Estudo da variante genética BDNF e o Transtorno Depressivo Maior: Uma Revisão Sistemática

Caroline Fratelli 1, Jhon Siqueira 2 e Izabel Silva 2*

1- Aluna de pós graduação no Programa de Ciências e Tecnologias da Saúde, Universidade de
Brasília, Faculdade de Ceilândia, Brasília, DF, Brasil; carolfratelli@gmail.com.
2- Universidade de Brasília, Faculdade de Ceilândia, Brasília, DF, Brasil; jwillatan@gmail.com (J.S.);
belbiomedica@gmail.com (I.S).
*Autor correspondente: belbiomedica@gmail.com; Tel: +55 (61) 3107-8400 (I.S.)

Resumo: O Transtorno Depressivo Maior (TDM) apresenta etiologia e mecanismos desconhecidos.

Estudos que relacionam esse transtorno com as variantes genéticas têm sido realizados, buscando
compreender a sua real relação da doença. A variante genética Val66Met do gene BDNF tem sido
amplamente estudada no TDM, porém os achados não são consistentes. Com isso, esta revisão
sistemática buscou verificar a flutuação da frequência genotípica GG (Val/Val) no TDM, em
diferentes populações. Para isso, foi realizada uma pesquisa em diferentes bases de dados. Após a
aplicação dos critérios de elegibilidade, 14 artigos foram selecionados, sendo que três (3) artigos eram
brasileiros. Apesar da maioria dos estudos demonstrarem a alta frequência do genótipo selvagem,
foram encontradas associações do alelo mutante (A) e/ou alterações nos níveis séricos da proteína
BDNF no TDM, seja relacionado ao desenvolvimento da doença, ou a outros fatores. Mas, apesar dos
achados, a discordância é vista em diversos estudos. Por essa razão, assim como as recomendações
relatadas nos artigos encontrados, se faz necessário o estudo desta variante genética, no TDM, em
diversas populações, para que assim se possa tentar compreender o real papel desse gene na doença
em questão, procurando assim proporcionar uma melhor qualidade de vida ao portador deste
transtorno.
Palavras-chave: Polimorfismo genético; BDNF; Frequência do gene; Sistema Nervoso;
Farmacogenômica; Transtorno Depressivo Maior.

Introdução

A depressão é considerada um transtorno mental de grande incapacidade no mundo e tem

sido um motivo de preocupação para a saúde pública. [1]. Além disso, é vista como o transtorno
mental mais prevalente, subdiagnosticado e subtratado, e assim necessita da ampliação dos métodos
de rastreamento [2].
Com episódios distintos, tendo duração de pelo menos duas semanas, alterações no afeto,
como tristeza, irritação ou vazio, disfunções na cognição e nas funções neurovegetativas, que afetam
a capacidade de funcionamento do indivíduo, o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a condição
clássica nos Transtornos depressivo [3].
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), a quantidade de casos deste
transtorno aumentou em 18.4%, entre os anos de 2005 a 2015, esse que pode ser resultado advindo
do crescimento populacional. Além disso, mulheres são mais susceptíveis ao TDM, quando
comparado aos homens. Mas, em relação a idade, a taxa de prevalência varia, no qual adultos (55 –
74 anos de idade) apresentam um maior pico, quando comparado as demais idades. Sendo assim, a
depressão não atinge uma determinada faixa etária, já que essa pode atingir crianças e adolescentes
[4].
De etiologia desconhecida, nenhum mecanismo foi capaz de, ainda, explicar todas as facetas
da doença, mesmo com os avanços nos estudos sobre a neurobiologia do TDM. O risco ao TDM
envolve a atuação de diversos genes, além da associação dos fatores ambientais, esse que se apresenta
de forma heterogênea [5].
O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) é uma proteína pertencente à família dos
fatores de crescimento neuronal. Além de ser vista em tecidos neuronais, essa pode também ser
encontrada em tecidos não neuronais, como células endoteliais, cardíacas, musculo liso vascular,
leucócitos, megacariócitos e plaquetas [6]. Localizado no Cromossomo Humano 11p14.1, o seu gene
carrega a variante genética SNP rs6265, no qual resulta na substituição de uma Valina (G) por uma
Metionina (A) no códon 66 (Val66Met), do BDNF precursor (pro-BDNF) [7,8].
Estudos que avaliam a expressão genica e níveis periféricos de BDNF, são variados,
principalmente quando relacionado ao TDM. Para tanto, os achados não são consistentes, pois
enquanto uns apresentam uma relação significativa, outros contradizem essa afirmação [9]. Por essa
razão, devido a heterogeneidade genotípica e fenotípica, estudos em diferentes populações devem
ser realizados para que se possa compreender as facetas deste transtorno.
Sendo assim, o objetivo dessa revisão sistemática foi verificar o panorama sobre a flutuação
da frequência genotípica GG (Val/Val) do gene BDNF variante genética Val66Met (rs6265), no
Transtorno Depressivo Maior, em diversas populações, através de artigos originais.

Material e métodos

Estratégia de busca e Critérios de seleção

Esta Revisão Sistemática seguiu as diretrizes estabelecidas pelo Prisma, esse que é próprio
para Revisões sistemáticas e Meta-análises. Além disso, teve o seu registro no próspero, sob o número
218671.
Os critérios de inclusão para esta revisão se baseou nos aspectos população, exposição,
comparação, desfecho e tipo de estudo (PECOS), no qual: (1) população: participantes de pesquisa
humanos portadores do Transtorno Depressivo Maior; (2) exposição: variante genética BDNF
(rs6265); (3) comparação: frequência genotípica do Homozigoto Dominante GG (Val/Val); (4)
desfecho: flutuação da frequência genotípica do homozigoto dominante GG (Val/Val) em diferentes
populações; (5) tipo de estudo: observacional, caso-controle, longitudinal ou multicêntrico.
Para isso, estudos observacionais que descrevessem as frequências genotípicas da variante
genética BDNF (rs6265), em participantes de pesquisa humanos portadores do TDM, que
apresentassem os métodos laboratoriais, e que eram open acess foram aceitos em relação aos critérios
de elegibilidade. Porém, estudos que não apresentassem dados completos, inclusive dados
estatísticos; revisões, meta-análises e resumos, foram excluídos.
A pesquisa foi realizada no dia 10 de outubro de 2020, e no dia 30 de outubro, do mesmo ano
foi atualizada. As bases de dados PubMed e Portal Biblioteca Virtual de Saúde (BVS) foram utilizadas.
Não houveram restrições quanto a linguagem, mas usou-se a filtragem textos completos e artigos
publicados nos últimos quatro anos (2016 a 2020). Em relação aos termos, usou-se termos indexados
que refletiam a exposição e o desfecho de interesse para esta revisão. Para tanto os seguintes
descritores foram utilizados: “polymorphism genetic”, BDNF, “Major depressive disorder”.

