Revue N°2

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REVUE
BIBLIOGRAPHIQUE

Eve BRICARD
M2 - MISS
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Hyperpolarisation & dDNP

I. Introduc*on
A l’origine de l’hyperpolarisa8on, de la polarisa8on dynamique nucléaire (DNP) et de la
polarisa8on dynamique nucléaire par dissolu8on (dDNP), on retrouve la résonance
magné8que nucléaire (RMN). Le phénomène a été découvert en 1938 par Isidor Isaac Rabin
et depuis les recherches autour de ce sujet ne cessent d’avancer. En 1946 les premières
mesures de RMN sont réalisées, ce qui correspond aux bases de la spectroscopie RMN. Avant
qu’en 1966 Richard R. Ernst ne conçoive la premier spectromètre RMN par transformée de
Fourier, technique encore u8lisé à l’heure actuelle. La RMN est, depuis son inven8on, u8lisé
dans de nombreux domaines allant de la chimie, à la médecine en passant par la biologie.
Parmi les découvertes qui nous intéresse, la DNP a été théorisé par Abragam en 1957 et a
ouvert de nouvelles opportunités de recherche. Il aura fallu aWendre 2003 pour que Jan H
Ardenkjaer-Larsen et son équipe théorise et applique le premier système de dDNP.

II. Base de la RMN

Le phénomène de résonance magné8que nucléaire est un phénomène que l’on retrouve au
niveau des noyaux des molécules. Tous les noyaux ne sont pas concernés par le phénomène,
seulement ceux possédant un spin nucléaire non nul placés dans un champs magné8que. Pour
un noyau placé dans un champ magné8que d’intensité donné, il va y avoir des niveaux
d’énergies qui diffèrent par l’orienta8on du moment magné8que du noyau, soit dans la même
direc8on que le champ magné8que, soit dans la direc8on opposé. L’écart entre ces niveaux
d’énergies est appelé Δ". Pour le mesurer on va u8liser un rayonnement électromagné8que
(fréquence de résonnance) qui va provoquer une transi8on entre les niveaux d’énergie. C’est
le principe de base de la spectroscopie par RMN. Chaque noyau possède une fréquence de
résonnance propre (en fonc8on du champ magné8que) qui dépend de son moment
magné8que. Mais la fréquence de résonance dépend aussi, dans une moindre mesure, de
l’environnement autour du noyau (déplacement chimique) ainsi que interac8ons magné8ques
entre les noyaux (couplage spin-spin).(1)
Le déplacement chimique est le fait que la fréquence d’un noyau dépende, en par8e, de la
posi8on du noyau dans la molécule ainsi que la distribu8on des électrons autour dudit noyaux.
Cet effet permet de dis8nguer des noyaux iden8ques au sein du même molécule grâce aux
différences dans leur entourage qui va les faire résonner différemment in fine.(1)
Les couplages spin-spin (ou couplages scalaires, ou couplages J) quant à eux, se produisent
grâce à des liaisons chimiques. Ce sont eux qui créent les mul8plets dans les spectres de RMN,
et ils fournissent des informa8ons sur les liaisons entre les noyaux au sein des molécules. Les
couplages spin-spin peuvent avoir différentes sources, mais la source majoritaire provient de
l’interac8on indirecte entre les électrons de valence des noyaux.(1)
Une fois que le supprime le rayonnement électromagné8que, les spins vont retourner à leur
état d’origine, c’est ce que l’on appelle la relaxa8on. Il en existe deux types, la relaxa8on spin-
réseau et la relaxa8on spin-spin. Ce sont d’eux que dépendent respec8vement T1 et T2 (no8on
que l’on retrouve à l’IRM). La relaxa8on spin-réseau ramène les niveaux d’énergie vers

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l’équilibre, quand la relaxa8on spin-spin provoque un élargissement de la raie RMN. Ces deux
phénomènes nous communiquent aussi des informa8ons sur la structure des molécules.(1)
Décrivons finalement une expérience de RMN la plus basique possible.
On place un échan8llon dans un spectromètre, composé d’un aimant qui fait le champ B0 et
d’une bobine émeWrice/réceptrice. On envoie une impulsion de rayonnement radiofréquence
grâce à la bobine, le pulse dure quelques #$ et est perpendiculaire à B0. Cela génère un champ
magné8que appelé B1. CeWe impulsion va exciter les spins des molécules dans l’échan8llon
qui vont osciller à leurs fréquences de Larmor. CeWe tension oscillante, détecté par la bobine,
est appelée Free Induc8on Decay (FID). La FID va ensuite être traiter par transformée de
Fourier pour produire le spectre final que l’on aWend(1), comme illustré sur la figure 1.
Pour des expériences plus complexes, les séquences de pulse vont évidemment l’être aussi.
On pourra faire varier le nombre d’impulsions, leurs durées, leurs intensités, leurs fréquences
ou encore leurs phases.(1)

