Génétique II- SVI S5.

Séance 5

Pr Majida Charif
Année universitaire 2024-2025

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 Chapitre II

Génétique humaine

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 Mode de transmission
Rappels :

• Les notions de dominance et de récessivité sont fondamentales pour comprendre

l’hérédité monogénique. Elles définissent les relations entre deux allèles situés au
même locus sur les chromosomes homologues.
• L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si les phénotypes associés au génotype
homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques. L’allèle B est alors qualifié de
récessif.
• Récessif : caractère qui exprime son phénotype seulement lorsqu’il est présent à l’état
homozygote.
• Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants de AA et de BB,
les allèles A et B sont dits semi-dominants.
• Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour celui
BB, les deux allèles sont dits co-dominants (c’est le cas des groupes sanguins A et B).

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 Mode de transmission
Rappels : Arbre généalogique
• De nombreuses maladies ou malformations ayant une cause génétique, l’examen des arbres
généalogiques des familles qui en sont atteintes représente également un bon outil pour étudier
leurs modes de transmission.

Symboles utilisés pour la réalisation d’un arbre généalogique

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 Mode de transmission

Maladies mendéliennes monogéniques

Quatre catégories de maladies monogéniques :

1. Maladies autosomiques récessives AR Gènes localisés sur

2. Maladies autosomiques dominantes AD les Autosomes

3. Maladies liées à l’X récessives XR

Gènes localisés sur
4. Maladies liées à l’X dominantes XD les Gonosomes

Maladies mitochondriale

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD
• Elles sont déterminées par un allèle dominant (A) porté par un chromosome autosome (non
sexue) ;
• La présence d'un seul allèle muté suffit pour que la maladie se manifeste ;
• Tous les individus hétérozygotes A/a et homozygotes A/A seront atteints ;
• Seuls les homozygotes a/a seront sains ;
• La maladie est généralement présente à chaque génération ;
• L’un des parents est obligatoirement attient ;
• Si seulement l’un des parents est atteint, le risque d’avoir un enfant atteint est de 50% et si
les deux parents sont tous atteints, ce risque est de 0,75.
• Les hommes et les femmes peuvent être atteints et transmettre la maladie.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD

Hétérozygote attient Homozygote normal

Parents

Gamètes

Enfants

Hétérozygote Homozygote
attient:50% normal: 50%

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD
Exemple :

● Hypercholestérolémie familiale : due à des mutations du gène codant pour le récepteur

du LDL cholestérol (19p13)
● Achondroplasie : nanisme dû à une mutation dans le gène FGFR3 (4p16.3).
● Maladie de Marfan : affection touchant notamment le squelette, l'oeil, les gros vaisseaux
et due à des mutations dans le gène codant pour la fibrilline 1 (15q21).
● Maladie de Huntington : maladie neurologique dégénérative de l'adulte causée par une
mutation instable dans le gène codant pour la huntingtine (4p16).
● Ostéogenèse imparfaite : maladie avec fragilité osseuse due à une anomalie des gènes
codant pour le collagène de type I.
● Neurofibromatose de type I (NF1) : maladie pouvant associer de façon très variable des
signes cutanés, des tumeurs nerveuses, des signes osseux, des difficultés d'apprentissage et
due à des mutations dans le gène NF1 (17q11).

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD : Particularité

Mutation de novo:
• Mutation de novo ou néomutation, se produit dans une cellule sexuelle d’un des deux
parents. Si cette mutation est à l'origine d'un allèle pathologique dominant, bien
qu'aucun des parents ne soit atteint, un ou plusieurs de leurs enfants peuvent être
malades et transmettre la mutation à leur descendance ;
• Pas d'histoire familiale liée à cette maladie ;
• Les maladies dominantes causant le décès avant l'âge de reproduction, peuvent être dues
à une néomutation.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AR: Particularité
Mutation de novo:
Exemple : Syndrome de Gardner:
• Variante phénotypique de la polypose adénomateuse familiale (PAF), se caractérise par :
une polypose colorectale, des fibromes desmoides abdominaux ou cutanés et des lésions
dento-maxillaires très polymorphes.
• Individu (III-3) et (III-6) sont
atteints du syndrome de Gardner ;
• Patient (III-6) a transmis la
maladie à son fils et à sa fille ;
• Les parents et toute la famille de
(III-3) et (III-6) ne présentent
aucun signe de la maladie ;
• Donc, une néomutation s'est
produite dans les cellules
sexuelles du père (II-3) ou de la
mère (II-4).

