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    Anulation

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    Ce document décrit les procédés de granulation, qui transforment une poudre en agglomérats plus gros appelés grains ou granulés. Il explique les intérêts de la granulation, les formulations utilisant différents liants, et les procédés de granulation sèche, humide et par thermogranulation.

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    Titre original

    13.Granulation

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    Granulation

    I définition et intérêts

    Opération de transformation de la poudre en agrégat


    Poudre pulvérulente →grossir particules en agglomérats ± arrondis ,± allongés

    On granule pour obtenir 2 formes :


    •grains →arrondi : étape intermédiaire ds la fabrication des comprimés
    •granulés →allongé ,vermicellé ,granulés d’admin =forme galé finale

    intérêts :
    -niveau admin
    svt sucré →saccharure granulé (ds pharmacopée ancienne)
    -niveau qualité pharma
    associe de façon intime le PA et l’excipient
    évite risque de déshomogénéisation
    limite les pb d’électricité statique
    ↑° de la porosité →facilite pénétration ⇒meilleur dissol du PA
    poss protéger désintégration vs composés
    -niveau technologique (rhéologie)
    prop d’écoulement d’un matériau
    ↑ rhéologie →permet conduire matériau dans conduits d’alim
    meilleur remplissage des gélules

    II formulation

    =détermination quali et quantitative de la compo d’un mdt


    le PA appartient au domaine médical ,l’excipient appartient au domaine pharmaceutique

    mise en œuvre excipient et PA


    ut essentiellement liants de granulation =ciment ou mortier

    ♦ Liants de granulation :

    •sucre : saccharose → sirop


    imprégné par poudre de sirop de sucre puis sèche
    •polysaccharides :
    -amidon ssf d’empois
    -amidon prégélatinisé (prod prep par hydrolyse)
    →chaine + courte
    manip mieux que amidon simple
    -maltodextrines :prod naturel le + ut
    ori végétale
    -gomme arabique

    pb des prod naturels pour avoir production stable ,cste

    •gélatine : biopolymère d’ori animal issu des os bovins ou porcins


    (srtt ut pour film photographiques)
    →élim en Eirope ,mais ut au US mais risque mineurs
    matériau qui implique nbreuses précaution pour éviter contamination bactérienne (ut
    comme excipient pour fab capsules molles

    •PVP KollidonK30® K90


    polyvinyl pyrolidone
    excipient de granulation le + ut d’ori chimique
    K30 :30=PM du PVP selon longueur chaine →viscosité et prop ≠tes

    ⇒ts ces liants s’ut ssf iquide

    •cellulose microcristalline :Avicel®


    très hydrophile →améliore fab du comprimé
    (Avicel ~1970 très répandu ,nom de marque →nom d’usage)

    ut :
    -à sec (poss voie humide)
    -compression directe

    granulation quanti :qtité de liant à ut pour fab grais


    →optimisation de la formulation
    5 à 10% de liant ds formulation

    III Les procédés de granulation

    A voie sèche

    Rpocédé industriel ,nécessite matériel spé


    Ut voie sèche qd voie humide pas poss
    -PA hydrolysable
    µ-PA thermolabile
    srtt ut aux US

    1 Agglomération (compression)

    rapprocher part les une des autres par force de compression importante qui doit aboutir
    à des agglomérat
    -briquettage ut machine à comprimer (cf TP) →briquettes (gros comprimés)
    -compactage ut compacteur

    Poudre briquettes grains


    Agglomération broyage grossier

    ∅ moy :µm cm mm
    ex :50µm 2000µm 800 à 1000 µm

    ♦ compacteur :

    2 cylindre qui tourne en sens inverse


    -tremis d’alim

    -vis de précompression

    -chambre de dégazage
    -organe de compaction

    B Par voie humide

    1 procédé classique (polyphsique)

    le + ut

    1.1 mouillage
    ♦princpe : humidifier ou mouiller le mélange PA + excipient avec eau de façon
    adaptée à la phase suivante
    on veut associer les particules par des points liquides :liaison par solvant ut qui seront
    transformés en particules solides par séchage
    liq ut :eau si le liant a été incorporé à sec solvants
    solution alcoolique ou hydroalcoolique
    il faut un liq légèrement solvant :qui dissolvent une partie du prod

    •agglutinants :sirop ,solution colloïdale (gélatine ,amidon ,maltodextrines ,PVP…..)

