Cap 4 Inmunología Materno-Fetal

CAPÍTULO 4
Inmunología materno-fetal
KRISTINA M. ADAMS WALDORF
Generalidades del sistema Respuestas inmunitarias humorales: Tolerancia a través de las células
inmunitario: inmunidad innata linfocitos B y anticuerpos 74 dendríticas y la presentación
y adaptativa 68 Isotipos de anticuerpos 75 del antígeno 80
Inmunidad innata: primera línea Linfocitos T 75 Tolerancia a través de los antígenos
de defensa del huésped 68 Subgrupos de linfocitos T leucocíticos humanos 81
Péptidos antimicrobianos 71 cooperadores 76 Tolerancia a través de la regulación
Macrófagos 71 Linfocitos T reguladores 76 del complemento, las quimiocinas
Linfocitos citolíticos naturales 71 Sistema inmunitario fetal 77 y las citocinas 81
Receptores de tipo toll 71 Trasplante de sangre de cordón 78 Rechazo del feto 81
Sistema del complemento 72 Tolerancia materna del feto 78 Trasplante de órganos sólidos
Citocinas 73 Tolerancia por medio de la regulación en el embarazo 82
Quimiocinas 73 de los linfocitos T maternos 80 Mejora de la artritis reumatoide
Inmunidad adaptativa 74 Tolerancia por medio de la regulación en el embarazo 82
Complejo principal de los linfocitos B maternos 80 Resumen 82
de histocompatibilidad 74
PRINCIPALES ABREVIATURAS
AR Artritis reumatoide MCP-1 o Proteína quimiotáctica
BAFF Factor activador de linfocitos B CCL2 de monocitos 1
de la familia del factor de necrosis MHC Complejo principal
tumoral de histocompatibilidad
BCR Receptor de linfocitos B (major histocompatibility complex)
BREG o B10 Linfocitos B reguladores NK Citolítico natural (natural killer)
CCL5 Ligando 5 de quimiocina NLR Receptor de tipo NOD
(motivo C-C) PD-1 Receptor de muerte programada 1
CCR Receptor CC PRR Receptor de reconocimiento
CPA Célula presentadora de antígenos de patrones
CXCR Receptor C-X-C pTREG Linfocitos T reguladores periféricos
DC Célula dendrítica RANTES Regulada en activación, linfocitos T
dNK Linfocito citolítico natural decidual (CCL5) normales, expresados y segregados
EICH Enfermedad del injerto TCR Receptor de linfocitos T
contra el huésped TGF-β Factor transformador del
FasL Ligando Fas crecimiento β
hCG Gonadotropina coriónica humana Th1 Linfocito T cooperador de tipo 1
HLA Antígeno leucocítico humano Th2 Linfocito T cooperador de tipo 2
IDO Indolamina 2,3 dioxigenasa TLR Receptor de tipo toll
IFN-γ Interferón γ TNF-α Factor de necrosis tumoral α
Ig Inmunoglobulina TRAIL Ligando inductor de apoptosis
IL Interleucina relacionado con TNF/Apo-2L
kDa Kilodalton TREG Linfocitos T reguladores
LBP Proteína de fijación tTREG Linfocito T regulador tímico
a lipopolisacáridos VEGF Factor de crecimiento endotelial
LPS Lipopolisacárido vascular
MAC Complejo de ataque de membrana VIH Virus de la inmunodeficiencia
Mc Microquimerismo humana
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Descargado para william alvarez beltran (waaba@hotmail.com) en University of Antioquia de ClinicalKey.es por Elsevier en agosto 06, 2020.
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68 Sección I Fisiología
El embarazo presenta desafíos inmunitarios únicos para la sistema inmunitario debe seguir siendo competente para superar
madre, que debe hacerse tolerante frente a un feto que tiene una infección con el fin de preservar la vida de la madre. Conse-
una constitución génica distinta, pero seguir siendo inmu- guir un equilibrio entre el control de las respuestas inmunitarias
nocompetente para combatir las infecciones. La inmunología normales y el mantenimiento de la función inmunitaria es un
es uno de los campos que se mueven con mayor rapidez en la desafío importante del embarazo.
ciencia médica, y se han realizado muchos avances recientes en el El sistema inmunitario innato usa métodos rápidos e ines-
conocimiento de los cambios inmunitarios que se producen en pecíficos de detección de microorganismos patógenos para
el embarazo. El estudio de la inmunología materno-fetal se vio impedir y controlar la infección al principio. La inmunidad
impulsado al principio por un deseo de comprender cómo podría innata consta de células inmunitarias como los macrófagos,
producirse de forma natural tal proeza paradójica. Sir Peter Meda- las células dendríticas (DC), los linfocitos citolíticos natura-
war1 indicó varias posibilidades para explicar la tolerancia fetal por les (NK, natural killer), los eosinófilos y los basófilos. En el
parte de la madre, como la separación anatómica del feto y de la embarazo, a estas células se las ha implicado en el parto prematuro,
madre, la inmadurez antigénica del feto y la inacción inmunitaria la preeclampsia, la tolerancia materno-fetal y el retraso del creci-
de la madre. Con el tiempo, las investigaciones han revelado que miento intrauterino (RCIU). Muchas de estas células identifican
ninguna de estas explicaciones era adecuada por varias razones. a los microorganismos patógenos a través de los receptores de
Primera, se descubrió que las células maternas y las fetales entran reconocimiento de patrones (PRR), que reconocen estructuras
en contacto entre sí a lo largo del embarazo; por tanto, ni la madre frecuentes en los microorganismos patógenos, como el ácido
ni el feto están realmente separados anatómicamente entre sí.2-4 lipoteicoico y el lipopolisacárido (LPS), constituyentes de las
Pequeñas poblaciones de células fetales en la madre y de células paredes celulares de las bacterias grampositivas y gramnegativas.
maternas en el feto pueden persistir durante décadas después Entre los PRR están el receptor para manosa del macrófago y
del embarazo, lo que se conoce como microquimerismo (Mc).5 los receptores de tipo toll (TLR), una gran familia de PRR res-
Segundo, el feto no es inmaduro desde el punto de vista antigéni- ponsables probablemente de las primeras respuestas inmunitarias
co. Las células inmunitarias fetales de la piel pueden desencadenar frente a los microorganismos patógenos.13 La activación del TLR
potentes respuestas inmunitarias.6 Otras células inmunitarias la desencadenan a menudo componentes de las paredes celulares
fetales se especializan mucho en suprimir el sistema inmunita bacterianas, que inician una cascada de señales que conduce a
rio fetal y evitar la reactividad contra las células microquiméricas la liberación de citocinas. Las citocinas son pequeñas proteínas
maternas que entran en el feto.7 Finalmente, la madre no está inmunitarias implicadas en la patogenia del parto prematuro.
inerte desde el punto de vista inmunitario; mantener la capacidad Otro componente de la inmunidad innata es el complemento,
de reconocer microorganismos patógenos y combatir la infección un sistema de proteínas plasmáticas que cubre las superficies de
es fundamental para su supervivencia durante el embarazo. En su los microorganismos patógenos con fragmentos proteínicos para
lugar, el sistema inmunitario materno ha elaborado una estrategia inducir su destrucción.
para hacerse más flexible en cuanto a lo que considera «propio» En muchos casos, las defensas inmunitarias innatas combaten
durante el embarazo, con el fin de impedir el ataque inmunitario eficazmente los microorganismos patógenos. En ocasiones,
del feto.8,9 El estudio de la inmunología del embarazo ha revela- los microorganismos patógenos pueden evolucionar con más
do muchos mecanismos fascinantes necesarios para conseguir y rapidez que los anfitriones a los que infectan, o evadirse de las
mantener la tolerancia fetal durante el embarazo mientras permite respuestas inmunitarias, como los virus de la gripe estacional.
al mismo tiempo la defensa inmunitaria normal. El sistema inmunitario adaptativo debe actuar para controlar la
En este capítulo nos centraremos en la descripción de la inmu- infección. La inmunidad adaptativa da lugar a la expansión
nología del embarazo en su relación con el embarazo normal y las clonal de los linfocitos (T y B) y de los anticuerpos frente
complicaciones obstétricas. En algunos trastornos perinatales, el a antígenos específicos. Aunque de respuesta más lenta, la
estudio de la inmunología del embarazo es central para el descu- inmunidad adaptativa se dirige contra componentes especí-
brimiento de mejores estrategias diagnósticas y tratamientos. Por ficos de un microorganismo patógeno y puede erradicar una
ejemplo, el parto prematuro asociado a la infección se caracteriza infección que haya superado al sistema inmunitario innato.
por la presencia de proteínas inmunitarias en la sangre, el líquido La inmunidad adaptativa precisa además la presentación del
amniótico y la secreción vaginal, que se cree que desempeñan antígeno por células presentadoras de antígeno (CPA) especia-
una función importante en el desencadenamiento del parto.10-12 lizadas, la producción y secreción de citocinas y, finalmente,
Conocer las funciones del sistema inmunitario y de cada célula la amplificación de clones de linfocitos específicos frente al
inmunitaria en su relación con la tolerancia materna del feto, el antígeno (linfocitos T y B). Estos linfocitos T y B memoria
parto prematuro, la preeclampsia, la pérdida del embarazo y las proporcionan inmunidad frente al antígeno específico durante
infecciones perinatales frecuentes permitirá al médico entender toda la vida.
con mayor profundidad el embarazo normal y patológico.
INMUNIDAD INNATA: PRIMERA LÍNEA
GENERALIDADES DEL SISTEMA DE DEFENSA DEL HUÉSPED
INMUNITARIO: INMUNIDAD INNATA Las superficies epiteliales del cuerpo son las primeras defensas
Y ADAPTATIVA frente a la infección. Las barreras epiteliales mecánicas frente
Los sistemas inmunitarios se dividen de forma clásica en dos a la infección son el movimiento ciliar del moco y las uniones
brazos, los sistemas inmunitarios innato (fig. 4-1) y adapta- epiteliales herméticas que impiden a los microorganismos penetrar
tivo (fig. 4-2). Cada brazo del sistema inmunitario combate la fácilmente en los espacios intercelulares. Entre los mecanismos
infección de una forma ligeramente diferente y complementaria. químicos de defensa están enzimas (p. ej., lisozima en la saliva,
Ambos sistemas tienen varios mecanismos importantes para impe- pepsina), el pH bajo del estómago y los péptidos antibacterianos
dir que la inmunidad materna reconozca y mate al feto, aunque el (p. ej., defensinas en la vagina) que degradan bacterias.
Capítulo 4 Inmunología materno-fetal 69
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FIGURA 4-1 El sistema inmunitario innato. Este sistema actúa como primera línea de defensa del huésped y consta de las células inmunitarias (A),
los receptores de reconocimiento del patrón que se dirigen contra estructuras frecuentes de los microorganismos patógenos (B), el sistema del
complemento (C) y las respuestas inmunitarias innatas inducidas (D). Se presentan los receptores de tipo toll y sus ligandos frecuentes, porque
actúan como sensores inmunitarios principales de los microorganismos patógenos (B). La activación del complemento puede producirse por tres
vías iniciadoras distintas que convergen en la producción de la convertasa del C3 y en la generación de las proteínas terminales del complemento (C).
Como resultado de la activación de estos componentes del sistema inmunitario innato, pueden reclutarse neutrófilos en la zona de la infección,
y producirse citocinas y quimiocinas (D).
FIGURA 4-2 El sistema inmunitario adaptativo actúa controlando la infección que ha superado al sistema inmunitario innato; asimismo, es importante
en el rechazo del trasplante y en la muerte de los tumores. Los linfocitos B secretan anticuerpos para proteger los espacios extracelulares del
cuerpo de la infección y ayudan a activar los linfocitos T cooperadores (CD4+) (A). Diferentes clases de anticuerpos reflejan variaciones estructurales
que permiten a los anticuerpos dirigirse a diversos compartimentos corporales y servir a funciones ligeramente distintas. El primer paso en la
activación del linfocito T se produce cuando el receptor del linfocito T reconoce un complejo de un péptido presentado por una molécula del com-
plejo principal de histocompatibilidad (MHC) (B). Un linfocito T CD4+ reconoce un péptido presentado por la clase II del MHC, y un linfocito T CD8+
interactúa con péptidos presentados por la clase I del MHC. Los péptidos pueden presentarlos muchos tipos diferentes de las moléculas de la
clase I o II del MHC. Tras su activación, el linfocito T CD4+ (o el linfocito T cooperador) puede activar los macrófagos a través de una respuesta
de tipo 1 o activar los linfocitos B a través de una respuesta de tipo 2 (C).
Después de que el microorganismo patógeno entre en los Los macrófagos uterinos constituyen hasta un tercio del
tejidos, a menudo es reconocido y eliminado por los fagocitos, total de leucocitos en el tejido asociado al embarazo durante
un proceso mediado por macrófagos y neutrófilos. Los TLR, sus últimas fases y realizan muchas funciones cruciales en
una familia de PRR situados en la superficie de los macrófagos apoyo del embarazo. Los macrófagos son una fuente importan-
y otras células inmunitarias innatas y epiteliales, constituyen te de sintetasa inducible del óxido nítrico, la enzima limitante
un mecanismo primario de detección de microorganismos de la producción de óxido nítrico. Durante el embarazo se cree
patógenos. La activación del TLR da lugar a la secreción de citoci- que el óxido nítrico relaja el músculo liso uterino, y la actividad
nas que inician las respuestas inflamatorias. Los receptores de tipo de la sintetasa del óxido nítrico disminuye antes del parto. Los
dominio de oligomerización de fijación a nucleótidos (receptores macrófagos uterinos son además una fuente importante de pros-
de tipo NOD [NLR]) son también PRR, y operan dentro de la taglandinas, citocinas inflamatorias y metaloproteinasas de la
célula con el fin de reconocer estructuras de microorganismos matriz, que destacan durante el parto prematuro y a término.
patógenos una vez que han entrado en la célula por fagocitosis o A lo largo del embarazo, los macrófagos también están muy cerca-
a través de poros. Los NLR pueden cooperar con los TLR para nos a los trofoblastos invasores que establecen la placentación. El
iniciar o regular una respuesta inflamatoria o apoptósica. Tras la crecimiento placentario implica la reestructuración del trofoblasto
activación de los PRR se liberan citocinas y quimiocinas, como y la muerte celular programada (apoptosis). Los macrófagos de
la interleucina 8 (IL-8), para reclutar neutrófilos en las zonas de la placenta fagocitan al trofoblasto apoptósico, lo que también
inflamación; también coordinan muchas funciones inmunita- programa al macrófago para que libere citocinas antiinflamatorias
rias, entre las que se encuentran la activación, la replicación y la (p. ej., IL-10) que promueven la tolerancia fetal.
diferenciación. Se han descrito citocinas proinflamatorias en
la madre y en el feto, y en el líquido amniótico de las mujeres Linfocitos citolíticos naturales
con parto prematuro e infección intraamniótica.10,11 El linfocito NK tiene funciones importantes durante el embarazo
y se convierte en el leucocito más abundante en el útero grávi-
Péptidos antimicrobianos do. Los linfocitos NK difieren de los linfocitos T y B en que
Los péptidos antimicrobianos los secretan los neutrófilos y las no expresan receptores distribuidos de forma clonal frente
células epiteliales para matar a las bacterias mediante el daño a antígenos extraños y en que pueden lisar células diana sin
de sus membranas. Las defensinas son una familia impor- una sensibilización anterior. El fenotipo de los linfocitos NK
tante de péptidos antimicrobianos que protegen frente a deciduales (dNK) es diferente al de los linfocitos NK de la sangre
los microorganismos patógenos bacterianos, micóticos y periférica, lo que parece correlacionarse con diferentes funciones
víricos. Los neutrófilos secretan defensinas α, y las células epi- primarias. La mayor parte de los linfocitos NK de la sangre (90%)
teliales del intestino y el pulmón secretan defensinas β. Tanto expresan poco CD56 y mucho CD16 (CD56oscuro/CD16brillante);
las defensinas α como las β se expresan de forma temporal en en la decidua uterina, los linfocitos dNK expresan mucho CD56
las células epiteliales endometriales durante el ciclo menstrual.14 (CD56brillante). El grado de expresión de CD56 determina si un
La predisposición a la infección de la vía genital superior puede linfocito NK tiene una función primaria citolítica (CD56oscuro)
relacionarse en parte con la menor expresión de péptidos antimi- o productora de citocinas (CD56brillante). Durante el embarazo,
crobianos en respuesta a cambios hormonales durante el ciclo los dNK son la célula inmunitaria decidual predominante
menstrual. Muchos otros tejidos de la vía reproductora femenina con valores máximos (∼85%) al principio del embarazo que
y de la placenta secretan defensinas, como la vagina, el cuello disminuyen gradualmente en la mitad de la gestación, pero
uterino, las trompas de Falopio, la decidua y el corion. Las con- permanecen aproximadamente en el 50% del total de células
centraciones elevadas de defensinas vaginales y del líquido inmunitarias deciduales.15 Además, se cree que los dNK desem-
amniótico se han asociado a la infección intraamniótica y al peñan un papel importante en la remodelación de las arterias
nacimiento prematuro. espirales para establecer la placentación normal. Los ratones
con defectos génicos o cifras bajas de dNK no reestructuran las
Macrófagos arterias espirales ni el desarrollo normal de la decidua, que son
Los macrófagos maduran a partir de los monocitos circulantes que procesos cruciales para la placentación normal (v. capítulo 1).16,17
dejan la circulación para migrar a los tejidos de todo el cuerpo. Este defecto se corrige mediante la administración de interferón
Los macrófagos tienen funciones carroñeras cruciales que ayu- γ (IFN-γ), una citocina destacada del linfocito NK, lo que indica
dan probablemente a evitar que las bacterias establezcan una que los dNK desempeñan una función importante en la angioge-
infección intrauterina durante el embarazo. Los macrófagos nia necesaria para la invasión del trofoblasto. La actividad citolítica
son uno de los tipos más abundantes de células inmunitarias en de los dNK es baja y se inhibe aún más al interaccionar con el
la placenta, y pueden reconocer, ingerir y destruir directamente antígeno leucocítico humano G (HLA-G).18,19
microorganismos patógenos. El reconocimiento del microorganis-

