LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
CATEDRA DE INMUNOLOGIA
PROFESOR EDGAR.

Inmunosenescencia
(Envejecimiento del Sistema Inmunitario)

Realizado por:
Sileny Bolaños.
Gabriela Castro.
Bernabé Chacin.

Maracaibo, 06 de mayo 2020

1
 Introducción

La inmunosenescencia es el resultado evolutivo de alteraciones de la respuesta

inmunológica innata y adquirida que llevan al declive unidireccional de la función
inmune. Es un proceso universal, progresivo e intrínseco que aumenta la probabilidad
de morir por una enfermedad. Muchas enfermedades de aparición frecuente en la vejez
(v.gr. osteoporosis, cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y
cardiovasculares) comparten un trastorno inmune de base. El entendimiento de la
inmunología es algo reciente; apenas en la década de los 60 se descubrió la estructura
de los anticuerpos y el papel esencial del timo como órgano inmune. En 1969 el
patólogo Walford explicó la teoría inmune del envejecimiento: la inmunogerontología.
Afirmaba que los mecanismos inmunes tienen un rol importante en la patogénesis, pero
no en la etiología del proceso de envejecer; propuso que los trastornos inmunitarios
repercuten sobre tres fenómenos patogénicos: Aumento de la autoinmunidad. Fácil
desarrollo de cáncer. Mayor susceptibilidad a infecciones.

2
3
1.- Inmunosenescencia
Es el estado de desregulación de la función inmune que contribuye a un aumento de
susceptibilidad de los ancianos a la infección, a la enfermedad autoinmune y al cáncer,
siendo en la edad adulta gran importancia debido a que a partir de los 55 años
comienza la inmunosenescencia, es decir, el envejecimiento de nuestro sistema
inmunitario. (En este envejecimiento quedan involucrados la médula ósea, el timo y su
involución, los linfocitos T con deficiencias en su formación, maduración, homeostasis,
migración y función, y acortamiento de sus telómeros, la interacción de la inmunidad
innata con la respuesta adquirida que se deteriora, el ADN cuya reparación disminuye
así como además se alteran los mecanismos antioxidantes, junto con un stress
antigénico persistente; la presentación y procesamiento de los antígenos (ATG), las
citoquinas cuya función se altera, y los linfocitos B.

2.- Respuesta inmune normal en el adulto sano

La respuesta inmune se basa en 2 componentes interactivos: la inmunidad innata y la
adquirida.
2.1- La inmunidad innata: Tiene componentes tisulares y de función:
✓ La barrera de la piel, la integridad de las mucosas, los reflejos tusígeno y
nauseoso, el reflejo mucociliar).
✓ componentes celulares: (macrófagos, polimorfonucleares (PMN), célula natural
killers (NK) y células dendríticas).
✓ componentes no celulares que son moléculas de reconocimiento y unión a
células no eucariontes (como la prot C reactiva, la cascada de complemento, etc.).
2.2- La inmunidad adquirida: provee una respuesta específica a un ATG determinado,
con activación de una respuesta mixta: celular o citotóxica, y humoral o de anticuerpos
(ATC) a través de la interacción celular.

3.- ¿Qué ocurre en el envejecimiento con la Inmunidad?

3.1- Timo
El envejecimiento humano se asocia con un declive de la función del timo. Éste
comienza lentamente su involución después del primer año de vida9 con una caída
drástica en la adolescencia. Después de los 50 años se tiene <20% del tejido original y
a los 60 años ya no se detectan niveles séricos significativos de hormonas del timo
(v.gr.timulina), lo cual precede al reemplazo del tejido epitelial por tejido fibroso.

3.2- Cambios en la inmunidad innata:

Existen cambios de las barreras naturales como la piel y las mucosas, cuya importancia
en la generación de infecciones no está del todo clara. Sí es clara la importancia de la
presencia de enfermedades, y de los procedimientos médicos que alteran estas
barreras naturales (catéteres, vías, etc.), y que efectivamente ponen al paciente
anciano en un estado de vulnerabilidad frente a determinadas infecciones. En la vejez
se produce una alteración en las células presentadoras de antígenos (CPAs), con una
sobre estimulación por activación no específica, y una disminución de la capacidad de
reconocimiento antigénico, y de la afinidad por los ATG.

Cuadro de cambios en la inmunidad innata asociados al envejecimiento

Componente Variaciones con el envejecimiento
Células presentadoras de ATG (CPAs) Alteración en las CPAs, tanto en su
4
 habilidad para reconocer a los mismos,
como en
su presentación de ATG a las células T.
Células NK Aumenta para compensar el deterioro de
la función.
Número de células Disminución de la afinidad y unión al ATG.
Afinidad ATG Disminución de respuesta a citoquinas
estimulantes.
PMN
Migración S/cambios en la adherencia al endotelio,
ni en la migración.
Penetración tisular Disminuida. Menor llegada a abrasiones
de la piel.