    ♦ Matériel
    en officine :mortier + agitateur
    en industrie :mélangeurs –malaxeurs

    liq peut être versé à la louche ou avec une buse qd procédé par pulvérisation

    ♦optimisation du procédé :défini la quantité de liq ,vit à laquelle on l’ajoute ,vit de


    brassage ds le mélangeur
    ex : pour granuler la cellulose ,il faut 50 à 60% d’eau mais si est très hydrophile :ne se
    solubilise pas même si absorbe l’eau

    1.2 division (granulation proprement dite)

    =faire passer la masse humide sur un crible pour séparer les particules
    on exerce une P°
    en officine ,ut d’un tamis
    si trop mouillé → »boudins » de pâte « spaghettis »
    phase de mouillage est importante pour diviser
    filaments qui passent à travers =vermicules =vermicelles =vermicellés
    →principe de l’extrusion

    ♦ matériel :
    labo ,officine :tamis
    industrie :mvmt pièces mobiles
    3 types d’appareil :
    •à caractère rotatif (pâle)

    pâle qui contraint masse à ↓

    •oscillant (barres cylindriques) le + répandu

    grille étendue sur 2 axes


    granulateur oscillant parfois appelé calibreur qd masse sèche
    Erwekh® Frewitt®

    •extrudeur (vis sans fin)


    prod

    grille mobile amovible en fct° dimension

    bac de réception

    P°> aux appareils oscillants et rotatifs


    Mouiller un peu + la masse pour obtenir des filaments (extrudats ) qu’on met ds un appareil
    de sphéronisation →grains projetés sur parois s’arrondissent :grains extrudés sphéronisés
    (« sphéroïdes » pour mdt)

    1.3 séchage

    -élimination de l’eau ut pour le mouillage


    un matériau paraît sec à 3 4% d’humidité :ceux ci sont utiles pour maintenir
    cohésion ,résistance méca de la forme :l’eau résiduelle a un pouvoir liant
    -se fait par apport de chaleur
    2 objectifs :rapidité et garder qualité du prod
    généralement se fait à 50 60° ,T° + basse si fragilité des m* l’exige
    -séchage en étuve

    *étuve à plateaux superposés couches les + fines poss :étaler


    →éviter masses trop épaisses :séchage en surface de la poudre =croûte

    *ut étuve ventilées :où syst de circulation d’air ;permet élim air ambiant au dessus du grain et
    accélère le séchage

    *étuves sous vide :qd nécessite T° basse ,pls prod qui se dessèchent ≠ment
    •lit d’air ou lit fluidisé
    colonne fixe ds laquelle on met en suspension dans l’air le prod à traiter
    poudre à traiter à la base de l’appareil
    soufflerie importante à T° régulée ; séchage instantané car particules isolées →poss sécher à +
    haute T° sans détruire la m* (aussi tôt particules sèche ,elles retombent au fond et sont élim
    donc ne sont + en contact avec la chaleur )
    application :laits en poudre
    inconvénients : coût +++ mais rendement élevé
    avantage : buse de pulvérisation →permet à la fois mouillage et séchage
    appareil :Glatt® Aéromatic®

    •Micro ondes :
    peu ut en pharmacie car altération m*
    srtt en agro alim (pâtes alimentaires)

    1.4 Démottage (calloibrage)

    après séchage , ∃ agglomérats de grains =mottes


    →démottages ;peut être fait à la main

    en indus ,on repasse la masse sur un tamis


    →grains + homogènes
    ∃ légère ↓ de la taille du grain pour ↓ maille tamis

    1.5 tamissage

    apération de contrôle
    série de tamis superposés →un certains % de grains de chaque dimension
    =élimination des fines (<<0.2 mm) (si besoin)
    1mm
    0.8 mm
    0.6 mm
    0.4 mm
    0.2 mm

    la fraction élim doit être < à 10%


    le procédé classique a été adapté dans un seul type d’appareil (au lieu de pls) = appareil « one
    point »

    C thermogranulation

    Substance lyoc
    Excipient en fusion à θ basses 40 à 60°max
    Incorp au produit à mel
    Mélangeur haute vitesse à force de cisaillement importante →excipient en fusion qui accroche
    les particules →dépôt
    •PEG 4000 à 6000 (PM) glycéride de l’acide palmitique ou stéarique
    rendement de fusion ~60°
    →Precirol®
    méthode récente en cours d’essai

    IV Contrôles

    •contrôle d’aspect morphologique


    •contrôle granulométrique
    tamis de 0.8 ,0.6 ,0.4 ,0.2 →histogramme de répartition des grains

    •friabilité
    grains secoués ds appareil qui va les casser puis pèse qtité de poudre générée par les
    sollicitation mécaniques

    •humidité résiduelle

    •rhéologie
    vitesse d’écoulement du grain à travers un entonnoir

    V Contrôle ds mise au point de nvelles formules ou de recherche

    •det porosité d’un grain en fct° de sa destination


    •évaluation surf externe d’un grain en m² ,absorption en surface d’un gaz
    •essai de désagrégation →aptitude du grain à céder le PA (biodispo)
    •essais de dissolution
    •dosage PA

    Applélation voisine de formes ≠tes

    •grains :forme intermédiaire


    •granulés :forme d’administration
    saccharures
    granulation classique
    •granules allopathiques
    pilules
    prep ancienne faites à la main
    •granules homéopathiques
    billes neutres :montage en turbine(sirop de saccharose) puis imprégnation
    méthode très longue (~10J à partir de cristaux de sucre)
    -minigranules : 1mm<∅<2.8 mm
    sphéroïdes extrusion ,sphéronisation (arrondi)
    -microgranules 1µm<∅<1 mm
    -nanogranules ∅<1 µm
    →méthode à partir d’essence en phase liquide
    insolubilisation d’un polymère en faisant varier paramètre physicochimique

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