Malformacion de La Corteza Traducido

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Acceso público del HHS

Manuscrito del autor
Annu Rev Pathol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2020 el 24 de enero.
Publicado en forma editada final como:

Annu Rev Pathol. 2019 24 de enero; 14: 293–318. doi: 10.1146 / annurev-pathmechdis-012418-012927.
Malformaciones del desarrollo de la corteza cerebral: moléculas y

mecanismos
Gordana Juric-Sekhar1, ^, Robert F. Hevner1,2,3, *, #

1Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, Seattle, EE. UU.
2Departamento de Cirugía Neurológica, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, Seattle, EE. UU.
3Centro de Investigación Integrativa del Cerebro, Instituto de Investigación Infantil de Seattle, EE. UU.
Abstracto
Las malformaciones del desarrollo cortical abarcan grupos heterogéneos de anomalías cerebrales estructurales,
asociadas con trastornos complejos del neurodesarrollo y diversas etiologías genéticas y no genéticas. Los avances
recientes en la comprensión de la base genética de las malformaciones cerebrales han sido impulsados por avances
extraordinarios en las tecnologías de secuenciación del ADN. Por ejemplo, las mutaciones somáticas en mosaico que
activan la señalización de mTOR en las células progenitoras corticales durante el desarrollo ahora se reconocen como la
causa de la hemimegalencefalia y algunos tipos de displasia cortical focal. Además, la investigación sobre el desarrollo
del cerebro ha comenzado a revelar la base celular y molecular de la girificación cortical y la formación de la vía de los
axones, por lo que los trastornos que involucran estos procesos pueden entenderse mejor. Las nuevas técnicas de
neuroimagen con resolución mejorada han mejorado nuestra capacidad para caracterizar malformaciones sutiles,
como las asociadas con la discapacidad intelectual y el autismo. En esta revisión, discutimos ampliamente las
malformaciones corticales y nos enfocamos en varias en las que las etiologías genéticas han dilucidado la patogénesis.
Palabras clave
Microcefalia; Hemimegalencefalia; Displasia cortical focal; Polimicrogiria; Lisencefalia;

Disgenesia hipocampal
1. INTRODUCCIÓN
Los últimos años han estado marcados por un progreso sin precedentes en la identificación rápida de
genes y vías de señalización que causan diferentes tipos de malformaciones corticales. Al mismo
tiempo, la resolución mejorada y las nuevas técnicas de neuroimagen han facilitado el reconocimiento
de malformaciones cada vez más sutiles, asociadas con trastornos como la epilepsia focal. Estudios
recientes también han revelado nuevos mecanismos de desarrollo cortical relacionados con procesos
como la girificación del cerebro, especialmente en humanos. Neuropatológico
^ gordana@uw.edu. *Correspondencia: Dr. Robert F. Hevner, rhevner@uw.edu.

# Dirección actual: Departamento de Patología, UCSD, San Diego, EE. UU.
DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN
Los autores no conocen ninguna afiliación, membresía, financiación o participación financiera que pueda percibirse como que afecte la
objetividad de esta revisión.
Juric-Sekhar y Hevner Página 2
Los estudios también han jugado un papel importante en el progreso reciente, ya que los estudios genéticos e
histológicos de muestras de cerebro de pacientes son fundamentales para el diagnóstico y la investigación. El propósito
de esta revisión es integrar estos avances en el desarrollo del cerebro, la genética y las malformaciones en una
perspectiva actualizada, enfocándose en los trastornos (como los trastornos por sobrecrecimiento cortical) donde el
progreso ha llevado a los mayores conocimientos nuevos.
2. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS MALFORMACIONES CORTICALES
2.1. Impacto de las malformaciones corticales
La corticogénesis es un proceso secuencial complejo que, en los seres humanos, conduce a la formación de una
corteza en capas con patrones giratorios y conexiones axonales consistentes. En términos generales, la
corticogénesis se puede dividir en tres etapas que se superponen parcialmente, que consisten en proliferación
celular, migración neuronal y organización cortical posmigratoria (1). La interrupción de cualquiera de los pasos
puede resultar en malformaciones del desarrollo cortical (MCD), un amplio espectro de trastornos con
morfologías corticales variadas, etiologías genéticas o extrínsecas, síndromes relacionados y manifestaciones
clínicas (2,3). La epilepsia, el retraso en el desarrollo (DD), la discapacidad intelectual (DI), el autismo y la
esquizofrenia se encuentran entre las consecuencias clínicas comunes de las MCD y, a veces, ocurren juntas en
varias combinaciones.
Se desconoce la incidencia definitiva de MCD. Hasta el 40% de las convulsiones infantiles médicamente
refractarias son atribuibles a MCD (4), y al menos el 75% de los pacientes con MCD desarrollan convulsiones
(5). Algunos MCD se descubren incidentalmente después de una resonancia magnética (MRI) para otras
afecciones o eventos no relacionados, y algunos casos probablemente nunca se detectan
(6).
2.2. Causas de malformaciones corticales; papel dede novo mutaciones

Se cree que la mayoría de las MCD son causadas por mutaciones genéticas subyacentes, que alteran las
proteínas codificadas y las vías moleculares asociadas involucradas en las etapas tempranas y / o
posteriores del desarrollo de la corteza cerebral (2). Mutaciones que surgende novo, durante la
gametogénesis o el desarrollo poszigótico, se reconocen cada vez más como causas de ECM, epilepsia,
DI y autismo (7-9). Además, agresiones ambientales, como infecciones o isquemiaen el útero en
diferentes etapas del desarrollo del cerebro, o durante el período perinatal o posnatal, puede contribuir
al desarrollo de las ECM (10,11). El momento de la agresión durante la corticogénesis también parece
afectar la gravedad de la malformación cortical, con interrupciones de procesos posteriores del
neurodesarrollo propuestos para causar interrupciones más graves de la red.
(12). La gravedad de las MCD también refleja su impacto focal o generalizado en la estructura
cortical.
Algunas MCD se asocian con mutaciones poszigóticas que producen mosaicismo somático, clasificadas
como tipo 1 (nueva mutación heterocigótica; "primer éxito") o tipo 2 (pérdida de heterocigosidad, sobre
fondo heterocigoto de línea germinal; “segundo golpe”) mosaicismo (13,14). Por ejemplo, escriba 2TSC2
Se han identificado mutaciones puntuales en lesiones de pacientes con esclerosis tuberosa (15). El
mosaicismo tipo 1 está representado por algunas formas de hemimegalencefalia y displasia cortical focal
(FCD), causada por mutaciones activadoras en genes comoPIK3CA o AKT3 (14).
2.3. Detección de malformaciones corticales.

Se pueden detectar algunas MCD, como lisencefalia, polimicrogiria o heterotopía grande (p. Ej., Nódulos
subependimarios en la esclerosis tuberosa) en el útero por ecografía fetal o resonancia magnética (16). Sin
embargo, muchas ECM se detectan posnatalmente o durante el primer año de vida, dependiendo de la
gravedad de la malformación (2). Aunque la neuroimagen es la piedra angular de la detección de la ECM, los
estudios citogenéticos y genéticos, incluida la secuenciación (profunda) de próxima generación, así como la
neuropatología, representan herramientas esenciales para el diagnóstico moderno de estos trastornos.
2.4. Clasificación de malformaciones corticales

Dado que los MCD son trastornos complejos que involucran múltiples etiologías y procesos del
neurodesarrollo, la clasificación siempre ha sido desafiante y, hasta cierto punto, incompleta.
Tradicionalmente, las MCD se han clasificado en trastornos de apoptosis o proliferación neuronal y glial;
trastornos de la migración celular; trastornos del desarrollo posmigratorio; y malformaciones causadas

por trastornos metabólicos, trastornos peroxisomales o displasia sublobar (12,17) (tabla 1). Sin embargo,
las clasificaciones continúan evolucionando con la identificación de nuevos tipos de MCD y genes
causantes, y con los avances continuos en la comprensión del desarrollo cerebral (6,18,19).
Los esquemas de clasificación incorporan cada vez más la base genética de las MCD como un principio
organizador importante (2,6). Los estudios genéticos humanos han identificado cientos de genes asociados
con uno o más tipos de MCD, que están involucrados en diversas actividades celulares, como la regulación y
apoptosis del ciclo celular, la estructura y función del citoesqueleto, la función de la membrana basal, la
migración neuronal y el metabolismo intracelular. ocupaciones.
Por ejemplo, las micrencefalias, aunque comparten un fenotipo común, son genéticamente
heterogéneas. Los genes subyacentes están involucrados en la progresión del ciclo celular y la
regulación de los puntos de control (MCPH1, CDK5RAP2, CENPJ); formación de huso mitótico
WDR62, ECM1); y duplicación y maduración del centrosoma (CDK5RAP2, ECM1) (20,21). Además,
los genes mutados implicados en la formación de microtúbulos (TUBA1A, TUBB2B, TUBB3,
TUBG1) se identifican no solo en microcefalias primarias, sino también en otras MCD, como
lisencefalia, microlisencefalia, paquigiria y varios ejemplos de polimicrogiria.
(22). Las proteínas asociadas a microtúbulos (MAP), incluidas LIS1, DCX, DYNC1H y KIF5C, están
asociadas con el desarrollo del citoesqueleto y se identifican en pacientes con microcefalia grave,
lisencefalias diversas y heterotopía subcortical en bandas (23). Las microcefalias posmigracionales (2),
que generalmente se desarrollan durante los dos primeros años posnatales, están asociadas con una
variante congénita del síndrome de Rett causado porFOXG1 mutaciones (24), y con hipoplasia
pontocerebelosa secundaria a BARRIL deleción de genes (25).
3. DESARROLLO DE LA CORTEZA CEREBRAL

