UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE QUERÉTARO

FACULTAD DE QUÍMICA

“DESCUBRIMIENTO Y OPTIMIZACIÓN DE FÁRMACOS:

PERSPECTIVA HISTÓRICA Y TENDENCIAS ACTUALES”

LIBRO DE TEXTO

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

PRESENTA

ELISHEBA MORALES NIETO

DIRIGIDA POR

Dra. ALEJANDRA ROJAS MOLINA

SANTIAGO DE QUERÉTARO, QUERÉTARO, 2015.

 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE QUERÉTARO

FACULTAD DE QUÍMICA

“DESCUBRIMIENTO Y OPTIMIZACIÓN DE FÁRMACOS:

PERSPECTIVA HISTÓRICA Y TENDENCIAS ACTUALES”

LIBRO DE TEXTO

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

PRESENTA

ELISHEBA MORALES NIETO

DIRIGIDA POR

Dra. ALEJANDRA ROJAS MOLINA

SINODALES
Dra. ALEJANDRA ROJAS MOLINA __________________________
DIRECTOR
Dr. CÉSAR IBARRA ALVARADO __________________________
SINODAL
Dr. ANTONIO ROMO MANCILLAS __________________________
SINODAL

Q.B. SERGIO PACHECO HERNÁNDEZ

DIRECTOR DE LA FACULTAD DE QUÍMICA
ÍNDICE GENERAL

Contenido Página
INDICE GENERAL i
INDICE DE FIGURAS vi
PRÓLOGO viii

1. INTRODUCCIÓN 1
2. ANTECEDENTES 2
3. OBJETIVOS 4
3.1 General 4
3.2 Específicos 4
4. CONTENIDO 5
4.1 Reseña histórica 5
4.1.1 Inicio y evolución del uso y descubrimiento de fármacos
hasta el siglo XX 5
4.1.1.1 Los comienzos 5
4.1.1.2 Egipto 6
4.1.1.3 China 6
4.1.1.4 India 7
4.1.1.5 Grecia 8
4.1.1.6 Roma 9
4.1.1.7 Edad media 9
4.1.1.8 Árabes 10
4.1.1.9 La medicina en México: de la época prehispánica al
siglo XIX 11
4.1.1.9.1 La medicina en la época prehispánica 12
4.1.1.9.2 Medicina colonial mexicana 13
4.1.1.9.3 Transformación de la herbolaria y consolidación de

i
 la medicina tradicional mexicana 15
4.1.1.9.4 Medicina tradicional mexicana en el siglo XX 16
4.1.1.9.5 Medicina tradicional mexicana en la actualidad 18
4.1.1.9.6 Repercusión en México de los conocimientos
prehispánicos sobre herbolaria medicinal tras la
conquista 19
4.1.2 Descubrimiento de los primeros fármacos en el siglo XIX 20
4.1.2.1 Descubrimiento de la morfina 21
4.1.2.2 Primeros fármacos sintéticos: ácido acetilsalicílico y
acetofenidina 23
4.1.2.3 Descubrimiento de la penicilina 26
4.1.3 Primeros antibióticos: sulfonamidas 27
4.1.4 Nacimiento de la industria farmacéutica 29
4.1.4.1 Nacimiento de la industria farmacéutica en México y
situación actual 31
4.2 Búsqueda de compuestos bioactivos 32
4.2.1 Búsqueda no racional de fármacos 36
4.2.2 Búsqueda racional de fármacos 37
4.2.3 Obtención de compuestos líderes 38
4.2.3.1 Los productos naturales como fuentes de compuestos
líderes 39
4.2.3.1.1 Proceso de obtención de compuestos con actividad
biológica a partir de fuentes naturales 41
4.2.3.1.1.1 Criterios de selección 42
4.2.3.1.1.2 Recolección de la planta 42
4.2.3.1.1.3 Extracción 43
4.2.3.1.1.4 Separación 44
4.2.3.1.1.5 Cribado antimicrobiano o farmacológico 44
4.2.3.1.1.6 Purificación de los compuestos bioactivos 45

ii
 4.2.3.1.1.7 Elucidación y caracterización de la
estructura química de los compuestos
purificados 45
4.2.3.1.2 Desventajas del uso de productos naturales para la
búsqueda de fármacos 46
4.2.3.2 Los compuestos sintéticos como fuentes de moléculas
líderes 46
4.2.3.2.1 Química combinatoria 46
4.2.3.2.1.1 Técnicas sintéticas y combinatorias 48
4.2.3.2.1.2 Problemas de la química combinatoria 50
4.2.3.2.2 Espacio químico 51
4.2.3.2.3 Síntesis orientada a la diversidad 52
4.2.3.2.4 Síntesis asimétricas 53
4.2.3.2.5 Síntesis total de un producto natural 56
4.2.3.3 Diseño de fármacos asistido por computadora 57
4.2.3.3.1 Diseño basado en el ligando 58
4.2.3.3.2 Diseño basado en el receptor 58
4.2.3.3.3 QSAR: Relación cuantitativa estructura-actividad 59
4.2.3.3.3.1 Descriptores 62
4.2.3.3.3.1.1 Unidimensionales 62
4.2.3.3.3.1.2 Bidimensionales 62
4.2.3.3.3.1.3 Tridimensionales 62
4.2.3.3.3.2 Perfiles de afinidad virtual 63
4.2.3.3.4 Modelado molecular 63
4.2.3.3.5 Ventajas y desventajas de los estudios in silico 64
4.2.4 Cribado de Alta Eficiencia 64
4.2.4.1 Antecedentes del cribado de Alta Eficiencia 65
4.2.4.2 Bioensayos usados en HTS 67
4.2.4.3 Cribado de alto rendimiento de productos naturales 68

iii
 4.2.4.4 Cribado virtual 69
4.2.5 Proceso del descubrimiento de fármacos: Estrategias de
investigación y desarrollo 70
4.2.5.1 Identificación del blanco 70
4.2.5.2 Validación del blanco 71
4.2.5.3 Identificación del compuesto líder 71
4.2.5.4 Optimización del compuesto líder 71
4.2.6 Bases de datos 72
4.2.6.1 Análisis de datos 73
4.3 Diseño racional de fármacos: optimización de compuestos
bioactivos 74
4.3.1 Método de variación 76
4.3.2 Modificaciones estructurales 77
4.3.3 Importancia de las propiedades fisicoquímicas y su relación
con la actividad biológica 79
4.3.3.1 Propiedades Ácido-Base y pKa 79
4.3.3.2 Coeficiente de partición 80
4.3.3.3 Otros parámetros fisicoquímicos y descriptores 82
4.3.3.3.1 Factores estéricos 82
4.3.3.3.1.1 Factor estérico de Taft 83
4.3.3.3.1.1.1 Constante de Hammett 83
4.3.3.3.1.2 Refractividad molar 83
4.3.3.3.1.3 Parámetro estérico de Verloop 84
4.3.3.3.2 Isósteros 84
4.3.3.4 Fuerzas implicadas en las interacciones fármaco-
receptor 86
4.3.4 Reglas de Lipinski 89
4.3.5 Profármacos 90
4.4 Nuevas tendencias 91

iv
 4.4.1 Química verde 91
4.4.1.1 Definición 91
4.4.1.2 Inicios 91
4.4.1.3 Problemas de la química sintética 92
4.4.1.4 Logros y soluciones 93
4.4.1.5 Perspectivas 94
4.4.1.6 Obstáculos 95
4.4.1.7 Biocatalizadores 95
4.4.2 Biología de sistemas 96
4.4.2.1 Ómicas 98
4.4.2.1.1 Genómica 99
4.4.2.1.1.1 Metagenómica 100
4.4.2.1.2 Transcriptómica 101
4.4.2.1.3 Proteómica 101
4.4.2.1.4 Metabolómica 104
4.4.2.1.5 Farmacogenómica 104
4.4.2.1.6 Ómicas y su aplicación en el estudio de productos
naturales 104
5. BIBLIOGRAFÍA 107
6. ANEXOS 116

v
INDICE DE FIGURAS

1. Mauveína 21
2. Acetilación de la morfina para la obtención de heroína 22
3. Estructuras moleculares de: (a) Emetina, (b) Quinina, (c) Brucina, (d)
Estricnina, (e) Atropina, (f) Cocaína, (g) Cafeína y (h) Nicotina 24
4. Salicilaldehído, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico y salicina (de
izquierda a derecha) 25
5. Acetofenidina y paracetamol 25
6. Penicilina 26
7. Prontosil rubrum y los productos de su metabolismo: sulfonamida y
triaminobenceno 29
8. Diosgenina 32
9. Enfoques empleados para la obtención de fármacos 33
10. Proceso general de obtención de fármacos 34
11. Herramientas empleadas en el proceso de obtención de fármacos 35
12. Química tradicional vs. química combinatoria 48
13. Síntesis de mezclas 49
14. Síntesis en paralelo 50
15. Posición en el espacio químico de las moléculas sintetizadas por
métodos tradicionales 52
16. Posición en el espacio químico de las moléculas obtenidas por la
síntesis orientada a la diversidad 53
17. Ilustración del cribado de alto rendimiento 66
18. Brazo automatizado para cribado de alto rendimiento 66
19. Estructura de la aspirina en su forma neutra (izquierda) y ionizada
(derecha) 80
20. Dietiletilbestrol: la forma trans (izquierda) presenta actividad biológica,
mientras la cis (derecha) no 85

vi
21. Menadiona (arriba) y fitomenadiona (abajo) 90
22. Principios de la química verde 92

vii
PRÓLOGO

“Si he logrado ver más lejos, ha sido porque he subido a hombros de gigantes”
Isaac Newton

La idea de crear este texto fue un tanto ambiciosa desde un principio, ya que
pretende exponer que el descubrimiento y desarrollo de medicamentos no es sólo
una materia aislada que se debe tomar en la escuela, sino un área del
conocimiento multidisciplinaria que puede conducir a aliviar o curar enfermedades
en todo el mundo, y por lo tanto, contribuir a la solución de problemáticas
económicas y sociales.

Por ello, este libro presenta de manera integrada los principios básicos que existen
actualmente respecto a la obtención de fármacos, proveyendo las bases que
permitan lograr un entendimiento histórico del descubrimiento de fármacos y así
lograr que el lector se sitúe de forma objetiva en nuestra realidad: México en la
actualidad y su papel en el mundo.

México cuenta con una gran riqueza cultural y con uno de los sistemas de medicina
herbolaria más importantes del mundo, que lamentablemente, ha sido poco
explorada y rechazada, debido en parte a la gran aceptación que ha logrado la
imposición de la medicina alópata en Occidente, y por otra parte, al poco
conocimiento que se tiene respecto a los complejos sistemas de medicina
tradicional. Curiosamente, este libro culmina abriendo paso nuevamente a los
sistemas de medicina tradicional, y por lo tanto, invitando al estudio sistemático de
la herbolaria mexicana.

En este contexto, el presente libro brinda una reseña histórica de la forma en que
se llevó a cabo el descubrimiento de fármacos desde dos perspectivas diferentes,
viii
la primera en Europa y Asia, y la segunda, de forma análoga, en América, para
continuar de forma unificada tras la Conquista. Posteriormente, se explica el
proceso que condujo a la optimización racional de fármacos, es decir, de forma
intencional y no azarosa. Situados ya en la actualidad, se mencionan las técnicas
más recientes para el descubrimiento y optimización de fármacos, y se culmina con
el anunciamiento de las técnicas “ómicas” que, curiosamente, nos conducen
nuevamente a los sistemas de medicina tradicional, no ya de forma empírica sino
desde un punto de vista científico y racional.

Con la motivación de lograr en el lector sembrar el gusto y admiración por la

medicina tradicional y por el conocimiento que implica llevar a cabo la obtención de
fármacos, este libro se presenta con gran gusto como la culminación de una etapa
de estudios, y trae consigo la satisfacción de que servirá, además, como material
de apoyo para los alumnos del área de farmacia y para todos aquellos interesados
en conocer el proceso de obtención de fármacos; así como de situar la herbolaria
tradicional mexicana y las diversas técnicas de descubrimiento en el proceso de
obtención de medicamentos en la actualidad.

ix
1. INTRODUCCIÓN

A lo largo de la historia del hombre, se ha observado que éste siempre ha

empleado el uso de ciertos productos en la búsqueda de la salud, ya sea para
preservarla o para aliviar ciertas afecciones. Dichos productos fueron descubiertos
en su mayoría por azar, pues se empezó a notar que su uso traía ciertos efectos.
Lamentablemente, en ocasiones tampoco fue posible determinar cuáles eran
tóxicos para así evitar su consumo, trayendo como consecuencia problemas de
salud que llegaron a ser fatales.

Los siglos XIX y XX han sido testigos de uno de los cambios más revolucionarios
en la búsqueda de fármacos, ya que se crearon las bases para dejar atrás el
descubrimiento por serendipia y dar nacimiento a una búsqueda fundamentada en
el conocimiento científico que permita encontrar y mejorar los agentes utilizados
para preservar la salud del hombre. Para ello, se han creado infinidad de
metodologías y herramientas que contribuyen de forma conjunta en alguno de los
pasos del largo proceso de desarrollo de un medicamento.

Actualmente, existen grandes problemas mundiales en materia de salud, medio

ambiente y económicos, mismos a los que se enfrenta el desarrollo farmacéutico,
debido a esto, existe una tendencia actual que busca satisfacer las necesidades de
salud de las personas sin causar daño al medio ambiente y a un costo accesible
que permita que los medicamentos lleguen a toda la población.

En el contexto mencionado, este libro busca ser un material de apoyo para los
estudiantes de licenciatura en el área farmacéutica, que brinde una perspectiva
actual del descubrimiento y metodologías de optimización de fármacos como
consecuencia histórica de la búsqueda de la salud en el hombre.

1
2. ANTECEDENTES

La sociedad actual presenta grandes problemas de salud, enfermedades como

cardiopatía isquémica, infecciones de las vías respiratorias, enfermedades
diarreicas, VIH, paludismo, septicemia, cáncer, diabetes y tuberculosis, encabezan
las causas de muerte a nivel mundial (OMS, 2014); mientras que en México la
diabetes es el padecimiento que más vidas cobra anualmente (OMS, 2015). Debido
a esto, parte de la investigación que se hace en materia de salud va enfocada a la
producción y desarrollo de medicamentos que ayuden a mejorar la salud de la
población.

