Bases citogenéticas para la práctica

hematológica
De lo supuesto a lo expuesto en
nomenclatura citogenética
Silvia J Benasayag, María I. Gallino REVISIÓN

Fundagen. CABA. Argentina.

Correspondencia a Dra. Silvia Benasayag, Echeverría 2182 PB 2 (cp. 1428),
Tel. 4788-9440, Correo electrónico: benasayag@fundagen.com.ar

Fecha de recepción: 17/06/10 HEMATOLOGIA, Vol. 14 Nº 2: 58-68

Fecha de aprobación: 24/06/10 Mayo-Agosto, 2010

Resumen Breve reseña histórica de la

Los grandes avances de la oncohematología se deben citogenética
en gran parte a la utilización de las técnicas de citogené- Las bases genéticas del cáncer fueron obtenidas
tica, estos estudios ayudan a establecer el diagnóstico,
en las décadas de 1950 y 1960 cuando se mejoraron
pronóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes
oncohematológicos. las técnicas de cultivo celular y fue posible estable-
La nomenclatura de citogenética fue establecida lue- cer, en el año 1956 por Tijio y Levan, el número de
go de un consenso mundial en el año 1971 y se halla en cromosomas humanos en 461.
constante actualización a medida que se van incorporando El análisis cromosómico usualmente se lleva a
nuevas técnicas citogenéticas. Permite interpretar y comu-
cabo en células en mitosis (división celular), cuando
nicar las distintas alteraciones cromosómicas causantes de
la enfermedad. Los conocimientos de las bases citogené- los cromosomas se hacen visibles como entidades
ticas y de su nomenclatura permitirán comprender mejor independientes, al microscopio óptico. Luego de
los mecanismos de leucemogénesis, localizar nuevos identificar cada cromosoma por su forma, tamaño
genes y mejorar los tratamientos. y propiedades de tinción características, se puede
confeccionar el cariotipo.
Palabras clave: citogenética, oncohematología, nomen-
clatura. Muchas de las alteraciones citogenéticas son ca-
racterísticas de una enfermedad en particular o de
un subtipo de la enfermedad. Por ello, alteraciones
Introducción cromosómicas específicas, especialmente en hema-
Debido a la gran cantidad de información difundi- tología, proveen información para el diagnóstico,
da en internet, donde se utilizan erróneamente varios pronóstico y tratamiento. Las alteraciones citogené-
términos de la nomenclatura de citogenética, surgió la ticas pueden ser verdaderos biomarcadores para el
necesidad de aclarar y revisar algunos conceptos que cáncer humano.
son de utilidad para la práctica hematológica. La primera alteración cromosómica específica ob-
Objetivos: servada en un tumor humano fue en Philadelphia en
- Reforzar la importancia de la comprensión de las 1960, por Nowell y Hungerford: hallaron un cromo-
anomalías cromosómicas, para un mejor aprove- soma inusualmente pequeño en células de pacientes
chamiento e interpretación de los cariotipos. con leucemia mieloide crónica. Este pequeño cromo-
- Dar cuenta de los mecanismos que conllevan a la soma fue llamado cromosoma “Philadelphia”(Ph)2.
formación de las anomalías genéticas, utilizando El hallazgo aumentó el interés en la citogenética
algunos ejemplos de las neoplasias mieloides. del cáncer y brindó la primera evidencia directa de
Bases citogenéticas para la práctica hematológica 59

una asociación consistente de cambio del ADN en 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un
un tumor. par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la
Otro hecho importante en citogenética fue el desa- madre y un X o un Y del padre. Los gametos –óvulos
rrollo de técnicas de tinción microscópicas, generando y espermatozoides– poseen una dotación haploide de
asi patrones de bandas a lo largo de los cromosomas3. 23 cromosomas5.
Con este patrón de bandas, cada cromosoma puede ser El cromosoma esta formado por dos cromátides
identificado y los cambios estructurales se pueden carac- unidas por un centrómero (Figura 2). Este se divide
terizar con mucho mayor detalle. Alteraciones cromosó- en dos brazos, el brazo corto denominado con la letra
micas poco frecuentes o raras en tejidos normales, fueron p y el brazo largo denominado con la letra q6.
encontradas en diferentes células tumorales. También
se vieron otros cambios cromosómicos durante la pro-
gresión del tumor. Las modificaciones en los métodos Clasificación de los cromosomas
de cultivo y el desarrollo del bandeo de alta resolución Los cromosomas se clasifican de acuerdo a la
permitieron una mejor definición e identificación de posición del centrómero en:
rearreglos que previamente no eran detectables. - Metacéntricos: El centrómero está ubicado más o
Debido a que la obtención de muestras de médu- menos en el centro, es decir los brazos p y q son
la ósea o sangre periférica es relativamente simple, aproximadamente de la misma longitud.
se puede realizar un seguimiento del paciente que - Submetacéntricos: El centrómero se encuentra
permita el estudio de patrones citogenéticos duran- desplazado del centro (los brazos difieren en lon-
te los diferentes estadios de la enfermedad, como gitud).
diagnóstico, remisión y recaída. Ello requiere una - Acrocéntricos: El centrómero está ubicado cercano
preparación y cultivo específicos para la médula ósea. a un extremo (un brazo considerablemente grande
En la actualidad, gran cantidad de técnicas estan comparado con el otro).
disponibles para evaluar alteraciones cromosómicas - Telocéntricos: Con el centrómero en un extremo,
en enfermedades hematológicas malignas4. este cromosoma sólo tiene el brazo largo.