Seleção do estudo e Extração dos dados

A seleção dos estudos foi realizada em duas fases e em todas havia sempre a presença de dois
revisores (CF e JS). Caso surgissem duvidas, um terceiro revisor (IS) era convidado. Na primeira fase,
de forma independente, cada revisor analisou o título e o resumo de cada artigo, verificando a
elegibilidade de acordo com o PECOS. Para essa fase, a ferramenta Rayyan [10] foi utilizada para
auxiliar nessa análise inicial. Além disso, todas as duplicatas foram retiradas.
Na fase seguinte, os mesmos dois revisores (CF e JS), de forma independente, analisaram os
artigos que passaram na primeira fase, observando em seu texto completo, se todos estavam de
acordo com os critérios de elegibilidade pré estabelecidos. Para isso, um gerenciador bibliográfico foi
utilizado.
Em ambas as fases, os desacordos encontrados foram discutidos entre os dois revisores. Caso
essa discordância não fosse resolvida, um terceiro revisor (IS) era convidado. Com essa fase resolvida,
os dados foram extraídos de forma independente por dois revisores (CF e JS), usando dados pré
definidos: Autor, título do estudo, objetivo, ano de publicação, país em que foi realizado, variantes
estudadas, frequência genotípica do homozigoto dominante GG (Val/Val), tamanho da amostra,
metodologia laboratorial, principal resultado e pvalor. Caso houvesse alguma dúvida, o autor
correspondente era contatado para sanar o questionamento levantado.

Risco de viés em cada estudo

O risco de viés nos estudos foi analisado usando a Diretriz de estudos para previsão risco
genético (GRIPS). Formado por 25 itens, objetiva-se transparecer a qualidade e a integridade dos
relatórios sobre a metodologia de pesquisa e os resultados apresentados. Os modelos de risco podem
ser baseados de duas formas: observando apenas as variantes genéticas ou analisando os fatores de
risco genéticos e ambientais.
A condução dessa etapa foi realizada por dois revisores (CF e JS), de forma independente. Os
desacordos encontrados foram resolvidos após discussão, juntamente com o terceiro revisor (IS).

Mensuração do desfecho

Os principais resultados avaliados nesta revisão foi a análise da frequência genotípica do

homozigoto dominante GG (Val/Val) e a sua associação com o TDM.

Risco de viés entre os estudos

Variações nos métodos laboratoriais, nas formas de diagnóstico do TDM e na amostra foram
consideradas, observando sempre a exposição e o desfecho dos resultados.

Resultados

Em resumo, um total de 463 artigos científicos foram identificados inicialmente. Após a

retirada de duplicatas e a verificação de artigos open acess, 28 resumos foram selecionados para serem
analisados, observando os aspectos delimitados no PECOS. Com a aplicação dos critérios inclusão e
exclusão pré estabelecidos, 14 artigos foram selecionados para o desenvolvimento desta revisão
sistemática (Figura 1). A maioria dos estudos encontrados foram realizados no continente da América
do Norte (Canadá e Estados Unidos da América), mas estudos realizados na América do Sul, Ásia,
Oceania e Europa, foram também registrados. Em relação a estudos brasileiros, três artigos científicos
foram encontrados (Tabela 1).
Figura 1: Fluxograma da pesquisa bibliográfica realizada.
Tabela 1: Comparação de estudos em diferentes populações que associam a variante genética Val66Met do gene BDNF ao TDM.

Frequência
Variante Teste
Autor Título Ano País Objetivo Amostra Genotípica Resultados PValor
Genética Laboratorial
(Val/Val)

Investigar o efeito
do polimorfismo Val66Met
BDNF Val66Met
no gene BDNF nos escores de
polymorphism and Há evidências de que
resiliência em pacientes com
Peters et al. resilience in major o polimorfismo BDNF
2020 Brasil transtorno depressivo maior e 106 rs6265 77.4% (n=82) TaqMan 0.214
[11] depressive disorder: the Val66Met pode estar
avaliar o efeito de moderação
impact of cognitive relacionado à resiliência
do polimorfismo nos escores
psychotherapy
de resiliência em resposta à
terapia cognitiva

Investigar se os SNPs
Association of BDNF, O alelo MET não influenciou
propostos estão associados a
HTR2A, TPH1, SLC6A4, na melhora da depressão
neuroplasticidade e a
and COMT tanto em pacientes que
atividade dos
Brunoni et polymorphisms with MassARRAY receberam placebo (p=0.84),
2020 Brasil neurotransmissores de 195 rs6265 65.1% (n=127) 0.78
al. [12] tDCS and escitalopram SNP quanto para os que fizeram o
monoamina estão associados
efficacy: ancillary analysis tCDS (p=0.48) quanto para os
a eficácia da estimulação
of a double-blind, que usaram escitalopram
transcraniana por corrente
placebo-controlled trial (p=0.98)
contínua (tDCS) no TDM

Screening of brain-derived
neurotrophic factor (BDNF)
Determinar a associação de
single nucleotide
três variantes do BDNF rs6265, O alelo A (Met) aumenta o
Aldoghachi polymorphisms and PCR e
2019 Malásia (rs6265, rs1048218 e 300 rs1048218, 24.3% (n=73) risco de desenvolvimento do 0.0075*
et al.[13] plasma BDNF levels Sequenciamento
rs1048220) em pacientes rs1048220 TDM na população malaia.
among Malaysian major
malaios com TDM
depressive disorder
patients
 Frequência
Variante Teste
Autor Título Ano País Objetivo Amostra Genotípica Resultados PValor
Genética Laboratorial
(Val/Val)

O aumento dos níveis séricos

The relationship between Investigar a complexa do BDNF (p<0.001) e a baixa
dietary quality, serum relação entre a qualidade qualidade na escala dietética
brain-derived alimentar, os níveis (p=0.037) foi
Froud et al.
neurotrophic factor 2019 Austrália séricos e a depressão. 187 rs6265 66.9% (n=81) Sequenciamento significativamente encontrada 0.864
[14]
(BDNF) level, and the Além disso, avaliar se o na depressão. Além disso, o
Val66met polymorphism polimorfismo Val66Met uso de antidepressivos
in predicting depression influencia nessa relação. alterou os níveis plasmáticos
de BDNF

O genótipo G/A (Val/Met)

conferiu um fator protetor ao
Interactions Among Testar a contribuição das
TDM, devido a sua baixa
Polymorphisms of interações entre múltiplos PCR e RFLP,
Kitzkerová República frequência. Além disso, a
Susceptibility Loci for 2018 polimorfismos funcionais 68 rs6265 77.9% (n=53) segundo Chou et <0.05*
et al. [15] Tcheca combinação de 2 a 5
Alzheimer’s Disease or no risco ao TDM e al. [16]
polimorfismos de diversos
Depressive Disorder Alzheimer
genes demonstrou um efeito
significativo.