Sacar a la venta un medicamento innovador es un proceso largo y costoso que

llega a durar hasta 12 años (Wermuth, 2008), el proceso implica varios pasos que
se engloban en dos partes: la obtención del fármaco y el desarrollo del
medicamento.

La obtención del fármaco implica la búsqueda de un compuesto que presente

propiedades biológicas y su posterior optimización molecular para mejorar sus
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Por otra parte, el desarrollo del
medicamento consiste en emplear el fármaco optimizado en fases clínicas de
estudio para determinar la vía de administración, la dosis, la tasa de aclaramiento, y
los efectos tóxicos. Aun en esta avanzada etapa, es posible suspender el
desarrollo, por lo que constantemente se tratan de mejorar las herramientas
empleadas para la obtención del fármaco en fases tempranas.

Por otra parte, en los últimos años el medio ambiente se ha visto sumamente
deteriorado por los cambios climáticos, lo cual puede afectar directamente en la
calidad de vida de la población y arriesga la sustentabilidad de la especie humana,
por lo que es importante que se tomen medidas a nivel global y en todos los

2
sectores económicos que permitan contrarrestar o revertir el daño al medio
ambiente (PNUMA, 2015).

En el marco mencionado, este libro pretende dar las bases históricas que permitan
comprender el panorama actual de la obtención de fármacos, y las herramientas y
recursos empleados para llevarlo a cabo; desde las fuentes de obtención de
compuestos líderes, pasando por la caracterización, hasta la posterior optimización
que lo convierta en un fármaco clínico debido a la mejora de sus propiedades
farmacocinéticas, farmacodinámicas y a la disminución de la toxicidad. Además, se
trata el tema de la química verde como una alternativa a la síntesis convencional,
que intenta aliviar el deterioro ambiental.

3
3. OBJETIVOS

3.1 General

Brindar al estudiante un material de apoyo que permita conocer la perspectiva

histórica del descubrimiento de fármacos, además de las herramientas y tendencias
actuales que existen para su optimización.

3.2 Específicos

 Ofrecer una perspectiva histórica de cómo se llevó a cabo el descubrimiento

de fármacos, tanto en Oriente como en Occidente, remarcando la
importancia que han tenido los productos naturales en dicho contexto.
 Dar a conocer las tendencias actuales para la búsqueda de fármacos a partir
de diversas fuentes.
 Mencionar los fundamentos y metodologías existentes para la optimización
de moléculas activas.

4
4. CONTENIDO

4.1 Reseña histórica

4.1.1 Inicio y evolución del uso y descubrimiento de fármacos hasta el siglo XX

4.1.1.1 Los comienzos

El conocimiento de la historia de una ciencia nos permite entender su naturaleza,

tener una visión más clara de ella, conocer su amplitud, el área que abarca y los
límites que posee, además de la comprensión de su desarrollo como ciencia
durante todos los sucesos que han ocurrido desde la aparición del hombre.

Desde los inicios de su evolución, el hombre se ha enfrentado a un mundo hostil en

el que siempre ha sido susceptible a padecer toda clase de enfermedades y éste,
con el desarrollo del raciocinio fue encontrando la forma de luchar contra éstas. El
ser humano hizo uso de su intelecto en dos sentidos, uno involucró el desarrollo de
ideas imaginarias o supersticiosas que atribuían la enfermedad a espíritus o magia
y el otro implicó la observación de que, mediante la utilización de ciertos productos
que la naturaleza le proveía, era posible librarse de aquello que le provocaba la
enfermedad.

Las plantas frutales, resinas, néctares, flores, hojas y otras estructuras de las
plantas contenían compuestos con propiedades anestésicas, antimicrobianas y
psicotrópicas que el hombre probablemente explotó. Por ensayo y error pudo haber
hecho uso de estas propiedades mediante la elaboración de “vinos medicinales” y
ungüentos que preparaban al disolver o hervir plantas en medios alcohólicos. La
evidencia arqueológica más antigua que se tiene acerca del uso de plantas en
bebidas fermentadas data de principios del período neolítico (McGovern, 2009). El
conocimiento se fue acumulando de forma empírica y se fue transmitiendo de
5
generación en generación. Pero fue hasta aproximadamente el tercer milenio a.C.
que los sumerios y acadios empezaron a documentar el conocimiento acumulado
de los fármacos derivados de los productos naturales para la cura de
enfermedades (Kinghorn, 2008).

4.1.1.2 Egipto

De esta región de África se registra el texto médico más antiguo que data del año
2600 a.C., éste describe alrededor de 1000 plantas y sus derivados, tales como
aceites de diferentes especies de Cedrus (Cedro), la resina de mirra (Commiphora
myrrha) y el jugo de la semilla de la amapola (Papaver somniferum), los cuales aún
son usados para el tratamiento de padecimientos como tos, resfriados, infecciones
parasitarias e inflamación (Newman et al, 2000). El primer documento egipcio
dedicado completamente a la medicina es el Papiro Médico de Smith (aprox. 1600
a.C.), sin embargo, el más importante es el Papiro de Ebers (aprox. 1550 a.C.), el
cual contiene información de más de 700 agentes naturales y alrededor de 800
prescripciones complejas, su forma de preparación y administración para diversos
trastornos (Ji, 2009). Además, en éste se hace alusión al empleo de la magia,
mediante el uso de conjuros e ingredientes tales como la sangre de lagarto, el
fémur de ahorcado, libro viejo cocido en aceite, etc. (Levine, 1982).

4.1.1.3 China

La evidencia más antigua del empleo de plantas y productos medicinales que se

tiene de China, se encontró en el valle del Río Amarillo, donde probablemente la
resina del abeto y otras especias nativas fueron adicionadas a bebidas fermentadas
hechas a partir de arroz, mijo y frutas alrededor de 7000 a. C. (McGovern, 2004). El
primer documento dedicado a la materia médica es el Wu Shi Er Bing Fan que data
del 1100 a.C. y contiene alrededor de 52 prescripciones, 247 agentes naturales y
150 fórmulas de preparaciones. Posteriormente, se encuentra el herbario
6
Shennong (aprox. 100 a.C.) que incluye un total de 365 preparaciones herbolarias y
el herbario Tang Ben Cao (659 d.C.) o Xin Xiu Ben Cao, en el que se reportan 850
remedios farmacéuticos y es reconocido como la primera farmacopea china (Ji,
2009).

4.1.1.4 India

En la India se desarrolló un sistema de medicina conocido como Medicina

Ayurvédica que, al igual que la medicina tradicional china, aún tiene vigencia. Sus
orígenes se remontan a la prehistoria, pero sus conceptos son madurados y
caracterizados entre el 2500 y el 500 a.C. “Ayurveda” significa literalmente “la
ciencia de la vida”, y es un sistema de salud y longevidad que define además la
relación que existe entre un metabolismo balanceado y un buen estado de salud.
En este sistema se establece que la enfermedad puede surgir del cuerpo y/o de la
mente por factores externos o intrínsecos. Sus tratamientos van enfocados al
paciente como un todo orgánico y consisten en el uso de remedios, dietas y ciertas
prácticas. Las primeras referencias del empleo de plantas con fines medicinales en
la India se encuentran en el Rig Veda y en el Atharva Veda, del segundo milenio
a.C. (Dev, 1999). Por otra parte, los documentos más antiguos del sistema
Ayurvédico Hindú datan del año 1000 a.C. y entre éstos se encuentran: el Charaka
Samhita, que incluye el empleo de 341 productos vegetales y está enfocado
principalmente a la terapéutica y el Sushruta Samhita que hace énfasis en la
cirugía, pero además documenta 516 remedios terapéuticos que abarcan el empleo
de 395 preparaciones a base de plantas medicinales, 57 de origen animal y 64
minerales y metales como agentes terapéuticos. Estos dos documentos fueron la
base para que se creara el primer texto de medicina tibetana (Newman, 2000). El
último célebre escritor médico Hindú fue Bhava Mishra de Magadha, cuyo tratado el
Bhava Prakasha, escrito alrededor de 1550 a. C., es muy apreciado por los
profesionistas modernos del Ayurveda, debido a sus claras descripciones de
aproximadamente 470 plantas medicinales. Muchos otros tratados de Farmacia,
7
tales como el Raj Nighantu y el Madanpala Nighantu fueron escritos entre los siglos
VII y XVI y son considerados como piezas maestras de herbolaria medicinal.

Los textos antiguos del Ayurveda dividen el conocimiento médico en ocho ramas,
dentro de las cuales los remedios herbolarios se han categorizado de acuerdo a su
acción farmacológica-terapéutica. El Ayurveda desde sus principios ha sido una
disciplina convincente y científicamente organizada, sus textos han sido muy
estimados en sus países vecinos, donde es ampliamente practicado y en los
últimos años ha llamado mucho la atención en Estados Unidos y Europa.
Actualmente, se reconocen arriba de 6000 especies de plantas medicinales
provenientes de la India (Gahukar, 2012), de las cuales, más de una quinta parte
han sido usadas en formulaciones terapéuticas y han sido objeto de investigación
científica desde mediados del siglo XIX, además de que existe el Consejo Central
para la Investigación Ayurvédica del gobierno de la India, que tiene como objetivo
que los científicos indios integren los conocimientos de la medicina ayurvédica y de
la medicina moderna e involucren disciplinas como la farmacología, la
farmacognosia y la química para validar científicamente este legado cultural (Dev,
1999).

4.1.1.5 Grecia

Las ciencias médicas se ejercían en Grecia de forma secular, sin embargo la

práctica “médica” competía con la sacerdotal. La práctica médica incluía el
tratamiento de la enfermedad por medio de hechizos y medicamentos, lo cual
indica la visión mágica-mitológica que tenían tan arraigada los griegos (Levine,
1982), lo que no se contraponía con el uso racional de plantas medicinales. El
filósofo y científico natural Teofrasto (aprox. 300 a.C.) escribió el tratado titulado
“Historia de las plantas”, el cual describía sus propiedades medicinales y los
cambios que experimentan después de su cultivo. En este documento se clasifica a
las plantas de acuerdo a su contenido y no por su empleo terapéutico. Dioscórides
8
(100 a.C.), un físico griego, registró con precisión el método de recolecta,
almacenamiento y uso de varias plantas medicinales y es considerado por muchos
el representante más importante de la Medicina Herbolaria de los viejos tiempos.
Galeno (129-216 a.C.) (Gispert, 2004) practicó y enseñó la farmacia y medicina en
Roma y escribió 30 libros acerca de estas materias, se le conoce por sus
prescripciones complejas y fórmulas usadas (Newman, 2000). Hipócrates (460-377
a.C.) y sus sucesores fueron quienes concibieron y lograron una separación entre
la medicina, la mística y la filosofía, y establecieron los fundamentos de la
terapéutica racional (Levine, 1982).

4.1.1.6 Roma

Después de la conquista de Grecia por los romanos, tras la batalla de Corinto en el

año 146 a.C. el cúmulo de conocimientos fue trasladado a Roma, donde se
organizó la medicina, se formaron médicos y se construyeron hospitales. Su
aportación más relevante fue la compilación de resúmenes enciclopédicos del
conocimiento antiguo, sin embargo, hicieron pocas aportaciones originales al
desarrollo de las ciencias médicas. Como ya se mencionó anteriormente, Galeno
fue un médico de origen griego, considerado como el único científico que destacó
de este período. Él hizo varias aportaciones importantes a la medicina, sobre todo
en el área de la fisiología y en el área de la farmacia hizo una ampliación de la obra
de Dioscórides; inició el uso de la tintura de opio y la elaboración de preparaciones
farmacéuticas a base de vegetales, conocidas como galénicas (Newman, 2000).

4.1.1.7 Edad media

En la Edad Media (siglo V al XII) no hubo grandes avances en las ciencias médicas
en China e India, mientras que en Europa, en los monasterios de Inglaterra, Irlanda,
Francia y Alemania los monjes se dieron a la tarea de preservar los vestigios del
conocimiento occidental. Sin embargo, mientras las ciencias permanecían estáticas
9
en Europa, los árabes se encargaron de preservar y atesorar el conocimiento
greco-romano y al expandir sus dominios fueron incluyendo en sus conocimientos
el uso de plantas desconocidas en China e India. Gracias a los médicos árabes y
judíos, estos conocimientos después retornaron a Europa con la migración de los
árabes a Occidente, introduciéndolos así al mundo Greco-Romano. Cabe
mencionar que en el siglo XIII, los árabes fueron los primeros en instituir las
farmacias privadas (Newman, 2000).

Entre los médicos musulmanes que destacaron y mantuvieron la medicina durante

la edad media se encuentran Abu Beker Mohamed Al-Razí (865-932) conocido en
Europa como Rhazes, y Abu Ali al-Husein Ibn Sina (980-1037), conocido como
Avicena (Levine,1982). Avicena fue un médico, farmacéutico, filósofo y poeta persa
que hizo varias aportaciones a las ciencias de la farmacia y medicina. Escribió el
Canon Medicinae que es considerado el mayor texto compilatorio de la medicina
greco-romana. Este texto fue posteriormente superado por una compilación
conocida como Corpus of Simples, hecha por Ibn al-Baitar (1190-1248), que ejercía
en Málaga durante la ocupación árabe. Este documento combinó el conocimiento
de Dioscórides con trabajos del Medio y Lejano Oriente (Entralgo, 1978; Newman,
2000). Los judíos Isaac Israelí (aprox. 855-955) y Moisés Maimónides (1135-1204)
también contribuyeron a mantener los conocimientos de la ciencia médica durante
este período. Los escritos que legaron estos médicos fueron empleados y
autorizados en Europa aún hasta el siglo XVII (Levine, 1982).