Figure 1. Expérience de RMN à impulsion unique et son spectre après transformée de Fourier
Malheureusement pour la RMN, le rapport signal/bruit est souvent rela8vement mauvais à
cause d’un manque de sensibilité. Cela correspond à des acquisi8ons très longues et une
mauvaise résolu8on temporelle. Pour cela il a fallu trouver des techniques qui améliore le
signal.(2)

III. La polarisa*on dynamique nucléaire et l’hyperpolarisa*on

La polarisa8on dynamique nucléaire est une technique qui découle de la RMN, mise en place
grâce au principe de l’hyperpolarisa8on des spins.
Pour faire simple, l’hyperpolarisa8on est une technique qui permet de forcer les spins à être
dans un état de non-équilibre, on va au-delà des valeurs de l’équilibre thermique. Cela
améliore la polarisa8on, ce qui améliore de fait le signal que l’on capte. Pour que les spins
soient polarisés, il faut que le système soit anisotrope (= dépendant de la direc8on, un système
anisotrope présente différentes caractéris8ques en fonc8on de son orienta8on dans l’espace),
le degré de polarisa8on dépend du degré d’anisotropie. En temps normal les spins ont des
orienta8ons différentes et désordonnés (forte entropie), l’hyperpolarisa8on force les spins à
s’orienter tous dans le même sens (diminu8on de l’entropie). Malheureusement étant donné
que les spins sont dans un état de non-équilibre, ils vont essayer de revenir à leur état
d’équilibre le plus rapidement possible, ce qui fait de l’hyperpolarisa8on un état transitoire
poten8ellement court.(3)
De nombreuses techniques basés sur le principe d’hyperpolarisa8on ont été mise au point au
fil du temps. On peut en citer quelques exemples, celle qui nous intéresse dans ceWe par8e, la
DNP (= polarisa8on dynamique nucléaire) qui u8lise le transfert de polarisa8on nucléaire
électronique, souvent u8lisé en combinaison avec la MAS (= magic angle spinning) pour l’étude
des protéines (à l’état solide) par exemple, ou encore la dissolu8on-DNP (échan8llon liquide)
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pour l’imagerie in vivo entre autres. Il existe d’autres techniques d’hyperpolarisa8on que celle
passant par l’électron, on peut citer celle u8lisant le parahydrogène, avec la technique PHIP (=
polarisa8on induite par le parahydrogène) u8lisé notamment en imagerie biomédicale pré-
clinique, ou la technique SABRE (= amplifica8on du signal par échange réversible).(3)
Passons maintenant à la polarisa8on dynamique nucléaire. Le principe est simple, le but est
de transférer la grande polarisa8on des électrons aux noyaux d’intérêt, à l’état solide. Pour
cela on se place dans un champ magné8que et on envoie une irradia8on micro-onde (à la
fréquence de Larmor des électrons) sur l’échan8llon, cela va polariser les électrons présents
en radicaux libres (= Electron Polarizing Agent = EPAs) dans l’échan8llon. Ces électrons vont
ensuite transmeWre naturellement leur très grande polarisa8on aux noyaux adjacents, qui
sont les noyaux d’intérêt. En effet à température ambiante (≈ 300°K) la polarisa8on des
électrons aWeint 0,03 contre 0,000008 pour les noyaux protons (et encore moins pour les
noyaux 13C), et lorsque l’on est à température cryogénique la polarisa8on des électrons est
autour de 1. L’efficacité de la DNP peut être caractérisé par le facteur ε qui équivaut à :
(!"#
%=
($%
Avec PDNP la polarisa8on de l’échan8llon obtenue avec une expérience DNP et PTE la
polarisa8on de l’échan8llon à l’équilibre thermique.(4)
La DNP améliore donc sensiblement le signal obtenu par rapport à la RMN classique. Cela
permet d’observer des noyaux, originairement peu sensible, et dont l’étude en RMN prendrait
beaucoup trop de temps.
C’est une technique efficace aussi bien à l’état solide qu’à l’état liquide. Il existe quatre
mécanismes différents de DNP qui dépendent des condi8ons d’expérimenta8ons (4) :
- Overhauser effect (OE)
- Solid effect (SE)
- Cross effect (CE)
- Thermal mixing

Pour ce qui est de l’approche expérimental, les deux techniques principales sont la MAS-DNP
et la dDNP. Étant donné que nous allons présenter la dDNP dans la sec8on suivante, nous nous
contenterons de présenter ici la technique de MAS-DNP. L’expérience se déroule dans un
polariseur couplé à un gyrotron. Les deux sont reliés par une ligne de transfert. Le gyrotron
sert à l’irradia8on en transmeWant les micro-ondes jusqu’au polariseur. On u8lise une sonde
de type MAS pour insérer l’échan8llon dans le polariseur, ce type de sonde permet d’orienter
l’échan8llon selon l’angle magique (d’où le nom de la technique) et de le faire tourner autour
de cet axe.(4) La figure 2 illustre le système pour réaliser des expériences de MAS-DNP :