Fagocitosis S/cambios en ancianos sanos. < En

pacientes con bronquitis crónica, DLP,
enf, vascular y DBT.
Sensibilidad a citoquinas Aumento de la sensibilidad a citoquinas
apoptóticas.
Producción intracelular Aumento de radicales libres intracelulares
c/ < activ. Lítica.
Macrófagos
Fagocitosis No se altera con la edad.
Lisis Disminución de lisis tumoral asociada a
menor respuesta al IFN g o LPS.
Producción Óxido Nítrico 50% del adulto joven.
Citoquinas < Producción de IL1, IFN g; y aumento de
PGE2 e IL 10.
Curación de heridas Disminuida

• En la vejez se produce una alteración en las células presentadoras de antígenos

(CPAs), con una sobre estimulación por activación no específica, y una disminución
de la capacidad de reconocimiento antigénico, y de la afinidad por los ATG.
• Las células NK (natural killers), si bien tienen alteraciones en su función, con
disminución de la lisis intracelular de células tumorales y partículas virales, la
capacidad de unión al ATG, y su respuesta a citoquinas; compensan estos déficits
con un aumento en número, manteniendo su función.
• No se encontraron cambios importantes en los polimorfonucleares (PMN), salvo una
disminución de su llegada a las abrasiones de la piel, y un aumento de la
sensibilidad a las citoquinas pro apoptóticas, de los ancianos en comparación a los
de los adultos jóvenes. Estos procesos son aún más evidentes en pacientes con
diabetes, bronquitis crónica, dislipemias, o con enfermedad vascular.
• Los macrófagos tienen una disminución de producción de Interferón gamma (IFN-
g), menor citotoxicidad tumoral, y menor síntesis de óxido nítrico luego de su
activación. Las citoquinas pro inflamatorias en reglas generales aumentan en forma
no específica en los pacientes ancianos, si bien algunas como la IL 1, están
disminuidas. Esto podría relacionarse con estados pro inflamatorio crónico,
enfermedades mieloproliferativas como el mieloma y las gammapatías, y otras
5
 enfermedades prevalentes en ancianos como la osteoporosis y la enfermedad de
Alzheimer.

3.3- Cambios en la inmunidad adquirida

Los protagonistas principales de la inmunidad adquirida son los linfocitos T y B. A
medida que se envejece, se produce la involución del timo. Se calcula que a los 45
años, el timo ha involucionado en casi un 90% de su volumen original. La producción de
las células T naive disminuye a medida que aumenta la edad, y la producción tímica es
mínima a partir de los 55 años.

Células T
Tanto la involución tímica, como los cambios en la médula ósea resultan en cambios
fenotípicos en las células T circulantes, con una disminución del número de Linfocitos T
naive y una acumulación relativa de células T de memoria, no todas las cuales son
normofuncionantes. Los cambios en las células T son menos evidentes en grupos de
ancianos sanos que en aquellos con comorbilidades.
Un repertorio diverso de células T naive es esencial para una respuesta vigorosa a
infecciones y vacunas.
El envejecimiento interfiere de distintas maneras en los repertorios de células T:
✓ Disminución del número de células T naive, responsables de la respuesta a
nuevos ATG.
✓ Disminución de la reserva y diversidad de células T naive. Por lo tanto, son los
linfocitos T memoria quienes se encargan mayormente de la respuesta inmune.
✓ Reconocimiento de ATG cruzados por parte de los linfocitos T memoria.

Células B
Así como ocurre con las células T, también los linfocitos B pasan por cambios
asociados a la edad que agravan los defectos funcionales de la respuesta inmune
adquirida. Los B naive disminuyen en número y se acumulan los B efectores. Esto lleva
a una reducción en la diversidad de respuesta de ATC. Existe también, una disminución
de la producción de linfocitos B en la médula ósea. Por consiguiente, la población B
está formada por más individuos experimentados (en cuanto a su conocimiento de
ATG) que de individuos naive.

Otros cambios en la inmunidad adquirida

La médula ósea envejecida, no apoya la supervivencia de las células plasmáticas de
larga vida media, esenciales en la respuesta a la vacunación. Todas estas
modificaciones asociadas al envejecimiento, aumentan la susceptibilidad a las
infecciones bacterianas; afectan la respuesta a la vacunación, y probablemente se
asocian fuertemente a la fragilidad inmunológica de los ancianos.

La inmunosenescencia del sistema inmune innato se caracteriza principalmente por la

disminución en la síntesis de superóxido celular y la capacidad para la fagocitosis;
mientras que en el sistema inmune adquirido estos cambios afectan el timo y reducen la
capacidad de respuesta a la nueva carga de antígenos, debido a reducción en la
proporción de células nativas, memoria celular y la expansión de los clones de células
maduras.

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Cuadro de cambios de la inmunidad adquirida asociados al envejecimiento
Componente Variaciones con el envejecimiento
Linfocitos T Disminución en células tímicas.
Reconocimiento de ATG cruzados por
parte de los linfocitos T memoria.
Disminución de la diversidad de células T
naive. Aumento de la proliferación de las
células T memoria.
>% de Linfocitos T hipofuncionantes con
la edad.
Involución tímica y Stem cells Menor producción de stem cells y cambios
de médula ósea fenotípico células T circulantes.
Disminución Nº Linfocitos T naive y
aumento relativo de células T de memoria.
Citoquinas. Respuesta Th1 Disminución de IL-2, IFN-variable.
Disminución de la expresión de citoquinas
proinflamatorias con menor activación y
fosforilación.
Citoquinas. Respuesta Th2 Aumento PGE2 e IL-10, variable IL-4.
Aumento de la función pro apoptótica.
Alteración de Stem Cells de Menos cél. Plasmáticas de larga vida
médula ósea media en médula ósea.
Menos células B naive y,
proporcionalmente, más Linfocitos B
antigénicamente experimentados.
Aumento de Auto ATC.
Disminución de la respuesta de ATC 1ª y Cambios similares a cél. T con menor
2ª activación, proliferación.
Menos cél. Productoras de ATC, y menor
producción de ATC por cada Linfocito B.
ATC menos eficaces.

4.- Consecuencias clínicas de la inmunosenescencia

4.1- Enfermedades infecciosas
La neumonía, la influenza, y las infecciones nosocomiales aumentan significativamente
en los mayores de 65 años; a lo que se agrega una menor respuesta a las vacunas. Sin
embargo el aumento de la susceptibilidad a las infecciones no debe atribuirse
nicamente a estos factores: la mala nutrición, las comorbilidades como la diabetes, o la
EPOC; las alteraciones en las barreras de piel y mucosas, la disminución del reflejo de
la tos y cambios mecánicos por ejemplo en el sistema urinario, son otros de los muchos
factores involucrados.