4.1.1.8 Árabes

Los árabes hicieron varias aportaciones muy importantes a la ciencia: introdujeron

la precisión en las mediciones, el control en la experimentación, la anotación de
resultados y desarrollaron un método experimental, el cual contribuyó a que casi
cinco siglos después se desarrollara en Europa la Química. Los árabes
establecieron las primeras boticas, dispensarios médicos y fundaron la primera
10
escuela de farmacia del Medioevo y con esto separaron la práctica farmacéutica de
la médica. Adicionalmente, establecieron una reglamentación e inspecciones
oficiales, elaboraron el primer formulario farmacéutico y desarrollaron normas para
la preparación y almacenamiento de fármacos (Levine, 1982).

En el siglo XV, debido a la búsqueda del elixir de la vida y la piedra filosofal, la

alquimia de los árabes se extendió por toda Europa, con lo que nuevos métodos
químicos y sustancias puras fueron incorporados a la práctica médica. Se
introdujeron nuevos fármacos desde Oriente y proliferaron los formularios para
preparar medicamentos (Levine, 1982).

4.1.1.9 La medicina en México: de la época prehispánica al siglo XIX

Los avances científicos, las creaciones artísticas y literarias, el pensamiento y la

conciencia humana de cada cultura se han desarrollado de diferentes y variadas
formas. Para algunas civilizaciones, el conocimiento se ha ido desarrollando de
forma propia únicamente por el paso del tiempo, mientras que para otras ha habido
una adquisición, intercambio e incluso pérdida de la riqueza cultural ocasionada por
otras culturas. El encuentro de México y en general de América Latina, con España
y Europa es uno de los más asombrosos en la historia universal, ya que cada parte
se desarrolló de forma independiente sin siquiera tener el conocimiento el uno del
otro, este descubrimiento trajo consigo consecuencias muy variadas a América, tal
como la disminución de la población ocasionada por epidemias que azotaron a los
nativos; saqueo de riquezas, principalmente de oro y plata; mestización;
destrucción de ciudades, cultura y conocimientos indígenas; imposición del idioma
español y de la religión católica, entre muchos otros. En cambio se importaron
animales y algunos cereales, la navegación y el comercio se vieron aumentados,
además de que hubo una difusión global de alimentos de América hacia el mundo
que hoy en día constituyen gran parte de la dieta a nivel mundial (Rojas-Alba,
2009).
11
Al darse el encuentro entre las culturas, los españoles aceptaron la gran capacidad
que tenían los indígenas para tratar a sus enfermos sin preguntarse las bases
teóricas que tenían los médicos prehispánicos, pero más tarde se plantearon tal
interrogación y afirmaron que su base era nula (Quijano, 2000), lo cual ocasionó
que por mucho tiempo la medicina tradicional prehispánica no fuera aceptada en el
país, sino hasta finales del siglo XX, cuando en un intento por modernizar la
medicina mexicana institucional y cubrir las necesidades de salud de la población,
se propusiera el uso de plantas medicinales (Soto-Laveaga, 2003).

4.1.1.9.1 La medicina en la época prehispánica

Los pueblos que habitaban el territorio mexicano poseían para su época una cultura
altamente desarrollada que había logrado un equilibrio biológico entre el hombre y
el medio ambiente, tanto en lo natural como en lo sociocultural (Suaste-Gómez,
2006).

Los conocimientos del área de la salud no se limitaban a la medicina, ya que eran

intraculturales y retomaban aspectos como la cosmovisión, los tiempos cíclicos de
los soles, los pisos celestes, la superficie de la tierra y el inframundo. El hombre
tenía un lugar en el universo y era la unión de energías puestas ahí por los dioses,
un eslabón de la vida dinámica; el cuerpo era un microcosmos en el que cada parte
correspondía a una parte del universo, por lo tanto, su buen funcionamiento
dependía de ciertos límites que le conferían un orden, es decir, salud; y su
quebranto, una falla con su relación hacia el cosmos que afectaba el “tonalli”
ocasionaba enfermedad. Sin embargo, también se sabía que había factores
externos que afectaban este equilibrio, como el cansancio, el hambre, la
menstruación y otros factores internos como la ira, el adulterio y el pecado; además
de enfermedades causadas por los dioses, por el inframundo, por otros hombres o
por una oposición frío-calor (Quijano, 2000). En esta cosmovisión, la medicina
ayudaba al enfermo a recobrar el equilibrio perdido y las plantas eran los elementos
12
que ayudaban a recuperar dicho equilibrio (Zepeda, 2008).

La medicina mexica distinguía al médico serio del charlatán. El pensamiento

cosmológico de esa cultura tenía bases firmes y verdaderas, y era diferenciado de
la credulidad mágico-religiosa. El verdadero médico, después de ser aceptado
como tal tras haber sido sometido a numerosas pruebas, experimentaba, ensayaba
sus remedios, aliviaba enfermedades, ajustaba huesos, entre otras actividades, con
el fin de generar un bienestar en la persona (Suaste-Gómez, 2006).

Las plantas eran ampliamente utilizadas en diversas formas farmacéuticas, tales

como cocimientos, macerados, polvos, píldoras, colutorios, empastos entre otros;
además de que algunas eran empleadas como instrumentos quirúrgicos: varas de
octl como injertos medulares (técnica empleada en Europa hasta el siglo XX),
espinas de maguey y lancetas de madera como agujas para coser heridas, y
espigas huecas usadas a modo de jeringas, por mencionar algunas (Suaste-
Gómez, 2006).

Existía una zona dedicada a la preparación y expendio de medicamentos y plantas

en el tianguis de Tlatelolco. Los herbolarios vendían hierbas medicinales, los
boticarios recomendaban medicamentos y los médicos eran consultados en casos
graves, costumbres que a la fecha se conservan entre los mexicanos (Suaste-
Gómez, 2006).

4.1.1.9.2 Medicina colonial mexicana

Después de la caída de Tenochtitlán, tras la colonización española, los grupos

autóctonos fueron sometidos injustamente por los colonizadores, y aún con la
efectividad y benignidad de la medicina indígena, reconocida incluso por los
españoles, la medicina española se impuso, llegando a convertirse en la medicina
oficial (Rojas-Alba, 2009).
13
La conquista ocasionó tal asombro e impacto que la Iglesia tuvo que actuar como
muro de contención para limitar las malas acciones por parte de los españoles,
además de que llevó a cabo acciones de rescate de los conocimientos de la Nueva
España, llegando a tener así una clara noción de su cultura y saber. Se crearon
colegios para enseñar a los indígenas el conocimiento europeo, al tiempo que hubo
una transferencia de saber hacia ellos. Se fundó el Imperial Colegio de Santa Cruz
en 1536; en el que Martín de la Cruz, un médico indígena “experto sólo por
conocimientos empíricos” hace un libro acerca de las plantas empleadas para tratar
ciertas enfermedades que padecía la población indígena, que tiempo después es
traducido al latín por el joven xochimilca Juan Badiano, creando así el Libellus de
medicinalibus indorum herbis, mejor conocido como Códice Cruz-Badiano. El
hermoso texto tiene la línea europea de los herbarios medievales y contiene
recetas terapéuticas empleadas por los médicos anteriores a la conquista, con
representaciones a color de las plantas empleadas. Este escrito logró hacer una
clasificación taxonómica de las plantas, conformando grupos de acuerdo a las
características y propiedades de los vegetales, adelantándose a obras importantes
como la de Carlos Linneo (Suaste-Gómez, 2006) (1707-1778), cuya mayor
aportación fue la taxonomía, una clasificación sistemática para nombrar las
especies de acuerdo a sus características y relación con otras especies (Paterlini,
2007). Hoy en día, el Códice Cruz-Badiano continúa siendo uno de los documentos
más importantes para el estudio de la medicina mexicana prehispánica (Viesca,
2005).

El códice Cruz-Badiano consta de trece capítulos y enlista una serie de

padecimientos según las diferentes partes del cuerpo en las que causan el mal, se
encuentran en la lista la fatiga y el cansancio, punto en el que se enlazan los males
con enfermedades mentales y las relacionadas con los aires. Después se continúa
con los problemas relacionados al parto, las enfermedades de las mujeres y los
niños, y finalmente las señales de la proximidad de la muerte. En el escrito sólo
vienen algunos datos clínicos de ciertas enfermedades, pero la mayoría de las
14
veces se indica sólo la enfermedad seguido de los ingredientes de la receta, la
preparación y administración del remedio (Viesca, 2012), destaca la descripción de
la epilepsia, la cura para el miedo o micropsiquia, los remedios contra la oligofrenia
(Berenzón, 2002) y cuenta con la primer descripción de la angina de pecho, de
aproximadamente 200 años más de antigüedad de la que se consideraba como
clásica en la literatura médica, realizada por el médico inglés William Heberden
(1710-1801) en el siglo XVIII (Puigbó, 2002). En la totalidad de los remedios que se
enlistan, se hace alusión a 227 plantas medicinales, de las cuales 185 están
representadas mediante dibujos y el resto solo son mencionadas por nombre,
también se incluyen medicamentos de origen animal y mineral (Viesca, 2012).

Otro documento importante es La Historia General de las Cosas de la Nueva

España, conocido también como Códice Florentino (Zepeda, 2008) escrito por Fray
Bernardino de Sahagún, quien entrevistó a los indígenas para conocer sus
costumbres y poder llevar a cabo la evangelización. El libro XI fue dedicado a la
descripción de toda clase de plantas, entre las que destacan las medicinales
(Berenzón, 2002).

A Francisco Hernández se le dio la comisión de estudiar la medicina indígena, viajó

por siete años en la Nueva España y así escribió La Historia Natural de la Nueva
España, donde describe la distribución y los efectos de las plantas medicinales,
logrando recoger 3076 de ellas (Berenzón, 2002).

4.1.1.9.3 Transformación de la herbolaria y consolidación de la medicina

tradicional mexicana

A pesar del sometimiento de los grupos indígenas después de la Conquista, la

medicina autóctona no murió y por el contrario, fue ganando lugar especialmente
entre las castas raciales oprimidas, como las mestizas y criollas; esclavos y negros
(Rojas-Alba, 2009). Sin embargo se fue transformando y apareció el curanderismo
15
colonial, también conocido como medicina mestiza que seguía empleando las
plantas como uno de los recursos más importantes para el tratamiento de cualquier
clase de padecimiento. Hubo un enriquecimiento importante tras la aportación de la
flora europea y árabe, los conocimientos y culturas se fueron acoplando y uniendo,
al punto de que hoy en día la medicina tradicional es una fusión de los usos y
costumbres de ambas culturas, sin distinción por su origen (Berenzón, 2002).

Actualmente, la OMS define la medicina tradicional como la suma total del

conocimiento, habilidades y prácticas basadas en las teorías, la creencias, y las
experiencias indígenas en diversas culturas, sean susceptibles de explicación o no,
utilizados en el mantenimiento de la salud así como en la prevención, la diagnosis,
la mejora o el tratamiento de la enfermedad física y mental (Zhang X, 2000).

Posterior al curanderismo colonial, en los siglos XVI y XVII se crearon las boticas,
cuyos responsables, los boticarios, tenían que aprobar varias pruebas ante un
consejo y el tribunal médico (Berenzón, 2002). En 1799 se elimina dicho tribunal,
separando la medicina, la cirugía y la farmacia. Después, en 1833 se establece la
cátedra de Farmacia en el Colegio de Medicina. En 1916 se funda la Escuela de
Industrias Químicas para incorporarse a la universidad en 1917. En 1919 nace la
carrera de Químico Farmacéutico, incorporada a la Escuela de Química (Berenzón,
2002).

4.1.1.9.4 Medicina tradicional mexicana en el siglo XX

El siglo XIX marca un camino diferente para la medicina tradicional. Con el

nacimiento de la farmacología y el desarrollo de la ciencia, la medicina alópata se
convirtió en la más aceptada socialmente, lo cual marcó la forma en que las plantas
debían ser estudiadas en adelante, además de que prometía poder estar al alcance
de toda la población. Pero, a pesar de los esfuerzos para que la medicina científica
cubriera las necesidades de la población, factores como la explosión demográfica,
16
la falta de recursos, y la insatisfacción de los pacientes, generaron una insuficiencia
en la prestación de servicios de salud (Berenzón, 2002).

A finales del siglo XX, ante un llamado de las Naciones Unidas y la OMS para
cubrir las necesidades de salud del país, México decide integrar la medicina
tradicional –considerada hasta entonces como atrasada- a su sistema de salud
pública como una solución innovadora y prometedora, lo cual impulsó a los
científicos mexicanos a redefinir la “salud pública” y reconsiderar las formas
tradicionales para restablecer la salud, haciendo hincapié en la herbolaria indígena.
Sin embargo, para incorporar estos conocimientos y prácticas era necesario que se
sistematizaran, investigaran, catalogaran y se les diera la credibilidad científica con
la que contaba la medicina institucional. Desafortunadamente, existía un rechazo
entre las diferentes formas de curar; el estudio de las plantas medicinales no era
aceptado ya que ciertos institutos norteamericanos lo desprestigiaban y
consideraban ilegítimo, mientras que el indígena también rechazaba la medicina
alopática. Fueron investigaciones biológicas y antropológicas las que se adentraron
en el estudio sobre las plantas mexicanas, de forma independiente a las compañías
farmacéuticas trasnacionales, e iban dirigidas a solucionar problemas específicos
de México. Aunado a esto, la OMS incorporó el término “medicina tradicional” para
describir la medicina indígena y sus prácticas, esto condujo a que las plantas
empezaran a ser estudiadas sistemáticamente, y se creó el Instituto Mexicano para
el Estudio de las Plantas Medicinales (IMEPLAM), que después sería incorporado
al IMSS como la Unidad de Investigación en Medicina Tradicional y Plantas
Medicinales, convirtiéndose tiempo después en el programa IMSS-Coplamar. A
nivel nacional, se pretendía estudiar las plantas medicinales, establecer un
estándar para cuantificar su conocimiento, generar productos farmacéuticos y así
poder acaparar la producción y el consumo nacional de medicamentos. Sin
embargo la falta de tecnología y de una metodología sistemática del estudio
taxonómico y fitoquímico de las plantas hicieron de esta una tarea difícil (Soto-
Laveaga, 2003).
17
4.1.1.9.5 Medicina tradicional mexicana en la actualidad

La idea de integrar un pluralismo médico que incorpore a los médicos indígenas y

rurales en los sistemas oficiales de salud es aún poco aceptada, ya que la imagen
del México moderno choca con la del México indígena, pobre, rural y falto de salud,
lo que advierte además la contradicción que existe entre diferentes grupos tan solo
para definir e interpretar la salud (Soto-Laveaga, 2003). Por otra parte, los procesos
curativos tradicionales en México siempre han estado muy arraigados a la cultura y
nunca desaparecieron, por lo que actualmente, la medicina científica y la tradicional
coexisten y debido a las exigencias actuales han tenido que renovarse y fusionar
todos los conocimientos existentes desde la época precolombina hasta la actual
con las provenientes de otras culturas, como la china y la hindú (Berenzón, 2002).