Figure 2. Système pour les expériences de MAS-

DNP
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La prépara8on de l’échan8llon suit un protocole précis que nous allons présenter

succinctement. Comme nous sommes en DNP et que la polarisa8on passe par les électrons,
on va « doper » les échan8llons avec des électrons non appariés, ce sont les agents polarisants
(EPAs), avec une concentra8on en général de l’ordre du millimolaire. Ces radicaux libres seront
ajoutés aux analytes (en concentra8on de l’ordre du molaire) puis l’ensemble sera congelé de
façon homogène, on ne veut pas avoir de cristaux de glace pour assurer une distribu8on
homogène des électrons (sinon les EPAs se retrouveraient aux limites du domaines cristallins).
Pour éviter la cristallisa8on on ajoute un agent vitreux à l’échan8llon, comme du glycérol ou
de l’éthanol, malheureusement cela peut diluer l’analyte mais aussi être une limita8on à
l’u8lisa8on en recherche in vivo (à l’IRM par exemple) puisqu’on ne pourra pas forcément
injecter l’échan8llon à un pa8ent.(2,4)

IV. La polarisa*on dynamique nucléaire par dissolu*on

Comme expliqué en introduc8on, la polarisa8on dynamique nucléaire par dissolu8on (dDNP)
est une technique développé récemment pour améliorer encore la magné8sa8on des
échan8llons étudiés. En effet, malgré les améliora8ons de résolu8on apporter par la DNP et la
MAS-DNP, la résolu8on spectrale en RMN du liquide reste supérieure, d’où l’intérêt de réaliser
une hyperpolarisa8on d’échan8llon à l’état liquide. Pour le principe de base, un échan8llon est
polarisé à très basse température et haut champ magné8que dans un polariseur DNP, puis il
est dissout par un système d’injec8on à l’intérieur de ce même polariseur. L’intérêt premier de
ce système est de conserver la polarisa8on de l’échan8llon. Cela permet aussi de nouvelles
applica8ons pour la DNP, par exemple en IRM in-vivo avec l’injec8on des échan8llons. C’est
donc une technique dérivée de la DNP présenté ci-avant. Le problème majeur de ceWe
technique est que, une fois dissous, la polarisa8on de l’échan8llon est très brève (quelques
secondes tout au plus), il faut donc un système très rapide pour pouvoir faire les mesures. La
première par8e de l’expérience est donc iden8que à une expérience de DNP classique, vient
ensuite la par8e sur la dissolu8on. L’échan8llon est inséré dans le polariseur pour être polarisé
puis il est relevé légèrement pour être sor8 de la zone dans l’hélium liquide (toujours en
restant dans le polariseur). Les micro-ondes sont arrêtés juste avant la dissolu8on. Une canne
de dissolu8on est insérée dans le porte-échan8llon jusque dans le récipient de l’échan8llon
(situé au bout du porte-échan8llon). On relie ceWe canne à un injecteur contenant de l’eau
bouillante qui va être envoyer dans le récipient de l’échan8llon le plus rapidement possible (∼
1sec). Tout cela va permeWre de dissoudre l’échan8llon pour ensuite le sor8r du polariseur et
faire l’analyse dans un spectromètre RMN. Le transfert entre le polariseur et le spectromètre
est fait à travers un tunnel magné8que. La dissolu8on doit être réalisé le plus rapidement
possible et dans le champ magné8que le plus élevé possible, c’est pour ça qu’on le fait
directement dans le polariseur et pas après avoir sor8 l’échan8llon à l’état solide. De plus, en
fonc8on de la nature et de la température du solvant de dissolu8on, le degré de relaxa8on de
l’échan8llon peut varier.(5)

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Décrivons quelques peu le matériel u8lisé. C’est donc un polariseur DNP classique qui est
u8lisé avec un aimant supraconducteur et un environnement à température cryogénique. Il
faut aussi une source micro-onde avec un guide d’onde pour pouvoir irradier l’échan8llon. Pour
insérer l’échan8llon, on u8lise un porte-échan8llon. La canne de dissolu8on est un assemblage
de deux tubes avec une chambre de mélange. Le premier tube permet d’injecter l’eau chaude
dans le récipient de l’échan8llon. Ensuite l’échan8llon avec l’eau passe dans la chambre de
mélange qui assure la dilu8on. Le deuxième tube quant à lui permet de faire remonter
l’échan8llon dissout pour le faire sor8r du polariseur. L’éjec8on de la solu8on du polariseur se
fait grâce à de l’hélium gazeux sous pression. La ligne de transfert pour le passage vers le
spectromètre est un tunnel magné8que, c’est-à-dire qu’on a placé un système d’aimant assez
puissant autour d’un tube. Les aimants sont présents pour conserver le plus possible la
magné8sa8on de l’échan8llon. Cela permet de rallonger quelques peu la polarisa8on et d’avoir
toujours du signal une fois l’échan8llon dans le spectromètre.(2,5)