Estudio de los cromosomas, número, Métodos para identificar los cromosomas

estructura Se puede identificar cada cromosoma utilizando
El cariotipo es el conjunto de cromosomas de diferentes técnicas de tinción8.
una célula en metafase, ordenados de acuerdo a su - Bandas G: Técnica descripta como GTG (ISCN
morfología y tamaño, que caracterizan una especie. 1985), previamente sugerida por McKay 1973 y
(Figura 1). Schuh et al 1975). Es la técnica de rutina utilizada
Las células somáticas del humano poseen en el en los laboratorios de citogenética. Los cromo-
núcleo 46 cromosomas (23 pares): una dotación de somas se tratan con tripsina para desnaturalizar

Fig. 1.– Cariotipo masculino normal 46,XY.

60 HEMATOLOGIA l Volumen 14 - Nº 2, 2010

las proteínas cromosómicas y luego se tiñen con

Giemsa. Cada par de cromosomas se tiñe con un
patrón característico de bandas claras y oscuras.

Técnica de bandeo GTG

Bandas G pálidas G- Bandas G oscuras G+

DNA rico en GC DNA rico en AT

Replicación temprana Replicación tardía
Muchos genes Pocos genes

- Bandas Q: Mediante la técnica de Caspersson et al

(1972). Los cromosomas se tiñen con quinacrina y
Fig. 2.– Esquema general de un Cromosoma.
se examinan por microscopía de fluorescencia. Los
cromosomas se tiñen en patrones específicos de
bandas brillantes y opacas. Las bandas brillantes
corresponden casi exactamente a las bandas G
oscuras.
- Bandas R: Conocido como bandeo reverso, los
preparados son tratados a altas temperaturas,
seguido de coloración con naranja de acridina o
Giemsa, generando un patrón de bandas reverso
al de los bandeos Q y G. Ampliamente utilizada
en Francia.
- Bandas C: Descripto por Sumner (1972). A diferen-
cia de las técnicas anteriores, esta técnica colorea
zonas específicas del cromosoma ricas en hetero-
cromatina, se tiñe la región centromérica de todos
los cromosomas y regiones pericentroméricas de
los cromosomas 1, 9, 16 e Y, los cuales son mor-
fológicamente variables, se denominan regiones
polimórficas.
- Bandeo de alta resolución: La técnica consiste en ha-
cer bandas G o R en preparaciones cromosómicas Fig. 3.– Ideogramas de cromosomas 1, 9 y 14.
anteriores a la metafase, cuando los cromosomas
no están tan condensados. El bandeo en prome-
tafase sólo se utiliza cuando se sospecha una al- menclatura para Citogenética humana (ISCN) en 1978:
teración estructural (Ejemplo: microdeleciones: número de cromosoma, el símbolo del brazo, número
Síndrome de Prader Willi y Síndrome de Angelman). de la región, y el número de la banda de esa región.
Las regiones se numeran desde el centrómero hacia
los telómeros. Cuando la banda se encuentra subdi-
Diagrama de un cromosoma vidida se coloca un punto decimal luego del número
Un ideograma es una representación gráfica de de banda original, seguido del número designado a la
un cromosoma utilizando tinciones, se muestra la subbanda. Dicho Sistema sirve para poder estandarizar
relación existente entre el brazo corto y el largo, las características propias de cada cromosoma.
posición del centrómero; y si el cromosoma es acro- El ISCN se actualiza y se amplía debido a las nue-
céntrico también se ilustran los tallos y los satélites. vas técnicas de citogenética y citogenética molecular,
Utilizando este criterio los cromosomas se clasifican siendo la última publicación en 2009.
en metacéntricos, submetacéntricos y acrocéntricos.
Para identificar un área en particular de un cro-
mosoma se utilizan cuatro criterios, por convención Alteraciones citogenéticas
establecida en la Conferencia de París (1971) y nor- Se clasifican en alteraciones cromosómicas numé-
matizada en el primer Sistema Internacional de No- ricas y estructurales.
Bases citogenéticas para la práctica hematológica 61