La medicina tradicional, pese al nivel de especialización científica y tecnológica que

ha tenido última, aún conserva un halo de misticismo propio de las culturas
antiguas, además de que se confunde con medicina naturista, donde “natural” se
entiende como algo mágico capaz de curar cualquier cosa. Así, existe en la
actualidad un lucrativo negocio de hierbas milagrosas que, sin fundamentos
científicos, tergiversando las investigaciones afines y cayendo en pseudociencias,
venden remedios “naturales y sin efectos nocivos”. La falta de información
científica, la desinformación y el halo místico que aún tiene el empleo de plantas
medicinales ha traído como consecuencia que gran parte de la población no acepte
su uso. Por otra parte, existe otro sector que tiene una herencia cultural muy
marcada en cuanto al trato que desea recibir como paciente y, la alopatía al ofrecer
una mayor agresividad terapéutica y menor calidez en la práctica médica, orilla a
las personas a acudir a charlatanes y remedios mágicos, llegando a ocasionar
resultados fatales para la persona, de ahí surge la importancia de investigar la
medicina tradicional y desentrañarla de la charlatanería (Ramírez, 2010).

A pesar de que a finales del siglo XX se tuvo mucho interés en la creación de

18
nuevos fármacos a partir de técnicas sintéticas o computacionales porque
prometían ser de las mejores estrategias para encontrar moléculas activas
novedosas, al final se reconoció que son los productos naturales, especialmente las
plantas, las que ofrecen mayores posibilidades de brindar compuestos que puedan
ser empleados para el desarrollo de nuevos y más eficaces fármacos (Koehn,
2005), por ello ha resurgido el interés en su investigación científica, que se ha visto
reflejada también en nuestro país. Actualmente, la industria farmacéutica en México
es transnacional y abastece sólo alrededor del 65% de las necesidades del país
(Secretaria de Economía, 2013), y a pesar de la gran limitante económica para la
investigación básica, se hacen estudios clínicos, proyectos de desarrollo
farmacéutico, desarrollo analítico y desarrollo de procesos (Plascencia, 2009).

4.1.1.9.6 Repercusión en México de los conocimientos prehispánicos sobre

.herbolaria medicinal tras la conquista

Una de las áreas más desarrolladas de los nativos indígenas era la herbolaria, la
farmacopea que desarrollaron sigue sorprendiendo al mundo y aun después de
cuatro siglos de investigación es utilizada como fuente importante de información
para estudios etnobotánicos (Herrera-Pontón, 2002). Sin embargo, el encuentro
entre ambos continentes causó un impacto grande entre sus civilizaciones, y en
México ocasionó que el sistema biológico y las condiciones de vida de los
habitantes se deterioraran al grado de comprometer la vida y la salud de casi toda
la población (Suaste-Gómez, 2006). Al respecto, Velázquez, uno de los estudiosos
de la farmacia natural indígena dijo: “…después de cuatro siglos de investigación
terapéutica metódica, todavía debemos más a los salvajes que a los sabios; tal es
en medicina el poder de la experiencia acumulada aunque la acumule la
ignorancia” (Orticochea-Aguerre, 2005). La gran pérdida que ha sufrido el pueblo
mexicano abre también la oportunidad de continuar con la búsqueda de la riqueza y
magnificencia de la medicina tradicional mexicana; y su gran biodiversidad promete
continuar aportando información valiosa para el desarrollo de nuevos fármacos que
19
permitan satisfacer las necesidades de salud en la sociedad actual.

4.1.2 Descubrimiento de los primeros fármacos en el siglo XIX

En el siglo XIX, el cúmulo de conocimientos que hasta entonces había sido

atesorado desde la antigüedad empezó a dar frutos. Las ciencias empezaron a
desarrollarse de forma exponencial y revolucionaria, dando origen a una nueva era
para el conocimiento científico; durante este desarrollo tuvo especial importancia el
papel que jugó el azar, ya que muchos descubrimientos o desarrollos se
encontraron mientras se buscaba otra cosa completamente diferente (Ban, 2006).
La química moderna dio inicio al estudio sistemático de los productos naturales, al
contar con herramientas proporcionadas por la química analítica para la purificación
y elucidación estructural de compuestos bioactivos, mientras que los avances en
anatomía y fisiología proporcionaron las bases para empezar a estudiar la acción
de dichos compuestos en el organismo (Ji, 2009).

La síntesis de los primeros compuestos orgánicos permitió el advenimiento de la

química e industria farmacéutica. En 1828, a partir de que Wöhler sintetizara
accidentalmente urea, un compuesto orgánico producido a partir de sustancias
inorgánicas, muchos científicos del mundo se vieron motivados a empezar a
experimentar para crear nuevos compuestos orgánicos. Después de eso, en 1856
la química orgánica incursionó en el área medicinal cuando William Perkin sintetizó
accidentalmente la mauveína (Figura 1), un colorante sintético, mientras intentaba
sintetizar quinina; un agente que sirve para el tratamiento de la malaria. Con esta
síntesis se empezaron a conocer los posibles efectos terapéuticos de los
colorantes y se brindaron las bases para que décadas después se diera origen a
los primeros antisépticos, fármacos antiinfecciosos y los primeros fármacos
sintéticos (Ban, 2006).

20
 Figura 1. Mauveína.

4.1.2.1 Descubrimiento de la morfina

Hasta principios del siglo XIX, los fármacos utilizados eran las plantas, sus
extractos crudos o preparaciones de éstas. Sin embargo era evidente la necesidad
de purificar los compuestos contenidos en las plantas para obtener mejores efectos
terapéuticos. En 1805, el farmacéutico alemán Friedrich Wilhelm Sertürner aisló la
morfina a partir del opio y ésta se convirtió en el primer fármaco puro que fue
comercializado por Merck en 1826 (Ji, 2009).

El aislamiento de la morfina que Sertürner llevó a cabo consistió en someter el opio

a una extracción con agua caliente y precipitar la morfina con amoniaco. De esta
manera obtuvo cristales incoloros, poco solubles en agua pero solubles en ácidos y
alcohol. Después determinó que estos cristales eran los responsables de la
actividad farmacológica del opio. El descubrimiento fue recibido con gran asombro,
pues la morfina dio una reacción alcalina con papel tornasol: era la primera vez que
una sustancia extraída de una planta no era un ácido, por lo que se tuvo que
aceptar la idea de que en la plantas también se encontraban fármacos de
naturaleza alcalina. El uso médico de la morfina ganó una amplia popularidad a
inicios de la década de 1860 durante la Guerra Civil Norteamericana, pero muchos
21
de los pacientes se convirtieron en adictos, por lo que después se buscó mejorar
sus propiedades farmacológicas y disminuir sus efectos adversos (Wermuth, 2008).

Años después, Heinrich Dreser, trabajando para Bayer en Alemania, encontró por
casualidad que la morfina tras un proceso de acetilación, producía un fármaco sin
los efectos secundarios de la morfina, la heroína (Figura 2). Sin embargo,
posteriormente se observó que ésta era altamente adictiva (Wermuth, 2008). A
pesar de esto, la obtención de la heroína, en un intento de mejorar los efectos
farmacológicos y disminuir la toxicidad de la morfina, constituye el primer ejemplo
del proceso de optimización de fármacos.

Figura 2. Acetilación de la morfina para la obtención de heroína.

Este primer aislamiento de un compuesto bioactivo puro provocó en el mundo

científico un gran entusiasmo, motivando así que se purificaran cada vez más
compuestos y en 1821 Magendie publicó un formulario médico que contenía
únicamente sustancias puras. A partir de esto, la química medicinal se convirtió en
una rama importante de la química y se desarrollaron nuevos procesos de
aislamiento y purificación. En tanto que en la química orgánica se logró el
desarrollo y optimización de varios métodos sintéticos. Todos estos avances
científicos propiciaron la obtención de compuestos naturales puros, compuestos
semisintéticos y sintéticos (Levine, 1982). Entre algunos ejemplos de compuestos
22
que fueron identificados y analizados se encuentran: la salicina obtenida a partir de
la corteza del sauce (Salix alba); la emetina purificada a partir de ipecacuana
(Cephaelis ipecacuahna); la estricnina y brucina obtenidas de la nuez vómica
(Strychnosnux vomica); la quinina de la corteza del árbol de la quina (Cinchona
ledgeriana); la colchicina extraída a partir del azafrán (Colchicum autumnale); la
cafeína obtenida del café (Coffea arabica); la nicotina purificada a partir del tabaco
(Nicotiana tabacum); la atropina obtenida a partir de la belladona (Atropa belladona)
y la cocaína purificada a partir de la de la coca (Erythroxylum coca) (Figura 3);
muchas de estas plantas siguen siendo usadas como fármacos (Ji, 2009).

4.1.2.2 Primeros fármacos sintéticos: ácido acetilsalicílico y acetofenidina

Existe una confusión respecto a cuál fue el primer fármaco sintético debido a los
fines con los que se sintetizaron en cada momento histórico. En 1839, el italiano
Raffaele Piria aisló salicilaldehído a partir de especies de Spirea y con éste logró
preparar ácido salicílico, este ácido era fácil de usar y por tal motivo sería utilizado
en síntesis futuras. En el año de 1853, Charles Frederic Gerhardt, obtuvo por error
el primer fármaco sintético, él esperaba obtener un ácido anhidro a partir de una
síntesis con salicilato de sodio y cloruro de acetilo, sin embargo el resultado fue
el ácido acetilsalicílico (Figura 4) (Lafont, 1996), y en 1869 Johann Kraut lo hizo de
una forma más pura. Después, Hermann Kolbe en 1874 logró la misma síntesis a
partir de ácido carbólico y dióxido de carbono, mientras que en 1876 Thomas John
McLagan, un médico escocés, presentó un extracto de salicina a partir del sauce,
pero este compuesto no tuvo mucho éxito en el tratamiento de la fiebre o síntomas
reumáticos.

A pesar de los importantes avances que estos científicos habían llevado a cabo,
ninguno de éstos observó su importancia farmacológica, por lo que pasaron
desapercibidos en esa época. Pero fue hasta las décadas de 1880 y 1890, cuando

23
 (a) (b)

(c) (d)

(e) (f)

(g) (h)

Figura 3. Estructuras moleculares de: (a) Emetina, (b) Quinina, (c) Brucina, (d)
Estricnina, (e) Atropina, (f) Cocaína, (g) Cafeína y (h) Nicotina.

24
 Figura 4. Salicilaldehído, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico y salicina (de
izquierda a derecha).

los médicos, interesados en los efectos secundarios de la fiebre y sus tratamientos,

hicieron resurgir el interés por la búsqueda de nuevos fármacos antipiréticos y en el
estudio de los efectos farmacológicos del ácido acetilsalicílico (Wermuth, 2008),
siendo así y buscando que las nuevas síntesis produjeran compuestos con
actividad farmacológica, se sintetizó en 1885 la acetofenidina bajo la firma de Bayer
de Leverkusen (Alemania), y se comercializó bajo la marca de Phenacetin como
analgésico y de este derivó el paracetamol (Figura 5) que se conoce hoy en día
(Lifshitz, 2011). Posteriormente, en 1897 Arthur Eichengrün y Felix Hoffman, que
trabajaban en la división de estudio y desarrollo farmacéutico de Bayer sintetizaron
nuevamente ácido acetilsalicílico, y es a Hoffman, y no a Gerhardt a quien
muchos atribuyen su síntesis (Schmidt, 2008). Por ésta razón, algunos autores
consideran que el primer fármaco sintético fue la acetofenidina, cuando en realidad
fue el ácido acetilsalicílico.

Figura 5. Acetofenidina y paracetamol.

25
4.1.2.3 Descubrimiento de la penicilina

A principios del siglo XX tuvo lugar el descubrimiento de las propiedades

antibacterianas de la penicilina, derivada del hongo Penicillium notatum, y así se
originó una nueva era que revolucionó la medicina. Una era en la que los microbios
se convirtieron en valiosas fuentes naturales para crear nuevos fármacos (Ji, 2009).
En el descubrimiento de la penicilina, la serendipia tuvo un papel importante. Era el
año de 1928 en el que Alexander Fleming se encontraba centrado en su
investigación acerca de la influenza, cuando uno de sus cultivos de Staphylococcus
se contaminó y observó que en el área contaminada se inhibió el crecimiento de la
bacteria. Este trabajo se estaba realizando en un viejo edificio lleno de polvo, por lo
que fácilmente podría ocurrir una contaminación, así que difícilmente a alguien le
habría llamado la atención este suceso ya que se sabe que hay ciertas bacterias
que interfieren con el crecimiento de otras. Sin embargo, la perspicacia de Fleming
lo llevó a reconocer la importancia de este acontecimiento, así que en un cultivo
propio aisló el área que estaba libre de crecimiento bacteriano y logró determinar
cuál era la sustancia con efecto antibacteriano. A la sustancia antibacterial que se
liberó a partir del organismo cultivado proveniente del área sin crecimiento
bacteriano la llamó penicilina (Figura 6), después de encontrar que el organismo
contaminante de su cultivo de Staphylococcus era el Penicillium notatum (Ban,
2006).

Figura 6. Penicilina.