Analisar uma possível

associação entre o MDD e Pacientes com pelo menos
Interaction between
os polimorfismos dos uma cópia do alelo mutado
polymorphisms in
genes HTR2A, BDNF e do gene BDNF (A),
Bassi et SLC6A4 and BDNF on
2018 Argentina APOE numa amostra 95 rs6265 60% (n=57) PCR-RFLP 5HTTVNTR (10) e 5HTTLPR 0.58
al.[17] major depressive disorder
populacional argentina (S) apresentavam um maior
in sample of the
previamente estudada por risco para desenvolver a
Argentinean population
dois polimorfismos em depressão
SLC6A4
 Frequência
Variante Teste
Autor Título Ano País Objetivo Amostra Genotípica Resultados PValor
Genética Laboratorial
(Val/Val)
Identificar a inter-relação
Foi encontrada uma
do BDNF no suicídio,
associação do alelo Met e
depressão maior, e nas
menor nível da proteína
adversidades da infância
Association of BDNF BDNF nas áreas ACC e tronco
reportada, examinando o
Val66Met Polymorphism cerebral caudal em pacientes
Youssef et polimorfismo BDNF e os
and Brain BDNF Levels 2018 EUA 45 rs6265 46.7% (n=21) PCR-RFLP com TDM. Além disso, foram 0.019*
al. [18] níveis da proteína BDNF
with Major Depression encontrados níveis mais
no córtex pré frontal,
and Suicide baixos de BDNF em
ACC, e no tronco cerebral
associação com os problemas
post-mortem em casos
relatados na infância e
com depressão maior,
suicídio como causa de morte
suicidas e não suicidas.
A presença do alelo mutante
Avaliar a associação do
(Met) está associada a
Val66Met polymorphism polimorfismo Val66Met
maiores níveis proteicos do
association with serum com os níveis séricos de
Caldieraro TaqMan - Real BDNF e a diminuição sérica
BDNF and inflammatory 2018 Brasil BDNF e marcadores 73 rs6265 75.3% (n=55) 0.051
et al. [19] Time PCR de marcadores inflamatórios,
biomarkers in major inflamatórios em
em pacientes depressivos,
depression pacientes ambulatoriais
quando comparados ao
deprimidos
genótipo Val/Val (p=0.001).
Caracterizar os efeitos de
antidepressivos,
relacionados à dose de
Dose-Related Effects of Não foram encontradas
Quetamina, em pacientes
Adjunctive Ketamine in evidências claras na redução
chineses depressivos com
Su et al. [20] Taiwanese Patients with 2017 China 71 rs6265 17% (n=12) PCR e RFLP da eficácia de Quetamina em 0.41
resistência, que possui
Treatment-Resistant pacientes com altas taxas do
predominantemente os
Depression alelo mutante Met
genótipos de baixa
atividade do gene BDNF
(Val/Met e Met/Met)
 Frequência
Variante Teste
Autor Título Ano País Objetivo Amostra Genotípica Resultados PValor
Genética Laboratorial
(Val/Val)
Avaliar se os índices da
integridade da substância
branca, a ligação dos
The 5-HTTLPR and BDNF
polimorfismos de Portadores do alelo Met
polymorphisms moderate
transporte de serotonina exibiram uma redução na
the association between
(5HTTLPR) e fator melhora ao TDM; além disso
Tatham et uncinate fasciculus
2017 Canadá neurotrófico derivado do 46 rs6265 80.44% (n=37) PCR-RFLP polimorfismos no gene BDNF 0.13
al. [21] connectivity and
cérebro (BDNF) val66met demonstraram um impacto
antidepressants treatment
prevê a magnitude da significativo no Fascículo
response in major
mudança dos sintomas Uncinado
depression
depressivos após o
tratamento com
antidepressivos
Redução nos valores da
Anisotropia Fracionada (FA)
Avaliar a influência da no fascículo não isolado em
White matter integrity in
negligência na infância, os portadores de Met em relação
major depressive disorder:
Tatham et polimorfismos 5HTTLPR e ao Val(p=0,005). Uma
Implications of childhood 2016 Canadá 55 rs6265 80% (n=42) PCR-RFLP 0.197
al.[22] BDNF na integridade da associação entre a gravidade
trauma, 5HTTLPR and
mielina no cérebro no da depressão e FA no
BDNF polymorphisms
MDD. Fascículo Uncinado é
moderada pelo polimorfismo
do BDNF (p=0,02)
The influence of 5- Avaliar a influência do
HTTLPR and Val66Met polimorfismo genético dos Não foram encontrados
polymorphism on cortical genes 5-HTTLPR e BDNF efeitos do polimorfismo na
Jaworska et
thicknesse and volume in 2016 Canadá na espessura cortical ou 43 rs6265 81.3% (n=35) PCR e RFLP espessura cortical ou no >0.05
al. [23]
limbic and paralimbic no volume cerebral, nas volume cerebral das estrutura
regions in depression: a regiões para-límbica e para-límbica e límbica.
preliminary study límbica, no MDD
 Frequência
Variante Teste
Autor Título Ano País Objetivo Amostra Genotípica Resultados PValor
Genética Laboratorial
(Val/Val)

Avaliar o efeito do
acúmulo de Alta probabilidade dos alelos
The Cumulative Effect of
polimorfismos funcionais Val (BDNF), Met (COMT) e L
Kostic et al. Genetic Polymorphisms
2016 Servia dos genes SERT, BDNF, 77 rs6265 69% (n=53) PCR-RFLP (SERT) em pacientes com 0.01*
[24] on Depression and Brain
COMT em estruturas TDM quando comparados ao
Structural Integrity
específicas do cérebro em controle
pacientes com TDM

Investigar o efeito do
polimorfismo do gene
BDNF no volume do Pacientes com TDM e
Reduced hippocampus
hipocampo e no portadores do alelo Met,
volume and memory
desempenho da memória possuem semelhança, no
Cao et al. performance in bipolar
2016 EUA em adultos de populações 33 rs6265 75.8% (n=25) TaqMan volume do hipocampo, 0.72
[25] disorder patients carrying
diagnosticadas com quando comparado ao grupo
the BDNF val66met met
Transtorno bipolar do tipo controle. O mesmo foi visto
allele
I e Transtorno Depressivo na performance cognitiva.
Maior, comparados com
controles saudáveis
*pvalor = <0.05.
TDM/MDD = Transtorno Depressivo Maior; Val (Valina) = alelo G; Met (Metionina) = alelo A; FA = Anisotropia Fracionada; ACC = Córtex Cingulado Anterior; tDCS = Estimulação Transcraniana por
Corrente Contínua.
Discussão