Figure 3. Système de dDNP

La dDNP est une technique en constante évolu8on, parlons un peu des dernières mises à jour
dans le domaine.
Pour la prépara8on d’échan8llon, par exemple, une technique permet d’éviter l’u8lisa8on
d’agent de vitrifica8on ce qui facilite les applica8ons à l’in vivo. Il y a aussi eu la créa8on de
polymères thermoréac8fs qui permeWent de supprimer les radicaux une fois que l’échan8llon
est hyperpolarisé, ce qui rallonge la durée de vie de l’hyperpolarisa8on et encore une fois,
facilite les applica8ons à l’in vivo. Des chercheurs ont aussi mis au point un matériaux
nanoporeux à base de silice qui combine les deux avantages des techniques précédentes, c’est-
à-dire que cela permet d’éliminer plus facilement les radicaux et il n’y a pas d’agent vitreux. Il
y a évidemment d’autres techniques mis au point ces dernières années qui permeWent
d’améliorer les échan8llons.(2)
Voyons quelques exemples qui concerne le hardware maintenant. Le développement de
polariseurs dit cryo-free, c’est-à-dire qu’ils fonc8onnent avec un système fermé pour l’hélium,
au contact de l’échan8llon l’hélium est liquide puis il est transformé à l’état gazeux pour être
stocké puis il est repassé à l’état liquide pour repar8r dans le polariseur. Une autre avancée
u8le est le système du fluid path. En effet quand on insère la canne de dissolu8on il faut ouvrir
le polariseur ce qui entraine une surpression et donc une fuite d’hélium, le fluid path permet
de garder tout le système fermé et donc sous vide pour réaliser la dissolu8on. Cela permet
aussi un gain de temps et une automa8sa8on possible du système de dissolu8on.(2)

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V. Conclusion
En conclusion, nous avons parcouru un voyage à travers l’évolu8on de la résonance
magné8que nucléaire (RMN) et de ses applica8ons, en meWant en évidence l’importance de
la polarisa8on dynamique nucléaire (DNP) et de la polarisa8on dynamique nucléaire par
dissolu8on (dDNP) dans le domaine de la recherche scien8fique. Ces techniques ont
révolu8onné la manière dont nous étudions la ma8ère et ouvert de nouvelles perspec8ves
passionnantes pour la recherche scien8fique, en par8culier dans les domaines de la chimie,
de la biologie et de la médecine. Ces techniques con8nueront probablement à jouer un rôle
essen8el dans l’explora8on du monde microscopique et la compréhension des phénomènes
fondamentaux.

VI. Bibliographie
1. Hore PJ. Nuclear Magne8c Resonance. Oxford University Press; 2015. 121 p.

2. Pinon AC, Capozzi A, Ardenkjær-Larsen JH. Hyperpolariza8on via dissolu8on dynamic

nuclear polariza8on: new technological and methodological advances. Magn Reson Mater
Phy. févr 2021;34(1):5-23.

3. Eills J, Budker D, Cavagnero S, Chekmenev EY, EllioW SJ, Jannin S, et al. Spin
Hyperpolariza8on in Modern Magne8c Resonance [Internet]. Chemistry; 2022 août [cité
21 janv 2023]. Disponible sur: hWps://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/ar8cle-
details/62de2e203787f10c46c5458c

4. Plainchont B, Berruyer P, Dumez JN, Jannin S, Giraudeau P. Dynamic Nuclear Polariza8on

Opens New Perspec8ves for NMR Spectroscopy in Analy8cal Chemistry. Anal Chem. 20
mars 2018;90(6):3639-50.

5. Ardenkjær-Larsen JH, Fridlund B, Gram A, Hansson G, Hansson L, Lerche MH, et al.

Increase in signal-to-noise ra8o of > 10,000 8mes in liquid-state NMR. Proc Natl Acad Sci
USA. 2 sept 2003;100(18):10158-63.

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L’IRM avec un agent de contraste

hyperpolarisé
I. Introduc*on
L’imagerie par résonance magné7que (IRM) a révolu7onné le domaine médical en perme?ant
une visualisa7on détaillée des structures internes du corps humain. Cependant, pour
améliorer la sensibilité et la précision de ce?e technique d’imagerie, les chercheurs ont
développé une approche innovante : l’IRM avec un agent de contraste hyperpolarisé. C’est une
technique assez récente mais en plein essor. Ce?e avancée technologique repose sur
l’u7lisa7on d’agent de contraste spéciaux qui ont subi un processus de polarisa7on,
augmentant ainsi de manière spectaculaire leur signal RMN (résonance magné7que
nucléaire). Grâce à ce?e technique, il devient possible d’obtenir des images en temps réel
d’une résolu7on excep7onnelle et des mécanismes que l’on ne peut observer en IRM
conven7onnelle. Cela ouvre de nouvelles perspec7ves dans le diagnos7c et la recherche
biomédicale.