Las anomalías numéricas se subdividen en aneu- originó para uniformar el sistema de identificación
ploidías (pérdida o ganancia de un solo cromoso- de cromosomas humanos: a partir de allí múltiples
ma) y poliploidías (pérdida o ganancia del un set avances y desarrollos tecnológicos permitieron sus
haploide). continuas actualizaciones.
Las anomalías estructurales son rearreglos en Los cariotipos normales de hombre y mujer
uno o mas cromosomas en particular sin alterar el son designados como 46,XY y 46,XX, respectiva-
número modal. Son translocación, deleción, inserción, mente.
duplicación, inversión, isocromosoma, entre las más El mosaicismo se define cuando un individuo tiene
frecuentes. (Figura 5). dos o más poblaciones de células que difieren en su
composición genética. Debido a un error en la divi-
sión celular muy temprano en el desarrollo fetal, o
Algunos símbolos y abreviaturas durante procesos de leucemogénesis, los diferentes
(ISCN 2009) (Ver Tabla 1) clones que constituyen el cariotipo en mosaico se
separan por barra inclinada ( / ).
Citogenética y Cáncer El mosaicismo en oncohematología es el resultado
Muchas de las alteraciones citogenéticas son ca- de la evolución clonal en el tejido afectado.
racterísticas de una enfermedad en particular o de La cantidad de células observadas de un clon en
un subtipo de la enfermedad. Por ello, alteraciones particular se escribe entre corchetes [ ]. Por ejemplo:
cromosómicas específicas, especialmente en hemato- 47,XX,+8[12]/46,XX[8], esto indica un total de 20
logía, proveen información para diagnóstico, pronós- metafases analizadas de un paciente femenino, 12
tico y/o para el tratamiento, ya que son verdaderos células muestran el clon anormal con trisomía del
biomarcadores para cáncer humano. cromosoma 8, y el segundo clon observado en 8
Gracias a los avances en biología molecular fue células posee un cariotipo normal.
factible identificar genes relacionados con las distin- Se denomina quimera cuando en el individuo co-
tas neoplasias hematológicas. Existen varias técnicas existen dos líneas celulares genéticamente distintas y
disponibles para la localización de los mismos en procedentes de cigotos diferentes. Pueden observarse
los cromosomas. El descubrimiento de los genes ambos cariotipos cuando se realiza un trasplante de
hoy permite realizar tratamientos más específicos y médula ósea y existe rechazo al mismo. De allí radica
focalizados en cada paciente. la importancia de informar al laboratorio, ya que se
debe contar mayor cantidad de células para evaluar
dicha situación y si sólo se encuentra la médula del
Nomenclatura e interpretación del donante. Las diferentes líneas celulares se separan por
cariotipo doble barra inclinada (//). Ej. 46,XX[32]//46,XY[18]
Se utiliza el Sistema Internacional de Nomencla- es un paciente masculino con un donante femenino,
tura para Citogenética Humana (ISCN 2009). Este se en recaída.

TABLA 1

Tipo de alteración Nombre Abreviatura Descripción

Numéricas
Trisomía + Ganancia de un cromosoma
Monosomía - Pérdida de un cromosoma
Hiperdiploidía Número de cromosomas > 46
Hipodiploidía Número de cromosomas < 46

Estructurales
Deleción del Pérdida de un segmento cromosómico
Inversión inv Giro de 180 ºC del material dentro del mismo cromosoma
Isocromosoma i Duplicación de todo el brazo de un cromosoma con pérdida del
otro brazo
Translocación t Intercambio recíproco de material cromosómico entre 2 o más
cromosomas
Derivado der Cromosoma resultante luego de una alteración estructural

Cabe recalcar que los genes se ubican en los cromosomas pero sólo se pueden individualizar por técnicas de biología
molecular. Las alteraciones génicas no podrán ser evaluadas en estudios citogenéticos ya que los genes no se visualizan
al microscopio óptico.
62 HEMATOLOGIA l Volumen 14 - Nº 2, 2010

Fig. 4.– Cromosoma 5, brazo, región, banda, subbanda2.

Fig. 5.– Clasificación de alteraciones cromosómicas.

Para definir un clon al menos debemos encontrar Principales alteraciones

la anomalía numérica 2 veces si es por ganancia de citogenéticas en cáncer humano
cromosoma y 3 veces si es por pérdida.
1. Rearreglos cromosómicos balanceados (translocaciones
Si un clon proliferó por alguna alteración estructu-
e inversiones).
ral se lo describirá en el cariotipo si aparece al menos
2 veces, ejemplo del(5)(q31). En el caso que aparezca 2. Ganancia o pérdida de cromosomas enteros (aneuploi-
sólo 1 vez, se podrá poner al pie del informe como día) o parte del cromosoma (aneuploidía parcial).
una nota sobre el hallazgo casual, sólo a fines infor- 3. Pérdida de Heterocigosidad (LOH. Lost of heterocigo-
mativos. No se informará dentro del cariotipo. city)9.
Bases citogenéticas para la práctica hematológica 63