mo puede producirse a través de PRR, como los TLR, los recep- Receptores de tipo toll
tores basurero y los receptores para la manosa. Los macrófagos Los TLR son una gran familia recién descubierta de PRR situados
también interiorizan los microorganismos patógenos o las partícu- en los macrófagos y muchos otros tipos de células que desempeñan
las procedentes de ellos mediante fagocitosis, macropinocitosis y un papel clave en la inmunidad innata.13 Los TLR se consideran
endocitosis mediada por receptores. Múltiples receptores situados ahora los principales detectores tempranos de microorganis-
en el macrófago pueden inducir la fagocitosis, como el receptor mos patógenos que pueden activar los sistemas inmunitarios
para la manosa, el receptor basurero, el CD14 y los receptores innato y adaptativo. Se encuentran 10 homólogos funcionales
para el complemento. Los macrófagos también liberan muchas de toll en los seres humanos, y reconocen una amplia variedad
sustancias bactericidas después de ingerir un microorganismo de ligandos microbianos (v. fig. 4-1, B). El TLR4 es un TLR que
patógeno, como radicales de oxígeno, óxido nítrico, péptidos reconoce el LPS de las bacterias gramnegativas, que desencadena
antimicrobianos y lisozima. una cascada de señales que conduce a la expresión de genes de
FIGURA 4-3 Reconocimiento del lipopolisacárido (LPS) por el receptor de tipo toll 4 (TLR4). El reconocimiento del LPS por el TLR4 se produce a través
de varios pasos. 1) El LPS se libera de bacterias intactas o lisadas. 2) El LPS se une a la proteína de fijación a LPS (LBP). 3) El complejo LPS-LBP
es reconocido por el complejo receptor de la superficie celular TLR4, CD14 y MD-2. La unión del LPS-LBP al receptor TLR4-CD14-MD-2 recluta
la molécula adaptadora intracelular factor de diferenciación mielocítico 88 (MyD88). La unión del MyD88 promueve la asociación de la proteína
cinasa 4 asociada al receptor para la IL-1 (IRAK). A continuación, la cinasa 6 asociada al factor de necrosis tumoral (TRAF6) inicia una cascada de
señales que da lugar a la degradación de Ik-B, que libera el factor nuclear kB (NF-kB), un factor de transcripción, hacia el citoplasma. 4) El NF-kB
pasa al núcleo y activa la expresión de genes de citocinas. Aunque la figura muestra la activación del TLR4 en un macrófago, muchas otras células
inmunitarias y epiteliales expresan TLR4 e inducen la producción de citocinas (5) a través de este mecanismo.
citocinas (fig. 4-3). El TLR4 se expresa en los macrófagos, las apical, que está en contacto con el líquido amniótico y posibles
células dendríticas, el endotelio y numerosos tejidos epiteliales. microorganismos patógenos, hasta la semana 25.25 Se observa
El TLR2 reconoce estructuras de bacterias grampositivas, como una ontogenia análoga en la expresión del TLR4 en el pulmón
el ácido lipoteicoico y peptidoglucanos. Varias bacterias evitan se fetal. Cuando el pulmón fetal múrido es expone al LPS el día 14
reconocidas por los TLR al producir proteínas o LPS mutadas que (el parto se produce a los 20 días), la expresión del TLR4 y de
interfieren en las señales de los TLR. Por ejemplo, Yersinia pestis citocinas es indetectable. Hacia el día 17 se expresa el TLR4 y se
–la bacteria responsable de la peste– expresa un LPS tetraacetilado produce una respuesta citocínica aguda en los pulmones fetales.
que es mal reconocido por el TLR4 y antagoniza al TLR4. Brucella Probablemente el TLR4 controla la magnitud de la respuesta
abortus, conocida por inducir abortos recidivantes en el ganado citocínica inducida por el LPS durante el período perinatal, y la
bovino, produce al menos dos proteínas que son inhibidores expresión placentaria de TLR4 depende de la edad gestacional.
potentes de las señales de los TLR, lo que da a la bacteria una
ventaja de supervivencia al evitar ser detectada por el sistema Sistema del complemento
inmunitario.20 Un componente importante del sistema inmunitario innato es
En la placenta se ha demostrado la expresión del TLR2 y del el sistema del complemento, que consta de un gran número de
TLR4, y las células trofoblásticas del primer trimestre expresan proteínas plasmática que cooperan para destruir y facilitar la
TLR2 y TLR4.21 La activación del TLR2 desencadena la apoptosis eliminación de los microorganismos patógenos (v. fig. 4-1, C).
mediada por Fas, mientras que la activación del TLR4 induce la Se detectan proteínas del complemento en el líquido amniótico
producción de citocinas proinflamatorias. La capacidad inmu- durante la infección intraamniótica, y es necesaria la regulación
nitaria de las células trofoblásticas del primer trimestre de reco- del complemento para proteger a los tejidos placentarios y fetales
nocer microorganismos patógenos e inducir la apoptosis indica de la inflamación y la destrucción. La naturaleza del microorganis
que la inmunidad innata puede ser un mecanismo placentario mo patógeno determina una de las tres vías de activación:
importante del desencadenamiento del aborto espontáneo. El 1) clásica; 2) alternativa, y 3) ligadora de la lectina. Por ejemplo,
TLR4 también se expresa en los macrófagos vellosos, el trofo- la vía clásica de activación del complemento se activa cuando
blasto velloso y extravelloso, y el amniocorion. La expresión del la proteína del complemento C1q se une a complejos antíge-
TLR4 y del TLR2 aumenta en las membranas corioamnióticas no-anticuerpo situados en la superficie de los microorganismos
de las mujeres con infección intraamniótica, y además en el parto patógenos. Esta unión da lugar después a una serie de pasos de
a término. Aunque la inyección intrauterina de LPS induce el activación y amplificación que dan lugar a la producción del
nacimiento prematuro en muchos modelos múridos y de primates complejo de ataque de membrana (MAC), que crea un poro en la
no humanos, la administración de LPS a ratones con un TLR4 membrana del microorganismo y lleva a su lisis. La formación del
mutado o un bloqueo del LPS con un antagonista del TLR4 no MAC es un mecanismo importante de defensa del huésped frente
produce el parto prematuro.22,23 Esta observación lleva a pensar a especies de Neisseria. Las deficiencias génicas en las proteínas
que el TLR4 es necesario para el nacimiento prematuro inducido del complemento C5-C9 se han asociado a la predisposición a
por el LPS en los ratones, y que es un impulsor importante de la N. gonorrhoeae y N. meningitidis.
cascada inflamatoria debida a la infección intraamniótica. Existen proteínas reguladoras que protegen a las células de los
La maduración de la expresión de los TLR en las mem- efectos perjudiciales del complemento y que se expresan en las
branas fetales con el tiempo podría explicar la tendencia de membranas placentarias. Los tejidos placentarios de la interfase
los nacimientos prematuros asociados a las infecciones a no materno-fetal expresan fuertemente varios inhibidores de la acti-
ocurrir antes de finales del segundo trimestre o principios del vación del complemento, como CD59 (antagonista de MAC),
tercero.24 Aunque el TLR4 se expresa en el citoplasma del epitelio la proteína cofactor de membrana y el factor acelerador de la
amniótico en el primer trimestre, no lo hace en la membrana degradación (inhibidor de las convertasas de C3 y de C5).26,27
TABLA 4-1 CITOCINAS Y SUS PRINCIPALES ACCIONES EN LA REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIA

E INFLAMATORIA
CITOCINA PRODUCIDA POR ACCIÓN PRINCIPAL
Interferones Monocitos y macrófagos Producidos en respuesta a virus, bacterias, parásitos y células tumorales
Entre sus acciones están la eliminación de células tumorales y la inducción de la secreción
de otras citocinas inflamatorias
Una de las primeras citocinas que aparecen en una respuesta inflamatoria
Interleucina 1 Monocitos y macrófagos Induce fiebre; coestimuladora de linfocitos T CD4+ cooperadores
Interleucina 2 Linfocitos T activados Factor de crecimiento primario y factor de activación de los linfocitos T y citolíticos naturales
Interleucina 4 Linfocitos T CD4+ cooperadores Factor de crecimiento del linfocito B para los linfocitos B activados por el antígeno
Interleucina 6 Monocitos y macrófagos Regula el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos y el factor de crecimiento para células
plasmáticas, e induce la síntesis de reactantes de fase aguda en el hígado
Interleucina 8 Monocitos Sustancia quimiotáctica de neutrófilos
Interleucina 10 Linfocitos T CD4+ cooperadores Suprime la producción de interferón y la inmunidad celular, y potencia la inmunidad humoral
Factor transformador Linfocitos T y monocitos Inhibe la proliferación de los linfocitos
del crecimiento β
No se sabe si estas proteínas reguladoras podrían verse superadas El síndrome de la respuesta inflamatoria fetal describe la cone-
durante una infección intraamniótica y llevar al debilitamiento xión entre las citocinas proinflamatorias elevadas en la sangre
de las membranas por las proteínas del complemento. fetal, el parto prematuro y el aumento de resultados fetales
adversos (v. capítulo 29).30
Citocinas La contribución relativa de citocinas y quimiocinas indivi-
La liberación de citocinas y quimiocinas por los macrófagos duales al parto prematuro se estudió en un modelo de primate
y otras células inmunitarias constituye una respuesta inmuni- no humano único. El parto prematuro se indujo con infusiones
taria innata importante (tabla 4-1; v. también fig. 4-1, D). Los intraamnióticas de IL-1β y TNF-α, pero no con IL-6 ni IL-8. La
macrófagos activados secretan citocinas –IL-1β, IL-6, IL-12 y IL-1β estimuló el parto prematuro en todos los casos y se asoció a
factor de necrosis tumoral α (TNF-α)– que inician las respuestas un patrón de contracciones intensas.31 El TNF-α indujo un grado
inflamatorias para controlar las infecciones. Estas citocinas se variable de actividad uterina caracterizada como parto prematu-
denominan a menudo proinflamatorias, porque median la ro en algunos animales o un patrón de contracción uterina de
fiebre, la activación de los linfocitos, la destrucción tisular y intensidad moderada. A pesar de las elevaciones prolongadas de
el choque. Se ha implicado a las concentraciones altas de varias las concentraciones en el líquido amniótico, ni la IL-6 ni la IL-8
citocinas y quimiocinas en la mayor morbilidad y mortalidad de indujeron un aumento de las contracciones uterinas hasta cerca
la gripe durante el embarazo. En homogeneizados pulmonares del final del embarazo. Estos resultados indican el papel prima-
de ratones hembra gestantes infectadas, las concentraciones de rio de la IL-1β y del TNF-α en la inducción del nacimiento
IL-6 e IL-8, de la citocina regulada en activación, linfocitos T prematuro asociado a la infección. Datos recientes indican que
normales, expresados y segregados (RANTES [CCL5]) y de la el parto y la expresión de ARNm de prostaglandinas se retrasó en
proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1 [CCL2]) eran ratones mutados que carecían de IL-6 en el día 1 comparados con
altas después de la infección por la cepa 2009 H1N1 del virus los ratones naturales.32 Además, el LPS no indujo el nacimiento
de la gripe. Elevaciones llamativas de la IL-6 se han relacionado prematuro en los ratones mutantes que carecían de IL-6, al con-
con muertes, como las producidas por el virus de la gripe en trario que los ratones naturales. Juntos, estos datos indican que
1918, con una morbilidad estimada en el embarazo del 27%. 28 la IL-6 desempeña algún papel en el desencadenamiento del
Es probable que el aumento de las concentraciones de citocinas parto normal, quizás en la activación de las vías del parto.
no sea la única explicación de la mayor morbilidad y mortalidad La investigación del efecto individual de una sola citocina sobre
de la gripe durante el embarazo. Recientemente se han comuni- el embarazo o las complicaciones del embarazo en los seres huma-
cado respuestas aumentadas de linfocitos NK y T a la vacunación nos se ha mostrado difícil por varias razones. Muchas citocinas
antigripal en mujeres embarazadas, lo que indica que también tienden a tener funciones redundantes, de modo que una citocina
intervengan respuestas inmunitarias celulares fuertes.29 compensa la ausencia de otra. Segundo, múltiples receptores para
Durante el embarazo normal, muchas citocinas se reprimen al citocinas (es decir, el antagonista del receptor para la interleucina 1
avanzar la gestación, incluidos el IFN-γ, el factor de crecimiento [IL-1], la proteína ligadora de IL-18) modulan efectos citocínicos
endotelial vascular (VEGF), la MCP-1 (CCL2) y la eotaxina. Las parecidos. Se han descubierto nuevas familias de receptores para
concentraciones de TNF-α y del factor estimulante de colonias citocinas degradativos o silentes y supresores de señales de citoci-
de granulocitos (G-CSF) aumentan ligeramente con la gestación nas en la placenta y en el líquido amniótico. Finalmente, variantes
avanzada, lo que resulta sorprendente, porque ambos se han ligado moleculares de las citocinas pueden actuar como antagonistas
a respuestas proinflamatorias, y se cree que el mantenimiento de del receptor. Por tanto, los efectos individuales de las citocinas
la quiescencia uterina durante el embarazo exige la represión de durante el embarazo deben interpretarse en el contexto de los
la inflamación. También se han identificado citocinas proin- receptores para citocinas, los antagonistas de los receptores,
flamatorias, como la IL-1β, el TNF-α y la IL-6, en el líquido los receptores silentes para citocinas y los supresores de las
amniótico, en la sangre materna y fetal y en la secreción vaginal señales de las citocinas.
de las mujeres con infección intraamniótica en concentracio-
nes mucho más altas que las observadas durante el embarazo Quimiocinas
normal.10-12,30 Estas citocinas no solo sirven de marcador de la Las quimiocinas son una clase de citocinas que actúan sobre
infección intraamniótica, sino que también pueden desencade- todo como sustancias quimiotácticas que atraen a los leuco-
nar el parto prematuro y provocar complicaciones neonatales. citos a las zonas de infección. Estas sustancias quimiotácticas
constituyen una superfamilia de moléculas pequeñas (8-10 kDa) materno). La capacidad de un linfocito de distinguir lo propio
que pueden dividirse en tres grupos –C, CC y CXC– en función de lo ajeno se basa en la expresión de moléculas únicas del
de la posición de una o dos cisteínas cercanas al extremo amino complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major
terminal de la proteína. La IL-8, el CCL2 (también conocido histocompatibility complex) situadas en la superficie celular,
como MCP-1) y RANTES (CCL5) son algunos ejemplos de que presentan pequeños péptidos procedentes del interior de
quimiocinas. Las quimiocinas CXC, como la IL-8, se unen a la célula. Las moléculas del MHC son proteínas muy polimórficas
receptores C-X-C (CXCR) y son importantes para la activación producidas por un grupo de genes situados en el brazo corto del
y movilización del neutrófilo. Se han descrito aumentos de las cromosoma 6. Este complejo génico se divide clásicamente en
concentraciones de IL-8 en el líquido amniótico, la sangre dos regiones diferentes denominadas clase I y clase II. La clase I
materna y la secreción vaginal en el parto prematuro asociado contiene los genes HLA clásicos del trasplante (p. ej., HLA-A,
a la infección.33 También se ha implicado a la IL-8 y al CCL2 HLA-B y HLA-C) y los genes no clásicos del HLA distinguidos
en el parto prematuro inducido por el estiramiento uterino por un polimorfismo más limitado (p. ej., HLA-G, HLA-E y
que se produce en la gestación múltiple.34 HLA-F). La clase II contiene genes polimórficos que a menudo
Algunos receptores para quimiocinas los usa el virus de la inmu- se emparejan para el trasplante, como las familias de genes
nodeficiencia humana (VIH; v. capítulo 53) como correceptor HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. Un menor emparejamiento
para entrar en la célula. Los dos principales correceptores para del HLA se asocia al rechazo del injerto después del trasplante
quimiocinas que usa el VIH son CXCR4 y CCR5, ambos expre- debido a la activación de los linfocitos T. Este sistema difiere
sados en los linfocitos T activados. El CCR5 se expresa también significativamente del sistema inmunitario innato, en el que no
en las DC y en los macrófagos, lo que permite al VIH infectar es necesario el reconocimiento del MHC para la destrucción de
a estos tipos de células. Se ha visto que una resistencia inusual a los microorganismos patógenos.
la infección por el VIH se correlacionaba con la homocigosidad
respecto a una variante no funcional del CCR5 causada por una Respuestas inmunitarias humorales:
eliminación génica en la región codificadora. La frecuencia génica linfocitos B y anticuerpos
de esta variante del CCR5 es mayor en los europeos del norte, La función de los linfocitos B es proteger los espacios extra-
pero no se ha detectado en muchas poblaciones negras o asiáticas celulares (p. ej., plasma, vagina) del cuerpo a través de los
del sudeste en las que la prevalencia de infección por el VIH es cuales los microorganismos patógenos infecciosos suelen dise-
alta. El CCR3 es otro correceptor para quimiocinas para el VIH minarse (v. fig. 4-2, A). Los linfocitos B combaten sobre todo
que se expresa en la microglía, y pueden usarlo algunas cepas del la infección mediante la secreción de anticuerpos, también
VIH para infectar al encéfalo. llamados inmunoglobulinas. Hay muchas similitudes entre los
linfocitos B y T. Como los linfocitos T, los linfocitos B también
sufren una expansión clonal tras ser estimulados por el antígeno
INMUNIDAD ADAPTATIVA y pueden identificarse por diversos marcadores específicos de la
La función del sistema inmunitario adaptativo es eliminar superficie celular (p. ej., antígenos CD19, CD20 y BCR). Los
la infección como segunda línea de defensa inmunitaria y linfocitos B activados pueden proliferar y diferenciarse en células
proporcionar una mayor protección frente a la reinfección a plasmáticas secretoras de anticuerpos. Los anticuerpos controlan
través de la «memoria» inmunitaria. La inmunidad adaptativa la infección por diversos mecanismos, entre los que están
comprende sobre todo los linfocitos B y T, que difieren de las la neutralización, la opsonización y la activación del com-
células inmunitarias innatas en varios aspectos importantes, plemento. La neutralización de un microorganismo patógeno
como el mecanismo de reconocimiento del microorganismo se refiere al proceso de unión del anticuerpo, lo que impide que
patógeno y de la activación del linfocito. El centrado en un el microorganismo se una a la superficie celular y se introduzca
componente del microorganismo patógeno de una respuesta en la célula. De manera alternativa, los anticuerpos que cubren
inmunitaria es una característica crucial del sistema inmunitario al microorganismo patógeno pueden potenciar la fagocitosis, lo
adaptativo y, en la mayoría de los casos, es necesario para resolver que también se denomina opsonización. Los anticuerpos pueden
la infección. No obstante, conseguir esta especificidad exige gene- también activar directamente la vía clásica del complemento. La
rar una diversidad increíble de receptores de linfocitos T (TCR) activación del linfocito B impulsa al linfocito B a proliferar
y receptores de linfocitos B (BCR). Esto crea la posibilidad de y diferenciarse en una célula plasmática secretora de anti-
que se reconozcan de forma errónea antígenos propios, lo que cuerpos.
provoca una respuesta autoinmune. Se cree que los linfocitos T y Recientemente se descubrió que se producían cambios profun-
B autorreactivos sufren una apoptosis en el timo o son regulados dos en muchos tipos de linfocitos B durante el embarazo.35 Los
en la periferia. Una pequeña población de linfocitos T reguladores linfocitos B inmaduros, que son los precursores de los linfocitos B
contribuye a los mecanismos reguladores periféricos que impiden maduros específicos frente al antígeno, se reducen de forma signi-
las respuestas autoinmunes que se describen en el apartado sobre ficativa con el avance de la gestación en la médula ósea, la sangre y
los mecanismos de la tolerancia fetal. los bazos de los ratones hembra gestantes. La linfopoyesis de los
linfocitos B se reduce durante el embarazo, lo que puede estar
Complejo principal de histocompatibilidad mediado por el aumento normal del estradiol en el embarazo.36
Discriminar las células que son «propias» de las «ajenas» es una El estradiol reduce las concentraciones de IL-17, un factor crucial
función crucial del sistema inmunitario, que determina qué célu- necesario para la producción de linfocitos B en la médula ósea.37
las deben ser destruidas o simplemente dejarse. En el embarazo, Esta reducción de los linfocitos B inmaduros se ve potenciada
este proceso debe regularse cuidadosamente para evitar la muerte además durante la segunda mitad del embarazo por la eliminación
de las células fetales, que expresan genes paternos que resultan inducida por el antígeno de linfocitos B inmaduros.38 Aunque
extraños al sistema inmunitario materno; esto extiende al feto los linfocitos B inmaduros se reducen durante el embarazo, el
la definición de lo «propio» (por parte del sistema inmunitario número de linfocitos B maduros aumenta de manera significativa.
Es sorprendente el mayor número de linfocitos B maduros que tir eficazmente a los microorganismos patógenos extracelulares,
se encuentra en los ganglios linfáticos que drenan el útero.35 De los anticuerpos deben especializarse en atravesar los epitelios en
forma global, el embarazo se asocia a cambios profundos en diferentes compartimentos corporales. De hecho, los anticuerpos
el número de linfocitos B en varios compartimentos. se componen de distintas clases o isotipos (es decir, IgM e IgG)
Se cree que los autoanticuerpos producidos por los linfoci- que varían en su composición. Los linfocitos B vírgenes expresan
tos B frente al receptor I para la angiotensina, conocidos como solo IgM e IgD. Los linfocitos B activados sufren un cambio de
AT1-AA, intervienen en la inducción de la hipertensión y de isotipo, un proceso que produce diferentes isotipos de anticuerpos
la proteinuria en las mujeres con preeclampsia y retraso del especializados en diferentes funciones y áreas del cuerpo.
crecimiento fetal.39,40 AT1-AA está en el 70-95% de las mujeres El primer anticuerpo que se produce durante una respuesta
con preeclampsia, y los títulos de anticuerpos se correlacionan inmunitaria es la IgM, porque se expresa antes del cambio de
con la actividad de la enfermedad.41 AT1-AA puede unirse a las isotipo. La concentración sérica de IgM es de 50-400 mg/dl, con
células endoteliales y placentarias en el laboratorio para inducir una semivida en la circulación de 5 días. Los anticuerpos IgM
un estrés oxidativo y la producción de citocinas y endotelina.42,43 son de baja afinidad, pero forman pentámeros que la compensan
La transferencia de estos autoanticuerpos desde las mujeres con uniéndose a múltiples puntos en el antígeno. La IgM activa de
preeclampsia también puede inducir hipertensión y proteinuria forma muy eficiente el sistema del complemento, lo que es
en ratones hembra gestantes.39 Aunque se encuentra un espectro crucial durante las primeras fases del control de una infección.
amplio de anomalías inmunitarias en la preeclampsia, el concepto Otros isotipos dominan en los estadios posteriores de las respues-
de que un autoanticuerpo puede causar una enfermedad en el tas de anticuerpos.
embarazo está bien establecido. Por ejemplo, la enfermedad de La IgG constituye en torno al 75% de las inmunoglobulinas
Graves es la causa más frecuente de tirotoxicosis en el embarazo séricas en los adultos y se divide, a su vez, en cuatro subclases:
(v. capítulo 42). Más del 80% de los sujetos con enfermedad de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Dos subtipos de IgG, IgG1 e IgG3,
Graves tienen autoanticuerpos contra el receptor para la hormona son transportados eficientemente a través de la placenta y son
estimulante de la tiroides (TSH). Los linfocitos B son proba- importantes para conferir protección inmunitaria humoral
blemente beneficiosos en el establecimiento de la tolerancia fetal, al feto tras el nacimiento. El menor tamaño de la IgG y su
pero también pueden contribuir a la patogenia de ciertas com- estructura monomérica le permiten difundirse fácilmente en las
plicaciones obstétricas, como la preeclampsia. zonas extravasculares. En los ratones, la concentración de IgG3 e
IgM aumenta al principio del embarazo, pero declina a medida
Isotipos de anticuerpos que el embarazo avanza.35
Los anticuerpos comparten la misma estructura general La IgA es la clase predominante de anticuerpo en las secre-
producida por la interacción y unión de cuatro polipéptidos ciones de la vagina, el intestino y el pulmón. La IgA forma
(fig. 4-4). Estos son dos cadenas ligeras (L; 23 kDa) idénticas dímeros y actúa sobre todo como un anticuerpo neutralizador.
y dos cadenas pesadas (H; 55 kDa) idénticas. La composi- Como anticuerpo secretado, la IgA no está en estrecho contac-
ción de la cadena H determina el isotipo, la función y distribución to con los fagocitos ni el complemento y, por tanto, es menos
del isotipo en el cuerpo. En los seres humanos hay cinco tipos de eficiente en la opsonización y activación del complemento. La
cadenas H –denominadas µ (M), δ (D), γ (G), α (A) y ε (E)–, que IgA es el principal anticuerpo de la leche materna, lo que
se corresponden con los cinco isotipos principales de anticuerpos proporciona al recién nacido la inmunidad humoral de la
(inmunoglobulina M [IgM], IgD, IgG, IgA e IgE). Para comba- madre (v. capítulo 24). Los recién nacidos son particularmente
proclives a los microorganismos patógenos infecciosos a través
de su mucosa intestinal, y la IgA es muy eficaz neutralizando
estas bacterias y toxinas. Los estudios epidemiológicos indican
que las muertes por enfermedades diarreicas podrían reducirse
entre 14 y 24 veces alimentando a los niños con lactancia materna,
debido en parte a la transmisión materno-infantil de IgA.44 Las
concentraciones de IgA aumentan hacia el final del embarazo en
los ratones hembra gestantes.35
La IgE tiene la menor concentración en el suero de todos los
anticuerpos, pero se une eficazmente a los receptores de los mas-
tocitos. La unión de la IgE a un antígeno desencadena la libera-
ción de gránulos en el mastocito, lo que da lugar a una respuesta
alérgica. La exposición materna prenatal a los alérgenos puede
tener efecto sobre la IgE que haya en el feto en el nacimiento; la