La investigación sobre el desarrollo cortical ha progresado rápidamente en los últimos cinco años y, en
particular, ha estado marcada por la extensión de la investigación celular y molecular de animales de
experimentación (especialmente ratones) al cerebro en desarrollo humano. Estos avances han
ha sido especialmente relevante para comprender la morfogénesis de las circunvoluciones y los surcos, y conlleva
importantes implicaciones para los trastornos de la formación de las circunvoluciones, como la paquigiria.
Los estudios clásicos de desarrollo cortical de siglos anteriores mostraron que la proliferación celular ocurre
principalmente adyacente a los ventrículos embrionarios; que nuevas neuronas migran desde las zonas
periventriculares hacia la superficie pial, para formar la placa cortical; que las redes corticales están
organizadas en columnas, derivadas de los progenitores correspondientes de la "unidad radial"; que las capas
corticales se generan "de adentro hacia afuera", con capas profundas formadas antes que capas superficiales;
que los axones y las dendritas comienzan a crecer al mismo tiempo que la migración celular; y que los giros y
surcos se generan inicialmente por crecimiento diferencial de zonas de desarrollo en regiones de la corteza
(26, 27). Estudios posteriores han dilucidado las bases celulares y moleculares de estos procesos y han
revelado complejidades adicionales, especialmente en los últimos cinco años.

3.1. Neuronas de proyección e interneuronas: distintos tipos de células con orígenes distintos
Hasta hace unos 20 años, se pensaba que todas las neuronas corticales, incluidas las neuronas de proyección
(axón largo, glutamatérgico) y las interneuronas (axón corto, GABAérgico) surgían de células progenitoras
comunes que se dividían en la superficie ventricular del neuroepitelio embrionario. Una sucesión de importantes
descubrimientos cambió drásticamente este punto de vista. El primer descubrimiento clave fue que las
interneuronas se producen fuera del neuroepitelio cortical, en los compartimentos del prosencéfalo basal
conocidos como eminencias ganglionares (28,29). Las interneuronas, que comprenden alrededor de 15 a 20% de
todas las neuronas corticales, migran tangencialmente a todas las áreas corticales, incluido el hipocampo, antes
de integrarse radialmente en las columnas corticales. Este descubrimiento se remonta a las observaciones de
Ramón y Cajal, quien fue el primero en clasificar las neuronas corticales en neuronas de proyección e
interneuronas fundamentalmente diferentes. Los orígenes separados de las interneuronas y las neuronas de
proyección tienen implicaciones significativas para interpretar los efectos de las mutaciones en mosaico que
surgen durante el desarrollo.
3.2. Las neuronas de proyección se generan a partir de varios tipos de células progenitoras.
Los estudios realizados en los últimos años han revelado que están presentes múltiples tipos de células
progenitoras en la corteza en desarrollo, donde se producen las neuronas de proyección (Fig. 1). La fuente
principal de neuronas de proyección y células gliales en la corteza de los mamíferos son las células gliales
radiales, conocidas durante mucho tiempo como andamios que guían la migración de nuevas neuronas desde
las zonas periventriculares a la placa cortical. Los “progenitores gliales radiales” (RGP), como se les conoce ahora,
tienen la capacidad de producir diversos tipos de neuronas y glía (multipotencia), y de proliferar extensamente
por autorrenovación. Estas propiedades (multipotencia neuronal y autorrenovación extensa) marcan a las RGP
como un tipo especial de células madre neurales (NSC) en la corteza en desarrollo (30,31).
También se descubrió que un segundo tipo de células progenitoras corticales, conocidas como progenitoras
intermedias (IP), desempeñaban un papel importante en la neurogénesis cortical. Los PI se producen a partir de RGP,
pero se diferencian de ellos en varios aspectos importantes. Primero, mientras que los RGP experimentan una fase M
en la superficie ventricular, la mayoría de los IP se separan de la superficie ventricular, no solo en la zona ventricular
(VZ) sino también en la zona subventricular (SVZ), que alguna vez se pensó que albergaba solo progenitores gliales. En
segundo lugar, mientras que los RGP tienen una alta capacidad proliferativa y son multipotentes,
Los IP tienen una baja capacidad proliferativa y están estrictamente comprometidos con la producción de neuronas de
proyección. En tercer lugar, mientras que los RGP tienen procesos radiales largos, los IP solo tienen procesos cortos. En
cuarto lugar, a nivel molecular, las RGP expresan marcadores de identidad NSC como Sox2 y Sox9, pero las IP expresan
marcadores de diferenciación neuronal glutamatérgica, como Tbr2.
Dado que la gran mayoría de las neuronas de proyección cortical se generan a partir de IP (32), se ha propuesto
que influyen en las características evolutivas del desarrollo cortical, como el crecimiento de las capas superiores
corticales en especies superiores o la formación de giros y surcos por regiones localizadas. Proliferación de la
propiedad intelectual (33).
3.3. Células progenitoras basales y girificación
La mayoría de los estudios previos sobre el desarrollo cortical han utilizado ratones, que tienen muchas ventajas para la
investigación. Sin embargo, dado que los ratones tienen cerebros pequeños, naturalmente "lisencefálicos", su relevancia para
estudiar la girificación del cerebro es limitada. Para comprender cómo se forman los giros y correlacionar las malformaciones del
cerebro humano con los defectos del cerebro de los ratones, es necesario realizar estudios de especies más grandes.
La girificación es una característica antigua de la neocorteza en los mamíferos de cerebro grande de todos los
órdenes, incluidos los monotremas y marsupiales (27,34). En los mamíferos más grandes, como los primates, la
corteza en desarrollo es histológicamente más compleja que en los ratones, con una SVZ muy expandida
dividida en zonas "internas" y "externas" (35). La mayor complejidad de las zonas progenitoras fue una pista
importante que condujo a descubrimientos clave sobre el proceso de girificación.
Estudios más recientes de especies girencefálicas, incluida la corteza fetal humana en cultivos de cortes,
revelaron un nuevo tipo de células progenitoras corticales en la SVZ externa, conocidas como RGP "externas" o
"basales" (oRGP). Los oRGP se distinguieron por su ubicación en la ZSV externa de la corteza en desarrollo
humana y por su génesis observada de IP y neuronas (36). A diferencia de los RGP ventriculares o “apicales”
clásicos, los oRGP carecen de conexiones con la superficie ventricular. Sin embargo, los oRGP conservan la
capacidad de producir IP y neuronas, y expresan marcadores de identidad de NSC. Además, los oRGP expresan
algunos marcadores moleculares específicos, como el factor de transcripción HOPX. Significativamente, los
oRGP están enriquecidos en actividad de señalización de mTOR.
(37), que se ha implicado en las MCD humanas, como la megalencefalia (ver más abajo).
Al desprenderse de la superficie ventricular y migrar hacia la placa cortical, los oRGP mantienen la
organización columnar radial durante la neurogénesis, mientras expanden focalmente el área de la
superficie externa de la corteza, pero no el área de la superficie del ventrículo interno, una propiedad
clave requerida para la girificación (Fig. 1A) . Si bien los oRGP parecen estar presentes en todos los
mamíferos, su mayor abundancia en cerebros girencefálicos más grandes proporciona un sustrato
putativo para la formación de circunvoluciones. De acuerdo con esta idea, los oRGP se vuelven
abundantes poco antes del inicio de la girificación, durante la neurogénesis de las neuronas
supragranulares (capa superior) (38). Esta transición a una mayor abundancia de oRGP ocurre
aproximadamente a las 16,5 semanas de gestación en humanos. Al mismo tiempo, los RGP en la zona
ventricular mantienen contacto con la superficie ventricular,
Significativamente, los oRGP y las IP externas generadas a partir de ellos son más abundantes debajo de las regiones
corticales que forman las circunvoluciones (38,39). La amplificación de los oRGP y los IP está impulsada en parte
mediante la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (41). La participación de receptores de
FGF específicos (FGFR) en la girificación es directamente relevante para los trastornos de la girificación del
cerebro humano, como la displasia tanatofórica (ver más abajo). Además, los trastornos de la girificación del
cerebro humano, como la paquigiria y la lisencefalia, implican defectos de neurogénesis y migración que no
están bien modelados en ratones (Fig. 1B). La corteza es invariablemente delgada en modelos de ratón con
neurogénesis reducida, pero es anormalmente gruesa en humanos con neurogénesis reducida (como ocurre en
lisencefalia), debido a la alteración de la girificación y disminución del área de superficie cortical (Fig. 1B).
3.4. Neurogénesis y vulnerabilidad del desarrollo prolongadas