II. Principe de l’IRM

L’imagerie par résonance magné7que (IRM) est une technique d’imagerie médicale basée sur
l’interac7on des noyaux atomiques avec un champ magné7que puissant. En IRM ce sont les
noyaux des protons de l’eau corporel qui sont mis en avant, grâce à leur fort rapport
gyromagné7que et leur très grande concentra7on dans le corps humain. Ce?e interac7on
permet d’obtenir des images détallées des 7ssus internes du corps humain. Voici comment
cela fonc7onne généralement : (1)
1. Alignement des noyaux : les noyaux atomiques s’alignent avec le champ magné7que
lorsqu’un pa7ent est placé dans un champ magné7que.
2. Impulsion radiofréquence : une impulsion de radiofréquence est émise à une
fréquence spécifique, perturbant temporairement l’alignement des noyaux.
3. Retour à l’alignement : après l’arrêt de l’impulsion de radiofréquence, les noyaux
reviennent à leur alignement d’origine, éme?ant de l’énergie sous forme de signaux de
résonance magné7ques.
4. Acquisi7on des signaux : un détecteur enregistre ces signaux, qui sont ensuite u7lisés
pour créer des images en fonc7on de la distribu7on des noyaux protons dans les
différents 7ssus corporels.
L’IRM offre une haute résolu7on anatomique et une variété de mécanisme de contraste
d’image, perme?ant la détec7on de diverses pathologies et de leur réponse au traitement.
L’IRM repose sur le temps de relaxa7on des noyaux d’hydrogène dans l’eau, mais l’on peut e
plus u7liser agents de contraste pour améliorer ar7ficiellement le contraste, par exemple le
gadolinium. Ces agents conven7onnels doivent nécessairement s’associer au signal de l’eau,
ce qui les rend moins sensibles aux autres changements biologiques. Contrairement à la
tomodensitométrie (CT) et à la tomographie par émission de positons (PET), l’IRM est non
invasive, n’u7lisant pas de radia7ons ionisantes. (2,3)

1
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L’IRM spectroscopique permet d’étudier les métabolites et les processus métaboliques en

u7lisant des noyaux atomiques spécifiques, principalement le carbone 13 (13C).
Malheureusement ce type d’examen est limité par la faible abondance du 13C dans le corps et
par son faible rapport gyromagné7que, ce qui donne un faible rapport signal sur bruit et donc
une mauvaise résolu7on de l’image. L’hyperpolarisa7on permet d’augmenter
considérablement le signal RMN, améliorant la sensibilité de détec7on des métabolites. Ce?e
technique offre des possibilités de recherche importantes pour la compréhension des
mécanismes métaboliques, par exemple dans le contexte du cancer. Les agents de contraste
hyperpolarisés sont très variés ce qui offre une grande variété de cibles biologiques
poten7elles. (1–3)

III. Matériel pour l’IRM hyperpolarisé

Le matériel nécessaire pour réaliser un IRM hyperpolarisé se découpe en deux par7es, d’un
côté le matériel nécessaire pour hyperpolariser les échan7llons et de l’autre le matériel
nécessaire pour réaliser les IRM.
Pour ce qui est du matériel d’hyperpolarisa7on, il faut donc un polariseur avec une sonde
contenant l’échan7llon et un système de dissolu7on. Le matériel n’est pas spécifique à ce?e
applica7on, ce sont les mêmes formats que dans un cas de dDNP classique avec examen au
spectromètre après. De nos jours des polariseurs cliniques on était mis au point pour qu’ils
soient installés directement dans les salles d’IRM. A l’heure actuellement ces polariseurs ne
sont u7lisés que dans le cadre d’études pré-clinique et clinique. Leur principal avantage est de
pouvoir polariser plusieurs échan7llons en simultané ce qui permet d’injec7on plusieurs
sondes lors d’une seule séance d’examen.(1,4,5)
En ce qui concerne le matériel d’imagerie, on u7lise donc un IRM pour acquérir les images du
pa7ent après injec7on de l’échan7llon hyperpolarisé. A l’origine ce sont des IRM classiques qui
sont u7lisés. Mais des améliora7ons sont aussi mises au point pour ce sujet. Notamment la
créa7on de bobines radiofréquence dédiées aux expériences d’hyperpolarisa7on. En effet
c’était nécessaire pour deux points en par7culier : les noyaux détectés ne sont pas des protons
donc il faut des bobines capables de captés les signaux du 13C par exemple (qui n’aura pas la
même fréquence que celui des protons), et en plus il faut que ce soit de la détec7on ultra-
rapide à haute sensibilité puisque la polarisa7on disparait assez vite une fois sor7e du
polariseur donc il faut que l’examen soit rapide.(1,4)
Ces dernières années, de nombreuses recherches se sont aussi concentré sur la mise au point
de sonde (= échan7llon) dédiés au différent type d’agent polarisé, notamment le 13C. Ces
types de sondes injectés au pa7ent perme?ent de détecter différents phénomènes que ce soit
les précurseurs ou les produits en aval des réac7ons métaboliques in vivo.(1)

2
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Figure 1. Système complet pour un examen IRM avec du 13C hyperpolarisé

IV. Intérêt et limite de la dDNP appliqué à l’IRM

L’IRM u7lisant des agents de contraste hyperpolarisés trouve des applica7ons diverses,
notamment dans l’imagerie cérébrale, la détec7on des tumeurs, l’évalua7on de la fonc7on
cardiaque, et bien d’autres domaines médicaux. C’est un ou7l puissant pour obtenir des
informa7ons détaillées sur la structure et la fonc7on des 7ssus corporels. Ce?e technique offre
la possibilité de détecter des altéra7ons métaboliques à l’échelle microscopique, ce qui est
essen7el pour la planifica7on de traitements localisés, comme dans le cas de l’épilepsie.(3)