concentración de alérgenos de ácaros del polvo doméstico se ha
correlacionado de forma dependiente de la dosis con la IgE total
medida en la sangre capilar del talón neonatal. La IgE también
desempeña una función prominente en las respuestas inmunitarias
frente a parásitos eucariotas.
FIGURA 4-4 Estructura de la inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas

son producidas por los linfocitos B para neutralizar sustancias extrañas, LINFOCITOS T
como las bacterias y los virus. Son grandes proteínas en forma de Y
que se encuentran en el suero y el plasma. CH, dominio constante de la
Cuando los microorganismos patógenos se replican dentro de
cadena pesada; CL, dominio constante de la cadena ligera; VH, dominio las células (todos los virus, algunas bacterias y los parásitos),
variable de la cadena pesada; VL, dominio variable de la cadena ligera. resultan inaccesibles a los anticuerpos y deben ser destruidos
por los linfocitos T. Los linfocitos T son células responsa- respuestas humorales y la producción de IL-4 (Th2). El número
bles de las respuestas inmunitarias celulares de la inmuni- de subgrupos identificados continúa aumentando y ahora com-
dad adaptativa, lo que precisa interacciones directas entre prende linfocitos T reguladores (TREG), Th17, linfocitos T coo-
los linfocitos T y las células portadoras del antígeno que los peradores foliculares (TFH), Th22 y Th9. Los subgrupos mejor
linfocitos T reconocen. Todos los linfocitos T maduros tienen caracterizados son Th1 y Th2. El subgrupo Th1 es importante
en común el complejo TCR. Los linfocitos T adquieren una para el control de las infecciones bacterianas intracelulares
serie amplia de especificidades frente a antígenos por medio de como las producidas por Mycobacterium tuberculosis y
un grupo de reordenamientos de los genes del TCR, y muchos Chlamydia trachomatis. Las bacterias intracelulares sobreviven
aspectos de los reordenamientos del TCR son similares a los que porque las vesículas que ocupan no se fusionan con los lisosomas
producen la especificidad de los anticuerpos. Por ejemplo, durante intracelulares, que contienen diversas enzimas y sustancias antimi-
la replicación de los virus dentro de una célula del huésped, el crobianas. Los linfocitos Th1 activan a los macrófagos para inducir
antígeno vírico se expresa en la superficie de la célula infectada. la fusión de sus lisosomas con las vesículas que contienen las bac-
Los linfocitos T, junto con el HLA, reconocen entonces estos terias. Los linfocitos Th1 también liberan citocinas y quimiocinas
antígenos extraños. Las moléculas de la clase I del HLA presentan que atraen a los macrófagos hasta la zona de la infección, como
los péptidos procedentes de las proteínas en el citosol, lo que IFN-γ, TNF-α, IL-12 e IL-18. Las respuestas inmunitarias Th2
puede comprender proteínas degradadas del huésped o del virus. son sobre todo responsables de la activación de los linfocitos B
Las moléculas de la clase II del HLA se unen a péptidos derivados al proporcionar «segundas señales» cruciales. Los linfocitos Th2
de proteínas en vesículas intracelulares y así muestran los péptidos producen citocinas que comprenden la IL-4, la IL-5, la IL-6, la
originados en microorganismos patógenos en las vesículas inte- IL-10 y la IL-13, y el factor transformador del crecimiento β
riorizadas por los macrófagos y los linfocitos B. (TGF-β). Aunque los linfocitos T CD4+ pueden describirse por
Se reconocen varios linfocitos T en función de la expresión separado usando nombres de subgrupos como Th1 o Th2, es
de diferentes marcadores en la superficie celular (es decir, CD2, probable el solapamiento de funciones entre estas células.
CD3, CD4, CD8). Los linfocitos T citotóxicos matan a las
células directamente y expresan varios antígenos de super-
ficie y receptores específicos, como el CD8. Los linfocitos T LINFOCITOS T REGULADORES
cooperadores activan a los linfocitos B y expresan CD4. Los linfocitos TREG se consideran ahora reguladores maestros
Los linfocitos T citotóxicos y cooperadores reconocen péptidos del sistema inmunitario, una gesta que consiguen reduciendo
unidos a proteínas de dos clases diferentes de moléculas del HLA las respuestas de linfocitos T específicos frente a los antígenos
(v. fig. 4-2, B). Las CPA presentarán el antígeno a los linfocitos con el fin de disminuir el daño tisular durante la inflamación
T CD8+ en el contexto de las moléculas de la clase I del MHC y evitar la autoinmunidad.45 Los linfocitos TREG «naturales»
(p. ej., HLA-A). Por el contrario, las células presentadoras de mejor definidos expresan CD4 y CD25 (CD4+, CD25+), pero
antígeno que presentan antígenos con moléculas de la clase II del en el laboratorio pueden generarse otras poblaciones de linfoci-
MHC (p. ej., HLA-DR) interactúan con linfocitos T portadores tos T «supresores» (p. ej., Tr1, Th3). Aunque en un principio se
de CD4. pensaba que los linfocitos CD4+CD25+ podían definirse también
El VIH usa múltiples estrategias para incapacitar la res- por la expresión de la Forkhead box p3 (Foxp3), esta población
puesta del linfocito T, sobre todo abordando a los linfocitos ahora parece más compleja y en ocasiones expresa otros factores
T CD4+. El abordaje de los linfocitos T CD4+ por parte del virus reguladores. Los linfocitos TREG son únicos entre los muchos
le permite controlar y finalmente destruir este importante sub- mecanismos identificados para mantener la tolerancia del
grupo de linfocitos T. El VIH destruye a los linfocitos T CD4+ feto, porque se mantienen linfocitos TREG específicos frente a
por medio de un efecto vírico directo, que reduce el umbral para antígenos fetales en la circulación materna después del parto,
la apoptosis de las células infectadas, y a través de los linfocitos T lo que puede beneficiar al siguiente embarazo (v. «Tolerancia
CD8+, que reconocen los péptidos víricos sobre la superficie de materna del feto»).46 La gonadotropina coriónica humana
los linfocitos T CD4+. Los linfocitos T CD8+ contienen proba- (hCG) actúa como una sustancia quimiotáctica para los TREG
blemente la infección, pero no pueden erradicar al virus. Los hacia la interfase materno-fetal, y en el ratón esto estimula la
virus mutados producidos durante uno de los primeros pasos de frecuencia y actividad supresora de los TREG.47 De una forma
la infección vírica pueden contribuir a que las células infectadas análoga, el número de linfocitos BREG y su secreción de IL-10
por el virus escapen a la actividad lítica del linfocito T CD8+. El aumentó cuando se cultivaron con hCG.48 De esta forma, la hCG
VIH también tiene una transcriptasa inversa tendente al error puede actuar como un regulador crucial temprano de la tolerancia
que copia el genoma ARN del virus en ADN, cometiendo «faltas» que fetal al estimular las poblaciones y la actividad supresora de los
conducen a la producción de variantes del virus. La presentación linfocitos TREG y BREG.
de péptidos procedentes de variantes del VIH por los linfocitos La función de los linfocitos TREG durante el embarazo podría
T CD4+ también podría interferir en la respuesta del linfocito T ser crucial para la tolerancia fetal, pero podría ser la base de
CD8+ frente al virus original (cepa natural) y reducirla. Finalmen- la predisposición única de las mujeres embarazadas a Listeria
te, el gen del factor de regulación negativo del VIH (nef ) reduce monocytogenes (v. capítulo 54). Los linfocitos T CD8+ específicos
la expresión de la clase II del MHC y del CD4, lo que disminuye frente a microorganismos patógenos confieren protección frente
la presentación de antígenos víricos en la superficie celular. a L. monocytogenes. Los linfocitos TREG actúan suprimiendo la
función de los linfocitos CD8+, lo que es necesario para la tole-
Subgrupos de linfocitos T cooperadores rancia fetal, pero rompen secundariamente la inmunidad materna
Los linfocitos T CD4+ se clasificaron en un principio en linfo- frente a L. monocytogenes, que es necesaria para la erradicación de
citos T cooperadores de tipos 1 (Th1) y 2 (Th2), dependiendo la bacteria.49,50 La infección también reduce la actividad supresora
de si su principal función tenía relación con las respuestas de los TREG, lo que puede aumentar la inflamación en la interfase
celulares y la producción selectiva de IFN-γ (Th1) o con las materno-fetal y promover la invasión bacteriana de la placenta
y del feto. Aunque las células trofoblásticas son resistentes a fetales muestran capacidad proliferativa muy pronto en la ges-
L. monocytogenes en el laboratorio, la placenta se infecta mucho tación. La estimulación con fitohemaglutinina de los linfocitos
en vivo, quizás debido a las acciones inmunodepresoras de los T fetales en el laboratorio puede demostrarse tan pronto como a
linfocitos TREG. Una vez infectada, la placenta actúa como un las 10 semanas. Las respuestas alógenas en el cultivo de mezclas
reservorio de L. monocytogenes, que libera continuamente de linfocitos pueden detectarse en células obtenidas de hígados
bacterias a la circulación materna y propaga la infección, fetales desde tan solo la semana 9,5 y se ven de forma constante
lo que impide la eliminación de las bacterias hasta que se a la semana 12 de gestación. El sistema inmunitario fetal genera
expulsa la placenta.51 Por el contrario, la infección por Plas- linfocitos TREG dentro de los ganglios linfáticos en respuesta a
modium aumenta la activación y actividad supresora de los células microquiméricas maternas, lo que es una prueba adicional
TREG durante el embarazo, lo que puede permitir que el pará- de que los linfocitos T fetales son funcionales y deben regularse
sito se evada y se replique más. El papel de los linfocitos TREG para impedir una respuesta inmunitaria.7
en el embarazo podría explicar la predisposición única de las La ontogenia del desarrollo del linfocito B fetal discurre en
mujeres embarazadas a ciertas infecciones perinatales. muchas formas paralela al desarrollo de los linfocitos T, y se
identifican prelinfocitos B tempranos (CD19 y CD20) por sus
marcadores de superficie en el hígado fetal a las semanas 7 a 8 de
SISTEMA INMUNITARIO FETAL gestación.54 Finalmente, estas células se producen en la médula
Las descripciones del desarrollo del sistema inmunitario fetal ósea fetal cuando la médula se convierte en un órgano hemato-
son relativamente limitadas, pero existe suficiente información poyético primario en el segundo trimestre. La expresión en la
para determinar que el feto, incluso muy al principio de la superficie de IgM puede notarse ya en las semanas 9 a 10. Las
gestación, tiene capacidad inmunitaria innata.52,53 La inmu- células en la circulación fetal expresan los antígenos comunes de
nidad adquirida, particularmente la capacidad de producir los linfocitos B (CD20) en las semanas 14 a 16 de gestación, y se
una respuesta humoral, se produce más lentamente y no es observa la secreción de IgM ya en la semana 15. La concentración
completamente funcional hasta bien pasado el nacimiento. de IgM continúa aumentando y alcanza las concentraciones pos-
Muchos de los mecanismos inmunitarios protectores presentes natales normales al año de edad. La aparición de IgG e IgA de
para proteger al feto de los microorganismos patógenos y del superficie se aprecia en los linfocitos B fetales a las 13 semanas
reconocimiento inmunitario materno se producen en la interfase con secreción de IgG a las 20 semanas de gestación. Las concen-
materno-fetal. Afortunadamente, las anomalías del desarrollo traciones posnatales de inmunoglobulinas no se alcanzan hasta
inmunitario normal son relativamente inusuales. No obstante, alrededor de los 5 años de edad.
cuando se producen, pueden tener efectos profundos sobre el El sistema inmunitario neonatal se enfrenta a desafíos úni-
recién nacido y sobre la salud del niño. En la tabla 4-2 se presentan cos en el momento del nacimiento cuando el recién nacido ya
algunas de las inmunodeficiencias más frecuentes. no está protegido de los microorganismos patógenos por la
El desarrollo tímico fetal empieza con un timo primordial placenta y el sistema inmunitario materno. Una observación
alrededor de la semana 7 de gestación. El timo es colonizado misteriosa ha sido que se puede activar la actividad de los linfocitos
en primer lugar por células procedentes del hígado fetal en las T neonatales en el laboratorio, aunque el recién nacido es muy
semanas 8,5 a 9,5 de gestación. Estas células expresan el antíge- proclive a las infecciones sistémicas, como se evidencia por las
no primitivo (CD34) y el antígeno temprano de superficie del cifras elevadas de muertes neonatales relacionadas con infecciones
linfocito T (CD7). Entre las semanas 12 y 13, las células que en países de un nivel económico bajo o mediano.55 Para inves-
están dentro del hígado fetal y el bazo expresan el TCR. En la tigar la base de la predisposición neonatal a la infección se usó un
semana 16 de gestación, el timo fetal tiene las regiones cortical y modelo múrido de L. monocytogenes en el que los recién nacidos
medular separadas que indican una madurez funcional, y esto se tenían una menor supervivencia y recuentos de bacterias miles
confirma por la brusca respuesta frente a la estimulación alógena de veces mayores que los adultos.56 Resulta notable que la trans-
y mitógena. Desde un punto de vista funcional, los linfocitos T ferencia de células inmunitarias de adulto a partir de esplenocitos
TABLA 4-2 INMUNODEFICIENCIAS FRECUENTES

NOMBRE COMÚN DEFECTO CÉLULAS AFECTADAS COMENTARIOS
X-IDCG Cadena γ común del receptor Linfocitos T y NK Recesiva ligada al cromosoma X y forma más
para la IL-2 frecuente de IDCG, responsable de alrededor
del 45-50% de los casos
ADA-IDCG Defecto en el metabolismo Linfocitos T, B y NK Autosómica recesiva que afecta a lactantes