4.2- Enfermedades neoplásicas

La incidencia y mortalidad por neoplasias aumenta significativamente en mayores de 65
años y vuelve a declinar entre los 85 y 90 años. Tanto la inmunidad innata como la
adquirida, están involucradas en la defensa contra la aparición de tumores; de hecho,
los pacientes con inmunodeficiencias tienen una mayor posibilidad de desarrollarlos.
7
4.3- Enfermedades autoinmunes
Existe un aumento de la producción de autoanticuerpos con la edad. En un estudio
realizado en adultos mayores sanos, se vio que el 28% presentaban ATC
antifosfolipídicos, 22% tenían factor reumatoideo positivo, y 14% tenían ATC anti
nucleares positivos. Si bien el mecanismo de esta producción elevada no está del todo
aclarado, se postula la menor función reguladora de los linfocitos T y el menor clareo de
células apoptóticas por parte de los macrófagos.

4.4- Efectos de la malnutrición:

La nutrición adecuada es fundamental para el envejecimiento saludable. En un estudio
realizado en Suecia, el 60 a 80% de los adultos mayores de 60 años que ingresaban al
hospital, tenían algún tipo de déficit nutricional. Los requerimientos calóricos disminuyen
con la edad debido a la menor actividad física, y a la menor cantidad de masa. Pero,
por otro lado, los adultos mayores tienen mayor riesgo de desnutrición por trastornos
dentarios o de la deglución, enfermedades digestivas crónicas, u otras que interfieren
con la absorción, efectos adversos de medicamentos, depresión o aislamiento social,
deterioro cognitivos o funcionales, e incluso problemas económicos que pueden
interferir en la provisión y consumo de alimentación adecuada.

5.- Intervenciones potenciales para mejorar la inmunosenescencia

• Suplementos dietarios: No hay estudios suficientes que demuestren que los

complementos dietarios afecten positivamente el desarrollo de la inmunosenescencia.
Sí parece claro que debe suplementarse los déficits comprobados (frecuentemente
vitaminas D y B12).

• Ejercicio físico: existe evidencia a largo plazo de que el ejercicio moderado puede
mejorar aspectos de la función inmune en adultos mayores. Los linfocitos T CD8+ y las
células NK aumentan transitoriamente en número (no en función) luego del ejercicio
agudo.

• Reducción del estrés: el stress crónico se asocia con una acelerada

inmunosenescencia, en cambio los tratamientos de manejo del mismo pueden revertir
algunos de estos cambios.

• Administración de vacunas: Si bien la respuesta a algunas vacunas está disminuida

en los adultos mayores, la recomendación de las vacunas de calendario (doble/triple
bacteriana a celular, neumococo, influenza y zoster) es importante en este grupo
etareo.
• Citoquinas: se está evaluando la Interleucina 7 (IL7) recombinante en ensayos
clínicos, para aumentar la producción y secreción de linfocitos T por parte del timo. En
estudios en animales se vio un aumento CD4 y CD8 naive, y de memoria. Esto se
replicó en un pequeño estudio en humanos con cáncer refractario al tratamiento.
También se vio un aumento en la diversidad de células T CD8+, con una duración de
los 28 días que duró el estudio.

6.- Manipulación de la inmunosenescencia

8
 En la actualidad existe un aumento del envejecimiento poblacional a nivel mundial,
consecuencia del éxito de las políticas de salud pública y del desarrollo
socioeconómico. Con el incremento progresivo de la edad se evidencian cambios en el
sistema inmunológico que contribuyen a una susceptibilidad incrementada a las
enfermedades infecciosas, condiciones patológicas relacionadas con la inflamación,
enfermedades autoinmunes, el cáncer y se manifiesta una respuesta reducida ante la
vacunación. La manipulación de la inmunosenescencia a través de diferentes
terapéuticas se espera que contribuya al rejuvenecimiento del sistema inmune y por
consiguiente a la restauración de la inmunidad en individuos inmunocomprometidos, al
control del cáncer y al incremento de la eficacia de la vacunación en ancianos.

7.- Cambios en el sistema inmune durante el envejecimiento

Durante el envejecimiento ocurren importantes cambios en el sistema inmunitario. Se
observa la involución del timo, una disminución de la salida de linfocitos T a los órganos
linfoides secundarios y del potencial replicativo, lo que implica una reducción de la
capacidad para renovar las células madres.
En los adultos mayores existe un desequilibrio en el sistema inmune que se manifiesta
por respuestas mayormente proinflamatorias de la inmunidad innata y alteración grave
de la rama adaptativa. Una de las causas más relevantes de la presencia de un estado
inflamatorio de origen multifactorial es probablemente la estimulación antigénica
crónica. La literatura sitúa al citomegalovirus (CMV) como el germen más asociado a
este fenómeno, pero se han identificado otros virus como el virus de Ebstein Barr
(EBV), virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) e incluso bacterias. De este modo
un proceso inflamatorio crónico de bajo grado acompaña el envejecimiento y pudiera
justificar el esfuerzo de la vigilancia inmunológica permanente, contra patógenos
persistentes o estresores endógenos como las células cancerosas. Todos estos
cambios contribuyen al decrecimiento de la capacidad inmunológica efectora que se
torna incapaz de responder apropiadamente contra antígenos nuevos, como la
emergencia de células tumorales durante toda la vida.