Variante genética BDNF (rs6265) e a sua frequência genotípica no TDM

Considerada uma doença complexa, multifatorial e de etiologia desconhecida, o TDM

necessita da associação de fatores ambientais e genéticos para o seu desenvolvimento. A
heterogeneidade é vista como um processo biológico, no qual, características específicas são
passadas de pais para filhos, por meio de genes. Por ser um componente central da evolução,
características tendem a variar e destacam a complexidade da relação dos genótipos com os
fenótipos [26].
O BDNF é uma proteína amplamente presente no Sistema Nervoso Central. Ao manter
uma relação com o receptor da tropomiosina (TrkB), ela pode contribuir no crescimento, na
sobrevivência, diferenciação e plasticidade dos neurônios [27]. A variante genética Val66Met do
gene BDNF tem sido avaliada em diversas populações, como americanos [18], brasileiros [19],
argentinos [17] e malaios [13], no qual a presença do alelo mutante A (Met) está relacionado, de
alguma forma, com o TDM, seja na redução dos níveis proteicos do BDNF [18] ou sua elevação
[14,19], ou até mesmo no aumento do risco em desenvolver a doença [13,17,18] ou na sua proteção
[15]. Portanto, nota-se que ainda não existe uma conformidade na literatura sobre a presença do
polimorfismo rs6265 e a ocorrência do TDM.
Observando somente a frequência e a distribuição genotípica na variante genética
Val66Met (rs6265), demonstrada na Tabela 01, nota-se que mais de 70% dos estudos analisados
demonstram que o genótipo GG (Val/Val) era frequente em mais de 50% da amostra depressiva
estudada (Figura 2), o que não é vista em outros estudos [13,18,20]. Sendo assim, o
questionamento a ser levantado é se a presença do genótipo mutante AA, promove uma reação
de risco ou de proteção no TDM.

Menos de 50% da
amostra = 21%

Mais de 50% da
amostra = 79%

Figura 2: Distribuição da frequência genotípica GG (Val/Val) do gene BDNF (rs6265) em estudos

de 2016 a 2020 com uma amostra depressiva.

Procurando verificar a associação de três variantes genéticas do gene BDNF (rs6265,

rs1048218 e rs1048220) em participantes malaios com TDM, Aldoghachi e colaboradores [13]
promoveram um estudo com 300 participantes depressivos. Todos os participantes haviam sido
recrutados no ambulatório de uma clínica e tiveram o seu diagnóstico confirmado por um
profissional habilitado. Analisando somente a variante rs6265, 73 casos possuíam o genótipo
ancestral ou homozigoto dominante (GG), 100 casos possuíam o genótipo mutante ou
homozigoto recessivo (AA) e 127 apresentavam o genótipo heterozigoto (GA), ou seja, a presença
de pelo menos um alelo mutante (A) era visto na maioria dos participantes. Além disso, uma
regressão logística demonstrou que duas copias do alelo recessivo era necessário para aumentar
o risco no desenvolvimento do TDM em 1,71 vezes (p=0.0035; OR=1.75; IC95%=1.19 -2.45) [13].
Um resultado similar foi executado por Ribeiro e colaboradores [28], no qual, em uma
população caucasiana, foi demonstrado que participantes portadores do genótipo mutante (AA),
possuíam maiores chances de desenvolver TDM, quando comparado aos outros genótipos
(p=0.005; OR=1.7; IC=1.17-2.47). O mesmo foi encontrado em um estudo realizado em Taiwan, no
qual portadores do genótipo AA possuíam 2.49 vezes a mais de chance de desenvolver TDM
(p=0.001; OR=2.49; IC=1.40 – 4,46) [29]. Para tanto, esses achados apontam o BDNF como um
potente biomarcador para o rastreamento precoce do TDM, em um futuro próximo[13].
A relação de risco do alelo mutante com o TDM foi também encontrada no estudo de
Bassi e colaboradores [17]. Neste estudo com 95 argentinos depressivos, a maioria dos
participantes apresentavam o alelo G (78%) em sua composição genética, quando analisado a
variante rs6265. Participantes que carregavam pelo menos uma cópia do alelo A, juntamente com
alelos específicos de outros genes (5-HTTVNTR e 5-HTTLPR), apresentavam um aumento no risco
em desenvolver depressão (p=0.004; OR=3.57; IC95%=1.43-8.93) [17].
Na população chinesa, Sun e colaboradores [30], promoveram um estudo semelhante, no
qual, buscaram investigar uma possível interação entre os genes 5HTTLPR e BDNF (rs6265) com
o risco no desenvolvimento TDM, e não encontraram uma associação significativa entre a doença
em questão com o BDNF, mas sim com a variante genética 5HTTLPR. Apesar desse resultado,
quando analisaram os dois genes propostos juntos, observaram uma interação significativa
quando relacionados ao TDM [30].
Com o objetivo de verificar a existência da relação do genótipo heterozigoto (LS) e
homozigoto (LL/SS), do gene 5HTTLPR com o genótipo homozigoto selvagem (GG) do gene
BDNF, em uma população de estudo formada por 459 participantes chineses depressivos,
notaram que a combinação do genótipo LS com o GG, elevava a chance em três vezes para o
desenvolvimento do TDM [30].
Nessa mesma perspectiva de associação de diferentes variantes genéticas no TDM, Kostic
e colaboradores [24] avaliaram o efeito do acumulo de polimorfismos funcionais (BDNF, COMT
e SERT) em 85 pacientes depressivos sérvios. 69% da amostra depressiva apresentava o genótipo
homozigoto dominante GG, da variante genética BDNF (rs6265), e apresentou uma diferença
significativa quando comparado ao grupo considerado saudável (p=0.01) [24].
Assim, a alta probabilidade de ser homozigoto dominante do gene BDNF, portador do
alelo Met (COMT) e do alelo L (SERT) foi o resultado encontrado na maioria dos pacientes
depressivos, quando comparados ao grupo controle. Portanto, há uma grande probabilidade
significativa de pelo menos um parente, desse grupo, ser afetado pelo TDM (p=0.02). O mesmo
foi visto quando se avaliou a presença de pelo menos duas dessas variantes (p=0.04). Portanto,
conforme o número de associação das variantes genéticas fossem aumentando, o transtorno
depressivo ia se tornando mais grave. Além disso é de grande valia, ressaltar que os genes
estudados possuem um papel no sistema circadiano e que o acumulo dessas variantes genéticas
causam uma alteração maior nesse sistema do que somente um gene [24].
Caminhando na mesma linha de pensamento de que o alelo mutante A está associado ao
TDM, Youssef e colaboradores [18] promoveram um estudo com 45 participantes de pesquisa
que possuíam o TDM. Portadores do genótipo GG formavam um grupo com 21 participantes
(46.7%), enquanto que 2 participantes formavam um grupo de portadores genótipo AA (4.4%).
Os demais 22 participantes de pesquisa (48.9%), portavam o genótipo GA. Além disso, quando
procurou-se comparar com um grupo não portador do TDM, uma diferença estatística foi
verificada (p=0.019), no qual 75.6%, do participantes não portadores do grupo TDM, eram
portadores do genótipo GG. Com isso, o presente estudo dá evidencias de que existe um papel
do BDNF na fisiopatologia do TDM [18].
 Apesar da baixa frequência do genótipo AA também ser vista em outros estudos
[11,12,14,15,19,21–23,25], há pesquisas que relacionam as alterações genéticas como fator de risco
ao TDM [13,18,29], mas há outras que demonstram um resultado totalmente ao contrário [15].
Buscando verificar a contribuição da associação de diversas variantes genéticas (APOE, HSPA1A,
SLC6A4, BDNF e HTR2A) no TDM, Kitzlerová e colaboradores [15] promoveram um estudo de
caso controle com habitantes da República Checa.
Formado por 68 participantes depressivos, 53 apresentavam o genótipo homozigoto
dominante (77.9%), 11 eram indivíduos heterozitogos (16.6%) e 4 apresentavam o genótipo
heterozigoto recessivo (5.9%). Uma proporção semelhante era vista no grupo controle, no qual a
maioria dos participantes eram portadores do genótipo GG (65.6%). Para tanto, a maioria dos
participantes, tanto do grupo caso quanto do grupo controle, apresentavam o alelo G em sua
composição genética (86.0% e 81.1%, respectivamente). Observando somente a frequência do
genótipo GA, observa-se que ela foi significativamente mais baixa, para tanto, pode-se inferir que
a presença do genótipo GA oferece um fator protetor no TDM (OR= 0.44; IC95%= 0.20-0.96) [15].
Apesar do resultado contrário, este estudo apoia a ideia de que o TDM pode estar
associado a interação de múltiplas vias genéticas, assim como foi visto em alguns estudos [17,24].
As interações entre o polimorfismo dos genes: HSPA1A (rs1008438), SLC6A4 (rs4795541) e BDNF
(rs6265); ou HSPA1A (rs1043618 e rs1008438), APOE (rs429358) e BDNF (rs6265), demonstrou um
efeito significativo quando associado ao TDM (p=0.016). Para tanto, é possível que exista um
efeito sinérgico dos genes influenciando nas vias inflamatórias, serotoninérgicas e neurotróficas
[15].
Nota-se que não existe uma conformidade nos resultados, quando se procura
compreender se a presença do alelo mutante é um fator de risco ou de proteção para o TDM. A
heterogeneidade étnica pode ser uma explicação para a diferença na frequência do alelo Met, em
diferentes estudos de diversas regiões, como é demonstrado na Tabela 01. Mas, vale ressaltar que
o tamanho amostral é um fator que influencia nesse tipo de estudo.
Shen e colaboradores [31], puderam verificar esse mesmo efeito em uma revisão de
literatura, no qual deram destaque a um estudo realizado com 1064 indivíduos de 57 populações
mundiais. O alelo Met aumentou, em relação a frequência, de 0.55% para de 19.9%, quando
comparou indivíduos da África Subsaariana e Europa. O mesmo ocorreu quando se comparou
com indivíduos da Ásia (43.6%). Logo, a frequência do alelo Met variou de 0 a 72% neste estudo
[32].
Além da heterogeneidade étnica, o tamanho amostral, efeitos da idade e do gênero,
fatores ambientais, são variáveis que apresentam controvérsias e questões mal resolvidas, além
de dificultarem a replicação dos estudos [6,31]. Por essa razão, são vários os estudos que propõe
que pesquisas futuras devem analisar essa associação em diversas populações, para que assim se
possa tentar compreender a real relação da genética com a doença em questão [13,30,33].