de las purinas que lleva de los dos sexos; responsable de alrededor
a una acumulación anómala del 20% de los casos de IDCG
de adenosina
Deficiencia de Jak-3 Mutación en el cromosoma 19 de la Linfocitos T y NK Autosómica recesiva que afecta a lactantes
cinasa Jano 3 activada por unión de los dos sexos; responsable de alrededor
de citocina a la cadena γ común del 10% de los casos de IDCG
del receptor para la IL-2
Síndrome de la IgM elevada Defecto en ligando de señales del Ligada al cromosoma X y autosómica recesiva
hipergammaglobulinemia CD40 (linfocito T) y del CD40
M, autosómica recesiva (linfocito B), lo que provoca
incapacidad de hacer el cambio
de clase de inmunoglobulina
ADA-IDCG, inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosina desaminasa; Ig, inmunoglobulina; IL-2, interleucina 2; NK, citolítico natural; X-IDCG, inmunodeficiencia
combinada grave ligada al cromosoma X.
a recién nacidos redujera la producción de citocinas por las células adultos. El trasplante de dos unidades de sangre de cordón es
del adulto; cuando se transfirieron las células inmunitarias neona- una práctica estándar en muchos centros y parece acompañarse
tales al adulto, las células del recién nacido mostraron una mayor de un menor riesgo de recidiva de la enfermedad.58 Tras la
producción de citocinas. Estos resultados indicaron la supresión integración del injerto, habitualmente solo una fuente donante
activa de la respuesta inmunitaria dentro del recién nacido, que se predomina, y el receptor no desarrolla un quimerismo mixto de
identificó dentro de una población de eritrocitos fetales (CD71+), múltiples fuentes. En la actualidad, la necesidad de células autóge-
que producen una enzima llamada arginasa. La destrucción de las nas de sangre de cordón es limitada. En 2010 se almacenaron más
células CD71+ permitió al recién nacido defenderse a sí mismo de 450.000 unidades de sangre de cordón en todo el mundo, y
frente a Escherichia coli y L. monocytogenes, pero se vio que el intes- hay registros de donantes en casi todas las regiones del mundo (47
tino fetal estaba inflamado. Las células CD71+ parecen proteger registros en Europa, 9 en Norteamérica, 2 en África, 11 en Asia
al recién nacido de la excesiva inflamación que tendría lugar y 2 en Australia). Las unidades de sangre de cordón umbilical se
debido a los microbios comensales durante la colonización comparten a nivel internacional, y aproximadamente el 40% son
bacteriana del intestino a expensas de reducir la inmunidad compatibles con donantes de otros países. El obstetra-ginecólogo
neonatal frente a las infecciones sistémicas. El conocimiento de puede desempeñar una función importante en la mejora de
la base de la predisposición neonatal a la infección podría permitir la disponibilidad de unidades de sangre de cordón a nivel
obtener estrategias terapéuticas. internacional al alentar a las mujeres embarazadas a donar a
un banco de sangre de cordón público.
Trasplante de sangre de cordón
La sangre fetal contiene un número elevado de células tron-
cales hematopoyéticas, así como de linfocitos T vírgenes y TOLERANCIA MATERNA DEL FETO
linfocitos NK, lo que la convierte en una fuente ideal de células El embarazo es un fenómeno inmunitario único en el que
para el trasplante de células hematopoyéticas. En 1988 se no se produce el rechazo inmunitario normal de tejidos
llevó a cabo el primer trasplante de células hematopoyéticas en extraños. El sistema inmunitario materno reconoce claramente
un niño con una anemia de Fanconi usando una muestra de las células fetales como extrañas,59 y alrededor del 30% de las
sangre de cordón procedente de un hermano con el mismo HLA. mujeres primíparas y multíparas producen anticuerpos frente al
Hasta hoy se han realizado más de 30.000 trasplantes de sangre HLA paterno heredado del feto.60 La presencia continua de estos
de cordón, y a menudo se pide a los obstetras que guarden la anticuerpos no parece perjudicial para el feto. Las células fetales
sangre del cordón umbilical que queda en la placenta tras pinzar persistentes en la madre pueden intervenir en el mantenimiento
el cordón. La sangre de cordón suele recogerse en bolsas con un de las concentraciones de estos anticuerpos, porque, en algunas
sistema cerrado o jeringas que contienen aditivos anticoagulantes. mujeres, los anticuerpos persisten, mientras que en otras desapa-
El volumen medio por recogida es de unos 75 ml de sangre de recen. La formación de anticuerpos IgG contra los antígenos del
cordón, que se procesa para eliminar los eritrocitos y después se HLA paternos heredados se asocia a la presencia de linfocitos T
conserva en frío para un uso posterior. La sangre de cordón se citotóxicos acondicionados específicos frente a estos antígenos del
procesa en bancos de sangre de cordón públicos o privados. Las HLA. Hay linfocitos T maternos específicos frente a los antígenos
muestras almacenadas en bancos de sangre de cordón privados fetales durante el embarazo, pero parecen ser hiporreactivos.9,61
se reservará para la familia donante, con una necesidad de uso El crecimiento y desarrollo normal del feto a pesar del reconoci-
calculada de entre 1 por 1.000 y 1 por 200.000.57 Las muestras miento inmunitario materno exige varias adaptaciones maternas y
donadas a los bancos de sangre de cordón públicos se procesan, se fetales que en la mayoría de las mujeres permiten llevar a término
determina el HLA y se introducen en el National Marrow Donor el embarazo sin complicaciones.
Program, donde quedan disponibles para cualquier sujeto que Conseguir la tolerancia fetal requiere cambios en la inmuni-
necesite un trasplante de médula ósea. La principal ventaja de los dad materna en múltiples localizaciones y en muchos tipos de
bancos públicos es que se dispone de muestras para grupos étnicos, células diferentes, porque las células maternas y fetales están
que tradicionalmente han tenido dificultades para encontrar un en contacto directo (fig. 4-5). El sincitiotrofoblasto, la capa más
donante con un HLA compatible (p. ej., nativos americanos, externa de las vellosidades coriónicas, está en contacto directo
asiáticos y habitantes de islas del Pacífico, y estadounidenses con la sangre materna en el espacio intervellositario. Los trofo-
de raza negra). El American Congress of Obstetricians and blastos extravellosos de la decidua están en contacto con muchas
Gynecologists (ACOG) recomienda que, si un paciente soli- células maternas distintas, como los macrófagos, los dNK y los
cita información respecto a la recogida y almacenamiento de linfocitos T. El trofoblasto endovascular reemplaza a las células
sangre de cordón umbilical, se proporcione una información endoteliales en las arterias espirales maternas y está en contacto
equilibrada y precisa sobre las ventajas e inconvenientes de los directo con la sangre materna. Los macrófagos fetales y maternos
bancos públicos comparados con los privados. El almacenaje están también en estrecho contacto en la capa del corion de las
en bancos de sangre de cordón umbilical privados es rentable membranas fetales. Una interfase crucial final está dentro de
solo para niños con una probabilidad muy alta de necesitar los órganos linfáticos secundarios (ganglios linfáticos y bazo),
un trasplante de células troncales. donde restos de trofoblasto desprendidos de la placenta entran
Las muestras de sangre de cordón se usaron en un principio solo en contacto con las células inmunitarias maternas.62 Una serie
en niños por el número reducido de células CD34+ presentes en de estudios que usaron un modelo múrido con un antígeno fetal
las muestras donadas. A medida que su uso aumentó, incluso en único demostraron que los órganos linfáticos secundarios son el
el contexto de un emparejamiento subóptimo del HLA, el éxito principal lugar de presentación de aloantígenos fetales y placen-
en la integración del injerto se acompañó de una reducción en la tarios por las CPA maternas, no fetales.58,63,64 El reconocimiento
frecuencia de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) materno de los aloantígenos fetales empieza probablemente antes
grave (grados 3 y 4). Debido al éxito advertido en los niños, las del embarazo en los ganglios linfáticos que drenan el útero tras
muestras de sangre de cordón se usan ahora con frecuencia en una relación sexual al exponerse la vía genital al líquido seminal.64
FIGURA 4-5 Mecanismos que promueven la tolerancia materno-fetal. Se han identificado muchos mecanismos y tipos de células diferentes que impiden
el rechazo o las respuestas inmunitarias peligrosas durante el embarazo. Hemos ilustrado algunos de estos mecanismos que operan dentro de la
interfase materno-fetal, las poblaciones de linfocitos B y T maternos, los órganos linfáticos secundarios y el feto. El término interfase materno-fetal puede
referirse a varias localizaciones en las que las células maternas y fetales entran en contacto directo, incluidos la decidua y el espacio intervellositario.
En resumen, la naturaleza compleja de las células y las muchas artritis reumatoide en el embarazo»).8,72 También se ha observado
localizaciones de la interfase materno-fetal exigen varios meca- que los estrógenos aumentan la proliferación de los linfocitos
nismos inmunitarios diferentes para evitar el rechazo fetal. TREG, y las mayores concentraciones de estrógenos en el embarazo
Describiremos muchos de los mecanismos bien conocidos de pueden inducir la expansión de esta población celular durante el
tolerancia fetal centrándonos en los linfocitos TREG, debido a los embarazo.
recientes y emocionantes estudios que les adjudican una función Un gen específico llamado secuencia no codificadora conser-
crucial. vada 1 (CNS1) confiere la capacidad de generar linfocitos TREG
en la periferia y ha sido identificado como un paso evolutivo
Tolerancia por medio de la regulación crucial para permitir que tenga lugar el embarazo en los mamí-
de los linfocitos T maternos feros con placenta.73 Los linfocitos TREG pueden producirse en
Los linfocitos T maternos adquieren un estado de tolerancia dos lugares, lo que ahora se piensa que influye en su función: la
frente a los aloantígenos fetales durante el embarazo. Esto se ha producción en el timo (TREG tímicos [tTREG]) media la tolerancia
demostrado de forma elegante en ratones hembra sensibilizadas a frente a antígenos propios, y la inducción en la periferia (TREG
antígenos paternos conocidos antes del embarazo.9,61 Durante el periférico [pTREG]) ocurre en respuesta a bacterias comensales,
embarazo, el ratón hembra tolera los mismos antígenos paternos alimentos o el embarazo.74 En un modelo múrido se observó que
expresados por el feto que antes reconocía y destruía. Hay varios se acumulaban en la placenta linfocitos pTREG específicos frente
mecanismos que suprimen las respuestas de los linfocitos a un aloantígeno fetal.73 La eliminación del gen CNS1 en los
T maternos. Los linfocitos T maternos activados pueden ser ratones hembra dio lugar al aborto (reabsorción fetal) con la infil-
eliminados, muertos o vueltos anérgicos de varias formas. La tración por células inmunitarias de la placenta y una remodelación
supresión de la activación del linfocito T por linfocitos TREG defectuosa de las arterias espirales uterinas. Resulta interesante
maternos es el centro de este apartado, pero también tienen que en parejas singénicas (que alumbran parejas con la misma
lugar otros mecanismos que regulan la activación del linfocito información génica), la eliminación del gen CNS1 no se asociara
T, como el silenciamiento de genes de quimiocinas en las células al aborto fetal. Esto indica que los linfocitos pTREG son cruciales
estromales deciduales, la mayor expresión del receptor inmu- para conseguir la tolerancia fetal con una disparidad materno-
noinhibidor del linfocito T (receptor de muerte programada 1 fetal del HLA. CNS1 está muy conservado en los mamíferos
[PD-1]), el agotamiento enzimático del triptófano (indolamina placentarios (es decir, seres humanos, delfines, elefantes), pero
2,3 dioxigenasa [IDO]) y la presencia del ligando Fas (FasL) y falta en los mamíferos no placentarios (ornitorrinco, ualabí) y no
de moléculas de la familia B7 (B7-DC, B7-H2, B7-H3) en el mamíferos (pez cebra) que carecen de placenta.73 Esta prueba
trofoblasto placentario.63,65-67 La importancia de la supresión indica que CNS1 es un gen crucial que permite la evolución
de los linfocitos T maternos en la evitación del rechazo fetal es de una placenta en los mamíferos placentarios.
evidente por los muchos mecanismos usados en la periferia y en
la interfase materno-fetal. Tolerancia por medio de la regulación
Los linfocitos TREG suprimen respuestas inmunitarias frente de los linfocitos B maternos
a antígenos específicos y están elevados en la circulación mater- Varios mecanismos actúan protegiendo al feto de un ataque
na de las mujeres y los ratones durante el embarazo.68 Fuera mediado por anticuerpos. Primero, los linfocitos B inmaduros son
del embarazo, los linfocitos TREG (CD4+, CD25+) actúan sobre parcialmente eliminados en el bazo y en la médula ósea durante la
todo evitando las respuestas autoinmunitarias cuando linfocitos T segunda mitad del embarazo en los ratones hembra.38 Segundo, la
autorreactivos escapan del timo durante el desarrollo normal del combinación de linfocitos B inmaduros reducidos y la eliminación
linfocito T. En los ratones, la eliminación de los linfocitos TREG de la enzima IDO actúa evitando la diferenciación de los linfocitos
CD25+ provocó reabsorciones de fetos procedentes de parejas aló- B en un modelo múrido.75 La IDO también está eliminada en
genas.69,70 En un modelo de ratón de aborto espontáneo, la trans- la interfase materno-fetal, lo que podría tener un papel doble de
ferencia de linfocitos TREG de ratones con un embarazo normal supresión de las respuestas de los linfocitos B y T (v. anteriormen-
pudo además evitar el aborto en los ratones hembra que estaban te). Las concentraciones de factor de activación de linfocitos B de