1. Estas alteraciones cromosómicas en cáncer causan secundarias, la ganancia de un cromosoma entero

comúnmente un aumento en la proliferación celu- se designa con un +, si es un fragmento adicional
lar por sobreexpresión o activación de un oncogen, se designa “add”, resultan en la sobreexpresión de
(Ej: c-myc) o por la deleción de un gen supresor un oncogen. El 15% de las alteraciones cromosó-
de tumores (Ej Rb y p53). micas en neoplasias hematológicas son pérdidas o
Los rearreglos balanceados en cáncer incluyen ganancias, que pueden ser múltiples o simples11.
translocaciones e inversiones, estos rearreglos La trisomía 8, monosomía 7 y trisomía 21 fueron
casi siempre resultan en una proteína celular qui- encontradas en diferentes leucemias, ya sea al
mérica que altera el normal funcionamiento de inicio o como evento secundario.
genes involucrados en crecimiento y diferencia- 2.a En el caso de la trisomía 21, es importante cono-
ción, resultando en procesos anormales. Más de cer el cariotipo constitutivo del paciente, ya que
600 rearreglos citogenéticos balanceados fueron la trisomía 21 puede deberse a un paciente con
descriptos en neoplasias10. Síndrome de Down o puede ser una aneuploidía
Translocaciones e inversiones determinan la fusión nueva debido a una alteración oncohematológica,
de dos genes, resultando una expresión aberrante en un paciente que presentaba un cariotipo cons-
debido a su cambio de posición en el cromosoma. titutivo normal.
Actualmente mas de 200 genes de fusión fueron 2.b En el caso de una deleción intersticial el ejemplo
comunicados en la literatura el ejemplo clásico clásico es el 5q-, que corresponde a una deleción
es la t(9;22), llamada cromosoma Philadelphia, entre que generalmente se ubica entre las regio-
el cariotipo resultante es 46,XY,t(9;22)(q34;q11.2), nes q31 y q35: del(5)(q31q35). Recientemente se
describe un cariotipo masculino anormal con una describió el gen RPS14, responsable del subtipo
translocación balanceada entre los cromosomas 9 de SMD llamado Síndrome 5q-, este gen se mapeó
y 22 en la región 3 banda 4 del brazo largo del en 5q33.1, asignando así un locus preciso para el
cromosoma 9 y brazo largo del cromosoma 22 en gen responsable del subtipo particular de SMD,
la región 1 banda 1 y sub banda 2. En contraste, un ya que en la región 5q31 se ubican otros genes que
cariotipo 47,XY,t(9;22)(q34;q11.2),+der(22)t(9;22) son responsables de los otros subtipos de SMD y
define no sólo una translocación balanceada 9;22 de LMA.; asociados a cariotipos complejos y de
sino que muestra un cromosoma adicional que mal pronóstico12.
es derivado de esa translocación (un cromoso-
ma Phi extra). Dicha translocación resulta en la 3. La pérdida de heterocigosidad se define como la
expresión aberrante del oncogen ABL que nor- pérdida de la contribución de uno de los progeni-
malmente permite la proliferación celular, por tores a la célula, causada por deleción, conversión
estar bajo el control del gen BCR que se expresa génica, recombinación mitótica, o pérdida de un
constitutivamente. Aproximadamente la mitad de cromosoma. (Figura 6).
las neoplasias hematológicas adquieren transloca- Es frecuente en cáncer, cuando la segunda copia
ciones somáticas. Mientras que las aberraciones del gen (gen supresor de tumores) es inactivada
balanceadas se relacionan con la etiología de la por otros mecanismos como una mutación puntual
malignidad, las translocaciones desbalanceadas o hipermetilación. Cuando se pierde un cromoso-
son frecuentemente reconocidas como indicadores ma entero o un fragmento grande, el cromosoma
de progresión tumoral secundaria. o fragmento restante generalmente se duplica,
Es importante recordar que no todas las trans- por lo tanto el cariotipo puede verse como normal
locaciones poseen efecto fenotípico produciendo aunque los genes no estén presentes (ver Concep-
cáncer, todo depende del punto de ruptura y el tos que pueden llevar a confusión)
gen que se halle involucrado en la translocación, La disomía uniparental (UPD) es una condición
ya que puede pasar silente, un ejemplo son los donde ambos cromosomas homólogos son deri-
abortadores recurrentes, individuos que no poseen vados del mismo progenitor, sucede cuando uno
su fenotipo alterado pero la translocación afecta su de los cromosomas se pierde y su homólogo se
reproducción, generando en algunos casos cigotos duplica. Esto mismo puede ocurrir a nivel mole-
con translocaciones desbalanceadas incompatibles cular. (Figura 7)13.
con la vida o nacimientos con malformaciones, y La doble dosis materna o paterna en algunos
en otros, cigotos se observa la misma translocación genes produce enfermedades diferentes (Ej Sín-
balanceada de su progenitor. dromes de Prader Willi y Angelman), esto se
describe como Imprinting. Muchos de los genes
2. Las aneuploidías cromosómicas son extremada- imprintados están relacionados con la leucemogé-
mente comunes en cáncer, pueden ser primarias o nesis.
64 HEMATOLOGIA l Volumen 14 - Nº 2, 2010

Fig. 6.– Mecanismo de LOH.