En la respuesta inmune, los mecanismos inespecíficos de defensa son una pieza

esencial e incluyen varios componentes celulares como macrófagos, células NK
(asesinas naturales), neutrófilos, entre otras, que representan una rápida línea de
defensa contra patógenos. La función de estas células declina con la edad.8
Dentro de los cambios críticos característicos de la inmunosenescencia se encuentran
los relacionados con las células T. Se ha observado una disminución en el número de
células vírgenes, el incremento en el número de células de memoria, que resulta en un
aumento de la producción de citocinas y la acumulación de células efectoras
disfuncionales activadas con un repertorio limitado.

La respuesta inmune humoral disminuye durante el envejecimiento al ser comparada

con las que se genera en individuos jóvenes, tanto cuantitativa como cualitativamente.
Varios autores han reportado que se manifiesta reducida especificidad, afinidad y
cambio de isotipo en los anticuerpos de los adultos mayores. Como consecuencia, los
ancianos manifiestan respuesta disminuida ante la vacunación y pobre protección
contra agentes infecciosos con los cuales no han tenido exposición anterior.

9
Mientras más se envejece más marcados son los cambios que ocurren en la fisiología
del sistema inmune; observándose en los adultos más viejos heterogeneidad en la
salud y fenotipos inmunes que aumentan la predisposición a padecer diversas
enfermedades. Por lo cual es resulta necesario plantearse la interrogante:

¿Es posible manipular la inmunosenescencia?

Se han explorado diferentes maneras para lograr un rejuvenecimiento del sistema
inmune que podrían contribuir a mejorar la calidad de vida y promover un
envejecimiento saludable en los adultos mayores; una parte creciente de la población.
Los distintos acercamientos pueden categorizarse en las 3Rs del rejuvenecimiento:
– Restauración: mantenimiento del ambiente tímico normal mediante el uso de
esteroides, nutrientes, hormonas, factores de crecimiento y citocinas como IL-7 e IL-22.
– Remplazo: reposición de las funciones inmunológicas perdidas por células generadas
ex vivo.
– Reprogramación: regular la estabilidad y longitud de los telómeros.
Los dos primeros acercamientos han demostrado su efectividad al invertir los cambios
relacionado con la edad en la población de células B.
La estrategia del remplazo tiene el fin de restaurar las funciones inmunes perdidas. La
transfusión de sangre autóloga derivada de un individuo durante edades tempranas de
su vida puede ser utilizada en su vejez.

La reprogramación es probablemente la estrategia más "revolucionaria". Existe un

acuerdo general respecto a la idea de que los telómeros representan un reloj biológico
inherente a cada persona. Por lo cual, se han desarrollado acercamientos
farmacológicos con el objetivo de reforzar la actividad de la telomerasa y restaurar la
longitud de los telómeros como un posible medio para la prevención o retraso de la
senescencia replicativa o para extender la población celular significativamente.

Algunos autores han demostrado que la idea de rejuvenecer el sistema inmune es

clínicamente factible y segura. La inmunoablación seguida por trasplante autólogo de
células madre hematopoyéticas (TACMH) es potencial para inducir la remisión de
enfermedades autoinmunes. En estudios realizados, el TACMH indujo no solamente la
eliminación de células inmunológicas autorreactivas de memoria, sino también la
autotolerancia por reprogramación de las células T autorreactivas y la restauración de
las células T CD4+CD25+ reguladoras.

La estrategia de restauración tiene el fin de mantener un ambiente tímico normal

mediante el uso de hormonas y factores de crecimiento, esteroides sexuales, nutrientes
y citocinas.
Como se ha mencionado, lograr un microambiente tímico funcional es de suma
importancia para el mantenimiento del compartimiento de células T con adecuada
diversidad de repertorio y funcionalidad intacta durante el envejecimiento. Por tanto, la
reconstitución tímica pudiera resultar un enfoque prometedor para evitar la disminución
del número de células T vírgenes y desacelerar la acumulación de células T exhaustas,
CD28-.

8.- Mecanismos de manipulación de la inmunosenescencia

8.1- inhibición de la fosfoinositol 3 cinasa (pi3k)
10
Los receptores para quimiocinas expresados en los neutrófilos y los monocitos son
diferentes, probablemente es el principal determinante del comportamiento migratorio
divergente de cada tipo de célula. Los neutrófilos expresan CXCR1 y CXCR2, que se
unen a la familia de citocinas GRO (del inglés, growth regulated oncogenes) que incluye
CXCL8 (IL-8), la principal quimiocina que apoya la migración del neutrófilo a los tejidos.
De este modo el reclutamiento temprano de neutrófilos refleja la producción temprana y
abundante de CXCL8 por los macrófagos que residen en los tejidos en respuesta a las
infecciones.

En experimentos realizados se ha demostrado que en los adultos mayores la velocidad

de la migración neutrofílica se conserva (quimiocinesis), pero la velocidad direccional
está reducida (quimiotaxis), lo cual se ha relacionado con la desregulación en la
actividad de la PI3K constitutiva, que está asociada con una migración inexacta del
neutrófilo en los ancianos saludables y en la ocurrencia de la desgranulación primaria
en la que la elastasa puede contribuir a la inflamación e infección. Los neutrófilos en los
adultos mayores presentan, además, niveles basales de la activación de la PI3K que no
aumenta más allá tras la exposición a CXCL8.
La inhibición de la PI3K (pero no el p38, proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK)
que responde a estímulos de estrés, tales como citocinas, irradiación ultravioleta,
choque térmico y choque osmótico, que está implicada en la diferenciación celular,
apoptosis y autofagia) restaura la capacidad migratoria neutrofílica en el anciano por lo
cual quizás sería una alternativa terapéutica a tener en cuenta en la manipulación de la
inmunosenescencia. La actividad de PI3K aumentada se sugirió por el p85 fosforilado
aumentado y su relación con la migración. La fosforilación del p85 es necesaria para el
reclutamiento de la PI3K a los receptores activados. Los inhibidores del p38 MAPK no
afectaron la migración, lo que sugiere que esta vía no es central en el fenotipo
migratorio del neutrófilo durante el envejecimiento.
La regulación adecuada de la PI3K puede mejorar las respuestas durante la infección y
reducir la inflamación en las enfermedades crónicas asociadas con la edad. Se han
probado tales estrategias en modelos de animales con enfermedades inflamatorias,
como la artritis reumatoidea, y se han obtenido beneficios clínicos y la disminución de
las alteraciones en la migración neutrofílica.