destinados al aborto. En las mujeres con aborto espontáneo reci- la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF) están reducidas
divante y preeclampsia hay un número reducido de linfocitos TREG durante el embarazo; el BAFF actúa coestimulando a los linfocitos
CD4+CD25+, lo que indica una conexión entre estos trastornos B y promoviendo su proliferación.35 Finalmente, una clase especial
y la actividad TREG. Se desconocen los mecanismos de supresión de linfocitos B está aumentada durante el embarazo; estas células
TREG de las respuestas de los linfocitos T, pero podrían tener se llaman linfocitos B reguladores (BREG o B10) y actúan reduciendo
relación con el contacto celular directo o con la producción de las respuestas inmunitarias, sobre todo a través de la producción de
citocinas antiinflamatorias, como la IL-10 y el TGF-β. citocinas antiinflamatorias (p. ej., TGF-β, IL-10).76-79 Un cofactor
El embarazo impulsa selectivamente la expansión de linfo- importante de los linfocitos BREG es la hCG, y el aumento de
citos TREG maternos (> 100 veces), que se mantienen tras el la hCG al principio del embarazo estimula probablemente la
parto y se expanden con rapidez en un posterior embarazo.46 proliferación de los linfocitos BREG para apoyar la tolerancia
Se supone que esta reserva preexistente de linfocitos T REG temprana del feto.48
maternos específicos frente al feto imparte tolerancia y bene-
ficia al siguiente embarazo. Tolerancia a través de las células dendríticas
Los linfocitos T REG pueden generarse por medio de varios y la presentación del antígeno
mecanismos. Antes de la concepción pueden inducirse linfocitos Las DC presentan el antígeno a los linfocitos T vírgenes e inician la
TREG tras la exposición al líquido seminal.71 Durante el emba- expansión y polarización de los linfocitos T frente a los antígenos
razo pueden inducirse linfocitos TREG periféricos por medio de extraños, lo que podría constituir un problema para la tolerancia
la exposición de DC inmaduros a antígenos fetales que hayan fetal. Afortunadamente, las DC son relativamente escasas en la
pasado a la circulación materna desde la placenta (v. «Mejora de la decidua, lo que podría limitar eficazmente la capacidad de iniciar
una respuesta de linfocitos T frente a los antígenos fetales que se confirió antagonizando al factor B, un componente de la vía
encuentran en esta interfase materno-fetal.80 A pesar de la escasez alternativa del complemento. También se observaron defectos en
de DC en la interfase materno-fetal, se detectan antígenos fetales la formación de la placenta en un modelo múrido asociado a la
en ratones en todos los órganos linfáticos secundarios (bazo, gan- activación de la vía alternativa del complemento y el C3 materno.
glios linfáticos). Los antígenos procedentes del feto se presentan Finalmente se expresan varios inhibidores del complemento en
exclusivamente por medio de CPA maternas; esto es muy diferente las células trofoblásticas, como CD59 (antagonista de MAC),
del caso de un órgano trasplantado, en el que tanto CPA del la proteína cofactor de membrana y el factor acelerador de la
donante como del huésped son capaces de presentar antígenos degradación (inhibidores de las convertasas del C3 y del C5). 27
y de iniciar las respuestas del linfocito T.58 Los antígenos fetales Cuando se eliminó mediante técnicas genéticas un inhibidor del
proceden sobre todo de restos trofoblásticos apoptósicos resultado complemento múrido (Crry), la supervivencia del embrión se vio
del crecimiento placentario normal. Un mecanismo interesante reducida y se observó una inflamación placentaria.86 La activación
que promueve la tolerancia fetal es a través de la captación de del C3 desempeña un papel importante en el rechazo fetal en este
antígenos fetales por las DC foliculares que da lugar a un período modelo, porque los embriones sobrevivieron cuando se emparejó
prolongado (de semanas a meses) de presentación de antígenos a ratones que carecían de Crry con ratones que carecían de C3.
fetales.81 Varias oleadas de DC derivadas de la médula ósea recogen Varios estudios indican que la inhibición de la activación del
muestras de antígenos fetales presentados por las DC foliculares complemento puede contribuir de forma significativa a la
y posteriormente presentan estos antígenos a los linfocitos T tolerancia fetal, en particular en el contexto de la inflamación.
CD8+ maternos, lo que induce la eliminación de los linfocitos La expresión de quimiocinas y algunas citocinas en la interfase
T CD8+. En este caso, la tolerancia y la eliminación de linfocitos T materno-fetal podría ser peligrosa para el feto, porque estas peque-
se induce probablemente por dos razones. Primera, los antígenos ñas proteínas podrían ser inflamatorias y atraer a células inmu-
fetales derivan sobre todo de células apoptósicas, que inducen nitarias. Se ha visto que la regulación de la expresión de qui-
respuestas tolerógenas tras ser captados por las DC.82 Segunda, miocinas (CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCL5) por las células
la naturaleza continua de la presentación de antígenos fetales estromales deciduales en los ratones impide la acumulación de
mediada por las DC foliculares es una señal poderosa que induce linfocitos T en la decidua tras una provocación inflamatoria.67
la tolerancia del linfocito T.83 Aunque se pensaba que las DC La expresión de quimiocinas se silenció eficazmente mediante
foliculares solo intervenían en la regulación de la inmunidad del cambios epigénicos que afectaron a marcas del represor de his-
linfocito B, nuevas pruebas indican que la naturaleza prolongada tonas situadas en los promotores de genes de quimiocinas que
de la presentación del antígeno por estas células es un factor sig- aparecieron después de la transformación de las células estromales
nificativo en el modelado de la tolerancia del linfocito T periférico endometriales en células estromales deciduales. Se sabe que los
frente a los antígenos fetales. linfocitos T son relativamente escasos en la decidua, lo que puede
ser el resultado de una falta de producción de quimiocinas por las
Tolerancia a través de los antígenos células estromales deciduales.
leucocíticos humanos Sigue discutiéndose si el cambio en el perfil de citocinas del
Las células trofoblásticas fetales están en contacto directo con la linfocito T cooperador interviene en la tolerancia fetal.87 En un
sangre materna y tienen el riesgo de sufrir un rechazo inmunitario principio se pensó que una respuesta inmunitaria de tipo Th2
materno. La expresión de moléculas del MHC por las células podría predominar durante el embarazo, una teoría basada en los
trofoblásticas fetales se limita a los antígenos de la clase I efectos adversos de las citocinas Th1 sobre el embarazo múrido y
–sobre todo la clase Ib HLA-G, HLA-E y HLA-F–, todos los en la inmunidad debilitada durante el embarazo frente a infeccio-
cuales tienen polimorfismos limitados. La excepción a esta nes intracelulares que requieren la actividad de citocinas Th1.88-90
regla de la variabilidad génica limitada está en la expresión de La IL-10 es una citocina Th2 que aumenta durante el embarazo,
HLA-C, una molécula de la clase Ia que es muy polimórfica, se y se sabe que reduce la producción de citocinas Th1 para evitar
expresa sobre todo en el trofoblasto extravelloso y se cree que la reabsorción fetal en los ratones con una predisposición génica
interacciona con los dNK para facilitar la remodelación de las al aborto. En un estudio de mujeres con antecedentes de abortos
arterias espirales uterinas.84 Se cree que la expresión del HLA-G espontáneos recidivantes se compararon los perfiles de citocinas
por las células trofoblásticas fetales protege al citotrofoblasto maternos de las células mononucleares estimuladas de la sangre
invasor de ser eliminado por los dNK, y también que contiene periférica entre mujeres con un embarazo satisfactorio y las que
la infección placentaria. El HLA-G también inhibe la activación habían sufrido un aborto espontáneo. El aumento de citocinas
del macrófago a través de ILT-4, un receptor inhibidor. Por medio Th2 se asoció a un embarazo satisfactorio, y las citocinas Th1
de las interacciones con los dNK, el HLA-G contribuye probable- elevadas se asociaron a un aborto espontáneo. Aunque varios
mente al embarazo normal al mantener la tolerancia inmunitaria estudios han comunicado un perfil de tipo Th2 en la sangre de
en la interfase materno-fetal. No obstante, otros mecanismos mujeres embarazadas sanas, no todos los estudios apoyaron el
deben contribuir también a este proceso, porque se han descrito sesgo Th2.91,92 La mayoría de los estudios han notado una
embarazos normales en mujeres y fetos que carecen del gen del supresión de los perfiles de citocinas Th1 y una activación de
HLA-G funcional (HLA-G nulo).85 los Th2 en la sangre de las mujeres con un embarazo normal, y
este efecto puede ser más pronunciado en la interfase materno-
Tolerancia a través de la regulación fetal. Es interesante que el perfil de citocinas Th1 esté activado
del complemento, las quimiocinas y las citocinas en el parto prematuro.
La inhibición local del complemento en la placenta puede
ser importante para evitar el rechazo fetal o el parto pre- Rechazo del feto
maturo, en particular en el contexto de la inflamación o de Está surgiendo la idea de que la pérdida de la tolerancia materno-
una infección. En un modelo múrido de aborto inducido por fetal puede contribuir a la muerte fetal prematura inexplicada o al
anticuerpos antifosfolipídicos, la protección contra el aborto se nacimiento prematuro espontáneo. La muerte fetal prematura
inexplicada se ha ligado a una pérdida de la tolerancia del feto el embarazo o el puerperio. En dos mujeres con un trasplante
y a la corioamnionitis crónica, que conlleva una llegada de cardíaco se produjeron anticuerpos contra antígenos fetales de la
linfocitos T a las membranas fetales.93 La corioamnionitis crónica clase II del HLA durante el embarazo que después reaccionaron
es un diagnóstico anatomopatológico inusual en la placenta, y de forma cruzada con el órgano trasplantado, lo que culminó en
difiere de forma significativa de la corioamnionitis aguda, que el rechazo del injerto. En el primer caso, el rechazo cardíaco tuvo
se refiere a la infiltración de neutrófilos de las membranas que se lugar 3 meses después del parto en una mujer que había seguido
produce a menudo en el contexto de la infección placentaria. En un régimen estable de inmunodepresores durante 17 años.95 El
la corioamnionitis crónica se encuentra un gran número de tipado del HLA en el niño y el padre del niño determinó que
linfocitos T CD3+ y CD8+ en las membranas fetales, además de los antígenos paternos presentados por el feto habían provocado
algunos linfocitos T CD4+. En una serie de casos de 30 mujeres probablemente el rechazo. Un segundo caso de rechazo cardíaco
con una muerte fetal prematura inexplicada, la corioamnionitis ligado al embarazo ocurrió tras un aborto de 8 semanas en una
crónica se diagnosticó significativamente más a menudo en casos mujer 6 años después de su trasplante.96 Un mejor conocimiento
de muerte fetal que en controles nacidos a término (60 frente al de los mecanismos de la tolerancia fetal y del rechazo del aloinjerto
38%). Además, la seropositividad materna de anti-HLA de la clase II durante y después del embarazo conducirá a mayores avances en la
fue significativamente mayor en las mujeres con una muerte identificación de las mujeres embarazadas con un riesgo especial
fetal que en las mujeres que habían alumbrado un niño vivo (36 de rechazo durante el embarazo.
frente al 11%). Se identificó un patrón parecido de cambios inmu- Resulta llamativo que se haya realizado un trasplante ute-
nitarios asociados a una respuesta antifetal materna en mujeres rino al menos en 11 mujeres y que se haya comunicado un
con algún nacimiento prematuro espontáneo, que incluyó una nacimiento vivo tras el trasplante.97 En las mujeres con un tras-
frecuencia significativamente mayor de corioamnionitis crónica, plante uterino se ha publicado que la menstruación se reanuda
seropositividad materna anti-HLA de la clase I y depósito del en la receptora tan solo 43 días después del trasplante. Se han
complemento (C4d) a lo largo del endotelio de la vena umbili- publicado episodios de rechazo que se han revertido bien con
cal. Estas observaciones indican que es frecuente una respuesta corticoesteroides. A la mujer con un hijo nacido vivo se le trans-
inmunitaria antifetal materna similar a un rechazo del aloinjerto firió un embrión 1 año después del trasplante y se mantuvo con
en casos de muerte fetal inexplicada y nacimiento prematuro tacrólimus, azatioprina y corticoesteroides a lo largo del embarazo;
espontáneo. La conclusión de que la tolerancia materna del también se usaron los corticoesteroides para revertir un episodio
feto puede estar alterada se apoya también en observaciones de rechazo leve que se diagnosticó durante el embarazo. El flujo
e hipótesis recurrentes en torno a las infecciones perinatales sanguíneo a través de los vasos uterinos y el crecimiento fetal
(p. ej., L. monocytogenes) a través de una reducción de TREG fueron normales a lo largo del embarazo; sin embargo, surgió
asociada a la infección que conduce a una infiltración de la una preeclampsia a las 31 semanas de gestación, y se realizó una
placenta por linfocitos T maternos.50 Una vez que la toleran- cesárea debido a un registro cardíaco fetal anómalo. El lactante
cia materno-fetal está suficientemente alterada como para nació con un peso adecuado (1.775 g) y puntuaciones de Apgar
permitir la entrada de linfocitos T maternos en la placenta, excelentes (9, 9, 10). Aunque en algún momento se consideró
la inflamación puede entonces facilitar la invasión patógena que el trasplante uterino era imposible, ahora se ha demostra-
fetal y la muerte del feto. do que aguanta el desafío del embarazo.
TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS MEJORA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

