógenos y progesterona

• Determinación de tanto los

receptores de estrógeno y
progesterona es usado para
predecir la respuesta del
cáncer de mama invasivo a
la hormonoterapia

• Las recomendaciones
apoyan el uso de los
receptores de estrógeno y
progesterona para clasificar
el riesgo de la enfermedad
en mujeres recientemente
diagnosticadas.
 HER-2/neu como marcador pronóstico y predictivo

• HER2/neu (también conocida

como C-erb-2) significa en
inglés Human Epidermal
growth factor Receptor 2
(Receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico
humano).
• Factor predictivo y pronóstico
en pacientes con cáncer de
mama
• Se utiliza para predecir la
respuesta a terapia anti- HER-2
tales como tratuzumab ,
pertuzumab (anticuerpos
monoclonales) y lapatinib
(inhibidor de tirosinquinasa).
 CA 15-3 y CEA en vigilancia postoperatoria y monitoreo de la
terapia

• Controversial

– CA 15-3 y CEA pueden ser usados en combinación

con imágenes para monitorear la terapia en
pacientes con cáncer de mama avanzado y
pueden ser muy útiles en pacientes en que sea
difícil evaluarlos desde el punto de vista
radiológico.
 Biomarcadores en cáncer de colon y recto:
Gen KRAS
• El gen KRAS corresponde a “v-
Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma
viral oncogene homolog.”
• Su función consiste en
entregar las instrucciones para
elaborar una proteína llamada
K-RAS que está involucrada
primariamente en la
regulación del ciclo celular.
• La presencia de mutación en
este gen esta relacionado con
mala respuesta del tumor a la
terapia y peor sobrevida
Marcadores Tumorales: Futuro
 Consideraciones analíticas
• Influencias fisiológicas

– Variabilidad biológica : efectos del envejecimiento, menopausia, vida

media y ruta de la eliminación (se pueden elevar como resultado de
insuficiencia renal, insuficiencia hepática o colestasia)

• Falsos positivos:
– PSA: Prostatitis
– Ca 125: Inflamación de membranas serosas
– Ca 19-9: inflamación de conductos biliares
– CEA: Los fumadores tienen concentraciones más altas del CEA con
respecto a no fumadores
– AFP: embarazo, enfermedades asociado a mayor regeneración
hepatocelular o en hepatitis virales o asociadas a drogas, ataxia-
telangectasia y tirosinosis hereditaria
 Conclusiones
• Actualmente la mayoría de las aplicaciones de los
biomarcadores tumorales es en vigilancia postoperatoria y
en el monitoreo de la terapia en pacientes con enfermedad
avanzada.

• Siempre deben ser confirmados con una segunda muestra

• Incrementos transitorios en la concentración de

marcadores pueden apreciarse al inicio de las terapias (por
apoptosis o necrosis )

• Alzas secundarias a enfermedades benignas

 Table 69.2. American Society of Clinical Oncology Tumor Marker Guidelines Recommendations for Breast
and Colon Cancer

BREAST CANCER Table 69.2. American Society of Clinical Oncology Tumor Marker Guidelines Recommendations for Breast
Estrogen ER and PgR should be measured on every primary invasive breast cancer to identify
receptors and
progesterone
patients most likely to benefit from endocrine forms of therapy. and Colon Cancer
receptors

Tissue HER2 HER2 expression or amplification should be evaluated in every primary invasive BREAST CANCER
breast cancer either at the time of diagnosis or at the time of recurrence, principally
to guide selection of trastuzumab in the adjuvant or metastatic setting and lapatinib
in the metastatic setting. Estrogen ER and PgR should be measured on every primary invasive breast cancer to identify
uPA and PAI-1 uPA/PAI-1 measured by ELISAs on a minimum of 300 mg of fresh or frozen breast
cancer tissue may be used for the determination of prognosis in patients with newly
receptors and patients most likely to benefit from endocrine forms of therapy.
diagnosed, node negative breast cancer.
progesterone
Multiparameter In newly diagnosed patients with node-negative, estrogen receptor–positive breast
gene expression cancer, the Oncotype DX™ (Genomics Health, Inc., Redwood City, CA) assay can be receptors
analysis for used to predict the risk of recurrence in patients treated with tamoxifen. The precise
breast cancer clinical utility and appropriate application for other multiparameter assays, such as
the MammaPrint™ (Agendia, Inc., Irvine, CA) assay, the Rotterdam Signature, and
the Breast Cancer Gene Expression Ratio are under investigation.
Tissue HER2 HER2 expression or amplification should be evaluated in every primary invasive
DNA flow Present data are insufficient to recommend use of DNA content, S phase, or other
breast cancer either at the time of diagnosis or at the time of recurrence, principally
cytometry-based
parameters
flow cytometry–based markers of proliferation for management of patients with
breast cancer.
to guide selection of trastuzumab in the adjuvant or metastatic setting and lapatinib
Markers of Present data are insufficient to recommend measurement of Ki67, cyclin D, cyclin E, in the metastatic setting.
proliferation p27, p21, thymidine kinase, topoisomerase II, or other markers of proliferation for
management of patients with breast cancer.