8.2- Hormona de crecimiento (gh) y el factor de crecimiento 1 (igf-1)

El deterioro de la glándula tímica en el envejecimiento se acompaña de una disminución
en el plasma de la GH y del IGF-1. Se realizó una evaluación histológica de ratas
senescentes tratadas con GH humana y su péptido promotor de crecimiento y se
evidenció la presencia de cambios morfológicos de regeneración tímica. La
reconstitución hematopoyética de las células en la médula ósea, fundamentalmente de
eritrocitos y granulocitos, y de manera extramedular una hematopoyesis multiorgánica;
en el bazo, hígado y glándulas suprarrenales. Ello confirma que la GH previene el
envejecimiento del timo y promueve la reconstitución hematopoyética primaria, lo cual
invierte la acumulación en el hueso de adipocitos hacia la médula y restaura en esta el
número de células mieloides, eritroides, megacariocíticas y granulocíticas.
Varios laboratorios han informado que la GH tiene efectos timotrópicos en el anciano,
en la inmunodeficiencia combinado grave, en el enanismo, en los hipofisectomizados y
tras el tratamiento con ciclosporina.

11
8.3- Citocinas
Aunque pueden administrarse los factores de crecimiento para aumentar los neutrófilos
circulantes, no hay ningún método eficaz para estimular los linfocitos CD8+ en los
humanos.
Se ha especulado que con el envejecimiento puede ocurrir la pérdida selectiva de una o
más de las poblaciones de células estromales, así como una disminución de su función.
Esto pudiera deberse a la reducción en la producción de factores claves en la
linfopoyesis de las células T, como la interleucina 7 (IL-7) que se ha relacionado con la
involución del timo. La administración de IL-7 en los humanos demuestra la habilidad de
esta citocina de mediar los aumentos selectivos de linfocitos CD4+ y CD8+ junto con
una disminución en el porcentaje de las células T CD4+ reguladoras. Estos estudios
hacen pensar en la importancia de esta interleucina en el tratamiento de pacientes con
el linfopenia.
La IL-7 es una citocina de 17,5 kD producida por una variedad de células del estroma,
así como por los queratinocitos, células dendríticas, neuronas y células del endotelio,
pero no se produce por los linfocitos.
En los estudios in vitro se ha evidenciado la importancia de la IL-7 en la función inmune
de los humanos. La administración de IL-7 en el neonato aumenta el número de células
T inmaduras y maduras en el timo.

La interleucina 22 (IL-22) promueve la integridad epitelial, la inmunidad antimicrobiana

en las mucosas, estimula la timopoyesis en la senectud y la regeneración tímica
endógena, lo que permite la recuperación de la función inmune luego de la
inmunodepleción causada por la quimioterapia, radiaciones e infecciones agudas.

9.- Inflammaging: envejecimiento inflamatorio

Definición
El término «inflammaging» fue propuesto por Claudio Franceschi y colaboradores en el
año 2000, para describir el estado inflamatorio característico del envejecimiento
asociado con la exposición crónica a antígenos, tanto de origen endógeno como
exógeno, y al estrés. Establecen que a mayor edad se presenta un aumento en la
respuesta inflamatoria, precisamente por estas exposiciones antigénicas, con activación
del sistema inmunológico innato y adaptativo, ocasionando un estado proinflamatorio en
el que predomina la respuesta Th2, con una producción crónica de citocinas
proinflamatorias, como la interleucina (IL) 1 y 6, así como factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α).
Papel de NF-KB y envejecimiento: FUENTE: salvioli S, Capri M, Valesin S y Cols.
Curret Pharmaceutical. 2006

INFLAMMAGIN 12
G
9.1- Teoría del inflammaging
La inflamación es un estado asociado conmediadores proinflamatorios incrementados,
que se desarrolla gradualmente a través de la estimulación antigénica continua en
sujetos de edad avanzada. Una característica básica del inflammaging en ancianos
enfermos es la concentración sérica elevada de citocinas, como IL-6, IL-15, IL-8 y TNF.
Éstas no sólo participan en el sistema inmunológico, sino que también afectan otras
áreas como músculo, hueso, hematopoyesis, función cardiaca y cognición. Por ejemplo,
La IL-6 se sobre expresa en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y
una producción de IL-6 se ha vinculado con las primeras etapas de la deposición
amiloide y la formación de placa.

Todo ello condiciona un estado de inflamación crónica que favorece el daño a nivel
molecular, celular, orgánico y sistémico, además de que disminuye la capacidad de
respuesta ante nuevos antígenos.

Carga antigénica Promoción de Activación del

y radicales libres citocinas sistema inmune
ambientales proinflamatorias y daño tisular

Remodelación e
Especies Inflamación y Metabolismo
inflammagging Oxidativo.
reactivas de reparación
oxigeno

Factores involucrados en el envejecimiento inflamatorio e inmunosenescencia.

9.3- Papel del sistema inmune

Está bien documentado que el sistema inmune de las personas mayores disminuye su
eficiencia con la edad debido a la inmunosenescencia, lo que da como resultado una
mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades como consecuencia de la
inflamación, como son las enfermedades cardiovasculares o el Alzheimer y aumento en
la vulnerabilidad a enfermedades infecciosas.