Variante genética BDNF e o Sistema Nervoso Central (SNC)

A depressão não envolve somente alterações na disponibilidade de monoaminas, mas

também anormalidades cerebrais. Alterações na estrutura e na sua função, foram identificados
em regiões cerebrais que estão relacionadas a emoção: córtex pre frontal, córtex cingulado,
hipocampo e amigdala [34,35].
A anisotropia fracionada (FA) fornece uma medida de integridade nas células neuronais,
no qual a perda dessas células pode levar a uma redução da FA [36]. Diversos estudos têm
procurado analisar o comportamento desses valores e a sua relação com o TDM, observando
tanto fatores genéticos quanto ambientais [22,37,38].
Procurando investigar o efeito das variantes genéticas 5HTTLPR e BDNF Val66Met e as
suas interações com o TDM no Volume Cortical e na integridade da Substância Branca, Han e
colaboradores [38] verificaram uma associação significativa entre os genótipos do gene BDNF
(rs6265) e o TDM no Fascículo Uncinado (UF) Direito (p<0.001), em um estudo realizado na
República da Coréia. Uma diminuição significativa nos valores da FA, em pacientes depressivos
portadores do alelo A, foi notada quando comparado aos portadores homozigotos do alelo G
(p=0.016). Porém, ao verificar os participantes de pesquisa do grupo saudável, observou que o
alelo A era significativamente maior, quando comparados aos participantes que possuíam o
genótipo GG (p=0.009) [38].
Carballedo e coladoradores [37] observaram a mesma interação significativa desse
polimorfismo com o TDM, na região UF. Analisando somente o grupo TDM, portadores do alelo
A tiveram redução nos valores da FA, quando comparados com participantes homozigóticos do
alelo G. O mesmo foi observando quando se comparou com o grupo controle, no qual os níveis
de FA era maiores nos participantes portadores do alelo A [37].
O mesmo foi visto no estudo de Tatham e colaboradores [22], no qual encontraram um
efeito significativo da variante genética BDNF nos valores de FA no UF (p=0.005). A presença do
alelo A, em pacientes depressivos, levava a uma diminuição desses valores. Além disso, uma
relação entre a gravidade da depressão e os valores da FA no UF foi moderada pelo polimorfismo
estudado, no qual diferenças estatísticas significativas foram encontradas (p=0.02). A medida que
a gravidade da depressão ia aumentando, a relação do alelo A sob a região UF ia ficando cada
vez mais evidente, reduzindo os valores de AF, quando comparado aos portadores do alelo G
[22].
Em um outro estudo realizado por Tatham e colaboradores [21], cujo um efeito
significativo da variante genética BDNF nos valores de FA no UF foram encontradas (p=0.009),
procurou-se analisar os valores de FA após o uso de antidepressivos. Participantes depressivos
que tinham valores de AF altos na UF esquerda e eram homozigotos do alelo G, apresentavam
melhoria na gravidade da depressão após o uso de antidepressivos. Logo, o risco do fator
genético, na conectividade neural límbica, pode levar a um efeito indireto na resposta aos
antidepressivos [21].
Porém, não são somente os fatores genéticos que provocam uma doença. Nota-se que o
ambiente psicossocial, incluindo as adversidades na infância e maus tratos, provocam também
essa relação. É consistente na literatura, observando somente fatores ambientais, que
participantes saudáveis, que em algum momento sofreram adversidades na infância, apresentam
níveis de redução dos valores de AF mais significativos no UF, quando comparados aos demais
[22,39–41]. Esse achado pode ser visto como uma associação significativa, porém somente foi
encontrado na UF esquerda, no estudo de Tatham e colaboradores [22] (Negligência emocional:
p=0.001 e negligência física: p=0.001). Contudo, pacientes com risco a depressão, que sofreram
maus tratos na infância, apresentaram valores aumentados de AF em regiões cerebrais [22,40].
Logo, percebe-se que fatores ambientais psicossociais estão relacionados ao TDM, e
quando interagem com o polimorfismo estudado, podem afetar a neuroestrutura, a conectividade
neuronal [22,38]. Mas, essa afirmativa não pode ser comprovada no estudo de Han e
colaboradores [38], já que, durante a execução da pesquisa, não procuraram associar os resultados
encontrados com alterações ambientais, sendo essa uma das limitações apontadas [38].
Observando o estudo de Jaworska e colaboradores [23] realizado no Canadá, não foi
encontrado uma associação do efeito do polimorfismo Val66Met na espessura cortical ou nas
regiões estudadas. Com o objetivo de avaliar a influência das variantes genéticas dos genes
5HTTLPR e BDNF, na espessura cortical ou no volume cerebral, das regiões para límbicas e
límbicas, no TDM, não foram encontradas efeitos da variante genética BDNF no hipocampo [23].
Apesar do achado de Jaworska e colaboradores [23], ser contrário a sua própria hipótese
e a maioria das evidencias que sugerem uma redução do hipocampo causada pelo alelo Met
[21,22,37,38], há estudos que encontram o mesmo resultado contrário [42,43]. Para tanto,
Jaworska e colaboradores [23] justificam o achado acreditando que o tamanho amostral,
composto por 58 participantes (TDM = 43; Controle = 15), tenha sido pequeno e assim ocasionou
uma limitação no estudo. Por essa razão não encontraram o resultado que esperavam, pois era
uma amostra comparativamente pequena [23].
Com isso, apesar das controvérsias demonstrada, nota-se que o BDNF possui um papel
em regiões cerebrais e para tanto, novos estudos devem ser realizados para que assim possa se
tirar todas as dúvidas que se restam acerca do papel desse polimorfismo no SNC.