p53 Present data are insufficient to recommend use of p53 measurements for
uPA and PAI-1 uPA/PAI-1 measured by ELISAs on a minimum of 300 mg of fresh or frozen breast
management of patients with breast cancer.
cancer tissue may be used for the determination of prognosis in patients with newly
Cathepsin D Present data are insufficient to recommend use of cathepsin D for management of
patients with breast cancer. diagnosed, node negative breast cancer.
Cyclin E Present data are insufficient to recommend use of cyclin E for management of
patients with breast cancer.
Multiparameter In newly diagnosed patients with node-negative, estrogen receptor–positive breast
Proteomic Present data are insufficient to recommend use of proteomic patterns for
analysis management of patients with breast cancer. gene expression cancer, the Oncotype DX™ (Genomics Health, Inc., Redwood City, CA) assay can be
CA 15-3 and CA Present data are insufficient to recommend CA 15-3 or CA 27.29 or CEA for analysis for used to predict the risk of recurrence in patients treated with tamoxifen. The precise
27.29 and CEA screening, diagnosis, and staging or for monitoring patients for recurrence after
primary breast cancer therapy. For monitoring patients with metastatic disease breast cancer clinical utility and appropriate application for other multiparameter assays, such as
during active therapy, these assays can be used in conjunction with diagnostic
imaging, history, and physical examination. Caution should be used when
interpreting a rising marker level during the first 4–6 weeks of a new therapy, since
the MammaPrint™ (Agendia, Inc., Irvine, CA) assay, the Rotterdam Signature, and
spurious early rises may occur. the Breast Cancer Gene Expression Ratio are under investigation.
ttps:/ / www.lwwoncology.com / Popup/ Index.aspx?aID= 8788830 Página 1 de 3
DNA flow Present data are insufficient to recommend use of DNA content, S phase, or other
cytometry-based flow cytometry–based markers of proliferation for management of patients with
parameters breast cancer.

Markers of Present data are insufficient to recommend measurement of Ki67, cyclin D, cyclin E,
proliferation p27, p21, thymidine kinase, topoisomerase II, or other markers of proliferation for
management of patients with breast cancer.
DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9e
DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9e
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Table 69.9. Accepted Biomarkers Useful for Monitoring of Common Solid Malignancies

Cancer Marker Specific Situation LOE

Breast CA 15-3, CA Monitor selected patients with metastatic disease II–

27.29 III

CEA

Circulating
Tumor Cells

Colon CEA Monitor patients after primary and systemic adjuvant II–
chemotherapy to detect resectable relapse III

Monitor selected patients with metastatic disease

Lung None

Melanoma None

Ovarian CA 125 Monitor patients after primary and adjuvant chemotherapy II–
for relapse III
Monitor patients with metastatic disease

HE-4 Monitor patients with metastatic disease who are CA 125

negative

Prostate PSA Monitor patients after primary and adjuvant chemotherapy II–
for relapse III

Monitor patients with metastatic disease

Male germ line β-hCG; AFP Monitor patients after primary and adjuvant chemotherapy II–
malignancy for relapse III

Monitor patients with metastatic disease

Female β-hCG Monitor patients after primary and adjuvant chemotherapy II–
choriocarcinoma for relapse III

Monitor patients with metastatic disease

CA, cancer antigen; CEA, carcinoembryonic antigen; LOE, levels of evidence; PSA, prostate-specific
antigen; β-hCG, β–human chorionic gonadotropin; AFP, α-fetoprotein.
 Contenidos
• Concepto
• Biomarcadores disponibles
• Utilidad clínica
• Principales patologías en que se usa
marcadores tumorales.