Fig. 7. Disomía uniparental.

En determinadas circunstancias la LOH y la UPD Dim, hsr y mar son distintas formas de amplifica-
pueden ser identificadas citogenéticamente, debi- ciones del genoma, que suelen incluir oncogenes y re-
do a la descripción de cromosomas polimórficos, sultan en una sobreexpresión de uno o más genes.
aunque esto no siempre es posible (ver Polimor-
fismos). Actualmente se resuelve por técnicas Cariotipo constitutivo (c): Es el cariotipo con el que
moleculares. nace un individuo. Este puede modificarse durante
la vida por envejecimiento celular, patología onco-
hematológica, trasplante de médula ósea, terapia
Abreviaturas utilizadas en génica o por exposición a mutágenos a altísimas
citogenética del cáncer dosis, entre otras
Ej. 47,XX,+21, corresponde a un individuo mascu-
Abreviatura Descripción lino que nació con Síndrome de Down. El Síndrome
add Adición de material genético de origen de Down tiene alta incidencia de presentar leucemia
desconocido por lo tanto podemos encontrar pacientes con el
c Cariotipo constitutivo siguiente cariotipo 48,XX,+8,+21c, por esta razón es
cp Cariotipo compuesto importante informar al laboratorio cuando el paciente
dim Cromosoma doble diminuto posee alguna alteración constitutiva.
hsr Región de tinción homogénea
mar Cromosoma marcador 47,XXYc,t(9;22)(q34;q11.2) en este caso XXY es
constitutivo y la t(9;22) es adquirida.
Bases citogenéticas para la práctica hematológica 65

En cáncer es importante recalcar que el cariotipo se Conceptos que pueden llevar a

modifica en el tejido tumoral, el resto de las células del confusión
individuo se mantiene igual.
1. Hemicigosidad
Cariotipo compuesto (cp): Es la existencia de la hete- Situación en la que un gen está presente en una
rogeneidad de cariotipos hallados en tumores sólidos. sola copia, por tratarse de un gen situado en un cro-
Los linfomas suelen tener cariotipos compuestos. Es mosoma sexual, X e Y, o por pérdida de uno de los
la representación de la evolución clonal de los dis- dos alelos normalmente presentes en loci autosómi-
tintos subclones. Cada anomalía debe ser reconocida cos. (cromosomas del 1 al 22).
al menos en dos células14. Todos los hombres son hemicigotas para los ge-
Ej. 45~48,XX,del(3)(p12)[2],-5[4],+8[2],+11[3],+16 nes de los cromosomas sexuales (XY). Dado que el
[3],+17[4]{cp11} cromosoma es único, el sujeto no puede ser denomi-
nado homocigoto ni heterocigoto (ambas condiciones
Cariotipo Complejo: Es la existencia de 3 o más ano- precisan un par de cromosomas). Poseen una sola
malías cromosómicas en el mismo cariotipo, son de copia de los genes del cromosoma X y de los genes
mal pronóstico y se estila subestimar dicho cariotipo, del cromosoma Y, por ello no pueden compensar las
justamente por su complejidad. Pero la evaluación mutaciones que se producen en éstos cromosomas.
de la evolución clonal permitiría encontrar las dis- En las enfermedades recesivas ligadas al X, las
tintas rutas y los diferentes genes involucrados en mujeres como poseen 2 cromosomas X, por com-
la malignización. pensación de dosis, pueden portar una mutación en
Ej. 46,XX,+7,-15,del(17)(p11)[8] un X, y no padecer la enfermedad (Ej Clásicos son
El hallazgo de un cariotipo poco habitual o no esperado Daltonismo y Hemofilia). Por lo tanto son enferme-
siempre es un desafío, para investigar posibles nuevos dades que las portan las mujeres y las padecen los
genes responsables de la patología y permitirá re-evaluar hombres.
al paciente o modificar el diagnóstico presuntivo, así como
también el pronóstico. 2. Pérdida y deleción
Pero no todas las alteraciones citogenéticas son Cabe destacar que la pérdida de un cromosoma
de mal pronóstico. Algunas se van a poder rever- entero (-Y), no es lo mismo que una deleción del
tir y otras todavía no. Si bien cada vez los blancos cromosoma Y
terapéuticos son más dirigidos, existen tantas rutas a) Pérdida del cromosoma Y (-Y): En la pérdida de
alternativas para producir la transcripción de los cromosomas es importante recalcar que éstos se
genes, que muchas veces la célula patológica, se hace pierden con la edad, debido al envejecimiento
resistente a esa droga, lo que lleva a otras alteracio- de los mecanismos que permiten que se separen
nes cromosómicas (Ej. Trisomía 8, en la LMC, con correctamente los cromosomas durante las mito-
cromosoma Philadelphia negativo, por resistencia al sis, es decir como consecuencia de un error de
IMATINIB). no disyunción mitótica de la célula. Por lo tanto
1 célula (madre) de 46 cromosomas, generará 2
células hijas, una con 45 cromosomas y otra con
IPSS (International Prognosis Score 47 cromosomas. Por ese motivo, la pérdida de
System) cromosomas sexuales en edad adulta no es un
Como ejemplo de la importancia de la utilidad de factor de riesgo.
los hallazgos citogenéticos en oncohematología sabe- Sin embargo, éste mismo mecanismo de no disyun-
mos que la clasificación IPSS (1998)15 de puntuación ción se da en las mujeres con edad materna avan-
de pronósticos evalúa el valor pronóstico en función zada (a partir de los 35 años), hay mayor riesgo
del cariotipo hallado, el % de blastos y las citopenias, de no disyunción pero en meiosis, es decir, en los
para poder individualizar grupos pronósticos de Sín- óvulos y por ende mayor riesgo de formación de
dromes Mielodisplásicos (SMD), éstos eran: un cigoto que presente trisomía 21 (Síndrome de
- Pronóstico bueno: cariotipo normal, del (5q), del Down).
(20q), -Y. b) Deleción del cromosoma Y: del(Y)(q11.1) ó del
- Pronóstico intermedio: +8, inv(3), +9, +11, del(11q), (Y)(p11): La del(Y)(q11.1) es la pérdida de un
+21, del(13), i(17q) fragmento del brazo largo del cromosoma Y, des-
- Pronóstico malo: -7, del(7), cariotipos complejos de q11.1 hasta el final del cromosoma, es una
(+ de 3 anomalías). deleción terminal. Puede llevar a una infertilidad
Cabe aclarar que esta clasificación esta en cons- debido a que en esa zona se encuentran los genes
tante evolución debido a la investigación. de la familia AZF.
66 HEMATOLOGIA l Volumen 14 - Nº 2, 2010