Si bien durante mucho tiempo se creyó que la neurogénesis cortical humana se completaba a la mitad de la
gestación, la investigación moderna ha cambiado este punto de vista. La evidencia reciente sugiere que la
génesis de las neuronas de proyección en realidad continúa hasta aproximadamente las 28 semanas de
gestación (41). En la circunvolución dentada del hipocampo, la neurogénesis continúa en el período posnatal,
aunque en niveles decrecientes con el aumento de la edad (42). La génesis prolongada de las neuronas
corticales sugiere vulnerabilidades en la vida fetal y posnatal que pueden explicar algunas malformaciones, así
como susceptibilidades a factores que modifican la neurogénesis, como la radiación y la inflamación.
3.5. Patrones y anomalías del área cortical

Los estudios en ratones y primates no humanos han demostrado que la parcelación de la corteza en distintas
regiones motoras y sensoriales y, en última instancia, la definición de áreas funcionales, está impulsada por
gradientes de expresión génica a lo largo de los ejes rostrocaudal y mediolateral (43). Algunos genes asociados
con el patrón cortical en ratones, comoTbr1 (44) y Fgfr3 (45), también están implicados en las MCD humanas. Si
bien parece probable que se produzcan alteraciones de la arealización cortical en los trastornos del
neurodesarrollo humano, se sabe muy poco acerca de estos efectos.

4. DESCRECIMIENTO CORTICAL Y DISPLASIA CORTICAL FOCAL

El "sobrecrecimiento cortical" abarca el exceso difuso o parcial (p. Ej., Hemisférico) de tejido cortical, que
puede o no cumplir con las definiciones médicas estrictas de megalencefalia (> 2,5 desviaciones estándar
por encima de la media para la edad y el sexo), pero generalmente cumple con la definición menos
estricta. de peso cerebral “mayor que el promedio para la edad y el sexo del niño” (Página de
información de Megalencefalia del NINDS). La displasia cortical focal (FCD) se refiere a lesiones más
limitadas, generalmente restringidas a uno o dos lóbulos, en las que la corteza es displásica, debido a
una organización radial y / o tangencial anormal (FCD tipo I; FCD-I), en algunos casos acompañada por
citomegalia neuronal y displasia (FCD tipo II; FCD-II). También se describen subtipos adicionales de FCD,
de manera más relevante la división de FCD-II en FCD-IIa, en la que no hay células globo presentes, y
FCD-IIb, en el que están presentes las células del globo (46). En los niños que se someten a resección de
tejido cerebral por epilepsia focal resistente al tratamiento farmacológico, la DCF es el diagnóstico
histopatológico más común (47).
En los últimos años, muchas malformaciones por sobrecrecimiento cortical y algunos tipos de FCD
(especialmente FCD-II) se han relacionado con mutaciones que provocan la sobreactivación del
receptor tirosina quinasa (RTK).→fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K)→AKT→blanco mecanicista de la vía
de señalización de rapamicina (mTOR) (48-50). Esta cascada de señalización media
proliferación de progenitores y crecimiento celular durante el desarrollo. Por tanto, la sobreactivación debida
a mutaciones genéticas provoca hiperplasia y / o hipertrofia del cerebro y, a veces, de otros órganos,
dependiendo de los genes y mutaciones específicos.
4.1. Esquema del RTK→PI3K→AKT→Vía de señalización mTOR

Muchos factores de crecimiento, como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y la mayoría
de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), activan la proliferación y el crecimiento celular
mediante la señalización a través de RTK. A su vez, estos RTK se acoplan a vías de señalización
descendentes, sobre todo el PI3K→AKT→Vía mTOR, que participa de manera crítica en el desarrollo del
cerebro. Dado que cada quinasa en la cascada tiene múltiples objetivos aguas abajo (por ejemplo,
docenas de proteínas son fosforiladas por AKT activada), la vía de señalización es extremadamente
compleja y se asemeja a una red. Además de mTOR, las vías posteriores activadas por los factores de
crecimiento RTK incluyen Ras-MAPK-Erk, FOXO, cilio primario y otros (51,52). En esta revisión, nos
centramos en los elementos de esta cascada que se han relacionado con el crecimiento excesivo
cortical, incluida la megalencefalia (MEG), la hemimegalencefalia (HME) y la FCD (Fig. 2).
Las salidas críticas de esta vía de señalización están mediadas por la proteína mTOR, una
serina / treonina quinasa que forma dos complejos, mTORC1 y mTORC2, que controlan
principalmente el crecimiento / diferenciación celular y la proliferación / supervivencia,
respectivamente (Fig. 2). Es importante destacar que mTORC1 está regulado sinérgicamente
no solo por la señalización del factor de crecimiento RTK, sino también por los aminoácidos
(leucina, arginina), así como por el balance energético general. La señalización de los
factores de crecimiento a mTORC1 está mediada por el complejo de esclerosis tuberosa
(TSC), que inhibe de forma constitutiva la actividad de mTORC1 en ausencia de factores de
crecimiento. Paralelamente, la señalización de los aminoácidos está mediada por vías que
convergen en el complejo GATOR1, compuesto por DEPDC5, Nprl2 y Nprl3. El complejo
GATOR1 inhibe la actividad de mTORC1 a menos que las concentraciones de aminoácidos

sean suficientes para apoyar el crecimiento.
Por lo tanto, los complejos TSC, GATOR1 y STRADα funcionan como frenos paralelos en la actividad de mTORC1,
que deben liberarse para la activación completa de mTORC1 (49). Todas las mutaciones que alteran las
funciones de estos complejos conducen a la activación de mTORC1 y al sobrecrecimiento cortical o FCD (tabla 2).
Una de las principales lecturas bioquímicas de la activación de mTORC1 es la fosforilación de la proteína
ribosómica S6 para formar fosfo-S6 (pS6), un marcador fácilmente detectable de la activación de mTORC1 (Fig.
3).
La activación de mTORC2 parece estar impulsada principalmente por la señalización del factor de crecimiento RTK (49,
52). Actualmente, las funciones de la activación de mTORC2 en el sobrecrecimiento cortical y FCD no están muy
claras, en parte porque no existe un ensayo conveniente para la activación de mTORC2 comparable a pS6 para
mTORC1.
La asociación de sobrecrecimiento cortical y FCD con RTK hiperactivo→PI3K→AKT→La señalización de mTOR
vincula estos trastornos con la esclerosis tuberosa (CET), un trastorno que comparte muchas características
clínicas y patológicas con FCD-IIb. De hecho, los tubérculos corticales en TSC pueden considerarse una forma
sindrómica de FCD-IIb.
4.2. Mutaciones del RTK→PI3K→AKT→Vía mTOR en sobrecrecimiento cortical y FCD

Un hito en el análisis de los trastornos del crecimiento excesivo del cerebro fue la vinculación del síndrome de Proteus,
un trastorno marcado por el crecimiento excesivo asimétrico y desigual de los tejidos somáticos (incluida la
hemimegalencefalia en algunos casos), con mutaciones somáticas en mosaico activador ("ganancia de función") en AKT1
(54). Este hallazgo confirmó hipótesis de larga data sobre la importancia médica de las mutaciones en mosaico, que
surgen durante el desarrollo y, por lo tanto, afectan solo a un subconjunto de células somáticas; y preparó el escenario
para un nuevo paradigma conceptual para comprender el crecimiento excesivo del cerebro y la DCF, así como otros
tipos de malformaciones cerebrales, incluida la heterotopía de bandas subcorticales (7).
Otros estudios, centrados en pacientes con megalencefalia o hemimegalencefalia, identificaron