9.4- Papel de las citocinas

Las citocinas constituyen la compleja conexión de compuestos que requieren genes,
polimorfismos y ambiente, son pieza clave en este proceso de envejecimiento
inflamatorio, con funciones tanto inflamatorias como antiinflamatorias. Este estado de
inflamación crónico pudiera ser fundamental para comprender el envejecimiento y, en
su contraparte, las respuestas antiinflamatorias para comprender la longevidad.
Dentro de estas citocinas, hay algunas que ejercen efectos proinflamatorios como el
TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-22, IL-23; otras con efectos
antiinflamatorios como la IL-1RA, IL-4, IL-10; y los mediadores de citocinas entre los

13
que se encuentran la lipoxina A4 y la proteína de choque por calor. Todo ello para crear
un estado de equilibrio entre ambas respuestas (proinflamatoria vs antiinflamatoria).

9.5- Papel de las vías reguladoras de señalización (sistemas moleculares)

En la actualidad se sabe que existen vías de señalización para controlar o regular la
inflamación, sin que esté muy clara su función en el envejecimiento inflamatorio.
Las que han tomado mayor relevancia son la vía de señalización del factor nuclear
kappa beta (NF-κβ) y la vía TOR (blanco de rapamicina). Sin embargo, hasta ahora los
mecanismos son poco claros, ya que el proceso de inflammaging es demasiado
complejo influyendo en el funcionamiento de todo el cuerpo humano, afectando desde
una célula hasta órganos o sistemas completos.

Mecanismos participantes en la regulación del proceso de inflammaging.

Mecanismo Efecto
Estrés Antígenos estresores crónicos conducen a
una
respuesta de estrés excesivo
Oxidación-inflamación El estrés oxidativo y la inflamación
influyen en la homeostasis y la salud del
cuerpo
Citocinas Los altos niveles de citocinas
proinflamatorias resultan en infammaging
y enfermedades relacionadas con la edad
Daño al ADN Aumenta las citocinas proinflamatorias
Autofagia Disfunción en la función autofágica que
ocasiona un aumento del estrés oxidativo
y de sus productos
Envejecimiento de La inflamación crónica induce el
células madre envejecimiento de las células madre e
inhibe la capacidad regenerativa de las
mismas

9.6- Papel del sistema nervioso central

El sistema nervioso central participa a través del eje hipotálamo-hipófisis, así como el
cortisol y la de hidroepiandrosterona (DHEA), junto con su precursor sulfatado, el sulfato
de DHEA (DHEAS). Una respuesta fisiológica durante un estado inflamatorio se
manifiesta con un aumento de los niveles circulantes de cortisol, que es lo que
conocemos como antiinflamación y, aunque representa una respuesta apropiada para
contrarrestar el proceso de inflamación, también puede tener efectos negativos. Éstos
incluyen la paradoja de la inflamación y la inmunosupresión que se presenta con el
envejecimiento, así como asociaciones con la fragilidad a través de los efectos
catabólicos en varios tipos de tejidos, como el hígado (gluconeogénesis), el músculo
(catabolismo de proteínas) y el hueso (reabsorción).

9.7- Inflammaging en la piel

El proceso de inflammaging tiene impacto en todos los órganos y sistemas del
individuo, por lo que la piel no queda exenta de estos efectos. Ésta sufre un
envejecimiento tanto intrínseco (o cronológico) como extrínseco (o fotoenvejecimiento),
14
este último inducido por la radiación ultravioleta (RUV). El envejecimiento cronológico
se caracteriza por pérdida celular, adelgazamiento de la epidermis, aplanamiento de la
unión dermoepidérmica y la aparición de arrugas finas; a diferencia del
fotoenvejecimiento en donde la piel presenta menos firmeza, mayor cantidad de arrugas
profundas y problemas de pigmentación.

9.8- Estrategias de intervención

Ejercicio físico. Es una de las posibles intervenciones útiles para evitar los efectos del
proceso de inflammaging, ya que propicia un estado de estrés regulado, incrementando
los niveles séricos de IL-6, que promueven una reacción compensadora con producción
de IL-10 entre otras citocinas, que actúan de forma antagónica al receptor de la IL-1, lo
que induce un equilibrio en la balanza de la inflamación.
Además, el ejercicio tiene efectos antioxidantes, principalmente sobre el tejido adiposo,
el músculo esquelético, el sistema inmune y el cardiovascular.

Restricción calórica. Es un método para reducir la producción de ROS, enlentecer el

proceso de envejecimiento y extender el tiempo de vida en diferentes especies
animales. Hasta el momento la evidencia actual sugiere que la restricción calórica
suprime el estrés oxidativo y por ende las enfermedades relacionadas con el aumento
del mismo, ya que interviene en la modulación de señales importantes que participan en
la inflamación, como la del NF-κβ, mTOR, TNF-α, entre otras.

Antioxidantes. Los antioxidantes protegen al cuerpo humano de los efectos dañinos de

los radicales libres y de las ROS, producidos normalmente durante el metabolismo
oxidativo. Generalmente estas sustancias las adquirimos de la dieta. Sin embargo, se
requieren estudios con evidencia estadística para poder emitir una recomendación
formal y más precisa en el consumo de frutas y vegetales.

Resveratrol. Es un antioxidante extraído de las uvas, al que se le han atribuido

propiedades a favor de la salud cardiovascular y protección frente al envejecimiento,
sus enfermedades asociadas, la neurodegeneración y el cáncer. Contiene un potente
compuesto natural llamado activador SIRT-1 que puede ayudar a prevenir la
disminución de la función cardiaca relacionada con el envejecimiento, así como la
pérdida neuronal.

Metformina. Es una biguanida conocida por sus efectos hipoglucemiantes.