L’u7lisa7on de la tomographie par émission de posi7ons (PET) avec le 18F-FDG s’est révélée
efficace pour la stadifica7on et la surveillance de l’évolu7on des tumeurs, perme?ant de
déterminer le pronos7c et la réponse au traitement, ainsi que pour détecter d’éventuelles
métastases à distances. Cependant, de nombreuses voies métaboliques impliquées dans le
cancer vont au-delà de la simple absorp7on cellulaire du glucose. De plus certaines par7es du
corps produisent plus de glucose naturellement il est donc compliqué de faire des examens
sur ces organes. L’imagerie spectroscopique 13C hyperpolarisée offre une méthode non
invasive pour quan7fier le flux métabolique in vivo, perme?ant ainsi d’obtenir des
informa7ons complémentaires pour caractériser les tumeurs et stra7fier les pa7ents. D’autant
plus que pour la PET, on ne peut constater de la présent des cellules cancéreuses qu’un fois le
stade assez avancé puisqu’il faut que les cellules aient commencer leur absorp7on bien
supérieure de glucose. Mais avant d’en arriver là, il y a déjà certain changement sur les cellules
cancéreuses. Grâce à la diversité des mécanismes étudiés avec l’IRM hyperpolarisé il serait
possible de détecter ces changements précoces, cela perme?rait donc de détecter les cancers
plus tôt.(2)

3
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En outre, l’imagerie métabolique hyperpolarisée pourrait remplacer les méthodes actuelles

de contraste ou d’é7quetage de spin pour l’imagerie vasculaire, offrant une alterna7ve non
toxique et facilement quan7fiable. Elle pourrait également perme?re une imagerie
fonc7onnelle du cerveau humain avec une meilleure sensibilité temporelle et un rapport signal
sur bruit accru par rapport à l’IRM fonc7onnelle actuelle.(3)

Voici un exemple d’image obtenue avec un IRM hyperpolarisé au [1-13C]pyruvate dans le

cadre d’un traitement pour un gliome chez un rat. Les trois étapes nous montrent l’évolu7on
du gliome après injec7on du traitement :

Figure 2. Imagerie IRM classique (A), hyperpolarisé (C) et spectre du 13C (B) sur l'évoluHon
d'un gliome chez le rat

Cependant des défis subsistent, notamment la nécessité de rendre l’hyperpolarisa7on

transportable. En effet, il est important de noter que les radicaux permanents
tradi7onnellement u7lisés pour l’hyperpolarisa7on excluent la possibilité de stocker et de
transporter l’échan7llon hors condi7ons cryogéniques et à des champs magné7ques
appropriés. Cela contraint donc à la présence d’un polariseur sur place. Ces exigences sont
contrebalancées par le fait que l’équipement d’hyperpolarisa7on est coûteux, prend de la
place et nécessite du personnel spécialisé du fait de sa technique complexe. Il n’est donc pas
envisageable pour tous les centres d’IRM d’équiper leur salle avec ce type de matériel
supplémentaire.(4)
D’autres défis techniques, tels que l’améliora7on des bobines radiofréquences spécialisées, le
développement de séquences spécialisées et d’électronique adaptée, restent à relever pour
généraliser l’u7lisa7on de l’IRM hyperpolarisée en clinique.(4)

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V. Conclusion
En conclusion, l’IRM avec agent de contraste hyperpolarisé représente une avancée
significa7ve dans le domaine de la recherche biomédicale et du diagnos7c médical. Ce?e
technologie, en u7lisant des agents de contraste spécialement polarisés, permet d’obtenir des
images d’une résolu7on excep7onnelle et révéler des mécanismes métaboliques inaccessibles
par l’IRM conven7onnelle. Elle trouve une large applica7on dans des domaines tels que
l’imagerie cérébrale, la détec7on des tumeurs, l’évalua7on de la fonc7on cardiaque, et bien
d’autres encore. Contrairement à d’autres techniques d’imagerie, telles que la PET, elle permet
d’explorer des voies métaboliques complexes, ouvrant la voie à une détec7on plus précoce des
changements métaboliques associés aux cellules cancéreuses par exemple. Cependant des
défis subsistent, notamment la nécessité de rendre l’hyperpolarisa7on transportable, car les
exigences techniques et les coûts liés à l’équipement d’hyperpolarisa7on limitent son adop7on
généralisée en clinique.