rápidamente mutaciones en AKT3, PIK3CA (subunidad catalítica p110α de clase IA PI3K), PIK3R2
(subunidad reguladora p85β de clase IA PI3K), y MTOR, todo lo cual condujo a RTK
hiperactivo→PI3K→AKT→Señalización de mTOR en algún nivel (55–57).
De hecho, las variantes en numerosos genes de la vía de señalización de mTOR están involucradas en
una variedad de trastornos que afectan la función cortical, incluido el autismo, el retraso en el desarrollo
(DD), la discapacidad intelectual (DI) y la epilepsia, en los que a veces solo se detecta un crecimiento
excesivo cortical leve (58– 60). Según el tipo de mutación y los antecedentes genéticos del paciente, el
grado de sobrecrecimiento cortical puede variar de muy leve a extremo, y el grado de deterioro
funcional también puede variar. Por ejemplo,RHEB Se identificaron variantes como factores importantes
en la DI y en la megalencefalia (59). Además, se han detectado mutaciones en mosaico y en la línea
germinal en muchas PI3K→AKT→Genes de la vía mTOR, que conducen a un espectro de sobrecrecimiento
cerebral y FCD (tabla 2).
Las mutaciones específicas en cada gen son típicamente diversas, aunque a veces se observan puntos
calientes, como el AKT3 Mutación activadora p.E17K que se encuentra a menudo en pacientes con
hemimegalencefalia y otros trastornos (61). La diversidad de mutaciones está más allá del alcance de
esta revisión, pero vale la pena señalar que cuando ocurren mutaciones en mosaico, diferentes tipos de
mutaciones y mosaicismo se asocian con diferentes genes, según su importancia funcional en la vía de
señalización. Genes que codifican activadores de PI3K→AKT→Señalización mTOR, como PIK3CA, se
asocian con mutaciones activadoras ("ganancia de función") y mosaicismo de tipo 1 ("primer impacto").
Por el contrario, los genes que codifican inhibidores de PI3K→AKT→Señalización mTOR, como DEPDC5,
se asocian con mutaciones inactivadoras ("pérdida de función") y mosaicismo de tipo 2 ("segundo
golpe"). Esta distinción es un reflejo del hecho de que la sobreactivación de la vía de señalización puede
efectuarse activando la mutación de un solo alelo de un gen activador de la vía, pero la actividad de
señalización reducida normalmente requiere la inactivación de ambos alelos de los genes inhibidores de
la vía.
La abundancia de células portadoras de mutaciones en mosaico en la activación de genes como AKT3 se ha encontrado
que varía entre ~ 1% y 40% en las distintas regiones del cerebro, en trastornos como la hemimegalencefalia (61,62). El
mosaicismo variable también parece ser la regla para los inhibidores de la señalización de mTOR, comoTSC1 (hamartin) y
TSC2 (tuberina). Si bien algunos estudios anteriores no han logrado detectar la pérdida de heterocigosidad en los
tubérculos y otras lesiones de esclerosis tuberosa
(15), estudios recientes indican que las mutaciones de "segundo impacto" pueden detectarse utilizando enfoques de
secuenciación profunda (62). La baja abundancia de células mutantes en algunos casos ha elevado la
cuestión de cómo las lesiones macroscópicas, como los tubérculos y la DCF, pueden surgir de una proporción tan
pequeña de células anormales. Posiblemente, las convulsiones pueden ser provocadas por algunas neuronas anormales;
también pueden contribuir los efectos secundarios (p. ej., gliosis) y los efectos no autónomos (p. ej., factores secretados).
En efecto,AKT3 la sobreactivación da como resultado una secreción aberrante de Reelin, un importante regulador
extracelular de la migración de neuronas (63).
Otra cuestión importante ha sido si las lesiones surgen cuando las mutaciones involucran neuronas de proyección,
interneuronas o células gliales. Estudios recientes en ratones, en los quePik3ca se sobreexpresó selectivamente en
diferentes linajes, indicó que el crecimiento excesivo cortical se produjo después de la sobreexpresión en las neuronas
de proyección, pero no en las interneuronas (62). Además, en las lesiones de casos humanos, las mutaciones siempre
estuvieron presentes en las neuronas, pero solo a veces en las células gliales.
(62). Por lo tanto, las neuronas de proyección cortical mutantes parecen ser necesarias y suficientes para las
lesiones de crecimiento excesivo que involucran la PI3K.→AKT→Vía mTOR. En consecuencia, la secuenciación
profunda se ha convertido en un complemento importante de la neuropatología de los focos convulsivos resecados.

En FCD-I, mutaciones que involucran PI3K→AKT→La vía mTOR se ha detectado con mucha menos
frecuencia que en FCD-II. En dos casos de FCD-I, duplicaciones en mosaico de pequeños
segmentos cromosómicos que contienenAKT3 se han detectado (64,65). Además, una mutación
activadora deAKT3 se documentó en un caso de megalencefalia extrema (el cerebro pediátrico
más grande registrado), en el que no había neuronas citomegálicas displásicas ni células globo, y
la patología se parecía a la FCD-I (61). Estos hallazgos sugieren que algunosAKT3
las mutaciones pueden causar un sobrecrecimiento cerebral focal o difuso sin una citomegalia neuronal
marcada. Mutaciones deNPRL2 y DEPDC5 (componentes del complejo GATOR1, que inhibe mTORC1;
Fig.2) también se han informado en FCD-I, pero en ambos casos se sugirió que las resecciones de la
corteza displásica eran regiones incompletas y posiblemente exentas de FCD-II (66, 67).
Otros genes raramente implicados en FCD-I incluyen ALDH7A1 (que codifica la proteína glial
Antiquitin), también conocido como el gen causante de la epilepsia dependiente de piridoxina (68); y
STXBP1 (proteína de unión a sintaxina 1), un regulador de la liberación de vesículas sinápticas (69). En un caso,
elSTXBP1 además, se descubrió que el gen había sufrido una mutación en mosaico somático (mosaicismo de
tipo 2) dentro de la lesión FCD-I (69). Sin embargo, en la mayoría de los casos de FCD-I, no se han encontrado
mutaciones y la etiología sigue siendo desconcertante.
Si bien los RTK son los principales activadores de PI3K→AKT→En la vía mTOR, las mutaciones que involucran RTK
son mucho menos comunes en los trastornos del crecimiento excesivo del cerebro. Una excepción es una forma
de enanismo letal severo conocido como displasia tanatofórica. En esta condición, la activación de mutaciones de
FGFR3 conducen a un crecimiento excesivo del cerebro con girificación excesiva de las regiones
occipitotemporales, pero sin neuronas citomegálicas (45). Dado que FGFR3 activa PI3K→AKT→Señalización mTOR
(52), esta vía presumiblemente contribuye al crecimiento excesivo del cerebro. Curiosamente, el
sobrecrecimiento occipitotemporal refleja un gradiente deFGFR3
expresión durante el desarrollo (45). Otro importante activador RTK de PI3K→AKT→La señalización de mTOR es el factor
de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) y el receptor IGF-2 IGF1R, pero no hay mutaciones en el IGF1R Los genes
todavía se han relacionado con el crecimiento excesivo del cerebro humano. En ratones, la sobreexpresión transgénica
de IGF-1 causa un crecimiento excesivo cortical marcado (R).
4.3. Patología heterogénea de FCD, hemimegalencefalia y megalencefalia

La patología de las FCD es heterogénea, como se mencionó anteriormente, y como se encapsula

en la clasificación actual (46,71). Las características clave incluyen desorganización laminar
cortical y, en FCD-II, la presencia de neuronas displásicas citomegálicas, ya sea en ausencia (FCD-
IIa) o presencia (FCD-IIb) de "células globo" eosinofílicas. Se desconoce la importancia de las
células globo, ya que se han encontrado mutaciones en los mismos genes en FCD-IIa y -IIb (Tabla
2), pero no han surgido correlaciones genotipo-fenotipo.
Desde el punto de vista diagnóstico, los patólogos pueden detectar la activación de mTORC1 en los FCD mediante la
detección inmunohistoquímica de pS6, que está elevado en las neuronas displásicas (Fig. 3). Dado que las células
gliales exhiben niveles elevados de pS6 en la epilepsia no relacionada con la FCD o el sobrecrecimiento cortical (14), y
las células gliales mutantes no siempre están presentes en la FCD, pero las neuronas mutantes sí lo están (62), la
expresión de pS6 en las células gliales no es significativa desde el punto de vista diagnóstico. Curiosamente, los
estudios también han encontrado que las lesiones FCD-II exhiben una diferenciación anormal, incluida la coexpresión
de marcadores neuronales y gliales en neuronas displásicas, y la expresión de marcadores NSC "primitivos", como
Nestin, en células globo (72-75). Estos hallazgos probablemente reflejan el papel de PI3K→AKT→Señalización de mTOR
en la regulación de la diferenciación neuronal y glial.
Al igual que en la FCD, la patología de la hemimegalencefalia y la megalencefalia es igualmente

heterogénea. Las neuronas displásicas citomegálicas pueden estar presentes o no, al igual que otras
características como polimicrogiria, restos de células inmaduras (hamartias), heterotopía
leptomeníngea glioneuronal y heterotopía subcortical o periventricular (61,72,76).
4.4. Relación de la DCF con la esclerosis tuberosa
La esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en TSC1
(hamartin) o TSC2 (tuberina). Al igual que las formas de crecimiento excesivo del cerebro y FCD descritas
anteriormente, el TSC se clasifica como una “mTORopatía” (71). Se ha detectado un aumento de la señalización
de mTORC1, como lo indican marcadores como pS6, en tubérculos de la corteza fetal y adulta (77). En
consecuencia, ahora se considera que los tubérculos son un tipo especial de FCD-IIb y, de hecho, las dos
lesiones pueden ser indistinguibles histológicamente (78,79). Las proteínas de células madre como Nestin
también se expresan en células gigantes TSC (80), como en células globo FCD-IIb (72, 74, 75). Además, las
mutaciones enTSC1 y TSC2 parecen exhibir un espectro de FCD y hemimegalencefalia (Tabla 2).
Por otro lado, los tubérculos se calcifican con mayor frecuencia que las lesiones FCD-IIb y presentan con mayor
frecuencia cambios inflamatorios (77,80). Otras lesiones somáticas y cerebrales (como los nódulos
subependimarios) también distinguen el TSC del FCD-IIb (71,81).