Recientemente se ha dado a conocer un estudio clínico llamado «metformina, antiedad
», Avalado por la FDA (Food and Drug Administration), que demuestra que la
metformina puede ser usada como un fármaco «anti-edad» para mejorar el tiempo de
vida en los seres humanos.

Estatinas. Se han relacionado con la disminución en la proteína C reactiva. Se ha

observado que después de tres meses de tratamiento con pravastatina o simvastatina,
se presenta disminución de los niveles séricos de TNF-α, y después de ocho semanas
disminución de la expresión en monocitos del TNF-α e IL-2; pero hasta el momento, la
evidencia no apoya su utilidad en la prevención de enfermedades de componente
inflamatorio asociado con el envejecimiento, por lo que no se recomienda como
prevención primaria.
15
9.9- Nuevo concepto: inmuno-inflammaging
Basado en la relación entre el estrés oxidativo y el estrés inflamatorio, De la Fuente y
Miquel8 propusieron una innovadora teoría de oxidación-inflamación del envejecimiento
(Oxi-inflamación-envejecimiento). En esta teoría postulan que el estrés oxidativo crónico
afecta a todas las células inmunitarias y particularmente a los sistemas reguladores
como son los sistemas neural, endocrino e inmunológico, así como las interacciones
entre estos sistemas. Estos eventos conducen a trastornos en el microambiente interno
que son perjudiciales para la salud, ya que la relación entre el estado redox y la función
inmune afecta la velocidad del envejecimiento.

10.- Envejecimiento
El envejecimiento es “el conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que
tienen lugar paulatina y gradualmente como consecuencia de la acción del tiempo sobre
los seres vivos” 1 y es el resultado de respuestas que se llevan a cabo a todos los
niveles (molecular, celular y orgánico). El envejecimiento se caracteriza por ser
universal, irreversible, heterogéneo e individual, intrínseco y letal; es modulado por
factores tanto genéticos como ambientales y se manifiesta de forma diferente entre
individuos de la misma especie con un genoma idéntico.

10.1- Teorías del envejecimiento

Teorías estocásticas: las cuales señalan que los cambios en el envejecimiento

ocurren de manera aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo. Entre estas se
incluyen: a) la teoría del error catastrófico, en la que se propone que la acumulación de
errores en la síntesis de proteínas, ocasiona daño en la función celular; b) la teoría del
entrecruzamiento, la cual propone un entrecruzamiento entre las proteínas y otras
macromoléculas celulares, como responsables del envejecimiento; c) la teoría del
desgaste, la cual plantea que la acumulación de daño en las partes vitales lleva a la
muerte de células, tejidos, órganos y finalmente del organismo; d) la teoría de los
radicales libres, que es probablemente la más estudiada y la de mayor importancia, de
la cual hablaremos más adelante.
Teorías no estocásticas (aquellas que suponen que el envejecimiento está
predeterminado), e incluye la genética, según la cual se considera que la edad está
genéticamente determinada y que los individuos tienen un reloj interno que programa su
longevidad.

10.2- Consideraciones genéticas del envejecimiento

10.2.1- Senescencia celular

Las teorías mencionadas apuntan hacia un mismo desenlace: senescencia celular. El
efecto de los radicales libres y las alteraciones en la homeostasis de la mitocondria son
variables que promueven el envejecimiento a través de la acumulación de daño a lo
largo del tiempo, y los efectos que producen pueden conducir al envejecimiento de un
organismo. Este proceso se denomina senescencia celular y se fundamenta en el
hecho de que todas las células tienen un tiempo de vida limitado. Existen varias
hipótesis en lo correspondiente al desarrollo del fenotipo celular senescente y cada una
de ellas responsabiliza a un factor en especial por el desarrollo de los demás

16
marcadores celulares o sistémicos. La senescencia se puede desencadenar por daño al
ADN, participación de oncogenes o estimulación mitocondrial excesiva.
En una célula que ha entrado en senescencia se observa una morfología más
aplanada, la proporción núcleocitoplasma aumenta y presenta un mayor número de
vacuolas. Su actividad mitocondrial produce más especies reactivas del oxígeno (ROS,
del inglés reactive oxygen species) y con ello aumenta también la cantidad de
moléculas dañadas por estos radicales. El perfil de secreción de estas células se ve
exacerbado, pues se han reportado hasta 20 moléculas provenientes de genes
previamente desconocidos; es esta característica secretora la que permite a células
senescentes liberar simultáneamente señales parácrinas tanto de crecimiento como de
inhibición de este. Además de estos cambios de expresión también se altera la
organización de la cromatina en células senescentes, lo cual da lugar a focos de
heterocromatina.

10.2.2- Sistema inmune

La edad se acompaña de un cambio gradual en la estructura y función del sistema
inmune, denominado inmunosenescencia. Estos cambios involucran una desregulación
en el sistema inmune, lo que ocasiona que en los individuos senescentes aumente el
riesgo a infecciones, se comprometa el proceso de cicatrización y que haya un
incremento en la morbilidad y la mortalidad. La inmunosenescencia afecta la función de
las células que participan tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad adquirida.
En lo referente a la respuesta innata se ha reportado que el estrés crónico conduce a la
activación de macrófagos que, en individuos ancianos, puede llevar a una condición
inflamatoria crónica subclínica, en la que hay un aumento de citocinas proinflamatorias,
especialmente IL-6.

10.2.3- Sistema neuroendócrino

El sistema neuroendócrino juega un papel importante en el crecimiento y en el
metabolismo de un organismo. La teoría neuroendócrina propone que cambios
funcionales en las neuronas y asociados a las hormonas son el proceso central de la
edad. Por ejemplo, los cambios relacionados con la pubertad y con la menopausia.