Suicídio e Adversidade da infância: Uma relação com o BDNF

A relação entre adversidades na infância com o suicídio e transtornos mentais já são

elucidados. O transtorno depressivo costuma ser uma das causas da elevada taxa de suicídio em
idades avançadas e geralmente está associado aos maus tratos. Além disso, a relação da
adversidade na infância e o histórico familiar com os transtornos mentais são proeminentes em
grupos que provocam tentativas de suicídio na infância [44–46].
Em um estudo realizado em uma população não identificada, Youssef e colaboradores
[18] buscaram verificar a inter-relação do BDNF no suicídio, na depressão maior, e nas
adversidades da infância reportada. Com uma população post-mortem de 37 suicidas e 53 não
suicidas, procurou-se estudar 45 participantes depressivos e 45 não depressivos. Em relação aos
grupos, não foi encontrada diferença estatística quando verificado as adversidades sofridas na
infância (p=0.658), mas, em relação a variável morte por suicídio, nota-se uma diferença de
estatisticamente significativa (p<0.001) [18].
Assim como essa associação encontrada, em relação ao suicídio, um estudo realizado
somente com participantes asiáticos e coreanos encontrou que as tentativas, em portadores de
pelo menos um alelo G do gene BDNF (rs6265), está mais presente do que em pacientes
homozigotos do alelo A (p=0.015) [47]. O mesmo foi visto em um estudo ocorrido na França e
Suíça [48].
No Brasil, essas associações estavam relacionadas ao alelo Met, em vez do alelo Val [49].
Mas em relação a Coreia, outros estudos apresentaram resultados diversificados, demonstrando
que não existe ainda um consenso sobre essa relação, necessitando assim de mais estudos [47,50–
52].
Observando os níveis da proteína BDNF em regiões cerebrais, notou-se uma baixa,
quando buscou-se uma associação com as adversidades ocorridas na infância e no suicídio, como
causa de morte. Mas em relação ao gene, a variante genética não diferiu entre as decisões suicidas
e não suicidas (p=0.24) e nem nas adversidades relatas na infância (p=0.62) [18]. O mesmo foi visto
no estudo de Chiou e colaboradores [53], no qual níveis plasmáticos da proteína BDNF foram
menores em pacientes depressivos que tentaram suicídio (p=0.038) [53]. Porém, em um estudo de
coorte, com 84 participantes que tentaram suicídio, foi demonstrado que não existe uma relação
entre os níveis plasmáticos de BDNF com essa variável (p=0.82), sendo sugerido que o estudo seja
replicado em uma população maior [54].
A relação entre os baixos níveis do BDNF, suicídio e a adversidade ocorrida na infância,
pode ser talvez explicada por um sistema de resposta ao estresse desregulado. Com os maus
tratos sofridos no decorrer da vida, a metilação do gene BDNF pode ser uma das causas de
redução da expressão genica no córtex pré frontal em adultos, além do estresse ser um dos
possíveis efeitos crônicos resultante. Mas em relação ao comportamento suicida, o estresse pode
ser visto como um efeito agudo. Para tanto, com a influência desses eventos, a tradução do gene
BDNF pode ser alterada, modificando assim os níveis de sua proteína [18,55,56].
Em um estudo multicêntrico ocorrido na Europa, com 250 participantes portadores do
TDM, buscou-se testar a associação entre os diversos SNPs do gene BDNF com o risco ao suicídio
ou ao seu histórico de tentativas, em um contexto de depressivos resistentes ao tratamento e
tratados com antidepressivos, com doses adequadas [57].
O risco ao suicídio foi analisado e não foram encontradas associações genotípica ou
alélica, de qualquer um dos SNPs estudados. Analisando somente a região rs6265, não foi
encontrada diferença no valor P global (0.313), mas foi verificado no valor P individual, mesmo
após a correção do teste múltiplo (0.042). Entretanto, em relação ao histórico de tentativas, não
foi encontrada nenhuma associação haplotípica com qualquer um dos SNPs estudados [57].
Observando a resposta ao tratamento, não foram encontradas associações com o risco de
suicídio, tanto em respondedores ao tratamento, quanto aos que não responderam e os não
resistentes. Além disso, em relação aos resistentes, o polimorfismo funcional rs6265, bem como o
SNP rs10501087, mostraram uma associação genotípica e haplotípica com o risco ao suicídio.
Porém, segundo os autores, essa relação deve ser interpretada com cautela, pois havia uma
limitação clara no tamanho amostral, sendo então necessário estudos, nessa mesma linha, mas
com um tamanho amostral elevado. Analisando ainda as limitações apontadas no estudo, as
variáveis risco de suicídio e tentativa de suicídio foram definidas através dos instrumentos
International Neuropsychiatric Interview version 5.0.0 (MINI) e Hamilton Rating Scale for Depression
17-item version (HAM-D-17), o qual não são projetados para lidar com essa variáveis [57].
Logo, nota-se que tanto o gene BDNF quanto os seus níveis proteicos, podem estar
relacionados as adversidades da vida e ao suicídio, como é elencado em diversos estudos
[18,47,49], comprovando assim que fatores ambientais e genéticos caminham juntos para o
desenvolvimento do TDM. Porém estudos em diversas populações devem ser realizados para
entender a real relação dessas alterações, pois ainda existe muitas controvérsias [47,50,52,57].