c) Deleción del brazo corto del cromosoma Y, es decir, En el cromosoma Y los polimorfismos son: Yqh+;
del (Y)(p11), produce la pérdida del gen SRY, Yqh-17.
ejerce una función activadora de la diferenciación Yqh+ significa mayor cantidad de heterocroma-
testicular, por lo tanto aquellos individuos que tina en el brazo largo del cromosoma Y, asi como
tengan la deleción en esa región del cromosoma Yqh- significa menor cantidad de heterocromatina
Y no tendrán un fenotipo masculino, sino feme- en el brazo largo del cromosoma Y.
nino, esto mismo se observará, si en lugar de una Los polimorfismos se presentan en un porcentaje
pérdida del SRY se produce una translocación en pequeño de la población.
ese punto al cromosoma X, producirá individuos La región de tamaño variable esta compuesta de
mujeres 46,XY. heterocromatina (ADN no codificante), por lo tanto
no produce ningún efecto fenotípico en la persona
Entonces no es lo mismo perder el cromosoma Y que que posee el polimorfismo.
tenerlo delecionado, o tenerlo más largo o más corto en
la zona heterocromática. El efecto fenotípico es muy di- 4. Isocromosomas
ferente. Es un tipo de alteración cromosómica donde uno
Por lo expuesto es importante no intercambiar el de los brazos de un cromosoma en particular se du-
término deleción con pérdida (error muy frecuente plica debido a que el centrómero se divide transver-
que se halla en páginas de internet, cuyo autor no salmente y no longitudinalmente, como es normal,
es genetista). durante la división celular. Los dos brazos de un
isocromosoma son por lo tanto de igual tamaño y
3. Polimorfismos en citogenética contienen los mismos genes18. Existe isocromosoma
Son variantes morfológicas en algunos segmentos de brazo largo e isocromosoma de brazo corto. En
cromosómicos que son considerados normales en la próxima duplicación se observan cromosomas
la población general, sin que esto repercuta en una en espejo (2 brazos cortos ó 2 brazos largos). (Figu-
patología específica. Estas variantes morfológicas se ra 9).
expresan en el tamaño de la heterocromatina de los Por ello si hablamos de isocromosoma, es impor-
cromosomas 1, 9, 16 e Y16. Estos son heredados, por tante recalcar si es de brazo largo. Ejemplo: i(17)(q10),
ello fue una de las primeras maneras, aunque muy esto nos define que un cromosoma 17 está compuesto
rudimentaria, para establecer filiación, así como tam- por 2 brazos largos, y por lo tanto tenemos monoso-
bién describir la disomía uniparental (UPD). Ejemplo: mía del brazo corto.
un niño posee dos cromosomas 16 qh+, pero sin El dato mas relevante de esto es que el gen p53
embargo sólo uno de los progenitores posee este se halla en el brazo corto del cromosoma 17 y por
polimorfismo, esto significa que heredó los dos cro- lo tanto, al ser una mutación que se comporta como
mosomas 16 de un sólo progenitor. (Figura 8). dominante produce que se mute o delecione el otro
No todos los cromosomas poseen polimorfismo, por lo alelo del gen, desregulando todo el ciclo celular y
tanto no es una técnica utilizada actualmente para estudiar evitando así la apoptosis. Por esta razón, las células
UPD; se realiza por biología molecular. mutadas no entran en apoptosis y continúan el ciclo

Fig. 8.– Cariotipo masculino presentando 16qh+ e Yqh+.