4.5. Implicaciones del tratamiento de RTK→PI3K→AKT→Sobreactivación de la vía mTOR
Como una cascada de quinasas, el RTK→PI3K→AKT→La vía de señalización mTOR presenta objetivos atractivos
para la farmacoterapia, posiblemente para la prevención de convulsiones y contrarrestar los problemas del
neurodesarrollo asociados, como la discapacidad intelectual y el autismo. Esta vía también es importante en el
cáncer. De hecho, se han aprobado inhibidores de PI3K e inhibidores de mTOR.
para uso clínico (50), y everolimus, un inhibidor de mTOR, ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del
astrocitoma subependimario de células gigantes en la esclerosis tuberosa (82,83).
5. LISENCEFALIA, MALFORMACIONES DE LOS JARDINES Y

MICRENCEFALIA
Las malformaciones asociadas con la migración celular anormal a menudo también están relacionadas
con la proliferación celular anormal. Por ejemplo, la masa cerebral generalmente se reduce en las
lisencefalias clásicas (sin adoquines) (antes conocidas como "tipo I"). En consecuencia, los trastornos de
proliferación y migración se consideran juntos en esta sección. Las malformaciones de adoquines
también pueden causar la aparición de lisencefalia (antes “tipo II”), pero son mecánicamente distintas.
Las malformaciones en adoquines son el resultado de defectos en la membrana limitante del pial, lo
que lleva a una "sobremigración" neuronal hacia el espacio subaracnoideo. El espectro de
malformaciones de adoquines también incluye heterotopía glioneuronal leptomeníngea focal y
lesiones más extensas a veces clasificadas como polimicrogiria, como la corteza de adoquines
opercular bilateral causada porGPR56 mutaciones.
5.1. Lisencefalias clásicas y variantes

La lisencefalia clásica (LIS) es un trastorno de la proliferación y migración neuronal caracterizado principalmente
por circunvoluciones ausentes (agiria) o excesivamente anchas (paquigiria), junto con engrosamiento y
desorganización cortical, y neuronas ectópicas o fuera de lugar en la sustancia blanca subcortical, que a veces
forman una banda o heterotopía nodular (2,3,19,84). El LIS es poco común, con una prevalencia estimada de
alrededor de 12 por millón de nacimientos (85). Las manifestaciones clínicas suelen ser graves, con problemas
de alimentación, retraso en los hitos motores, retraso mental o convulsiones antes de los 6 meses en la mayoría
de los casos (84,85). Las anomalías asociadas típicas del LIS clásico pueden incluir ventrículos laterales
agrandados, hipoplasia del cuerpo calloso, hipoplasia de los tractos piramidales y aceitunas inferiores y
cerebelo anormales (6,86). Los síndromes asociados con LIS clásico incluyen Miller-Dieker, Norman-Roberts y
LIS ligado al cromosoma X con genitales ambiguos (XLAG). El tamaño y el peso del cerebro suelen estar muy por
debajo del promedio; Los casos de LIS que cumplen con la definición estricta de micrencefalia (≥2,5
desviaciones estándar por debajo del promedio para la edad y el sexo) se denominan microlissencefalia.
La corteza en LIS mide 5 a 10 mm o más de espesor (en comparación con 3-5

mm), y el límite con la sustancia blanca es irregular (5,6,18). Curiosamente, se han observado
diferentes patrones laminares en LIS relacionados con diferentes genes causantes (87). Si bien el
aumento del grosor cortical frente a la reducción de la masa cerebral puede parecer paradójico, la
explicación es que el área de superficie cortical se reduce drásticamente en LIS (Fig. 1B).
Muchos genes se han relacionado con LIS y el diagnóstico ahora depende principalmente de la genética junto con la
neuroimagen. (Las formas no genéticas de LIS también ocurren pero son menos comunes). La mayoría de LIS clásico es
causada por mutaciones en genes que codifican proteínas citoesqueléticas, mientras que las formas "variantes" son
causadas por mutaciones que involucran otros tipos de proteínas, como el factor de transcripción ARX, y la proteína
secretada Reelin (87).
Deleciones y mutaciones en LIS1 (conocido oficialmente como PAFAH1B1), ubicado en el cromosoma

17p13.3, explica muchos casos de LIS, y este fue el primer gen LIS en ser identificado (88).
Juric-Sekhar y Hevner Pagina 12
Microdeleciones cromosómicas que afectan LIS1 más otros genes causan la mayoría de los casos de síndrome
de Miller-Dieker (89). losLIS1 El gen codifica una proteína de 45 kDA con funciones duales, como subunidad
reguladora del factor activador de plaquetas acetilhidrolasa 1B, y como componente del citoesqueleto
neuronal que interactúa con proteínas asociadas a microtúbulos, especialmente dineína, y por lo tanto es
importante para la división celular. y migración (90). Mutaciones somáticas de
LIS1, que afectan solo a un subconjunto de neuronas corticales, causan heterotopía de banda subcortical (91).
Pafah1b1 Los ratones mutantes muestran una desorganización dependiente de la dosis de las capas corticales (92).
Una forma ligada al cromosoma X de LIS en los hombres, o de heterotopía subcortical ("doble corteza") en las
mujeres, es causada por mutaciones en el DCX Gen (Doublecortin) en Xq22.3-q23. DCX es una proteína asociada
a microtúbulos que se expresa en IP y neuronas posmitóticas. La mayoría de los casos de LIS clásico están
asociados conLIS1, mientras que la mayoría de los casos de heterotopía en banda subcortical (SBH) se asocian
con DCX mutaciones. LIS1El LIS relacionado afecta más severamente a las regiones posteriores del cerebro,
mientras que DCXEl LIS relacionado es más severo en la corteza anterior (19,84).
Las tubulinopatías son otro grupo de trastornos citoesqueléticos, causados por mutaciones en los
genes de la tubulina, que pueden causar LIS, microlisencefalia, SBH y otras MCD (fig. 4). Mutaciones en
TUBA1A, que codifican tubulina α-1A, fueron los primeros en asociarse con LIS (93).
Aproximadamente el 1% de los pacientes con LIS clásico tienen una mutación recurrente en elTUBA1A
gen, y el 30% de los pacientes con LIS e hipoplasia cerebelosa también presentan TUBA1A
mutaciones (94). Además, otras isoformas de α-, β- y γ-tubulina, y varias isoformas de kinesina y dineína, se han
asociado con LIS y con MCD relacionadas, incluidas microcefalia, paquigiria, SBH y malformaciones de
adoquines similares a la polimicrogiria (6, 22,94,95). Los microtúbulos están involucrados en la mitosis, la
formación del centrosoma, la organización de la estructura intracelular, la búsqueda de rutas de los axones y el
transporte de proteínas, lo que explica las diversas MCD causadas por tubulinopatías. El desarrollo cerebral
anormal en al menos algunas tubulinopatías es causado por un efecto negativo dominante de mutaciones de
sentido erróneo heterocigotas
(95).
Algunas formas de LIS genético se consideran "variantes" porque no afectan directamente las funciones
citoesqueléticas. Uno de ellos es XLAG, resultante de mutaciones de un gen del factor de transcripción,ARX, en
Xp22.3. Los pacientes con XLAG tienen LIS de tres capas predominantemente occipital, agenesia del cuerpo
calloso, ganglios basales anormales, defectos del tracto talamocortical e hidrocefalia (18,19,87). Además,
aproximadamente el 5-10% de los pacientes con DI ligada al cromosoma X (pero no XLAG) tienenARX
mutaciones. ARX las mutaciones causan una reducción de las neuronas GABAérgicas en los ganglios basales y la
corteza cerebral (96), y XLAG a veces se ha considerado una "interneuronopatía". Sin embargo, ARX también
juega un papel importante en el desarrollo de las neuronas de proyección cortical (97).