26
Después de este descubrimiento se empezaron a realizar extensas búsquedas en
microorganismos, especialmente en actinomicetos y hongos del suelo. Con
sencillos bioensayos, los microorganismos fueron cultivados e identificados y se
lograron aislar y caracterizar decenas de clases de antibióticos, muchos de los
cuales son usados aún hoy en día para el tratamiento de enfermedades infecciosas
(Beutler, 2009).

4.1.3 Primeros antibióticos: sulfonamidas

A partir de que William Perkin sintetizó en 1856 la mauveína, un colorante anilínico,

se empezaron a desarrollar en Europa varias industrias dedicadas a producirlos,
además de que los colorantes empezaron a usarse en diferentes áreas de la
medicina, como la histopatología y la microbiología. El desarrollo de colorantes
abrió las puertas a importantes descubrimientos, en Alemania éstos fueron vistos
como una herramienta para generar antibióticos, lo cual derivó en el desarrollo de
las sulfas en los años treintas por Gerhard Domagk (Jácome, 2003). Domagk
trabajó en el cuerpo médico del ejército alemán en la Primera Guerra Mundial, al
terminar la guerra se graduó en medicina y se dedicó a la investigación. En 1927 lo
nombraron director del Instituto Bayer de Patología Experimental y Bacteriología; y
al ser admirador del trabajo de Ehrlich, pidió a todos sus empleados que cuando
produjeran un nuevo colorante le entregaran una muestra para ver si poseía
efectos antibacteriales. Este estudio consistía en probar in vitro los colorantes sobre
Streptococcus, si tenían efecto eran evaluados en ratones (Loudon, 2008). En
1932, dos de los químicos de Domagk, Josef Klarer y Franz Mietzsaach, después
de preparar alrededor de 700 compuestos durante 5 años (Murphy, 2008),
sintetizaron un colorante rojo que entregaron a Domagk. Pese a que el nuevo
compuesto no tuvo efecto in vitro, fue probado por razones azarosas y
desconocidas en animales que habían sido infectados con Streptococcus. El
estudio se realizó en 26 ratones, 14 fueron control y 12 fueron tratados con el
colorante rojo una hora y media después de la infección, finalmente se observó que
27
los ratones control murieron dentro de los primeros 4 días, mientras que los que
fueron tratados con el colorante sobrevivieron. El nuevo colorante fue llamado
Prontosil Rubrum (Loudon, 2008) y le valió a Domagk el Premio Nobel de Medicina
en 1939. Este desarrollo condujo a la creación de diferentes compuestos con
actividad antimicrobiana, buscando además que disminuyeran los efectos
secundarios de éstos (Pasquale, 2005).

Bayer sabía que esto sería la fuente de una gran fortuna, sin embargo, el trabajo de
Domagk se publicó hasta 1935, probablemente para poder obtener la patente. Aun
así, el mundo científico se enteró del nuevo fármaco antibacterial y en el Instituto
Pasteur de París, ante la negativa por parte de Bayer de brindarles una muestra
para su estudio, intentaron sintetizar Prontosil y sugirieron que ésta molécula
estaba formada de dos partes unidas por un doble enlace que se rompe en el
organismo: una de las partes, el triaminobenceno produciría el color rojo, mientras
que la otra parte, la sulfonamida de p-aminobenceno (posteriormente conocida
como sulfonamida), sería probablemente el agente antibacterial (Figura 7).

Postularon además, que el Prontosil era un profármaco, cuyo principio activo era la
sulfonamida, anunciando así que el cuerpo tiene la habilidad de convertir
sustancias inactivas a moléculas activas mediante el metabolismo, lo cual ocasionó
que la comunidad científica se interesara en el metabolismo de los fármacos
(Murphy, 2008).

La sulfonamida, la parte activa del Prontosil, había sido ya sintetizada en 1908 por
un químico para su tesis doctoral, que, sin saber acerca de su importancia, publicó
su estructura, por lo que la sulfonamida no pudo ser patentada por nadie más.
Después se observó que la síntesis de la sulfonamida era más fácil y barata que la
del Prontosil, por lo que varias empresas de fármacos produjeron sulfonamidas y
las vendieron bajo diferentes nombres (Loudon, 2008).

28
 Figura 7. Prontosil rubrum y los productos de su metabolismo: sulfonamida y
triaminobenceno.

4.1.4 Nacimiento de la industria farmacéutica

Históricamente, los productos naturales han sido las principales fuentes de

obtención de medicamentos. Los productos derivados de plantas han dominado la
farmacopea humana por miles de años (Schmidt, 2008), sin embargo, los avances
científicos y tecnológicos de los últimos tiempos han cambiado este hecho y
actualmente, gran parte de los fármacos son procesados industrialmente. Fueron
varios los factores que propiciaron que las ciencias farmacéuticas fueran
abriéndose camino en la industria. Uno de los primeros pasos lo dio Perkin al crear
el primer colorante sintético en la historia, la mauveína. A partir de esto, muchos
científicos empezaron a trabajar en diferentes síntesis y modificaciones de estos
compuestos, lo cual condujo al desarrollo de muchos nuevos colorantes y otros
productos (Ban, 2006). Siendo así, en 1897, en Bayer se creó la aspirina y este
logro fue seguido de otros grandes descubrimientos, tal como el de la penicilina por
Alexander Fleming en 1928, incluyendo además a los microbios como importantes
fuentes de nuevos fármacos (Schmidt, 2008). Reconocer que para poder explotar
29
estos hallazgos se requería de químicos más especializados dio un fuerte impulso
al desarrollo de la química orgánica. La síntesis de compuestos orgánicos y la
necesidad de la producción masiva de antibióticos (Jácome, 2003) condujeron al
nacimiento de la industria farmacéutica. A finales del siglo XIX, muchas compañías
de colorantes extendieron sus actividades al área de la farmacia y empezaron a
desarrollar y producir antibióticos, principalmente Bayer (en 1896) y Ciba (en 1889)
(Ban, 2006).

La serendipia es uno de los factores que más han contribuido al descubrimiento de

fármacos. El proceso de descubrimiento incluye el reconocimiento del potencial de
los hallazgos sólo si se tiene el conocimiento y la experiencia pasada. Goethe
(1749-1832) decía que “El descubrimiento necesita suerte, invención e intelecto.
Ninguno puede actuar sin el otro” (Ban, 2006).

Durante el período de la Segunda Guerra Mundial, debido a los grandes problemas

que enfrentó la sociedad, gobiernos y empresarios vieron la importancia de
desarrollar la investigación, la industrialización y la tecnología. Con esto se le
empezó a tomar en cuenta de una forma contable, se empezó a inventariar, se
observó su importancia en la economía, se tomaron en cuenta las necesidades de
los consumidores, de los médicos y los requisitos de calidad en la producción. En la
posguerra, se produjeron en cantidades industriales penicilinas, aspirinas,
corticoides, antiácidos, entre otros. En poco tiempo, la fabricación artesanal de las
antiguas boticas fue casi totalmente desplazada por la industria, y pronto se
crearon estudios clínicos, organismos reguladores, además de que se contaba ya
con una amplia biblioteca de moléculas, y éstas se empezaron a manipular para
mejorarlas. Actualmente, la industria farmacéutica juega un importante papel en la
economía mundial y gracias a ella la sociedad ha tenido grandes avances en
materia de salud (Jácome, 2003).

30
4.1.4.1 Nacimiento de la industria farmacéutica en México y situación actual

Mientras tanto, en México la industria farmacéutica fue abriéndose camino, ya que

en 1799 se crean las facultades de medicina, cirugía y farmacia. Posteriormente, se
establece durante el mandato del presidente de México en 1833, Valentín Gómez
Farías, la cátedra de Farmacia en el Colegio de Medicina. En 1916 se funda la
Escuela de Industrias Químicas que se incorpora a la Universidad en 1917. La
carrera de Químico Farmacéutico nace en 1919 y es incorporada a la Escuela de
Química. Mientras se iba gestando la Química en un plano educativo, a nivel
mundial hubo importantes descubrimientos e invenciones, tales como las vacunas,
la aspirina, las sulfas y la penicilina, por lo que ante la creciente demanda de los
mismos, México se vio en la necesidad de empezar a producir industrialmente
dichos productos. Fue así que a finales del siglo XIX y principios del XX por
iniciativa de Leopoldo Río de la Loza, surge la Industria Químico-Farmacéutica.
Aparecieron algunas empresas de capital mexicano y principalmente firmas
europeas que se establecieron en México, primero importando productos y
posteriormente, produciéndolos aquí.

Uno de los avances más significativos en la industria farmacéutica en México fue la

producción masiva de hormonas esteroideas, que hasta entonces eran producidas
en animales, extraídas y purificadas en muy pequeñas cantidades. Russel Marker,
encontró que el barbasco (Dioscorea composita Hemsley), una planta del trópico de
México, contiene diosgenina (Figura 8), la cual contiene la estructura base
precursora de todas las hormonas esteroideas. Su amplia disponibilidad en
Veracruz, Oaxaca, Chiapas y Tabasco propició que grupos interdisciplinarios de
científicos desarrollaran tecnología para producir industrialmente diferentes
hormonas esteroideas, se hicieron también pruebas preclínicas y clínicas para
demostrar la eficacia y seguridad de los medicamentos. En aquel tiempo y durante
30 años, México se convirtió en el principal productor internacional de hormonas
esteroideas, sin embargo, actualmente su participación a nivel mundial se ha visto
31
disminuida debido a políticas mal aplicadas por parte del gobierno (Plascencia-
García, 2009).

Figura 8. Diosgenina.

Actualmente, la principal actividad de la industria farmacéutica en México es la

manufactura, y a nivel mundial nuestro país es uno de los maquiladores más
importantes, pues alberga 14 de las 15 empresas farmacéuticas transnacionales
más grandes, lo que representa el 7.2 % del Producto Interno Bruto manufacturero.
A pesar de esto, las importaciones que se llevan a cabo a fin de cubrir las
necesidades de salud en el país son aproximadamente del 60%, comparado con
las exportaciones que se hacen. Por otra parte, del total de industrias que existen
en el país, sólo el 22.4 % de las que participan en el mercado nacional son
mexicanas, mientras que en el mercado mundial participan menos del 1 %
(Secretaria de Economía, 2013).

4.2 Búsqueda de compuestos bioactivos

Desde tiempos remotos, el ser humano alrededor de todo el mundo ha usado una
amplia gama de productos naturales con fines médicos, a pesar de que algunos de
éstos carecieran de efecto terapéutico o fueran tóxicos, estos productos eran
obtenidos de animales, vegetales y algunos minerales. Este conocimiento no pudo
ser distribuido o llegar a toda la población hasta el advenimiento de la imprenta,

32
que hizo posible la distribución de farmacopeas y herbarios. Su creciente y rápido
uso, durante el siglo XVIII y XIX, ocasionó que las preparaciones inefectivas o
tóxicas fueran retirándose, lo cual al mismo tiempo condujo a que el desarrollo de
nuevos medicamentos fuera más racional (Gareth, 2003).

El descubrimiento de nuevos fármacos se ha llevado a cabo principalmente de dos

formas, la primera y más clásica es basándose en la medicina tradicional para
encontrar productos activos a partir de los cuales se busca la o las moléculas
responsables de su actividad biológica, la segunda y más nueva es a base del
estudio de nuevos compuestos generados a partir de la síntesis química, la
biotecnología y métodos computacionales (Figura 9) (Wermuth, 2008).

El proceso de diseño de un fármaco debe llevarse a cabo de forma metódica y

contar con bases concretas de conocimiento, es decir, llevado a cabo de forma
racional. Sin embargo, el azar también ha jugado un papel importante (Patrick,
2009).

Figura 9. Enfoques empleados para la obtención de fármacos.

33
A pesar de que existe un creciente número de fármacos desarrollados de forma
racional, la mayoría de los medicamentos que aún hay en el mercado han sido
desarrollados por una combinación de diseño racional, ensayo y error, arduo
trabajo, el ojo crítico de los investigadores y suerte (Figura 10). Ha sido un hecho
común que en el inicio del proceso de diseño de nuevos fármacos, la modificación
química de una molécula se ha llevado a cabo sin tener mucho conocimiento
respecto a los efectos estéricos, electrónicos o de unión que tendrá la adición de
cierto grupo funcional en determinada posición de la estructura. De tal manera que,
en muchos casos, la optimización de moléculas líder se ha basado en el
conocimiento previo que se ha generado a partir del estudio de otras moléculas. En
algunas ocasiones, las modificaciones “racionales” dan lugar a una actividad
farmacológica significativamente mejorada. En esos casos, existe cierta ventaja en
sintetizar un amplio rango de estructuras con diferentes sustituyentes o
modificaciones, esperando que alguno presente mejores efectos (Patrick, 2009).

Figura 10: Proceso general de obtención de fármacos.

Actualmente, la obtención de nuevos fármacos es posible gracias a estudios

multidisciplinarios involucrados en dos grandes procesos: el descubrimiento de
34
moléculas líder y su optimización, y el desarrollo de medicamentos. La búsqueda
de fármacos tiene el objetivo de encontrar, desarrollar y mejorar productos
biológicamente activos con el apoyo de diferentes métodos de forma irracional o
racional; sistemática y científica. Una vez que se obtiene algún candidato a fármaco
que ha demostrado eficacia en animales y que ha pasado las pruebas de toxicidad
en éstos, inicia el desarrollo del medicamento, que consiste en llevar a cabo varias
fases de estudios clínicos en los que se estudia la seguridad que representa para el
paciente, eficacia, vía de administración y dosis, para su posterior registro ante las
autoridades correspondientes (Spedding, 2006).

Los diferentes enfoques o estudios que existen en los procesos de descubrimiento,

optimización y desarrollo de nuevos medicamentos posibilitan la disposición de un
amplio rango de herramientas para poder hacer posible la aprobación de un nuevo
medicamento para su consumo en humanos (Figura 11) (Koskinen, 2012).

Figura 11. Herramientas empleadas en el proceso de obtención de fármacos.