Bases citogenéticas para la práctica hematológica 67

número de problemas, el más común es que una

de las dos copias de un gen falte como producto de
una deleción. En otros casos lo que se produce es
una mutación en el gen, que altera su estabilidad a
nivel de ARN mensajero afectando la producción del
mensaje de ese gen que codifica para la proteína en
las células. Ejemplos clásicos son los genes supresores
de tumores.
En genes supresores tumorales la haploinsuficiencia
lleva a la pérdida de heterocigosidad.

6. Epigenética
Estudia las interacciones causales entre los genes y
sus productos que dan lugar al fenotipo. Es el estudio
de cambios heredables en la función génica que se
producen sin un cambio en la secuencia del ADN.
Los mecanismos de modificación epigenéticos
Fig. 9. Formación de Isocromosomas.
son metilación del ADN, acetilación de histonas,
fosforilación de proteínas, todos muy interrelaciona-
dos. Existen otros sistemas de regulación a nivel del
celular, permitiendo la aparición de clones alterados procesamiento, estabilidad y traducción del ARNm,
que finalmente conducen a leucemogénesis. entre otros. Por lo tanto, la expresión génica está
intensamente regulada, lo cual permite desarrollar
5. Genes supresores de tumores y pérdida de
los múltiples fenotipos.
heterocigosidad (LOH)
Un ejemplo de los genes relacionados con éstos
Los genes supresores de tumores son más difí- mecanismos y la génesis del SMD: en 4q24 se localiza
ciles de identificar porque ellos inhiben el cáncer y el gen TET2, este tendría un rol en la producción de
son recesivos, ambos alelos deben mutar para que hidroxi-metil citocina, contribuyendo a la regulación
desaparezca la inhibición de la división celular. Un epigenética12.
organismo puede heredar una copia defectuosa de
un gen supresor de tumores y no tener cáncer por-
que el alelo normal restante produce el producto Conclusiones
supresor del tumor. Estos heterocigotos a menudo El cariotipo tiene una nomenclatura establecida,
están predispuestos al cáncer porque la inactivación no debe dejarse librado a una múltiple interpretación.
o la pérdida de un alelo remanente es todo lo que Este puede modificarse en determinados tejidos,
se requiere para eliminar por completo el producto especialmente en enfermedades oncohematológicas,
supresor de tumores y se denomina pérdida de he- conservándose el cariotipo constitutivo en el resto
terocigosidad (LOH). La LOH describe un mecanis- de los tejidos.
mo estructural del gen. Uno de los primeros genes La comprensión de los mecanismos de la forma-
supresores de tumores que se identificó fue el gen ción de la leucemogénesis, la localización de genes
del retinoblastoma en 1985. Su mecanismo de acción responsables del cáncer, el advenimiento de las nue-
había sido propuesto por Knudson como la hipótesis vas tecnologías, nos permiten ver más allá de los
de los dos golpes (two hits hypotesis) en el año 197119 cariotipos y predecir un aluvión de conocimientos,
y confirmada recién en 1987 por técnicas de biología que vendrán con la esperanza de seguir encontrando
molecular. Actualmente se la denomina hipótesis de respuestas a los pacientes oncológicos.
Knudson. ‘’El conocimiento es un camino, nunca llegamos a
destino”21. Y si el camino es interdisciplinario, los obs-
Haploinsuficiencia
táculos en el camino se van a ir sorteando mejor.
Una situación en la cual la proteína producida por Por ello consultar e intercambiar opiniones entre
una sola copia de un gen normal, no es suficiente para las distintas ramas del conocimiento en salud es
garantizar una función normal. fundamental para hablar el mismo idioma.
Haploinsuficiencia es un término funcional, que
se emplea cuando el producto de un gen es la mitad Agradecimientos: Queremos agradecer el apoyo del
del nivel normal20. Puede presentarse debido a un Grupo de SMD y al de citogenetistas de la Sociedad Argen-
68 HEMATOLOGIA l Volumen 14 - Nº 2, 2010