10.2.4- Radicales libres

Los radicales libres es quizá en la actualidad la más conocida y de mayor validez para
entender el proceso del envejecimiento. En ella se afirma que el envejecimiento es el
resultado de la inadecuada protección contra el daño que ocasionan a cada uno de los
tejidos los radicales libres y el estrés oxidativo a lo largo de la vida.
Los radicales libres son moléculas inestables que tienen uno o más electrones no
pareados, lo cual las vuelve altamente reactivas y les da la capacidad de producir daño
a su alrededor a través de reacciones oxidativas. La energía creada por esta
configuración inestable se libera a través de reacciones autocatalíticas con
biomoléculas adyacentes, como proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos que
a su vez se convertirán en radicales libres y propagarán el daño en cadena (reacción
progresiva de los radicales).

10.3- Consideraciones ambientales del envejecimiento

17
10.3.1-Factores medioambientales del envejecimiento
Como se mencionó al inicio, el envejecimiento no solo es modulado por factores
genéticos sino que algunos estímulos externos también pueden influenciar este
proceso. Al respecto, varios estudios han señalado que la nutrición, el estrés, la
actividad física y la contaminación atmosférica, así como el consumo de alcohol y
tabaco, pueden modificar la expresión génica. Los factores ambientales y el estilo de
vida también pueden desempeñar un papel fundamental en la senescencia a través del
acortamiento de los telómeros. Los telómeros son secuencias repetidas de ADN no
codificante, situadas en los segmentos terminales de los cromosomas y son las
estructuras que protegen a estos y les confieren estabilidad.

Dieta
Las publicaciones relacionadas con la importancia relativa de la ingesta dietética son
limitadas. En un estudio transversal de mujeres de edad media y avanzada, Cassidy et
al. Demostraron que la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados se asoció
inversamente con la longitud de los telómeros en leucocitos (LTL), mientras que una
dieta alta en fibra, especialmente de cereal, se asoció positivamente con la LTL.
Aunque las asociaciones encontradas fueron moderadas, los resultados apoyan la
hipótesis de que ciertos elementos de la dieta pueden ser factores protectores de riesgo
para el envejecimiento y las enfermedades crónicas.

Alcohol
La ingesta puede influir en el envejecimiento; sin embargo, hay pocos datos que
relacionan el consumo de alcohol con indicadores de la edad biológica. Los resultados
de Strandberg et al. Sugieren que incluso el consumo moderado de alcohol (menos de
tres bebidas por día [copa de vino o cerveza]), el cual a menudo se recomienda para la
prevención del daño cardiovascular, se asocia a largo plazo con telómeros más cortos.
Acorde con lo anterior, un estudio en el que participaron hombres de edad avanzada
mostró una diferencia de 500 pares de bases (pb) entre abstemios y bebedores, lo que
corresponde a una diferencia de 10 años en la ''edad biológica''; esto supone un
acortamiento promedio anual de 50 pb en los telómeros.

Tabaco
El tabaco es un factor de riesgo para muchas enfermedades relacionadas con la edad y
está asociado con aumento de inflamación y de estrés oxidativo. El desgaste de los
telómeros expresado en leucocitos puede servir como un marcador del estrés oxidativo
acumulado y la inflamación. Al respecto, un estudio realizado en 1122 mujeres sanas
mostró que fumar un paquete diario durante un año se asoció con una pérdida de 5 pb,
lo que corresponde al 18% de la pérdida promedio del largo del telómero por año.
Fumar un paquete de cigarros por día durante 40 años de acuerdo con el acortamiento
de los telómeros, correspondió a 7.4 años de envejecimiento.

18
 Conclusión

En resumen, parece claro por todo lo expuesto que la transición a la vejez se acompaña
de una serie de cambios inmunológicos que podrían ayudar a definir la existencia de un
fenotipo inmunosenescente. Este fenotipo estaría caracterizado por alteraciones más o
menos severas en los mecanismos de inmunidad celular, entre las que destacan: a) un
agotamiento de la población de linfocitos T vírgenes (naive), con incremento de los
linfocitos T memoria; y, b) un estado de pasividad funcional en los mecanismos de
inmunidad innata mediados por macrófagos y células NK. Como consecuencia de estos
hechos, se va a producir una derivación de las respuestas hacia mecanismos de
inmunidad humoral. Curiosamente, estos últimos hechos son similares a los que
acontecen, aunque por otros motivos y con diferente evolución, durante la época
neonatal.
No deberá verse el envejecimiento inmunológico como un deterioro progresivo e
inevitable, sino como el resultado de una remodelación constante, inclusive no sólo una
Remodelación como individuos, sino a lo largo de la evolución como especie humana.
La inmunosenescencia es el resultado neto de la adaptación continua del cuerpo a los
cambios y agresores a lo largo del tiempo es un proceso dinámico modificado
principalmente por la carga antigénica y por el estrés oxidativo. Tampoco se deberá
entender al sistema inmune como algo aislado. Hay evidencia de la integración
interdependiente de los sistemas inmune, óseo, endocrino y nervioso, a través de
citoquinas, hormonas y neurotransmisores. Por el momento existen muchas
posibilidades dentro de un gran campo de investigación en el envejecimiento
inmunológico, debido a lo poco que se conoce del tema. Por ejemplo, se puede
investigar si el envejecimiento prematuro de LT es la causa de enfermedades pro-
envejecedoras (enfermedad de Alzheimer, diabetes y artritis reumatoide); 3 investigar si
el cáncer y otras enfermedades asociadas con inmunosenescencia podrían tratarse con
inmunomoduladores en lugar de inmunosupresores.

19
 Bibliografía

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Valencia-López R5, Ramírez-Crescencio. Inmunosenescencia. Med Int Méx. 2017
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