35
4.2.1 Búsqueda no racional de fármacos

El físico Italiano Carlo Rubbia, acreedor del Premio Nobel de Física en 1984,
afirmó: “El descubrimiento científico es un acto irracional. Es una intuición que se
torna real al final de la misma. No veo diferencia entre un científico desarrollando
un maravilloso descubrimiento y un artista haciendo una pintura” (Gamo, 2010).

El diseño irracional de fármacos es un enfoque que abandona la metodología de

las ciencias, para basarse en datos que persiguen hipótesis en áreas generales
esperando encontrar algo (Gamo, 2010).

De forma general, un diseño irracional se lleva a cabo mediante el empleo de varias

herramientas. Una de las estrategias parte de un enfoque en el que se seleccionan
extractos bioactivos preparados a partir de plantas, animales o microorganismos.
Estos extractos se fraccionan y se lleva a cabo la purificación de sus compuestos,
los cuales posteriormente son evaluados farmacológicamente, con el objeto de
encontrar un hit que pueda convertirse en un compuesto líder. Otra de las
estrategias toma como punto de partida la química combinatoria, en la que
modifican moléculas, muchas veces aleatoriamente, y se sintetizan miles de
compuestos, los cuales son probados contra blancos farmacológicos, mediante un
cribado de alto rendimiento, que permite probar varios millones de compuestos en
poco tiempo (Guiguemde, 2010). Una vez que se obtienen varios hits a partir de
dicha metodología, se comienzan a caracterizar las moléculas obtenidas (Gamo,
2010). Un tercer enfoque, el cual involucra a los dos anteriores es el cribado
aleatorio de productos naturales (microbianos, de plantas y marinos) y compuestos
sintéticos, en donde se evalúan todos los compuestos, sin considerar sus
estructuras químicas, en diversos bioensayos (Silverman, 2004).

36
4.2.2 Búsqueda racional de fármacos

El avance que ha tenido el conocimiento relacionado con los procesos

farmacocinéticos y farmacodinámicos de los fármacos y los progresos científicos y
tecnológicos que han permitido la obtención de nuevas herramientas para la
búsqueda de nuevos fármacos, han ocasionado que el proceso de diseño de
fármacos sea en su mayor parte racional y menos irracional, convirtiendo así a la
química medicinal en una ciencia interdisciplinaria e independiente (Abraham,
2003). A pesar de esto, se debe tomar en cuenta que el diseño racional es sólo una
aproximación limitada que debe ser flexible para dar cabida a la serendipia, que
aún puede jugar un papel importante.

La búsqueda racional de fármacos implica la colaboración entre especialistas de

diferentes áreas, como químicos y farmacólogos, que deben identificar la
patofisiología, factores genéticos y celulares que intervengan en la etiología de la
enfermedad, además de generar hipótesis adecuadas y diseñar sistemas de
prueba apropiados para el estudio que se desee realizar (Spedding, 2006). Esta
búsqueda puede ser abordada de distintas maneras, como el diseño basado en la
estructura del ligando, diseño basado en la estructura del receptor, el diseño
molecular asistido por computadora, métodos de acoplamiento molecular,
relaciones cuantitativas estructura actividad, algoritmos genéticos, análisis de
campo molecular comparativo, relaciones estructura actividad, relaciones
cuantitativas estructura-actividad, entre otros (Abraham, 2003).

El objetivo del diseño racional de fármacos es generar la mayor cantidad de

información posible acerca del ligando (molécula de prueba) y su blanco molecular
de acción, esta información comprende el conocimiento de las propiedades
fisicoquímicas de las moléculas, su estructura tridimensional, su análisis
conformacional, su rigidez molecular, la longitud y ángulos de unión, los grados de
libertad, la especificidad y afinidad del sistema ligando-receptor, efectos
37
electrónicos, estéricos, efectos de la solvatación, entre muchos otros más. Para
esto existen nuevas y diversas tecnologías que permiten este tipo de análisis, como
el acoplamiento molecular, mapeos del receptor, estudios in silico, estudios de
espacio químico, resonancia magnética nuclear, cromatografía, espectrometría de
masas, etcétera. Dichas herramientas se apoyan también en la síntesis orgánica y
en la química combinatoria, a fin de lograr la obtención de las moléculas requeridas
(Lemke, 2008; Beale, 2011).

4.2.3 Obtención de compuestos líderes

Los fármacos generalmente no se descubren, sino que se desarrollan. Cuando una

molécula bioactiva se descubre, puede considerarse como un compuesto líder si
cumple ciertas características como: presentar un efecto farmacológico significativo,
interactuar con el blanco de manera consistente, ser susceptible a modificaciones
estructurales para mejorar sus propiedades y contar con propiedades
fisicoquímicas adecuadas que le permitan tener una adecuada biodisponibilidad.
Un compuesto líder puede ser obtenido de diferentes fuentes. Por ejemplo, se
puede partir de una molécula que constituye un ligando natural para algún receptor
celular determinado, sobre cual se pueden proponer modificaciones estructurales.
También se puede partir de alguna otra molécula, cuya interacción con un receptor
conocido ya esté establecida (Silverman, 2004). Los compuestos líderes también
pueden ser productos naturales, compuestos sintéticos o pueden diseñarse
previamente por métodos computacionales.

Un compuesto líder también puede provenir de un cribado de alto rendimiento

(estudio que consiste en evaluar de forma masiva y automatizada miles de
compuestos sobre algún blanco molecular para ver si presenta actividad biológica
(Pereira, 2007)) a partir de colecciones o librerías de compuestos. Estas librerías,
pueden tener cientos de miles de compuestos, y han sido construidas por las
compañías farmacéuticas a través de los años. Existen también los cribados
38
virtuales, los cuales pueden realizarse mediante el modelado de las interacciones
de los blancos con las librerías virtuales de todos los compuestos que estén
comercialmente disponibles. Los "hits" o compuestos que presentan actividad en la
primera ronda del cribado pueden ser optimizados después, ya que no
necesariamente poseen las propiedades necesarias para desarrollar un nuevo
fármaco. Posteriormente, los compuestos líderes virtuales son evaluados
farmacológicamente de forma experimental para confirmar su efecto sobre el
blanco de acción (Spedding, 2006).

4.2.3.1 Los productos naturales como fuentes de compuestos líderes

Históricamente, las plantas han jugado un papel muy importante en el desarrollo de

medicamentos, ya que han brindado fármacos o estructuras que han servido de
base para su creación. Los microorganismos, han brindado también estructuras
importantes, sobre todo para el descubrimiento de antibióticos. Las nuevas
tendencias en la búsqueda de moléculas líder, han motivado a los investigadores a
buscar estructuras también en los recursos marinos. A pesar de que sólo unos
pocos productos del mar han alcanzado prestigio comercial, muchos compuestos
han probado tener actividad en cribados y un buen número han sido evaluados de
forma preclínica, lo cual promete brindar estructuras que puedan ser empleadas
como compuestos líderes para el desarrollo de nuevos fármacos. Por otra parte,
algunos programas científicos han usado insectos como fuente de nuevas
moléculas y algunos anfibios (ranas) como fuente de alcaloides (Beutler, 2009).

La gran mayoría de los medicamentos más exitosos en el mercado son pequeñas

moléculas que fueron descubiertas a partir de productos naturales o mediante
síntesis, sin el apoyo de disciplinas como la biología molecular o la biotecnología.
Sin embargo, en la actualidad existe una tendencia mundial dentro de las
compañías farmacéuticas de empezar a incluir proteínas recombinantes,
anticuerpos monoclonales y policlonales e incluso algunos oligonucleótidos, como
39
base para el desarrollo de nuevos fármacos. En este sentido, han surgido nuevos
retos científicos que hay que resolver, por ejemplo, en el caso de las proteínas,
éstas no representan fármacos ideales, ya que resulta muy costoso producirlas, no
tienen buenas propiedades farmacocinéticas, se degradan fácilmente y tienen
potencial inmunogénico. Las nuevas terapias biofarmacéuticas han sido posibles
gracias a los avances tecnológicos que permiten la clonación de genes, la
expresión de sus proteínas correspondientes y la purificación del producto
resultante en cantidades comercialmente viables (Wermuth, 2008).

Los productos naturales siguen siendo atractivos para el descubrimiento de

fármacos por varias razones, en primer lugar, el gran costo metabólico, energético y
genético que involucra la síntesis de una molécula en una planta implica que esta
molécula le provee algún beneficio al organismo que la produce. Entre estos
beneficios, están la posibilidad para defenderse de depredadores, para
comunicarse con otros organismos, o competir contra organismos de otra especie.
Antes se pensaba que los metabolitos secundarios eran productos de desecho,
pero ahora se sabe que son capaces de unirse a receptores membranales o dentro
de sus propias células, tal como un fármaco. Se ha observado que el amplio
número de productos naturales que se han encontrado interactúan con receptores
específicos de mamíferos, lo cual confirma la bioactividad inherente de éstos
(Beutler, 2009). La química de productos naturales puede introducir nuevas
estructuras moleculares y funcionalidades que difícilmente pueden ser creadas
sintéticamente o siquiera imaginadas.

Los productos naturales presentan una diversidad química aparentemente infinita

que promete grandes oportunidades de descubrimiento, gracias a su arquitectura
tridimensional y propiedades biológicas (Nicolau, 2004). En la última década se
sacaron al mercado alrededor de 35 fármacos provenientes de productos naturales
incluyendo metabolitos producidos por microorganismos marinos, muchos de estos
compuestos se emplean para el tratamiento de cáncer. El éxito de los productos
40
naturales como fuentes de compuestos líderes radica en que presentan mejores
propiedades fisicoquímicas, las cuales son similares a las que poseen los fármacos
(drug like properties), que los compuestos sintetizados a partir de la química
combinatoria, para dirigirse de forma selectiva a macromoléculas biológicas, lo que
ha impulsado la creación de una “puntuación de semejanza a productos naturales”
para guiar la selección y desarrollo de compuestos; y la creación de librerías
sintéticas de compuestos con propiedades similares a productos naturales
(Kingston, 2011).

A pesar del éxito que han tenido los productos naturales obtenidos a partir de
plantas u organismos marinos, la búsqueda de nuevos fármacos en la "madre
naturaleza" ha decaído en los últimos años. De forma contradictoria, la industria
farmacéutica ha perdido el interés en los productos naturales como fuente de
nuevos fármacos, mientras que su estudio se ha incrementado a nivel mundial
debido a la adopción de la Convención de Diversidad Biológica (CBD por sus siglas
en inglés) de 1993, cuyos objetivos son promover el uso sustentable de la
biodiversidad, impulsar su conservación e impulsar estrategias que permitan que
los beneficios derivados de ésta sean accesibles a la población, tanto de países
ricos como de aquellos en vías de desarrollo (Kingston, 2011).

4.2.3.1.1 Proceso de obtención de compuestos con actividad biológica a partir de

fuentes naturales

A lo largo de la historia del hombre, la naturaleza ha sido la fuente más importante

de productos que han sido empleados como agentes terapéuticos para el
mantenimiento de la salud. Actualmente, los productos naturales continúan siendo
muy importantes en el proceso de obtención de fármacos, ya que siguen brindado
compuestos líderes que pueden poseer la estructura necesaria para la posterior
optimización de sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y así lograr
obtener fármacos efectivos (Cragg, 2013).
41
4.2.3.1.1.1 Criterios de selección

Existen diferentes criterios que pueden ser empleados para seleccionar los
productos naturales que presenten las características ideales para ser usadas en el
descubrimiento de fármacos. Los que más destacan son por una parte, la selección
al azar, seguida de cribado químico y ensayos biológicos y por otra parte, la
selección con base en reportes de actividad biológica y el uso etnomédico de
plantas, incluyendo aquellas usadas en sistemas de medicina tradicional,
herbalismo, folclor y chamanismo (Ahmad, 2006). El procedimiento más común
para aislar productos naturales a partir de plantas aún hoy en día, consiste en
separar las partes de la planta, lavar el material, cortarlo en tamaños apropiados,
extraerlo con solventes y concentrarlo. Posteriormente, es necesario llevar a cabo
la separación de sus compuestos para poder comenzar a llevar a cabo pruebas de
actividad biológica (Koskinen, 2012).

4.2.3.1.1.2 Recolección de la planta

La planta se debe recolectar en el lugar en el que crece, posteriormente, es

necesario llevar a cabo su identificación botánica, así como el registro de todas las
circunstancias climatológicas y geográficas de la recolección, a fin de encontrar
posibles diferencias futuras que puedan ser comparadas con resultados previos
(Ahmad, 2006).

El material puede usarse fresco o lavado, la elección entre ambas formas puede
apegarse a la forma de su uso local (si es que la hay). Posteriormente, debe
secarse mediante alguna de las diferentes metodologías existentes: al aire libre,
con o sin luz solar directa, en marcos para secado, en cuartos con alambres, al sol
directo, en fuego indirecto, en hornos de secado, por liofilización, por microondas o
infrarrojo. De ser posible debe controlarse la temperatura, la humedad y la

42
radiación incidente para evitar dañar los constituyentes químicos activos (Ahmad,
2006).

4.2.3.1.1.3 Extracción

La extracción puede llevarse a cabo utilizando toda la planta, o sólo aquella parte
que haya reportado éxito en estudios etnofarmacológicos previos. Se realiza una
extracción primaria con solventes comunes, procurando usar el mismo que se
emplea de forma tradicional, tales como, agua, alcohol o vaselina líquida.
Generalmente, se usan aproximadamente 300 g de la planta molida por cada litro
de solvente. Se ha observado que las extracciones etanólicas son más efectivas al
aislar fitocompuestos bioactivos. En la extracción alcohólica la planta se deja
macerar ya sea en metanol o etanol por largos períodos, el extracto se filtra, se lava
y se seca a presión reducida, posteriormente, se resuspende el alcohol para
determinar la concentración. Por otra parte, en la extracción acuosa, la planta se
macera en agua destilada, se seca, se resuspende, se filtra y clarifica con
centrifugación. Los productos crudos obtenidos de esta forma pueden ser usados
directamente para realizar pruebas que permitan observar posibles propiedades
antifúngicas y antibacteriales (Ahmad, 2006).