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD : Particularité

Pénétrance incomplète :
• Pénétrance : probabilité d'être atteint par la maladie quand on a le génotype à risque.
➢ Pénétrance complète: (égale à 1) quand tous les individus porteurs de l'allèle
muté sont malades ;
➢ Pénétrance incomplète (< 1) : tous les porteurs de l'allèle muté ne sont pas
malades.
• La pénétrance peut être incomplète si la maladie dépend de l'environnement, de
l'expression d'un autre gène, ou d'une expression inégale des deux copies du gène ;
• Dans une maladie à pénétrance incomplète, il peut y avoir des sauts de génération ;
• Les syndromes de prédisposition au cancer présentent fréquemment une pénétrance
incomplète.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD: Particularité

Pénétrance incomplète :
Exemple : Rétinoblastome:
• Une tumeur maligne de la rétine
• Patient (II-3) est décédé de la maladie.
• Sa sœur (II-2) est atteinte et a eu un fils
(III-2) malade.
• Son frère (II-4) est sain mais a eu une
fille (III-4) atteinte; il est donc porteur
obligatoire de l'allèle pathologique.
• On note un saut de génération bien que
l'allèle pathologique soit présent à toutes
les générations.
• Cela montre un mode autosomique
dominant avec pénétrance incomplète.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD : Particularité

Expressivité variable :
• Dans une même famille, des personnes ayant hérité de la même mutation peuvent
parfois présenter des symptômes cliniques différents, touchant éventuellement des
organes ou des tissus différents: on dit que la maladie a une expressivité variable ;
• Elle est surtout observable dans les maladies dominantes.
• La pénétrance incomplète est une des formes possibles de l'expressivité variable,
correspondant à un génotype à risque où la maladie serait sans signes cliniques
observables.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques dominantes AD: Particularité
Expressivité variable :
Exemple : Polydactylie:
• Anomalie héréditaire caractérisée par l'existence de doigts surnuméraires au niveau de la
main ou d'orteils au niveau du pied. • Le père (I-1) a 5 doigts à chaque main mais 6
orteils à chaque pied ;
• Ses deux filles sont nées avec un doigt
surnuméraire à chaque main mais avec 5 orteils à
chaque pied ;
• Son fils aîné semble normal mais il a eu des
enfants atteints de polydactylie ;
• Variabilité d'expression à la troisième génération
de la famille ;
• Cela montre un mode autosomique dominant
avec expressivité variable de la maladie, et
même avec pénétrance incomplète du fait de
l'absence d'atteinte chez (II-2).

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 Mode de transmission
Mécanismes de la dominance
o Mutations avec perte de fonction ou haplo-insuffisance
Un seul allèle fonctionne sur les deux, la quantité de protéine est insuffisante pour assurer une
fonction normale. Exemple : dans l'hypercholestérolémie familiale, la présence de la moitié
des récepteurs LDL n'est pas suffisante pour maintenir un taux normal de LDL cholestérol
circulant.
o Mutation avec gain de fonction
Dans ce type de mutation, la protéine issue de l'allèle muté fonctionne différemment de la
protéine physiologique. Cette fonction peut être amplifiée, dérégulée, toxique pour la cellule
ou encore complètement nouvelle.
o Mutation dominante négative
Dans ce type de mutation, le produit de l'allèle muté interfère avec la fonction de la protéine
normale.
C'est par exemple le cas dans l'ostéogenèse imparfaite où la formation du collagène de type I,
qui est une protéine multimérique (assemblage de trois molécules de collagène), est fragilisée
par la présence d'une molécule de collagène anormale.
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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR
• Elles sont déterminées par un allèle récessif (a) porté par un chromosome autosome (non
sexuel) ;
• Les individus homozygotes A/A et hétérozygotes A/a seront donc normaux ;
• Tous les homozygotes a/a seront malades ;
• Les 2 parents d’un enfant malade ne sont pas malades (porteurs ou transmetteurs sains) ;
• Le risque pour un couple de sujets hétérozygotes est de :1/4 d’avoir un enfant atteint (a/a),
1/2 d’avoir un enfant hétérozygote sain (A/a); 1/4 d’avoir un enfant normal (A/A) ;
• Les hommes et les femmes peuvent être atteints et transmettre la maladie.
• Si la mutation est différente pour le gène muté sur chaque chromosome homologue, on
parle d’hétérozygote composite.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR

Hétérozygote normal Hétérozygote normal

Parents

Gamètes

Enfants

Homozygote Hétérozygote Homozygote

attient:25% normal: 50% normal: 25%

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 Mode de transmission

Maladies autosomiques récessives AR

Exemple :

● La mucoviscidose est la maladie AR la plus fréquente en Europe. Elle est due à des
mutations dans le gène CFTR (7q31).
● La drépanocytose et les thalassémies sont des pathologies génétiques AR de
l'hémoglobine. Les mutations sont situées au niveau des gènes codant pour les chaînes α ou
β de la globine.
● La plupart des maladies héréditaires du métabolisme, dues à des anomalies enzymatiques,
se transmettent sur le mode AR (ex. : la phénylcétonurie [12q24]).

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR: Particularité

Fréquence des hétérozygotes, porteurs sains:

• La fréquence d'une maladie :
➢ Prévalence à la naissance : nombre de naissances d'enfants malades par rapport au
nombre total de naissances ;
➢ Incidence: nombre de nouveaux cas rapportés à la population sur une période
donnée (en général un an).
• Le risque pour un couple d'avoir un enfant atteint d'une maladie récessive dépend du
risque pour chaque parent d'être hétérozygote, ce qui est lié à la fréquence des
hétérozygotes dans la population.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR: Particularité

Fréquence des hétérozygotes, porteurs sains: Rôle de la consanguinité

• La proportion d'unions consanguines est plus élevée dans l'ascendance des sujets atteints
de maladies AR.
• On parle d'union consanguine quand les deux membres d'un couple ont au moins un
ancêtre commun. Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand
d'avoir reçu de leur ancêtre commun un allèle identique à un locus donné et d'avoir des
enfants homozygotes pour cet allèle.
• Le risque est d'autant plus grand que les parents sont plus proches, c'est à dire que
l'ancêtre commun est moins éloigné.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR: Particularité

La consanguinité
Exemple : Maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 4:
• Caractérisée par une atrophie musculaire et une neuropathie sensitive progressive
touchant les extrémités des membres. Le gène GDAP1 responsable d'une forme
démyélinisante de type 4 A se transmet selon le mode autosomique récessif.

Parents (III-2) et (III-3) ne sont pas

malades, mais ils sont tous les deux
hétérozygotes, ayant reçu chacun un
allèle muté de leur grand-père et
qu'ils ont "transmis" cette maladie à
2 de leurs 5 enfants.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR: Particularité

Pseudodominance:
• Pour certains maladies récessifs fréquents, on peut avoir l'impression que la transmission
se fait selon un mode dominant. On parle de pseudodominance.
• Due à la fréquence importante des hétérozygotes dans la population, qui fait que la
maladie est présente à toutes les générations.
• S'observe, parfois, en cas de mariages entre apparentés: mariage entre un individu
malade homozygote (a/a) et un porteur sain hétérozygote (A/a), a un risque de donner
naissance à un enfant atteint qui est de 1/2 (ce qui correspond au risque de
transmission des maladies dominantes).

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR: Particularité

Pseudodominance
Exemple : Drépanocytose :
• Maladie des globules rouges, anémie à hématies falciformes et Anémie falciforme ;
• Particulièrement fréquente dans les populations originaires d'Afrique subsaharienne, des
Antilles, d'Inde, du Moyen-Orient et du bassin méditerranéen.

• Au premier regard sur cet arbre, la maladie peut

sembler se "transmettre" de façon
autosomique dominante, car il y a des
personnes malades à toutes les générations.
• En effet, la maladie se transmet bien de façon
récessive.
• la fréquence élevée des porteurs hétérozygotes
qui est à l'origine de la pseudodominance.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR: Particularité

Hétérogénéité génétique:
• Monogénique: patients atteints étaient affectés dans un gène.
• Hétérogénéité intragénique: correspond à l'existence pour un même gène, de
plusieurs allèles mutés différents mais ayant la même conséquence pathologique.
• Hétérogénéité intergénique: correspond au fait que des mutations dans des gènes
différents peuvent conduire à la même maladie.
• Dans ces conditions, deux individus atteints de la même maladie peuvent être affectés
dans des gènes différents (chacun dans un seul), mais ils peuvent aussi être affectés dans
le même gène.

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 Mode de transmission
Maladies autosomiques récessives AR: Particularité
Hétérogénéité génétique:
Exemple : Surdités héréditaires : Plusieurs gènes sont impliqués;
Gènes impliqués dans la surdité Gène TBC1D24:
même gène et des mutations différents

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