Otra variante de LIS es causada por mutaciones de RELN, que codifica la proteína extracelular Reelin, que actúa
regulando tanto la migración celular como la señalización de mTOR (98). Pacientes con mutaciones autosómicas
recesivas deRELN, o su receptor VLDLR (reelinopatías), tienen alteraciones del desarrollo con DD global y
comienzo temprano de epilepsia generalizada. El fenotipo de las reelinopatías en la resonancia magnética varía
desde un patrón circular simplificado con un engrosamiento cortical leve hasta un LIS franco con un
engrosamiento cortical sustancial (6).
La microlisencefalia representa un grupo heterogéneo de trastornos raros (Di Donato et al,

2017). La microlisencefalia puede ser causada porRELN mutaciones (síndrome de Norman-Roberts). Además, como se
señaló anteriormente, algunas tubulinopatías resultan en microlissencefalia, la mayoría de las veces relacionada con
TUBA1A, con menos frecuencia TUBB2B, TUBB3 o TUBG1 mutaciones (99). Mutaciones enCIT
(que codifica la cinasa de cidra, importante en la mitosis) también se ha relacionado con la microlisencefalia
(100). Otro grupo incluye pacientes con enanismo primordial osteodisplásico microcefálico autosómico
recesivo tipo 1 (MOPD-1), que exhiben predominantemente microlisencefalia de 3 capas anterior,
heterotopía glioneuronal, hipoplasia del cuerpo calloso y defectos del mesencéfalo y rombencéfalo (101).
Recientemente, mutaciones enRNU4ATAC, un pequeño gen de ARN nuclear no codificante involucrado
en el empalme, se ha relacionado con MOPD-1 (102).
5.2. Malformaciones de adoquines

El LIS de adoquines, anteriormente conocido como LIS tipo II (103), es el resultado de una alteración de la
membrana basal cerebral y de la formación de la glía limitante, generalmente atribuida a defectos en la unión
de la glía radial a la membrana basal. El LIS de adoquines representa el extremo severo de un espectro,
generalmente caracterizado por la migración de neuronas y glía hacia el espacio subaracnoideo, lo que
confiere una apariencia irregular de “protuberancias” a la superficie cortical (6). Las malformaciones de
adoquines son predominantemente trastornos autosómicos recesivos con anomalías cerebrales, oculares y
musculares.
Las diferentes formas de LIS de adoquines graves incluyen el síndrome de Walker-Warburg (WWS), la
enfermedad músculo-ojo-cerebro (MEB) y la distrofia muscular congénita de Fukuyama (FCMD). El más grave de
ellos es el raro síndrome de la gripe aviar, con una incidencia de 1,2 casos por cada 100.000 nacidos vivos (104).
Por el contrario, FCMD, vinculado aFKTN y FKRP mutaciones y se encuentra principalmente en poblaciones
japonesas, es típicamente mucho menos grave clínicamente (105,106). El fenotipo cortical de FCMD varía desde
una corteza cerebral casi normal con poca heterotopía hasta LIS de adoquines con grandes espacios y
protuberancias en la superficie cortical prominentes (107).
Estos trastornos relacionados (WWS, MEB, FCMD) son causados por mutaciones en enzimas que
glicosilan el α-distroglicano, codificado por genes que incluyen POMT1, POMT2, POMGNT1,
FKTN, FKRP, y GRANDE. Juntas, estas enfermedades se conocen como α-distroglicanopatías.
(107). Mutaciones enTMEM5 y ISPD genes, también implicados en la glicosilación de distroglicanos,
también se detectaron recientemente en LIS de adoquines grave (108). La glicosilación defectuosa de α-
distroglicano en el extremo basal de la glía radial causa defectos de adhesión de la glía radial a la
membrana basal pial, lo que lleva a una “sobremigración” neuronal aberrante hacia el espacio
subaracnoideo (109).
Otros genes importantes para la estructura y función de la membrana basal también se han relacionado con
las MCD de adoquines. Mutaciones que involucran lamininas o glicosiltransferasas, incluyendo
CORDERO1, CORDERO2, LAMC3, y SRD5A3 se han relacionado con malformaciones de adoquines (110,111).
Mutación deGPR56, que codifica un receptor de colágeno III, también se asocia con una MCD de adoquines,
que se manifiesta como disgenesia similar a la polimicrogiria frontoparietal bilateral
(112).
5.3. Micrencefalia
La micrencefalia (que se refiere al cerebro pequeño) generalmente se reconoce por microcefalia (cabeza
pequeña). Las formas más graves, las micrencefalias primarias, son causadas por defectos en genes
importantes para la división celular, revisados en otro lugar (113). Curiosamente, la micrencefalia menos
grave puede resultar de defectos en PI3K→AKT→Señalización de mTOR, como mutaciones con pérdida de
función de AKT3 (114). Las causas no genéticas de la micrencefalia incluyen lesiones tóxicas, infecciosas e
isquémicas, como la exposición fetal al alcohol o la infección por el virus del Zika.
6. POLIMICROGIRIA
Al igual que la lisencefalia, la polimicrogiria (demasiadas circunvoluciones demasiado pequeñas) se ha
aplicado de diversas formas a las MCD de etiología e histopatología extremadamente diversas. Por tanto,
según las definiciones más amplias, la polimicrogiria se observa en muchos trastornos genéticos
heterogéneos, incluidos los síndromes de sobrecrecimiento cerebral (tabla 2); malformaciones de
adoquines; corteza con circunvoluciones excesivas pero relativamente bien formadas (poligiria), como en
la displasia tanatofórica; y formas únicas de disgenesia cortical, como en la monosomía 1p36 (115). Sin
embargo, las definiciones de polimicrogiria siguen sin resolverse, incluso entre los neuropatólogos. Por
ejemplo, un estudio reciente sugirió que la polimicrogiria se define esencialmente por la fusión de la
capa molecular a través de las circunvoluciones (116), mientras que otro informó que la fusión está
presente en menos de un tercio de los casos.
Dadas estas discrepancias en la definición y las características de la polimicrogiria, y para evitar la
redundancia con categorías como el crecimiento excesivo del cerebro y las malformaciones de adoquines, la
polimicrogiria se puede considerar por ahora como un grupo descriptivo que se puede aplicar en muchas
circunstancias, en lugar de como una estructura distinta e independiente. clase de MCD.

7. DEFECTOS DE AXON PATHWAYS

7.1. Agenesia del cuerpo calloso: parcial y completa
Las anomalías del cuerpo calloso, que incluyen agenesia completa y parcial, así como disgenesia, se
encuentran entre las malformaciones cerebrales más comunes, observadas de forma aislada o asociadas
con síndromes de malformaciones complejas (118). La prevalencia global estimada de anomalías callosas
es de 3 a 7 por 1000 nacimientos y alcanza el 3 a 5% en pacientes con diversos trastornos del desarrollo
cerebral (118,119). La mayoría de los pacientes con agenesia callosa (~ 75%) muestran una inteligencia
normal, y el resto presenta algún grado de DI (119).
Las anomalías callosas a menudo se diagnostican mediante estudios de neuroimagen. La formación

inicial del cuerpo calloso depende de la coordinación entre las neuronas de proyección callosa que
extienden los axones hacia la línea media y múltiples estructuras de la línea media que pueden guiar
los axones callosos, como la cuña glial. Esta conclusión se basa en observaciones de ratones
transgénicos, en los que los defectos del cuerpo calloso se han asociado con mutaciones que
perturban el desarrollo de las neuronas o la cuña glial (120-122).
La etiología de la mayoría de las anomalías callosas humanas sigue siendo desconocida, aunque
contribuyen factores genéticos y no genéticos. Se estima que hasta el 45% de las anomalías callosas se
asocian con defectos genéticos, incluido el 20% con aberraciones cromosómicas, y la
el resto con síndromes genéticos causados por variantes genéticas únicas o múltiples (118). De hecho, una
gran cantidad de MCD incluyen defectos de la callosidad y, por lo tanto, implican a una cantidad igualmente
grande de genes en el desarrollo de la callosidad (2, 19, 22, 123). Por ejemplo, las ciliopatías como el síndrome
orofaciodigital tipo 1, el síndrome de Meckel-Gruber, el síndrome de Joubert, la discinesia ciliar primaria y el
síndrome de Bardet-Biedl a menudo incluyen defectos callosos y hay docenas de genes de ciliopatía (124, 125).
Las causas genéticas de la agenesia callosa aislada parecen más esquivas, dada la falta de fenotipos
fuertes y estudios familiares. Sin embargo,CDK5RAP2 (MDPH3), un gen vinculado a la microcefalia
autosómica recesiva, también se vinculó recientemente a la agenesia callosa aislada
(126).
7.2. Otras vías de axones

Aún más esquivos son los genes relacionados con la formación o la guía de otras vías de axones, como la vía
corticotalámica. La evaluación de estos tractos axónicos en seres humanos requiere técnicas sofisticadas,
como la obtención de imágenes por tensor de difusión (DTI) por neurorradiología, y es posible que los
defectos no tengan fenotipos claros. En futuros estudios de trastornos como el DI y el autismo que carecen de
MCD definidos pero que están vinculados a genes específicos, puede ser útil estudiar la organización axonal
mediante métodos como DTI, ya que el cableado cerebral puede ser igualmente importante para las
estructuras celulares en tales casos.
8. CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