Actualmente, existe la tendencia de minimizar el uso de solventes orgánicos en los

procesos de extracción, por lo que se han desarrollado métodos que evitan o
minimizan su uso, tales como la extracción asistida por microondas (MAE), la
extracción con fluido supercrítico (SFE) generalmente CO2, extracción acelerada
por solventes (ASE), o extracción líquida presurizada (PLE). El uso de microondas
(MAE) tiene la ventaja de disminuir el tiempo de la extracción debido al aumento de
temperatura (menos de 30 minutos) (Ahmad, 2006).

43
4.2.3.1.1.4 Separación

Debido a la compleja composición de un extracto, es necesario llevar a cabo una

separación primaria para facilitar el proceso de identificación. Las micro y
macromoléculas, o las fases del sobrenadante y el precipitado pueden ser
separadas mediante técnicas sencillas como precipitación etanólica, centrifugación
o filtración (Ahmad, 2006). Formas más complejas de separación de mezclas, como
el “prefraccionamiento” de extractos crudos, permiten aislar compuestos puros y
caracterizarlos parcialmente antes de probarlos en bioensayos. Estas estrategias
permiten separar el extracto crudo hasta en 15 muestras, basándose en un sólo
paso cromatográfico, seguido de la evaporación de los solventes empleados. Los
beneficios de este tipo de estudios son varios, ya que evitan el enmascaramiento
de la actividad por compuestos citotóxicos, permiten concentrar los constituyentes
menores, y así pueden ser probados a una concentración efectiva más alta,
además de que los constituyentes muy polares o lipofílicos del extracto pueden ser
descartados completamente desde un inicio, ya que se sabe que generalmente
presentan una pobre actividad farmacológica (Beutler, 2009).

4.2.3.1.1.5 Cribado biológico o farmacológico

Se ha observado que la actividad biológica de un extracto vegetal, se debe

generalmente a las macromoléculas que se encuentran en la fase del
sobrenadante. Para probar lo anterior, en una primera fase se pueden llevar a cabo
bioensayos sencillos. Por ejemplo, para evaluar el efecto antimicrobiano de un
extracto, se lleva a cabo un estudio que consiste en colocar gotas del extracto
sobre la superficie de una placa de cultivo previamente inoculada con el
microorganismo de interés. Posteriormente, se incuba hasta que se observe el
crecimiento del microorganismo, y si es que el extracto presenta actividad
antimicrobiana se observará un halo de inhibición sobre el crecimiento del cultivo
(Ahmad, 2006).
44
4.2.3.1.1.6 Purificación de los compuestos bioactivos

La purificación de los diferentes compuestos contenidos en un extracto, se lleva a

cabo con diferentes técnicas cromatográficas y electroforéticas. Las técnicas más
usadas son la partición líquido-líquido, la extracción en fase sólida, la cromatografía
biodirigida, colección de fracciones obtenidas por HPLC o FPLC, cromatografía en
capa fina preparativa, electroforesis capilar (EC), electroforesis de zona capilar
(CZE) (Ahmad, 2006) y bioautografía, una técnica que combina la cromatografía en
capa fina con la detección de la actividad antimicrobiana a partir de los halos de
inhibición detectados en placas de cultivo, permitiendo así, diferenciar fácilmente
las fracciones que presentan actividad antimicrobiana de las que no (Colorado,
2007).

4.2.3.1.1.7 .Elucidación y caracterización de la estructura química de los

compuestos purificados

La elucidación estructural de los compuestos purificados a partir de una especie

vegetal se lleva a cabo principalmente mediante el empleo de métodos
espectroscópicos y espectrométricos. La polaridad y algunos grupos funcionales
pueden ser determinados por ensayos sencillos, como la determinación de valores
de Rf a partir de cromatografía en capa fina con diversos solventes. Por otra parte,
técnicas como la RMN, el HPLC/EM, la HRGC/EM y la CG/EM permiten identificar
los compuestos bioactivos y caracterizarlos químicamente (Ahmad, 2006).

4.2.3.1.2 Desventajas del uso de productos naturales para la búsqueda de

fármacos

El uso de productos naturales para la búsqueda de nuevos fármacos puede

presentar ciertas dificultades debido a que puede ser difícil obtener cantidades
suficientes de los compuestos deseados. La cantidad de los compuestos obtenidos
45
varía según la fuente; en el caso de las bacterias, se ha observado que es más fácil
producir los metabolitos deseados si se cultivan bajo las mismas condiciones
iniciales en las que la muestra se empezó a recolectar. De modo contrario, las
plantas dejan de producir los metabolitos deseados cuando son criadas o aisladas
de su medio a fin de obtener sus constituyentes, ocasionando que se encuentren
cantidades muy bajas o nulas del producto de interés. La disminución de la
producción de metabolitos puede deberse al pobre conocimiento taxónomico del
organismo en cuestión y a la carencia de las condiciones medioambientales
necesarias para el desarrollo de las moléculas deseadas. Cabe mencionar que la
producción de compuestos en invertebrados marinos, no sólo depende del medio
ambiente, sino también de sus depredadores; mientras que en los anfibios se ha
encontrado que la dieta es un factor determinante para la producción de
compuestos activos. Otra razón de la baja producción, puede ser que el organismo
no sea el productor del metabolito, sino alguna simbiosis con microbios, lo que se
ha observado ya en ciertos invertebrados marinos y en algunas plantas (Beutler,
2009).

4.2.3.2 Los compuestos sintéticos como fuentes de moléculas líderes

4.2.3.2.1 Química combinatoria

La química combinatoria es un área emergente de la química orgánica que permite

la obtención masiva de moléculas para que éstas puedan ser evaluadas en
cribados de alto rendimiento (Barbero, 2011).

La primera biblioteca de moléculas construida a partir de la química combinatoria,

se creó en 1994 y contenía 192 derivados de 1,4-benzodiazepinas que contenían
diversos grupos funcionales, tales como amidas, ácidos carboxílicos, aminas,
fenoles e indoles. La biblioteca fue construida principalmente a partir de tres

46
componentes: 2-aminobenzofenonas, aminoácidos y agentes alquilantes (Bunin,
1994).

De forma tradicional, una reacción química produce únicamente un compuesto a un

tiempo determinado, aunado a esto, se ha estimado que el número teórico de
moléculas que podrían presentar actividad farmacológica es de 970 millones, por lo
que su obtención tomaría cientos de años (Barbero, 2011). La química
combinatoria tiene la particularidad de permitir la síntesis o biosíntesis simultánea
de grandes librerías químicas (Figura 12), que contienen familias de compuestos
con cierta base estructural similar (por ejemplo, un farmacóforo). El objetivo de
estas síntesis, es generar la cantidad suficiente de moléculas para llevar a cabo
cribados de alto rendimiento y mejorar así el proceso de descubrimiento y
optimización de fármacos (Silverman, 2004).

De forma general, los compuestos de una librería química se preparan de forma

sistemática y repetitiva por la unión covalente de “bloques de construcción”, que
son diversas estructuras hidrocarbonadas susceptibles a combinarse con otras,
para obtener moléculas diferentes con partes en común, conocidas como
“estructura madre”. La metodología consiste en colocar un soporte sólido polimérico
en un reactor (ej. un matraz), a este soporte se une alguno de los bloques de
construcción, posteriormente se le adiciona un bloque de construcción diferente y
se lleva a cabo la reacción entre las partes. Al finalizar, el producto obtenido queda
ya soportado en el polímero, por lo que el aislamiento y la purificación se pueden
llevar a cabo por simple filtración y lavado con diferentes solventes. Debido a la
insolubilidad del polímero, todo lo que no se une a éste puede ser removido
fácilmente, lo cual permite el uso de reactivos en exceso para dirigir la síntesis. Otra
metodología consiste en colocar uno de los reactivos (bloque de construcción) en
exceso dentro de la solución, una vez que la reacción se ha llevado a cabo, se le
adiciona el polímero de soporte al que se une el reactivo que haya sobrado. Se
filtra entonces el soporte con el reactivo en exceso y de esta forma queda en la
47
 Figura 12. Química tradicional vs. química combinatoria.

solución únicamente el producto. Las diferencias existentes entre una metodología

y otra se deben a: el tipo de soporte sólido usado, el tipo de reacción, el medio de
reacción (bloques inmovilizados o en solvente), y el número de entidades químicas
empleadas. Por otra parte, las principales desventadas de estas reacciones son la
dificultad de amplificar las reacciones, su pobre rendimiento y el uso de gran
cantidad de solventes (Silverman, 2004).

4.2.3.2.1.1 Técnicas sintéticas y combinatorias

Las técnicas sintéticas proporcionan las bases para crear librerías de miles de
compuestos distintos, a pesar de ello, no llevan inmediatamente al éxito en el
desarrollo de fármacos. La mayoría de librerías combinatorias contienen

48
compuestos con pobre solubilidad y sólo se han podido encontar algunos hits,
además de que en algunos casos las cantidades producidas de algún compuesto
son muy pequeñas o de pureza no controlada, dificultando su estudio. Existen
también algunas colecciones de compuestos conocidas como “librerías enfocadas“
que se han creado enfocándose a la interacción de sus moléculas con determinado
blanco molecular, estas librerías trabajan con moléculas más pequeñas y han
proporcionado compuestos líderes más útiles para la búsqueda de fármacos.
Debido a ésto, la relevancia de las técnicas sintéticas es más evidente durante el
proceso de optimización de fármacos que en la creación de librerías (Beutler,
2009).

Existen dos tipos principales de síntesis que se llevan a cabo dentro de la química
combinatoria, los más importantes son: la síntesis de mezclas y la síntesis en
paralelo. Supongamos que A y B son dos reactivos que se usan para obtener el
producto A-B, y que A1, A2, A3 y A4; y B1, B2, B3, B4 son reactivos análogos
respectivamente. La síntesis de mezclas consiste en colocar en un reactor uno de
los bloques de construcción A con los 4 bloques de construcción B a fin de obtener
cuatro productos diferentes en el mismo recipiente (Figura 13), es decir:

Figura 13. Síntesis de mezclas.

49
Por otra parte, la síntesis en paralelo tiene el objetivo de obtener simultáneamente
los productos de forma separada. La técnica consiste en colocar en cada recipiente
cada uno de los bloques de construcción A con cada uno de los bloques de
construcción B, de modo que se obtienen los 16 compuestos diferentes (Figura 14)
(Barbero, 2011):

Figura 14. Síntesis en paralelo.

Otra notable diferencia que existe entre la química convencional y la química

combinatoria es que, de forma convencional primero se obtiene un único
compuesto que es identificado y hasta después es probado, mientras que la
química combinatoria tiene el objetivo de encontrar y mejorar moléculas activas, por
lo que primero se prueban los productos obtenidos y se identifican sólo aquellos
que han presentado valor biológico, mejorando así el proceso de descubrimiento y
optimización de fármacos (Barbero, 2011).

4.2.3.2.1.2 Problemas de la química combinatoria

En sus inicios, la química combinatoria prometia brindar una gran cantidad de

nuevas entidades químicas que pudieran ser utilizadas en la búsqueda de hits, sin
50
embargo, no dio los resultados esperados (Cragg, 2013). El principal fallo fue que
los compuestos desarrollados de esta forma cubren un limitado espacio químico, y
presentan problemas de quiralidad y rigidez estructural, que son dos de las
características más importantes que distinguen a los fármacos aprobados y a las
moléculas extraídas de productos naturales. Por esta razón, en la actualidad, las
bibliotecas son creadas mediante la síntesis orientada a la diversidad (Kar, 2007;
Beale, 2011).

4.2.3.2.2 Espacio químico

El espacio químico es un concepto vagamente definido que supone que todas las
estructuras químicas conocidas o posibles están confinadas dentro de un espacio
multidimensional en el que las estructuras son puntos. Las estructuras que son
topológicamente o topográficamente similares entre sí, se agrupan en el espacio
químico, y por el principio de similitud química, se espera que éstas presenten
propiedades fisicoquímicas y biológicas similares. La similitud entre moléculas es
un concepto clave empleado para la identificación de nuevas moléculas, mientras
que la diversidad molecular es usada para explorar el “espacio químico”. La base
para el análisis de diversidad de las bibliotecas químicas, consiste en la evaluación
de la similitud y la diversidad de sus entidades químicas. Se lleva a cabo con el
cálculo de descriptores para cada estructura y con la determinación de compuestos
próximos dentro de su espacio químico (Abraham, 2003).

Actualmente, las librerías químicas llegan a tener hasta 10^6 compuestos, mientras
que el número total de moléculas con propiedades “similares a fármacos” ha sido
estimado en 10^63. El espacio químico cubierto por todas las probables moléculas
con propiedades similares a fármacos es tan grande que no puede ser explorado
sistemáticamente por la síntesis orgánica (Figura 15). Debido a esto, se creó el
enfoque de la síntesis orientada a la diversidad, es decir, a la síntesis de moléculas
que cubran el mayor espacio químico posible, y a la identificación de aquellas que
51
presenten similitud o relevancia química-biológica para la investigación de nuevos
fármacos (Wermuth, 2008).

Figura 15. Posición en el espacio químico de las moléculas sintetizadas por

métodos tradicionales (Barbero, 2011).

4.2.3.2.3 Síntesis orientada a la diversidad

La síntesis orientada a la diversidad busca sintetizar pocos, pero bien

caracterizados compuestos, particularmente aquellos que guardan similitud a
compuestos naturales activos (Cragg, 2013). Esta área, pretende tomar sus “ideas“
estructurales de la naturaleza como base para construir moléculas que permitan
alcanzar mayor diversidad molecular y lograr abarcar una mayor área del espacio
químico (Figura 16). Como campo derivado de la química combinatoria, pretende
combinar la síntesis en paralelo con metodologías para síntesis quirales, así como
partir de estructuras comunes y emplear diferentes reactivos y catalizadores para
generar estructuras que difieran de las que genera la naturaleza (Beutler, 2009;
Barbero, 2011).

52
 Figura 16. Posición en el espacio químico de las moléculas obtenidas por la
síntesis orientada a la diversidad (Barbero, 2011).