EN EL EMBARAZO EN EL EMBARAZO
Las mujeres con un trasplante de órgano sólido presentan muchas El embarazo tiene un efecto notable sobre el curso de la
e interesantes cuestiones, como la forma en que se tolera el feto enfermedad de algunos procesos inflamatorios autoinmunes,
y el órgano trasplantado durante el embarazo. 94 Aunque se ha como la artritis reumatoide (AR) y la esclerosis múltiple, que
pensado de forma clásica que la placenta servía de barrera impene- da lugar a una mejora temporal o remisión de los síntomas
trable entre la madre y el feto, ahora sabemos que hay un tráfico (v. capítulo 46).98 La AR se caracteriza por una artritis inflamatoria
bidireccional habitual de células entre la madre y el feto.3 De simétrica que produce dolor, rigidez y tumefacción en múltiples
este modo, en casi todos los embarazos pueden encontrarse en la articulaciones. Casi tres cuartas partes de las mujeres emba-
madre células originadas en el feto, y a la inversa, encontrarse en razadas con AR experimentan una mejora de los síntomas
el feto células originadas en la madre. La persistencia prolongada durante el segundo y tercer trimestres con un retorno de los
de células fetales en la madre y de células maternas en su progenie síntomas tras el parto. Las primeras hipótesis para explicar este
lleva a la coexistencia de al menos dos poblaciones celulares en fenómeno se centraron en el papel de las hormonas sexuales; el
una sola persona, lo que se denomina microquimerismo (Mc). cortisol y la gammaglobulina placentaria se rechazaron como
Una mujer embarazada con un trasplante de órgano sólido posibles tratamientos tras estudios que comprobaron que no
tiene al menos tres fuentes, y posiblemente más, de Mc, que podían simular el efecto del embarazo sobre la AR. Es notable
comprenden el Mc fetal, el Mc materno de las células de su que la probabilidad de que el embarazo mejore los síntomas no se
propia madre que entraron cuando era un feto y las células relacione con la gravedad de la enfermedad, su duración, la edad
del aloinjerto del donante. Las CPA en la mujer embarazada, el materna ni la positividad del factor reumatoide.8 En su lugar, la
órgano del donante y las poblaciones celulares microquiméricas mejora de los síntomas de la AR se observó significativamente más
pueden presentar antígenos de cada una de ellas, lo que da lugar en las mujeres que portaban un feto con antígenos de la clase II
al menos a 16 combinaciones de antígenos y CPA.94 del HLA paternos distintos a los de la madre.99 Esta es una prueba
Mantener la tolerancia de todas estas poblaciones celulares sólida de que la genética fetal y la respuesta inmunitaria materna
es una tarea formidable y, en algunos casos, se ha demostrado frente a los antígenos del HLA paternos (fetales) interviene en la
que fracasa, lo que da lugar al rechazo del trasplante durante remisión de la AR inducida por el embarazo.
Nosotros hemos planteado antes la hipótesis de que la mejo-