VI. Bibliographie
1. Cho A, Lau JYC, Geraghty BJ, Cunningham CH, Keshari KR. Noninvasive Interroga7on
of Cancer Metabolism with Hyperpolarized 13C MRI. J Nucl Med. août 2017;58(8):1201-6.
2. Angelovski G, Tickner BJ, Wang G. Opportuni7es and challenges with hyperpolarized
bioresponsive probes for func7onal imaging using magne7c resonance. Nat Chem. juin
2023;15(6):755-63.
3. Miloushev VZ, Keshari KR, Holodny AI. Hyperpolariza7on MRI. Top Magn Reson
Imaging. févr 2016;25(1):31-7.
4. Wang ZJ, Ohliger MA, Larson PEZ, Gordon JW, Bok RA, Slater J, et al. Hyperpolarized
13
C MRI: State of the Art and Future Direc7ons. Radiology. mai 2019;291(2):273-84.
5. Dey A, Charrier B, Lemaitre K, Ribay V, Eshchenko D, Schnell M, et al. Fine
op7miza7on of a dissolu7on dynamic nuclear polariza7on experimental sevng for 13 C NMR
of metabolic samples. Magn Reson. 29 sept 2022;3(2):183-202.

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Le transport de molécules
hyperpolarisées
I. Introduc*on
Le transport de molécules hyperpolarisées est au cœur d’une révolu<on dans le domaine de
la recherche biomédicale et de l’imagerie par résonance magné<que (IRM).
L’hyperpolarisa<on permet d’accroître de manière spectaculaire le signal RMN de certaines
molécules, ouvrant ainsi la voie à des applica<ons novatrices dans le suivi en temps réel de
processus biologique, la détec<on précoce de pathologies et la compréhension approfondie
du métabolisme in vivo. Or un des problèmes majeurs de l’hyperpolarisa<on est l’incapacité
de pouvoir transporter les molécules hyperpolarisées. En effet, une fois sor<s du polariseur,
les molécules ne restent hyperpolarisées que quelques minutes tout au plus. CeOe
probléma<que a ouvert une voie de recherche très importante qui a fait ces dernières de
belles avancées que nous allons présenter.

II. Innova*on en termes d’échan*llon

A l’heure actuelle, plusieurs méthodes ont été mise au point pour améliorer la polarisa<on des
échan<llons étudiés.
Une des innova<ons dont nous allons parler vient d’un ar<cle publié en 2017 « Transportable
hyperpolarized metabolites ». Les échan<llons u<lisés peuvent séparés en deux phases : une
phase sans radical (RFP) et une phase riche en radicaux (RRP). La RFP correspond aux
métabolites que l’on veut étudier, quand la RRP correspond aux agents polarisants. Le but est
de pouvoir isolé les noyaux de carbone 13 hyperpolarisés pour leur permeOre de rester
polarisés sur des périodes prolongées. Pour cela, les agents polarisants u<lisés dans la RRP
sont choisis de manière à ne pas être soluble dans la RFP, même si les échan<llons RFP sont
imprégnés de la solu<on RRP. Le fait que la RFP soit physiquement séparés des agents
polarisants élimine les interac<ons électron-noyaux qui sont responsables de la relaxa<on
spin-réseau. En effet la relaxa<on des électrons non appariés contenu dans les agents
polarisants est très rapide et influence celle des noyaux d’intérêt. La suppression de ceOe
relaxa<on spin-réseau va donc considérablement allonger les temps de relaxa<on, dans
l’ar<cle on parle de 37h à 4,2 K et 6,7 T pour le carbone 13. CeOe avancée permet de
transporter l’échan<llon hyperpolarisé tant qu’il reste dans un champ magné<que et en
froid.(1)

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Figure 1. Etapes menant un échan4llon à un état hyperpolarisé. (a)

prépara4on d'une poudre imprégnée. (b) DNP relayée par diffusion de
spin. (c) polarisa4on croisée 1H-13C. (d) état du 13C piégé à 4,2K

Des chercheurs ont publié en 2021 un ar<cle expliquant la mise des HYPOPs. Les HYPOPS sont
des polymères macroporeux hyperpolarisants. Les HYPOPS ont été conçu dans le but d’être
des matrices de généra<on, de stockage et de transport de la polarisa<on. Ils sont capables de
fonc<onner aux températures cryogéniques, tout en supportant les varia<ons rapides de
température (comme au moment de la dissolu<on). En plus de cela ils peuvent contenir
différentes concentra<ons d’espèces radicalaires, et on peut réaliser l’imprégna<on de
différents liquides. CeOe avancée ouvre la voir à des analyses complexes de mélanges de
métabolites par exemple. Ces matrices permeOent une polarisa<on rapide des noyaux
d’hydrogène qui se propagent d’autant plus rapidement aux noyaux de carbone 13 des
molécules cibles par polarisa<on croisée. Enfin l’intérêt principal de ces matrices est
l’augmenta<on de la durée de vie de la polarisa<on (à l’état solide) des échan<llons

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hyperpolarisés. Dans l’étude, ils ont aOeint 5,7 h à 3,8 K et 7,5 T. Comme dans l’innova<on
présenté précédemment, c’est le fait que les noyaux de carbone 13 ne soit pas directement au
contact des électrons non appariés qui fait que la relaxa<on spin-réseau est plus longue et
donc cela rallonge la durée de l’hyperpolarisé de l’échan<llon d’intérêt.(2)

Figure 2. Etapes allant de la produc4on à l'extrac4on de molécules hyperpolarisées transportables.