Entre las implicaciones más importantes de la investigación reciente, ha quedado claro que muchas MCD
genéticas abarcan múltiples categorías de clasificación basadas en la morfología y los mecanismos primarios
como la proliferación, diferenciación y migración. La polimicrogiria, por ejemplo, abarca varias categorías. Esto
refleja la participación de algunos genes, como las tubulinas, en diversos procesos desde la división celular
hasta el crecimiento de axones. Por tanto, los diagnósticos genéticos son un complemento cada vez más
importante de la patología.
Además de los desafíos de la clasificación y el diagnóstico, también ha quedado claro que algunas MCD
genéticas, especialmente las FCD, pueden surgir de mutaciones en mosaico somático tipo 1 o tipo 2 en muchos
genes diferentes. La secuenciación profunda de los tejidos cerebrales resecados, junto con la aplicación de
marcadores como pS6 para evaluar la activación de mTORC1 (Fig. 3), puede ayudar a resolver las incertidumbres
sobre el gen y las vías involucradas, así como el tipo de mosaicismo.
Si bien se ha logrado un gran progreso en el estudio de las MCD, quedan por explorar defectos sutiles, como la
desorganización de las vías de los axones y la arealización cortical en trastornos como el autismo. Si bien los
estudios genéticos de la DI y el autismo han revelado el importante papel dede novo mutaciones, técnicas más
sofisticadas en neuroimagen, como DTI para detectar defectos axónicos, y resonancia magnética funcional para
evaluar la arealización cortical, pueden ayudar a avanzar en las caracterizaciones fenotípicas. Los avances en
estas y otras áreas de la investigación de la ECM serán importantes para impulsar el progreso futuro en el
diagnóstico y el tratamiento.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Con el apoyo de las subvenciones NIH R01 NS092339 y R01 NS085081 para RFH Agradecemos a nuestros colegas en la
investigación de malformaciones corticales, especialmente al Dr. William Dobyns y al Dr. Ghayda Mirzaa, por su constante
aliento y estimulantes discusiones.
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Figura 1.
Comparación del desarrollo cortical y la neurogénesis defectuosa en ratones y humanos. (A) Desarrollo
normal. En ratones, las RGP clásicas predominan durante la neurogénesis temprana (capa profunda) y
tardía (capa superficial), y la corteza carece de circunvoluciones y surcos. En los seres humanos, se
produce una transición de las RGP clásicas a las oRGP principalmente entre la neurogénesis temprana y
la tardía, cuando comienzan a formarse giros y surcos. La abundancia de oRGP e IP externas es mucho
mayor debajo de los posibles giros. (B) La neurogénesis reducida en ratones conduce a un
adelgazamiento cortical. En los seres humanos, la neurogénesis reducida suele asociarse con una
alteración de la girificación (lisencefalia o paquigiria) y conduce a un aumento del grosor cortical.
Abreviaturas: CP: placa cortical; ctx: corteza; IP: progenitor intermedio; IZ: zona intermedia; LIS:
lisencefalia; MZ: zona marginal; N-LL: neurona destinada a capas inferiores; N-UL: neurona destinada a
capas superiores; oRGP: progenitor glial radial externo; PAC: paquigiria; RGP: progenitor glial radial; SVZ:
zona subventricular; tRGP: progenitor glial radial truncado; VZ: zona ventricular; wm: materia blanca.
Figura 2.
La vía de señalización RTK-PI3K-AKT-mTOR. (A) Las vías están impulsadas por factores de crecimiento que
interactúan con sus receptores (RTK), así como por factores metabólicos intracelulares, incluidos el estado
energético y los aminoácidos. Los activadores son de color verde y los inhibidores de rojo. Las moléculas que
se sabe que están relacionadas con el crecimiento excesivo del cerebro o FCD se indican en negrita. (B)
Composición de subunidades de complejos de proteínas clave vinculados al crecimiento excesivo del cerebro
o FCD. Los genes que codifican p110α (PIK3CA) y p85β (PIK3R2) también se indican.
Figura 3.
La activación irregular de mTORC1 en un caso de FCD-IIa refleja un mosaicismo somático. (A)

Inmunorreactividad de fosfo-S6 en muestra de resección cortical a bajo aumento. Tenga en cuenta las
variaciones locales en la abundancia de células inmunorreactivas. (B) Un aumento mayor muestra un
área de neuronas displásicas relativamente abundantes con inmunorreactividad de fosfo-S6 alta. (C) Un
área de escasas neuronas displásicas. (D, E) La inmunofluorescencia de dos colores para detectar fosfo-
S6 (rojo) y NeuN (verde) demuestra que una sola neurona displásica con alta expresión de fosfo-S6. (F, G)
Alta expresión de fosfo-S6 en subpial (F) y capa profunda
(G) los astrocitos no tiene importancia diagnóstica, ya que esto se puede observar en todas las formas de
epilepsia (Jansen et al., 2015). Barra de escala (A): 1 mm. Barra de escala (B): 50 µm para B, C; 25 µm para C – F.
Figura 4.
Las tubulinopatías afectan múltiples procesos en el desarrollo cortical y causan MCD
heterogéneas. Los cuadros representan la expresión, funciones y MCD asociados conTUBA1A,
TUBA8, TUBB2A, TUBB2B, TUBB3, TUBB4A, TUBB5, y TUBG1. Abreviaturas: CFEOM3: fibrosis
congénita de músculos extraoculares tipo 3; CP: placa cortical; H-ABC: hipomielinización
con atrofia de los ganglios basales y cerebelo; IZ: zona intermedia; LIS: lisencefalia; LIS-CH:
lisencefalia con hipoplasia cerebelosa; MIC: microcefalia congénita; MLIS:
microlissencefalia; MTOC: centros de organización de microtúbulos; MZ: zona marginal

(neuronas de Cajal-Retzius en amarillo); PAC: paquigiria; PMG: polimicrogiria; PMG-ONH:
polimicrogiria con hipoplasia del nervio óptico; SBH: heterotopía de bandas subcorticales;
SGP: patrón de giro simplificado; SVZ: zona subventricular; VZ: zona ventricular.
Manuscrito del autor Manuscrito del autor Manuscrito del autor Manuscrito del autor
Tabla 1.
Clasificación simplificada de MCD genéticos
Grupo MCD Tipo MCD Morfologías Vías relacionadas
Trastornos de proliferación, apoptosis Microcefalias Microcefalia, microlissencefalia Alobar, Tubulinopatías, proteínas asociadas a microtúbulos
y / o diferenciación lobar, variante de holoprosencefalia Reducción de RTK-PI3K-AKT-mTOR
Camino del erizo sónico
Diferenciación de la línea media
Juric-Sekhar y Hevner
Trastornos por sobrecrecimiento cortical Megalencefalia, hemimegalencefalia, RTK-PI3K-AKT-mTOR hiperactivo

(focal y difuso) polimicrogiria, FCD-II
Trastornos de la migración neuronal Espectro de lisencefalia clásica Lisencefalia lisa, microlissencefalia, Tubulinopatías, proteínas asociadas a los microtúbulos
heterotopia de banda subcortical Lisencefalias variantes (no citoesqueléticas)
Malformaciones de adoquines Lisencefalia rugosa, polimicrogiria, Distroglicanopatías

heterotopia glioneuronal leptomeníngea Otros trastornos de interacción membrana basal-glía limitante
Heterotopía periventricular Heterotopia periventricular lineal o nodular Proteínas asociadas a microtúbulos
Dislaminación sin displasia citológica FCD-I RTK-PI3K-AKT-mTOR hiperactivo

o anomalía del crecimiento Otras formas raras (p. Ej., Síndrome de Rett variante)
Trastornos de la formación de la vía de los axones Defectos callosos aislados Agenesia, hipogénesis, disgenesia del cuerpo Crecimiento y orientación de axones
calloso Diferenciación de la línea media
Otros defectos axónicos aislados Desconocido Crecimiento y orientación de axones

(putativos)
Página 28
Tabla 2.
Genes relacionados con el sobrecrecimiento cortical y los FCDa
Gene Mutaciones típicas Síndromes B METRO H I IIa IIb Cuerpo Referencias

Cerebro
AKT1 mosaico postzigótico GOF Proteo HMEG DAKOTA DEL NORTE

+ DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
Crecimiento excesivo asimétrico que 54, 62
afecta a múltiples tejidos
DAKOTA DEL NORTE

DAKOTA DEL NORTE
AKT3 línea germinal de novo> mosaico MPPH DMEG, HMEG, FCD-Ib, + + + DAKOTA DEL NORTE: AKT3 se expresa 56, 57, 61, 62, 64, 65,
postzigótico, GOF; o chr microdup heterotopía periventricular o específicamente en el cerebro 127
subcortical
CCND2 línea germinal de novo MPPH DMEG + DAKOTA DEL NORTE

DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
Polidactilia postaxial 128
DEPDC5 línea germinal heterocigota, C D DAKOTA DEL NORTE

+ DAKOTA DEL NORTE
+ + DAKOTA DEL NORTE 62, 66, 129-133
BPP HMEG, FCD-I, FCD-IIa / b
mosaico postzigótico LOF
FGFR3 GOF constitucional de novo TD Occipito-temporal + DAKOTA DEL NORTE

DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
Enanismo severo 45
hipergiro
MTOR mosaico, GOF DAKOTA DEL NORTE MEG, HMEG, FCD-IIa / b + + DAKOTA DEL NORTE
+ + Mosaicismo pigmentario 127, 129, 134-137
NPRL2 línea germinal heterocigota, LOF C mi DAKOTA DEL NORTE