Variante genética BDNF e Farmacoterapia

Apesar de existirem estudos demonstrando a relação do BDNF com a resposta

antidepressiva, os resultados ainda não são bem elucidados [53,58]. Ao longo do tempo,
mecanismos sobre a fisiopatologia do TDM foram investigados, o relacionando aos sistemas
dopaminérgicos, noradrenérgicos, glutamatérgicos, serotoninérgico, além de alterações nos
marcadores da inflamação [6,19].
Mas, apesar de não terem dados elucidados, sabe-se que o BDNF atua como um
transdutor, sendo então um elo de comunicação entre o fármaco antidepressivo e as alterações
neuronais que resultam na melhora dos sintomas. Logo, essa proteína possui um papel
importante na ação antidepressiva [59]. Sendo assim, o aumento significativo nas concentrações
plasmáticas da proteína BDNF é visto em pacientes depressivos que estão recebendo o tratamento
adequado. Para tanto, o BDNF é visto como marcador na resposta ao tratamento medicamentoso
[60].
Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) são geralmente a primeira
escolha no tratamento antidepressivo, mesmo tendo uma alta taxa de metabolização com as
Isoenzimas Citocromo P450, levando assim, a um aumento na possibilidade de interações
medicamentosas. Apesar disso, ainda são altamente indicados por serem considerados uma
classe que apresenta menos efeitos adversos quando comparados as demais classes
antidepressivas [61–63]. Para tal, o gene BDNF pode estar associado à resposta ao tratamento
medicamentoso, principalmente com os ISRS, pois este possui um papel significativo no sistema
serotoninérgico [60].
Em um estudo com 132 participantes depressivos que faziam o uso de fármacos
antidepressivos, 54.9% faziam o uso de ISRS [14]. O mesmo foi visto em outros estudos, no qual,
no estudo de Aldoghachi e colaboradores [13], 92.5% dos participantes com TDM faziam o uso
dessa classe terapêutica [13,19,64].
Na análise genotípica, Caldieraro e colaboradores [19] decidiram separar os participantes
em dois grupos, de acordo com o genótipo do gene BDNF (rs6265). Participantes que possuíam
dois alelos selvagens (GG) (60%) apresentavam taxas mais elevadas em relação ao uso de ISRS,
sendo então observado uma diferença estatística quando comparado ao grupo que possuía pelo
menos a presença de um alelo mutado (A) (88.9%) (p=0.024) [19].
 Avaliando a influência do uso de antidepressivos nos níveis séricos da proteína BDNF,
Froud e colaboradores [14] verificaram que o uso recente de antidepressivos, ou seja, nos últimos
12 meses, foi um forte fator para alteração nos níveis séricos de BDNF. Logo, é possível que essa
proteína seja afetada por antidepressivos [12,14].
Procurando investigar os efeitos dos antidepressivos nos níveis plasmáticos da proteína
BDNF, Chiou e colaboradores (2017) conduziram um estudo em pacientes com TDM que estavam
fazendo o uso, pela primeira vez, de antidepressivos. Percebeu-se que os níveis dessa proteína
foram menores, quando comparados ao grupo considerado saudável. Sendo assim, pode-se
supor que o BDNF pode possuir um papel fundamental no sistema que provoca alterações
neurobiológicas e clinicas. Porém, analisando a existência de alguma relação após seis anos de
tratamento com antidepressivo, não notaram alteração nos níveis séricos (p=0.113). Sendo assim,
não se concordou com o conceito de que antidepressivos exercem suas funções através de
alterações em neurotrofinas [53].
Uma meta-análise tem demonstrado que, após o uso de ISRS, a expressão da proteína
BDNF se apresenta aumentada [58]. No entanto, no estudo de Kao e colaboradores [65], realizado
em chineses, nenhuma associação do polimorfismo funcional do gene BDNF (Val66Met) foi
encontrada na resposta terapêutica aos ISRS. Porém uma associação foi vista no SNP
chr11:27682769, esse que está relacionado ao BDNF (p=0.00056). Mas estudos futuros devem
delinear o mecanismo que promove essa influência genética em resposta ao tratamento
antidepressivo [65].
Ao cruzar com três variantes do gene BDNF (rs2049046, rs11030094 e rs6265), Hennings
e colaboradores [64] não conseguiram encontrar associações significativas na distribuição
genotípica da região rs6265 com as diversas classes terapêuticas avaliadas. Porém, estudando a
região rs2029046, observou-se uma associação significativa com os Inibidores da Recaptação de
Noradrenalina (p=0.04). Além disso, uma associação com a classe de Antidepressivos tricíclicos
foi encontrada para o rs11030094 (p=0.02) [64].
Com esses achados, concluíram como resultado mais importante do estudo, que as
variantes genéticas rs2049046 e rs11030094, que possuem uma associação na resposta
antidepressiva, apresentam um impacto na regulação do Eixo Hipotálamo – Pituitário – Adrenal
(HPA) no TDM. Além disso, o fato de nenhum estudo ter apresentando esse achado, para
nenhuma dessas duas regiões, torna esse estudo importante [64].
Em um estudo caso controle realizado em participantes da República Checa, procurou-
se dividir os 68 participantes portadores do TDM em dois grupos: Respondedores ao tratamento,
fazendo o uso de ISRS ou fármacos de outras classes antidepressivas (Mitarzapina, Velanfaxina,
Trazodona); e não respondedores ao tratamento medicamentoso [15].
Procurando verificar a distribuição genotípica e alélica, o genótipo heterozigoto GA, do
polimorfismo rs6265 do gene BDNF, apresentou uma frequência mais baixa no grupo de
responderes ao tratamento (14.0%). Porém, no grupo de resistentes ao tratamento, não foi
encontrado esse resultado tão baixo (23.5%), podendo ser devido ao fato desse grupo ter um baixo
número de participantes (18 pacientes). Com isso, percebe-se que a resposta ao tratamento ao
TDM é vista como um fenótipo complexo, no qual fatores genéticos e ambientais estão
envolvidos. Vale ressaltar que nenhum valor de p estatisticamente significativo foi encontrado
[15].
A Cetamina é um fármaco antidepressivo que fornece um efeito rápido, robusto e
transitório [66]. Além disso, tem sido vista como um medicamento de efeito rápido na ideação
suicida em pacientes com TDM resistentes ao tratamento, sendo assim, uma terapia atraente [66–
68]. Porém há estudos que não encontraram nenhum benefício na ideação suicida [66,69,70]. Mas
avanços na ciência tem mostrado a ligação desse fármaco de ação rápida na tradução e sinalização
do BDNF, provando a importância de compreender como esta proteína pode atuar como
mediador na investigação de novos fármacos antidepressivos no tratamento de doenças
psiquiátricas [71].
 Procurando caracterizar os efeitos de antidepressivos, relacionados à dose de Cetamina,
em pacientes chineses depressivos com resistência ao tratamento, e que possuem
predominantemente, pelo menos, um alelo de baixa atividade do gene BDNF (A), Su e
colaboradores [20] desenvolveram um estudo no qual dividiram os participantes de pesquisa em
três grupos: Placebo; os que usaram a dose de 0.2mg/Kg; e por fim, os que usaram a dose de
0.5mg/Kg [20].
Não foram encontradas diferenças estatísticas quando procuraram avaliar a distribuição
genotípica na população de estudo (p=0.41). Além disso, procurando verificar se algum genótipo
do BDNF previa a resposta a Cetamina, foi comparado os participantes que possuíam pelo menos
um alelo mutado (A) com os indivíduos homozigotos dominante (GG), e assim não foram
encontradas diferenças significativas (p=0.55) [20].
Porém, como resultado, puderam verificar que a Cetamina teve os seus efeitos
relacionados a dose, conforme foi medido pelo escore de HAM-D. Para tanto, a dose de 0.5mg/Kg
se mostrou mais eficaz nesse grupo de participantes resistentes ao tratamento, ou seja, que
possuem uma depressão mais severa, o TDM. Mas o presente estudo não conseguiu encontrar
evidencias claras sobre a redução da eficácia da Cetamina em pacientes que possuíam altos níveis
do alelo A, o alelo mutante, indo de acordo com o estudo de Hu e colaboradores [20,72].
A Estimulação Transcranina por Corrente Contínua (tDCS) tem sido estudada como um
dos mecanismos antidepressivos, no qual esse poderia aumentar a atividade no córtex pré-frontal
e assim levar a melhoria dos sintomas depressivos [73]. Brunoni e colaboradores [12] não
encontraram uma associação entre o BDNF (rs6265) e a resposta clinica com o tDCS, assim como
em outros estudos [12,74]. Porém o oposto é visto no estudo de Bocchio-Chiavetto e colaboradores
[75], no qual foi visto uma associação entre o genótipo homozigoto dominante (GG) e a melhora
da depressão, com o tratamento de estimulação, em 36 pacientes depressivos [75].
Com isso, nota-se os fatores genéticos podem influenciar nos tratamentos antidepressivos
disponíveis. Por essa razão, estudos farmacogenômicos se fazem necessário na compreensão da
doença, pois assim, poderá se promover uma melhor qualidade de vida ao portador do TDM.