III. Innova*on en termes de hardware

Passons maintenant aux innova<ons concernant la par<e plutôt technique de la pra<que. Au
niveau de la technique nous avons concentré nos recherches pour ce rapport sur les
innova<ons concernant le matériel de transport de molécules hyperpolarisés. Ce sont des
avancées très récentes.
Le premier ar<cle que nous allons présenter date de 2021. Il expose une expérience de
dissolu<on avec transport, de la fabrica<on de l’échan<llon jusqu’à dissolu<on de celui-ci après
transport. Tout d’abord pour l’échan<llon, on u<lise une irradia<on aux UV pour générer des
radicaux libres dans l’échan<llon solide qui vont pouvoir par la suite (dans le polariseur)
transmeOre leur polarisa<on aux molécules d’intérêt. Les radicaux induits par UV seront
neutralisés ensuite par chauffage. Ensuite concernant la sonde u<lisée dans le polariseur, elle
a été modifiée grâce à un disposi<f avec des aimants permanents (de type NdFeB) pour
pouvoir conserver plus de 90% de la polarisa<on quand l’on sort l’échan<llon du polariseur.
Pour ce qui est du disposi<f de transport, c’est un disposi<f avec des aimants puissants
permeOant de créer un champ magné<que d’environ 1T et qui est en froid à environ 77 K. Le
processus de dissolu<on est réalisé à la fin juste avant l’injec<on de l’échan<llon dans un
spectromètre RMN pour faire des mesures. Pour les tests réalisés avec ce système, le
polariseur et le spectromètre RMN était situé à une cinquantaine de mètre et le transport à
pris environ 3 min. Malgré tout on constate encore une forte perte de la polarisa<on (environ
2/3) lors de l’extrac<on et du transport. Ce sont néanmoins des premières données très
promeOeuse pour la suite de l’applica<on du transport de molécules hyperpolarisés.(3)

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Figure 4. Système pour l'irradia4on UV de Figure 3. Transfert de l'échan4llon (A-B-C-D), stockage dans un
l'échan4llon (A) et chargement du flacon disposi4f de transport (E) et mesure au spectromètre RMN de
d'échan4llon (B) l'échan4llon (F)

D’ailleurs à la suite de ces avancées, un des chercheurs de ce premier ar<cle c’est penché sur
la créa<on d’un cryostat de transport pour molécules hyperpolarisées. Ces recherches ont
abou< avec un ar<cle publié en 2022. Le système est un cryostat compact équipé d’une sonde
de RMN renforcée par des aimants permanents, capable de stocker et transporter des
échan<llons hyperpolarisés pendant des heures. Ce disposi<f de transport est assez pe<t pour
être transporté dans une voiture. Détaillons sa construc<on. Le cryostat est construit autour
d’un aimant Halbach cylindrique servant à maintenir un champ magné<que stable d’environ 1
T, à l’intérieur est placé une bobine solénoïdale pour générer un champ magné<que
supplémentaire. Autour de cet aimant on retrouve une chambre à vide interne et deux écrans
thermiques (avec des capteurs de température). Pour le main<en à basse température, de
l’hélium liquide est u<lisé, le cryostat étant op<misé pour en u<liser le moins possible. Après
test, le cryostat a la capacité de maintenir une température de 4,2 K pendant environ 7,5 h,
avec un champ magné<que stable. (4)

Figure 5. Concep4on 3D du cryostat en en4er (A) et en coupe (B)

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IV. Conclusion
En conclusion, le transport de molécules hyperpolarisées représente une avancée majeure
dans le domaine de la recherche biomédicale et de l’IRM, offrant des perspec<ves
novatrices. Plusieurs innova<ons importantes ont été présentées dans ce rapport. Ces
avancées promeOeuses combinées ouvrent de nouvelles perspec<ves pour l’applica<on de
l’hyperpolarisa<on à plus grande échelle, avec un poten<el considérable pour améliorer la
compréhension des processus biologiques et la détec<on de maladies. Il reste encore des
défis à relever, mais ces développements récents sont des étapes importantes vers un
contournement des problèmes qui se posent actuellement dans l’u<lisa<on de
l’hyperpolarisa<on à l’IRM notamment (à savoir la présence nécessaire du matériel de
polarisa<on au plus proche de l’IRM).

V. Bibliographie
1. Ji X, Bornet A, Vuichoud B, Milani J, Gajan D, Rossini AJ, et al. Transportable hyperpolarized
metabolites. Nat Commun. 10 janv 2017;8(1):7.

2. El Daraï T, Cousin SF, Stern Q, Ceillier M, Kempf J, Eshchenko D, et al. Porous func<onalized
polymers enable genera<ng and transpor<ng hyperpolarized mixtures of metabolites. Nat
Commun. 4 août 2021;12(1):9.

3. Capozzi A, Kilund J, Karlsson M, Patel S, Pinon AC, Vibert F, et al. Metabolic contrast agents
produced from transported solid 13C-glucose hyperpolarized via dynamic nuclear
polariza<on. Commun Chem. 23 juin 2021;4(1):11.

4. Capozzi A. Design and performance of a small bath cryostat with NMR capability for
transport of hyperpolarized samples. Sci Rep. 10 nov 2022;12(1):16.