tina de Hematología (SAH) así como al Dr. Lazarowski por netic Nomenclature, Editor(s): Shaffer, L.G., Slovak, M.L.;
su visión de la educación permanente de todo el equipo de Campbell, L.J. 2009, cap. 11, p 88-96.
salud, al cual nos adherimos. 15. Greenberg P et al. International Prognostic Scoring System
IPSS, Blood 1997; 89: 2079-2088 y Blood, 1998; 91: 1100.
16. Salamanca F. Citogenética Humana, ed Panamericana, 1990,
Abstract cap. 5, p 44.
17. ISCN 2009 An International System for Human Cytogenetic
The oncohematology breakthrough is due, in large Nomenclature, 2009, Editor(s): Shaffer, L.G., Slovak, M.L.;
part, on the use of the cytogenetics techniques. These Campbell, L.J., cap. 7, p 53.
studies help to establish the diagnosis, prognosis, treat- 18. Mueller RF, Young ID. Emery’s Elements of Medical Genetics.
ment and monitoring of oncohematologic patients. Ed Churchill Livingstone 11th edition, 2002, p 353.
The cytogenetic nomenclature was established after 19. Knudson AG. Mutation and cancer: Statistical study of retino-
a global consensus in the year 1971 and is in constant blastoma. PNAS, 1971 vol. 68 n. 4: 820-823.
updating, following the development of new cytogenetic 20. Greenber PL, Young NS, Gattermann N. Myelodysplastic
techniques. These techniques allows the characterization syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
and communication of the chromosomal abnormalities 2002, p 136-61.
which leads to disease. The knowledge of the cytogenetic 21. Benasayag S et al. Conocimientos esenciales de biología mo-
bases and its nomenclature will enable to understand the lecular para Médicos”.“Nuevos blancos terapéuticos” SAH,
mechanisms of leukemogenesis,to identify new genes and conferencia, 1º de Septiembre de 2004. “Auditorio Osecac”,
to improve the treatments. Buenos Aires.

Key words: cytogenetics, oncohematology, nomen-

clature.
Glosario y definiciones
Gen: Es la mínima secuencia de ADN que codifica una
Bibliografía información heredable. Los genes se ubican en los cromo-
1. Tijio TH, Levan A. The chromosome number of man. Hereditas somas, en un lugar determinado llamado locus (loci es el
1956; 42: 1-6. plural) y llevan la información para la elaboración de todas
2. Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in human las proteínas requeridas por el organismo.
granulocytic leukemia. Science 1960; 132: 1497. Cromosoma: Son estructuras en forma de bastón cons-
3. Caspersson T, Zech L, Johansson C. Differential binding of tituidos por ADN (genes) incluido en una trama proteica.
alkylating fluorochromes in human chromosomes. Exp Cell El conjunto de cromosomas se denomina cariotipo y carac-
Res 1970; 60: 315-19. teriza una especie (ver citogenética).
4. Naeim F, Nagesh Rao P, Gridy W W. Haemopathology, mor- Genoma: Posee la información necesaria para producir
phology, inmunophenotype, cytogenetics an molecular ap- una célula, constituido por todo el ADN contenido en un
proaches. Academic Press, 2008. organismo o célula, que incluye tanto los cromosomas
5. Salamanca F. Citogenética Humana, ed. Panamericana, 1990, dentro del núcleo como el ADN mitocondrial. Identifica
cap. 3, p 25-33. una especie.
6. Salamanca F. Citogenética Humana, ed. Panamericana, 1990, Cariotipo: Dotación cromosómica completa de un indi-
cap. 7, p 63-73. viduo o una especie, que puede observarse durante la me-
7. Verma R S. and Babu A. Human Chromosomes, Principles a��� nd tafase al microscopio óptico. El término también se refiere
techniques, second edition, ed. Mc Graw Hill, 1995. a la presentación gráfica de los cromosomas, ordenados en
8. ISCN. 2005. An international System for Human Cytogenetic pares de homólogos y que se puede describir conforme a
Nomenclature, Shaffer LG, Tommerup N (eds); S. Kargel, una nomenclatura convencional.
Basel, ed. Karger, 2005, cap. 2, p 7-8. Fenotipo: Es la expresión aparente del genotipo
9. Naeim F, Nagesh Rao P, Gridy W W. Haemopathology, mor- (fenotipo=genotipo +ambiente).
phology, inmunophenotype, cytogenetics an molecular ap- Ambiente: En genética todo lo que no está codificado
proaches. Academic Press 2008, cap. 3, 57-60. en los genes se define como ambiente: Ejemplo: virus,
10. Mitelman F. Cancer cytogenetics update. Atlas Genet Cyto- bacterias, radiaciones, químicos, tóxicos, drogas, contami-
genet Oncol Haematol, 2005. nación, mecanismos epigenéticos. También definimos como
11. Naeim F, Nagesh Rao P, Gridy W W Haemopathology, mor- ambiente a la interacción celular, tisular, las interrelaciones
phology, inmunophenotype, cytogenetics an molecular appro- sociales, familiares y entre organismos.
aches. Academic Press, 2008., capitulo 3, 61-63. Epigenética: Estudia las interacciones causales entre
12. Acquaviva C et al. Myelodysplastic syndromes: lost between los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo. Es
two states?. Leukemia, 2010. 24, 1-5. el estudio de cambios heredables en la función génica
13. Mueller RF, Young ID.). Emery’s Elements of Medical Genetics. que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN.
Ed Churchill Livingstone 11th edition, 2002, p. 108-109. Los mecanismos epigenéticos son metilación, acetilación,
14. ISCN 2009. An international System for Human Cytoge- fosforilación, entre otros.