Recomendações e limitações

Com a ideia do sequenciamento do genoma humano completo e a possibilidade de uma

futura terapia gênica, estudos que procuram associar variantes genéticas a determinadas doenças
têm ganhado espaço na pesquisa cientifica. Com esses estudos, a possibilidade de compreender
a relação da genética nas diferentes doenças, além da influência dos fatores ambientais, tem se
tornado um atrativo em laboratórios de pesquisa.
A replicação de estudos em diferentes populações, devido a heterogeneidade, se faz
necessário em pesquisas genéticas. Para isso, informações como desenho do estudo, calculo e
tamanho amostral, características da amostra populacional estudada, metodologia laboratorial e
estatística bem desenhada e descrita, e a descrição da frequência genotípica e alélica da variante
genética estudada, são de extrema importância e proporcionam qualidade ao estudo. Com isso,
diretrizes de qualidade são desenvolvidas para diferentes projetos de pesquisa. A diretriz Genetic
Risk Prediction Studies (GRIPS) foi desenvolvida para estudos genéticos, no qual traz
recomendação para pesquisas que tem o objetivo de verificar a predição do risco genético, em
uma população de estudo.
Para tanto, para avaliar a qualidade dos estudos de associação escolhidos para esta
revisão sistemática, a diretriz GRIPS foi utilizada (Ver Tabela S1, no Material Suplementar).
Composta por 25 itens, nosso grupo decidiu fazer um recorte, utilizando somente 20 itens, no
qual procurava avaliar os métodos, resultados e discussão dos estudos propostos. Dos 14 estudos
avaliados, 14.4% não cumpriram pelo menos 6 dos 20 itens propostos (% de adequação menor
que 75%), tendo como descumprimento a falta de informações sobre o desenho de estudo, o
cenário e a amostragem em cada etapa.
 Além disso, 28.6% dos estudos analisados não discutiram as limitações encontradas no
desenvolver da pesquisa, sendo essa uma das partes mais importantes para um grupo de
pesquisa, quando esse tem o interesse de replicar aquele estudo. Mas, apesar deste
descumprimento encontrado, boa parte dos estudos avaliados recomendam fortemente a
replicação destas pesquisas em diferentes populações, para que assim possa se compreender os
diferentes mecanismos genéticos que envolvem o desenvolvimento do TDM, além dos fatores
ambientais envolvidos. Boa parte dessa recomendação apontada se deve ao fato da
heterogeneidade, mas também devido ao fato de muitos desses estudos apresentarem uma
pequena amostragem, o que leva a diminuição do poder do estudo, limitando a generalização.
Mas todas essas analises devem ser cautelosas, pois estudos com grandes tamanhos amostrais
pode levar a estratificação populacional.

Considerações finais

A participação de genes no desenvolvimento de doenças pode se dar diversas maneiras.

A variante genética Val66Met do gene BDNF (rs6265) e os seus níveis séricos alterados, no TDM,
podem influenciar tanto a neurobiologia do SNC, quanto a farmacogenômica e os fatores
advindos do ambiente, como as adversidades provindas da infância.
Nota-se em todos os aspectos, incluindo a frequência genotípica da variante genética
Val66Met, que não existe uma concordância nos estudos. Apesar do genótipo GG ser mais
frequente em algumas das diferentes populações estudadas, a heterogeneidade genética e
ambiental, incluindo cultura, são um dos fatores que podem levar a essa não concordância. Por
essa razão, assim como as recomendações dos demais estudos, pesquisas que relacionam de
alguma forma o gene BDNF ao TDM devem ser realizadas em diferentes populações e com um
tamanho amostral significativo, para que assim possa se tentar compreender a real etiologia da
doença e seus diferentes mecanismos. Com essa compreensão, aumenta-se a possibilidade de
proporcionar ao portador da doença uma melhor qualidade de vida, e reduzir o subdiagnóstico
da doença, essa que provoca uma grande preocupação na saúde pública.

Material Suplementar: Tabela S1: Avaliação da qualidade dos artigos conforme a diretriz GRIPS
adaptada.
Agradecimento: O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.
Contribuição dos autores: Contextualização: C.F.; Metodologia: C.F. e I.S.; Análises: C.F.; J.S. e
I.S.; Escrita, revisão e edição: C.F, J.S. e I.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão
final.
Conflito de interesse: Os autores declaram que não há conflito de interesse.
Financiamento: Não se aplica.

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