carroñeras cruciales que ayudan probablemente a evitar
ra de la AR se produce como un beneficio secundario de la
que las bacterias establezcan una infección intrauterina
tolerancia de los linfocitos T y B maternos que aparece frente
durante el embarazo. Se cree que los linfocitos NK deci-
a los antígenos fetales liberados durante el embarazo, lo que se
duales (dNK) desempeñan un papel importante en la
asocia a un crecimiento placentario normal.8,100 A medida que
remodelación de las arterias espirales para establecer la
crece la placenta se desprenden células sincitiotrofoblásticas apop-
placentación normal.
tósicas (el recubrimiento epitelial externo de las vellosidades corió-
♦ Se han identificado citocinas proinflamatorias, como
nicas) que pasan a la sangre materna. Este proceso comienza en el
la IL-1β, el TNF-α y la IL-6, en el líquido amniótico,
primer trimestre y, al cabo del tercero, da lugar a que cantidades de
la sangre materna y fetal, y la secreción vaginal de las
gramos de restos fetales entren en la circulación materna a diario.
mujeres con infección intraamniótica en concentraciones
Hay antígenos fetales en estos restos apoptósicos, incluidos antí-
mucho más altas que las observadas durante el embarazo
genos de histocompatibilidad secundarios fetales.72 La fagocitosis
normal. Estas citocinas no solo sirven de marcadores de la
de estos restos por las DC maternas inmaduras podría dar lugar a
infección intraamniótica, sino que desencadenan el parto
la presentación de antígenos fetales a los linfocitos T maternos.
prematuro y pueden provocar complicaciones neonatales.
A medida que llegan los antígenos de las células apoptósicas, las DC
♦ La inmunidad adaptativa da lugar a la expansión clonal
inmaduras cambiarían de un fenotipo «tolerógeno» especializado
de los linfocitos (linfocitos T y B) y a un aumento de los
a promover la inducción de TREG, la eliminación de linfocitos T y
anticuerpos contra un antígeno específico. Aunque de
la anergia frente al antígeno fetal presentado. La mejora de la AR
respuesta más lenta, la inmunidad adaptativa se dirige
podría ocurrir por medio de las presentaciones simultáneas de
contra componentes específicos de un microorganismo
péptidos del HLA fetales y propias (asociados a la AR) por las
patógeno y es capaz de erradicar una infección que haya
DC tolerógenas y de la disminución de la inmunorreactividad
superado al sistema inmunitario innato.
de los linfocitos T maternos.
♦ La función de los linfocitos B es proteger los espacios
Las pruebas en apoyo de esta teoría proceden de estudios de
extracelulares del cuerpo (p. ej., plasma, vagina) a través
embarazos múridos y humanos. Los estudios múridos demues-
de los cuales los microorganismos patógenos infecciosos
tran la eliminación y anergia de linfocitos T maternos, la aner-
suelen diseminarse mediante la secreción de anticuerpos
gia y la inducción de TREG frente a los antígenos fetales. 9,46,61
(inmunoglobulinas). Los anticuerpos controlan la infec-
La disparidad materno-fetal entre el HLA es el mejor factor
ción por varios mecanismos, como la neutralización, la
predictivo de la mejora o remisión de la AR en el embarazo
opsonización y la activación del complemento. Se cree
humano.99 La inducción y actividad supresora de los linfocitos
que los autoanticuerpos producidos por los linfocitos B
TREG se ve reducida en el embarazo múrido singénico comparado
frente al receptor I para la angiotensina (AT1-AA) inter-
con el alogénico, lo que induce a pensar que la disparidad mater-
vienen en la inducción de la hipertensión y la proteinuria
no-fetal en el HLA es importante en el grado de tolerancia de
en las mujeres con preeclampsia y retraso del crecimiento
linfocitos T maternos alcanzada. Finalmente, se ha encontrado
fetal intrauterino.
una correlación significativa entre las concentraciones de ADN
♦ Cuando los microorganismos patógenos se replican den-
fetal humano (que representan la cantidad de restos placentarios
tro de las células (todos los virus, algunas bacterias y los
en la circulación materna) y los cambios en la actividad de la AR
parásitos), son inaccesibles a los anticuerpos y deben
durante el embarazo.9,99
ser destruidos por los linfocitos T. Se reconocen varios
linfocitos T en función de la expresión de diferentes
RESUMEN marcadores de superficie celular, entre los que se encuen-
tran CD8+ (linfocitos T citotóxicos o efectores), CD4+
Las adaptaciones del sistema inmunitario materno para (linfocitos T cooperadores) y CD4+CD25+ (linfocitos
tolerar al feto durante el embarazo son notables. Ninguna TREG). Los linfocitos T CD8+ matan a las células directa-
otra situación en medicina permite al tejido extraño ser mente, mientras que los linfocitos T cooperadores activan
tan bien aceptado y tolerado. Hemos avanzado mucho en a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos. Los
nuestro conocimiento de cómo la inmunidad materna se linfocitos TREG se consideran ahora los reguladores maes-
adapta al desafío de proteger al feto del ataque inmunitario, tros del sistema inmunitario, que actúan reduciendo las
pero necesitamos más estudios para entender cómo operan respuestas de linfocitos T específicos frente a antígenos
estos mecanismos durante el embarazo normal y alterado. La para disminuir el daño tisular durante la inflamación y
preeclampsia y el parto prematuro son trastornos obstétricos evitar la autoinmunidad.
con alteraciones conocidas del sistema inmunitario materno. ♦ El sistema inmunitario fetal, incluso muy pronto en la
Disponemos de un enorme potencial para hacer grandes gestación, tiene capacidad inmunitaria innata. La inmu-
avances en el estudio de la inmunología en el embarazo. nidad adquirida, en particular la capacidad de producir
anticuerpos, se desarrolla más lentamente y no es com-
pletamente funcional hasta bien pasado el nacimiento.
PUNTOS CLAVE Las células CD71+ parecen proteger al recién nacido de
la inflamación excesiva que generarían los microbios
♦ El sistema inmunitario innato usa métodos rápidos e comensales durante la colonización bacteriana del intes-
inespecíficos de detección de microorganismos patógenos tino a expensas de reducir la inmunidad neonatal frente
para impedir y controlar la infección al principio, y com- a las infecciones sistémicas.
prende macrófagos, linfocitos NK, el sistema del comple- ♦ La sangre fetal contiene un número alto de células tron-
mento y las citocinas. Los macrófagos tienen funciones cales hematopoyéticas, lo que la convierte en una fuente
Agradecimientos
ideal de células para el trasplante de células troncales Agradecemos a Jan Hamanishi su ayuda en el diseño gráfico.
hematopoyéticas. La necesidad calculada de uso de sangre Partes de este capítulo se basan en el material de las dos ediciones
de cordón almacenada en bancos privados es de 1 por previas de este texto, realizadas por el Dr. Hilary S. Gammill y el
1.000 a 1 por 200.000, lo que resulta rentable solo para Dr. Laurence E. Shields.
niños con una probabilidad muy alta de necesitar un
trasplante.
♦ Mantener la tolerancia frente al feto requiere varios meca-
nismos inmunitarios, tanto en la interfase materno-fetal REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
como en la periferia materna. Una interfase crucial está 1. Medawar PB. Some immunological and endocrinological problems
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porque se mantienen linfocitos TREG específicos frente a 2008;322:1562-1565.
antígenos fetales después del parto que pueden beneficiar 8. Adams KM, Yan Z, Stevens AM, Nelson JL. The changing maternal “self ”
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al siguiente embarazo. Los linfocitos TREG suprimen res- 2007;28:378-382.
puestas inmunitarias específicas frente al antígeno y están 9. Tafuri A, Alferink J, Moller P, et al. T cell awareness of paternal alloantigens
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(> 100 veces), que se mantienen tras el parto y se expanden 1989;161:336-341.
con rapidez en posteriores embarazos. Además, la hCG 11. Romero R, Brody DT, Oyarzun E, et al. Infection and labor. III. Inter-
actúa como factor quimiotáctico para los TREG hacia la leukin-1: a signal for the onset of parturition. Am J Obstet Gynecol.
interfase materno-fetal y, en el ratón, estimula el aumento 1989;160:1117-1123.
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♦ La muerte fetal prematura inexplicada se ha ligado a la pér- 13. Kawai T, Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immu-
dida de la tolerancia fetal y a la corioamnionitis crónica, nity: update on Toll-like receptors. Nat Immunol. 2010;11:373-384.
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♦ Una mujer embarazada con un trasplante de un órga- 16. Tirado-Gonzalez I, Barrientos G, Freitag N, et al. Uterine NK cells are
critical in shaping DC immunogenic functions compatible with pregnancy
no sólido tiene al menos tres o más fuentes posibles de progression. PLoS ONE. 2012;7:e46755.
pequeñas poblaciones de células extrañas (Mc) frente a las 17. Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA. Interferon gamma contributes to ini-
cuales debe mantener tolerancia: Mc fetal, Mc materno tiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine
(las células de su propia madre que entraron cuando era un natural killer cell maturation during normal murine pregnancy. J Exp Med.
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feto) y células del aloinjerto del donante. En algunos pocos 18. Ponte M, Cantoni C, Biassoni R, et al. Inhibitory receptors sensing HLA-G1
casos, el rechazo del trasplante se ha ligado a anticuerpos molecules in pregnancy: decidua-associated natural killer cells express LIR-1
antifetales que se produjeron durante el embarazo. and CD94/NKG2A and acquire p49, an HLA-G1-specific receptor. Proc
♦ Hasta ahora se ha realizado un trasplante uterino al menos Natl Acad Sci U S A. 1999;96:5674-5679.
a 11 mujeres con un hijo nacido vivo comunicado tras el 19. Bulmer JN, Longfellow M, Ritson A. Leukocytes and resident blood cells
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trasplante, lo que es notable. 20. Cirl C, Wieser A, Yadav M, et al. Subversion of Toll-like receptor signaling
♦ El embarazo tiene un efecto considerable sobre el curso by a unique family of bacterial Toll/interleukin-1 receptor domain-contai-
de la enfermedad de algunos trastornos autoinmunes o ning proteins. Nat Med. 2008;14:399-406.
inflamatorios, como la AR y la esclerosis múltiple, y da 21. Abrahams VM, Bole-Aldo P, Kim YM, et al. Divergent trophoblast responses
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CAPÍTULO 4

© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

microorganismos patógenos. El reconocimiento del microorganis-

TABLA 4-1 CITOCINAS Y SUS PRINCIPALES ACCIONES EN LA REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIA

tener efecto sobre la IgE que haya en el feto en el nacimiento; la

FIGURA 4-4 Estructura de la inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas

TABLA 4-2 INMUNODEFICIENCIAS FRECUENTES

ADA-IDCG Defecto en el metabolismo Linfocitos T, B y NK Autosómica recesiva que afecta a lactantes

TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS MEJORA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

Nosotros hemos planteado antes la hipótesis de que la mejo-

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microorganismos patógenos. El reconocimiento del microorganis-

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