DAKOTA DEL NORTE
+ + DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE 62, 67
DAKOTA DEL NORTE FCD-Ia, FCD-IIa
NPRL3 familiar, heterocigoto C FCD-IIa DAKOTA DEL NORTE

DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
+ DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE 67, 138
DAKOTA DEL NORTE
línea germinal, LOF
PIK3CA mosaico GOF CLAVOS DE OLOR DMEG, HMEG, FCD-IIa + + DAKOTA DEL NORTE
+ DAKOTA DEL NORTE
CLAVOS: lipomatosos 14, 57, 62, 127
(grave), MCAP sobrecrecimientos, vasculares
(moderar) malformaciones, nevos epidérmicos,
anomalías espinales / esqueléticas
MCAP: sobrecrecimiento asimétrico,
poli / sindactilia, capilar /
malformaciones linfáticas
PIK3R2 constitucional de novo> MPPH, BPP DMEG, HMEG + + DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
Polidactilia 57, 62, 139, 140
mosaico postzigótico, GOF
PTEN línea germinal con mosaico Cowden, PTEN- DMEG, HMEG, FCD-IIb + + DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
+ Hamartomas (p. Ej., Oral 14, 141
postzigótico LOF F pápulas papilomatosas)
HTS
RHEB GOF constitucional de novo DAKOTA DEL NORTE MEG + DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE 59
STRADA GOF constitucional de novo PMSE MEG + DAKOTA DEL NORTE

DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
Polihidramnios 53
TSC1 línea germinal con mosaico TSC Tubérculos subependimarios DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
+ + Angiofibromas faciales, parche de 62, 142-144
postzigótico LOF nódulos, SEGA, FCD-IIa / b shagreen, fibromas unguales,
angiomiolipoma renal, rabdomioma
cardíaco
TSC2 línea germinal con mosaico TSC Tubérculos subependimarios DAKOTA DEL NORTE
+ DAKOTA DEL NORTE
+ DAKOTA DEL NORTE
Angiofibromas faciales, parche de 62, 80, 142-144
postzigótico LOF nódulos, SEGA, HMEG, shagreen, fibromas unguales,
FCD-IIa angiomiolipoma renal, rabdomioma
cardíaco
Página 29
a
Abreviaturas: BPP: polimicrogiria perisilviana bilateral; cr: cromosómico; CBTE: ectopia de amígdalas cerebelosas; CLAVOS: sobrecrecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares, nevos epidérmicos y
escoliosis / anomalías esqueléticas / espinales; DMEG: hemimegalencefalia displásica; GOF: ganancia de función; H: hemimegalencefalia; HMEG: hemimegalencefalia; I: FCD-I; IIa: FCD-IIa; IIb: FCD-IIb; LOF: pérdida de
función; microdup: microduplicación; M: megalencefalia; MCAP: malformación capilar megalencefalia; MEG: megalencefalia; MPPH: megalencefalia-polimicrogiria-polidactililhidrocefalia; ND: no detectado; PMG:
polimicrogiria; PTEN-HTS: síndrome tumoral PTEN-hamartoma; SBH: heterotopía de bandas subcorticales; SEGA: astrocitoma subependimario de células gigantes; TD: displasia tanatofórica. +: informado en al menos un
caso. Otras abreviaturas como en el texto.
B
La hidrocefalia / ventriculomegalia y la ectopia de amígdalas cerebelosas / Chiari-I son hallazgos comunes que acompañan al sobrecrecimiento cortical. La polimicrogiria (a menudo perisilviana bilateral) y / o la paquigiria también son
Hallazgos frecuentes en megalencefalia o hemimegalencefalia. La polimicrogiria perisilviana bilateral está documentada conPIK3R2 (139) y DEPDC5 (133) mutaciones. La hiperplasia callosa está documentada en una
minoría de megalencefalia y hemimegalencefalia. Se encontró heterotopía nodular periventricular en pacientes con línea germinalAKT3 mutaciones (61) y heterotopía nodular subcortical en AKT3
amplificación debida a la microduplicación cromosómica (64).
C
DEPDC5, NPRL2, y NPRL3 las mutaciones también se asocian con epilepsia del lóbulo temporal, convulsiones febriles y epilepsia del lóbulo frontal (133).
D
FCD-I se asoció con DEPDC5 mutación, pero se sospechaba FCD-II residual (66).
mi
FCD-Ia se ha asociado con NPRL2 mutación, pero se consideró probable la FCD-II residual (67).
F
PTEN-HTS también se conoce como síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba.
Página 30

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Publicado en forma editada final como:

Malformaciones del desarrollo de la corteza cerebral: moléculas y

Gordana Juric-Sekhar1, ^, Robert F. Hevner1,2,3, *, #

Microcefalia; Hemimegalencefalia; Displasia cortical focal; Polimicrogiria; Lisencefalia;

^ gordana@uw.edu. *Correspondencia: Dr. Robert F. Hevner, rhevner@uw.edu.

progreso ha llevado a los mayores conocimientos nuevos.

2. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS MALFORMACIONES CORTICALES

2.1. Impacto de las malformaciones corticales

morfologías corticales variadas, etiologías genéticas o extrínsecas, síndromes relacionados y manifestaciones

afecciones o eventos no relacionados, y algunos casos probablemente nunca se detectan

2.2. Causas de malformaciones corticales; papel dede novo mutaciones

2.3. Detección de malformaciones corticales.

neuropatología, representan herramientas esenciales para el diagnóstico moderno de estos trastornos.

2.4. Clasificación de malformaciones corticales

trastornos de la migración celular; trastornos del desarrollo posmigratorio; y malformaciones causadas

migración neuronal y el metabolismo intracelular. ocupaciones.

3. DESARROLLO DE LA CORTEZA CEREBRAL

particular, ha estado marcada por la extensión de la investigación celular y molecular de animales de

experimentación (especialmente ratones) al cerebro en desarrollo humano. Estos avances han

revelado complejidades adicionales, especialmente en los últimos cinco años.

surgen durante el desarrollo.

marcadores de diferenciación neuronal glutamatérgica, como Tbr2.

propiedad intelectual (33).

3.3. Células progenitoras basales y girificación

importante que condujo a descubrimientos clave sobre el proceso de girificación.

oRGP están enriquecidos en actividad de señalización de mTOR.

3.4. Neurogénesis y vulnerabilidad del desarrollo prolongadas

como susceptibilidades a factores que modifican la neurogénesis, como la radiación y la inflamación.

3.5. Patrones y anomalías del área cortical

neurodesarrollo humano, se sabe muy poco acerca de estos efectos.

4. DESCRECIMIENTO CORTICAL Y DISPLASIA CORTICAL FOCAL

dependiendo de los genes y mutaciones específicos.

4.1. Esquema del RTK→PI3K→AKT→Vía de señalización mTOR

GATOR1 inhibe la actividad de mTORC1 a menos que las concentraciones de aminoácidos

Una de las principales lecturas bioquímicas de la activación de mTORC1 es la fosforilación de la proteína

La asociación de sobrecrecimiento cortical y FCD con RTK hiperactivo→PI3K→AKT→La señalización de mTOR

4.2. Mutaciones del RTK→PI3K→AKT→Vía mTOR en sobrecrecimiento cortical y FCD

tipos de malformaciones cerebrales, incluida la heterotopía de bandas subcorticales (7).

Otros estudios, centrados en pacientes con megalencefalia o hemimegalencefalia, identificaron

tubérculos y otras lesiones de esclerosis tuberosa

extracelular de la migración de neuronas (63).

lesiones de crecimiento excesivo que involucran la PI3K.→AKT→Vía mTOR. En consecuencia, la secuenciación

profunda se ha convertido en un complemento importante de la neuropatología de los focos convulsivos resecados.

mutaciones y la etiología sigue siendo desconcertante.

sobrecrecimiento occipitotemporal refleja un gradiente deFGFR3

de IGF-1 causa un crecimiento excesivo cortical marcado (R).

4.3. Patología heterogénea de FCD, hemimegalencefalia y megalencefalia

La patología de las FCD es heterogénea, como se mencionó anteriormente, y como se encapsula

en la regulación de la diferenciación neuronal y glial.

Al igual que en la FCD, la patología de la hemimegalencefalia y la megalencefalia es igualmente

4.4. Relación de la DCF con la esclerosis tuberosa

subependimarios) también distinguen el TSC del FCD-IIb (71,81).

4.5. Implicaciones del tratamiento de RTK→PI3K→AKT→Sobreactivación de la vía mTOR

cáncer. De hecho, se han aprobado inhibidores de PI3K e inhibidores de mTOR.

astrocitoma subependimario de células gigantes en la esclerosis tuberosa (82,83).

5. LISENCEFALIA, MALFORMACIONES DE LOS JARDINES Y

5.1. Lisencefalias clásicas y variantes