Se ha enfatizado el uso de productos naturales para llevar a cabo la síntesis

orientada a la diversidad, ya que se ha observado que presentan mejor interacción
con blancos y por lo tanto, actividad biológica (Cragg, 2013). Es por esto, que la
búsqueda de compuestos líderes en estos productos, vuelve a posicionarse como
una importantisima estrategia para la búsqueda y diseño de nuevos fármacos;
situando a los productos naturales como “estructuras privilegiadas“ susceptibles a
ser funcionalizadas por diferentes métodos (Beutler, 2009; Barbero, 2011).

4.2.3.2.4 Síntesis asimétricas

Los productos naturales obtenidos de las plantas juegan un papel importante en el

desarrollo de la química medicinal y actualmente, se han creado varias
herramientas como fermentaciones, síntesis orgánicas y biología molecular para
producir agentes medicinales (Koskinen, 2012).

53
La complejidad estructural de los productos naturales ha guiado a los químicos
sintéticos a enfocar sus investigaciones, ya que, en un intento por imitar sus
estructuras se han desarrollado reacciones sintéticas complejas que permitan su
creación; y por otra parte, se han perfeccionado diversas técnicas espectroscópicas
y espectrométricas que permitan elucidar su estructura (Koskinen, 2012).

La actividad óptica de un compuesto es una propiedad de ciertas moléculas

orgánicas que fue descubierta por serendipia a principios del siglo XIX por Etienne
Louis Malus, el descubrimiento causó mucha sorpresa ya que aún se desconocía la
estructura tetrahédrica del carbono, propuesta hasta 1874 por Henricus van't Hoff y
Joseph Achille LeBel (Koskinen, 2012).

Un compuesto ópticamente activo tiene la capacidad de rotar el plano de la luz

polarizada que se incida sobre éste, a dichos compuestos se les conoce como
enantiómeros y son un tipo de isómeros que pueden representarse como imágenes
especulares de un mismo compuesto, esto se debe a que presentan algún centro
quiral (Morrison, 1998).

Las diferencias biológicas que presentan los enantiómeros fueron observadas por
Pasteur en 1848, que tras separar los componentes activos de una mezcla
racémica, los probó en soluciones de cultivos bacterianos. La prueba consistía en
observar las transformaciones que sufría cada una de las partes racémicas en
presencia de Penicillium glaucum: la forma dextro desapareció de forma lenta,
mientras que la forma levo se vio enriquecida en la solución madre. El resultado de
este experimento permitió observar que pueden existir diferencias en la actividad
biológica de las diferentes formas quirales de un mismo compuesto (Koskinen,
2012).

El concepto de síntesis asimétrica fue acuñado por Fischer en 1894 tras lograr la
síntesis total de glucosa (que contiene varios centros quirales), sin embargo fue
54
hasta mediados del siglo XX que se continuó el trabajo en esta área. La síntesis
asimétrica se define como una reacción química donde un sustrato no quiral es
transformado a una unidad quiral, de forma que el producto obtenido contiene
cantidades desiguales de uno de los enantiómeros (recordando que de forma
convencional se crean mezclas racémicas 1:1) (Koskinen, 2012).

Uno de los elementos más importantes que intervienen en una reacción asimétrica
es el agente inductor de quiralidad, que puede dar lugar a tres procesos diferentes:

 Inducción asimétrica interna: la reacción es homogénea y se pueden usar los

centros quirales presentes en los reactivos.
 Inducción asimétrica externa: la quiralidad es dada por productos externos
diferentes de los reactivos, como algunos catalizadores.
 Inducción asimétrica retransmitida: la quiralidad es dada de forma transitoria,
por lo que requiere auxiliadores quirales (Koskinen, 2012).

El uso de reacciones catalíticas para llevar a cabo reacciones asimétricas es uno

de los últimos logros de la química orgánica. Después de que en el año 2001 el
premio Nobel de Química fuera entregado a Knowules, Noyori y Sharpless por el
desarrollo de reacciones de hidrogenación y oxidación con catalizadores quirales,
se han desarrollado varias reacciones asimétricas catalíticas de oxidación y
reducción, sin embargo, aún implican un gran reto para los químicos sintéticos y
plantean un gran campo de investigación. A pesar de que existe una creciente
cantidad de reacciones asimétricas catalíticas, sólo algunas dan lugar a la creación
de estructuras con carbonos cuaternarios que presenten selectividad enantiomérica
de al menos 80% (Douglas, 2004).

Algunas de las técnicas empleadas para construir carbonos cuaternarios son:

reacciones asimétricas de Diels-Alder, combinaciones de carbonos quirales
nucleofílicos con carbonos electrofílicos, reacciones de electrofílicos quirales
55
alilmetálicos con carbonos nucleofílicos, reacciones intramoleculares de Heck,
combinaciones de carbonos quirales electrófilos con carbonos nucleofílicos,
ciclopropanaciones, ciclizaciones catalizadas por metal y desimetrización de
moléculas que contienen centros cuaternarios proquirales (Douglas, 2004).

4.2.3.2.5 Síntesis total de un producto natural

La síntesis total de un producto natural se refiere al desarrollo de todas las

reacciones necesarias para crear de forma sintética alguna molécula que haya sido
extraída previamente de un producto natural (Nicolau, 2004). Su importancia radica
en que, una vez que la molécula comienza a ser probada en las fases clínicas del
desarrollo, se necesitan mayores cantidades de ésta, y en ocasiones la baja
disponibilidad puede limitar su estudio. La síntesis total promete brindar una
alternativa que permita cubrir la demanda del producto para su investigación y para
su posible utilización como precursor en la fabricación de un fármaco (Cragg,
2013).

Las moléculas obtenidas de un producto natural poseen propiedades biológicas

importantes, debido a su compleja estructura tridimensional y a la diversidad
química casi ilimitada que presentan. Tal complejidad es difícil de imitar de forma
sintética y representa un gran reto a los investigadores. La búsqueda de la síntesis
de estas moléculas ha sido útil en varios sentidos, puesto que ha permitido obtener
construcciones elegantes de alta complejidad molecular, visualizar las cascadas de
reacción necesarias para obtener algún compuesto, descubrir e identificar
farmacóforos, además de que ha brindado análogos con propiedades biológicas
mejoradas. La búsqueda de la síntesis total de moléculas como la quinina,
progesterona, penicilina, prostaglandina F2α y ácido cobírico han conducido al
descubrimiento de nuevas reacciones, estrategias biomiméticas, secuencias en
cascada, candidatos a fármacos clínicos, elucidación de estructuras moleculares,
etcétera, (Nicolau 2004; Cragg, 2013) mientras que la síntesis total de otras
56
moléculas como el ácido endiándrico (1982), la calicheamicina γ1 (1992), el taxol
(1994) y la brevetoxina B (1995) ha sido posible (Nicolau, 2009). Otras síntesis más
recientes incluyen la obtención de la erbulina, la laulimalida, la dictiostatina y la
espongiostatina 1 (Cragg, 2013).

4.2.3.3 Diseño de fármacos asistido por computadora

En los últimos 100 años el descubrimiento y búsqueda de fármacos ha

experimentado varios cambios debido a las herramientas que se han creado y
usado a fin de hacer más efectivo este proceso. En sus inicios, el descubrimiento
de fármacos surgió como producto de la intuición, posteriormente, se observó que
existía una relación entre la estructura química y la actividad biológica (SAR). Con
el advenimiento de las computadoras alrededor de los años 60's, se empezaron a
crear bases de datos, hacer simulaciones de unión ligando-receptor, determinar
farmacóforos, construir modelos matemáticos y estadísticos que permitieran
comprender las propiedades químicas y biológicas de las moléculas, además de
que se obtuvieron relaciones cuantitativas de la estructura química con su actividad
biológica (QSAR) que sirven para estimar la bioactividad de las moléculas. A este
nuevo enfoque de estudio y experimentación se le denomina in silico (Ekins, 2007).

La terapéutica computacional (experimentación in silico) es un área creciente que

va ganando aceptación para complementar estudios in vivo e in vitro, ya que
permite usar la información generada por otras fuentes o por las mismas
computadoras, para hacer predicciones, sugerir hipótesis, hacer descubrimientos y
avances en medicina y terapéutica (Ekins, 2007).

57
4.2.3.3.1 Diseño basado en el ligando

Uno de los enfoques creados para el diseño de fármacos asistido por computadora,
es el que se basa en el ligando. Este enfoque se fundamenta en el principio de
similitud, que menciona que compuestos similares tendrán propiedades similares.
Las pruebas consisten en calcular la similitud entre diferentes moléculas para
buscar la probabilidad de que estas presenten actividad biológica, y aquellas que
presentan la mayor afinidad virtual al receptor son las que se convierten en
candidatas a ser sintetizadas (si es que aún no existe en una librería), y probadas
de forma experimental. El análisis computacional previo es una estrategia efectiva
para el descubrimiento de fármacos que permite disminuir costos y ahorrar tiempo
(Ekins, 2007).

Las representaciones estructurales utilizadas para la obtención de la estructura del

ligando son la huella dactilar topológica, que codifica la presencia de fragmentos
subestructurales en la molécula, y estudios topológicos que proveen
representaciones geométricas de estructuras moleculares, como la superposición
flexible de moléculas sobre una o múltiples conformaciones de un ligando bioactivo
de referencia (Ekins, 2007).

4.2.3.3.2 Diseño basado en el receptor

Los métodos basados en el receptor dependen de la información estructural que se

tenga de éste, ya sea obtenida de forma experimental (cristalografía, difracción de
rayos X, etc.) o computacional. Estos métodos se basan en la probabilidad y su
objetivo es seleccionar un conjunto de compuestos que puedan ser cribados a
partir de una aproximación de la conformación, orientación y afinidad de unión que
se espera que posea el ligando dentro de la cavidad proteica, es decir, del
acoplamiento ligando-receptor (Valler, 2000; Ekins, 2007). Este tipo de diseño ha

58
cobrado tal importancia, que alrededor de una 6ta parte de los nuevos fármacos se
han desarrollado de esta forma (Perola, 2010).

Una estrategia que ha sido utilizada para obtener hits, consiste en seleccionar
aquellas familias de blancos que ya hayan sido caracterizados previamente, tales
como canales iónicos, algunos receptores, quinasas y proteasas. Este enfoque ha
resultado exitoso debido a que se cuenta con un conocimiento previo de éstos, y de
las moléculas con las que presentan afinidad. Esta estrategia permite llevar a cabo
cribados enfocados y por lo tanto más específicos, disminuyendo el número de
muestras, costos y tiempo del estudio (Valler, 2000).

Por otra parte, uno de los riesgos más grande al hacer estudios in silico, es hacer
una mala selección de los datos que han de usarse, por lo que se debe contar con
la habilidad de buscar y escoger aquellas moléculas que tengan posibilidad de ser
sintetizadas (Valler, 2000).

4.2.3.3.3 QSAR: Relación cuantitativa estructura-actividad

La información obtenida a partir de la evaluación de grandes grupos de moléculas,

y la creciente cantidad de ligandos y complejos proteína-ligando han permitido
crear conceptos como la Relación Estructura-Actividad (SAR por sus siglas en
inglés) y la Relación Cuantitativa Estructura-Actividad (QSAR), que permiten
establecer una relación entre las estructuras moleculares y sus propiedades. El
objetivo de estos métodos es explotar dicha información para generar reglas que
puedan ser aplicadas al estimar cualitativa y cuantitativamente los efectos
biológicos de las moléculas a partir de su estructura (Gareth, 2003; Ekins, 2007).
El estudio SAR de un compuesto líder y sus análogos se puede usar para
determinar el farmacóforo entre un grupo de moléculas, y predecir los efectos
adversos que pueda presentar. Esto se lleva a cabo con la creación de análogos de

59
los que se observan y cuantifican (en el caso de QSAR) los efectos en su actividad
biológica (Gareth, 2003).

Los cambios que se estudian son:

 Tamaño y forma de la estructura carbonada

 Naturaleza y grado de sustitución
 Estereoquímica

Como ejemplo, se ha observado que alargar una cadena hidrocarbonada hará que
el compuesto tenga un carácter más lipídico y por lo tanto mayor penetración en
membranas celulares. Los cambios estructurales pueden afectar la solubilidad en
agua, el transporte transmembranal, su unión a receptores, su metabolismo y
propiedades farmacocinéticas. Para esto, el modelado molecular asistido por
computadora puede servir de apoyo (Gareth, 2003).

A su vez, los cambios en tamaño y forma pueden modificar la potencia y actividad

del fármaco; por otra parte, la introducción de sustituyentes puede afectar la
farmacocinética y la farmacodinámica, mientras que la introducción de isósteros
tiende a generar productos con propiedades similares (Gareth, 2003).

Por otra parte, los métodos QSAR, establecen una relación matemática a través de
análisis estadísticos o de regresión lineal entre ciertos parámetros fisicoquímicos y
su respuesta biológica, dicha relación se basa en estudios como:

 Lipofilicidad, que modifica el transporte transmembranal y está relacionado al

parámetro de coeficiente de partición P
 Efectos electrónicos en la molécula, que modifica su unión al receptor. Se
mide con las constantes de Hammett (σ)

60
  Tamaño y forma molecular, permite conocer qué tanto puede aproximarse el
fármaco al receptor. Los efectos estéricos se analizan con la constante de
Taft Ms
 La polarización que puede alcanzar una molécula se mide con la
refractividad molar

Otros parámetros medibles son los radios de Van der Waals, las constantes
estéricas de Charton, los parámetros estéricos de Verloop, la masa molecular
relativa, el volumen molar, entre otros. Todos son usados para correlacionar la
actividad biológica a su estructura con cierto grado de éxito (Gareth, 2003), además
de estimaciones de energía libre de las interacciones moleculares ligando-receptor
(Ekins, 2007).

A partir de lo anterior, se ha obtenido la ecuación general de QSAR:

Actividad biológica = función {parámetro(s)}

en la que la actividad se expresa normalmente como log[1/(concentración)], que es

la concentración mínima requerida para causar una respuesta biológica definida
(Gareth, 2003).

Los estudios QSAR varían de forma considerable en cuanto a profundidad y

sofisticación dependiendo de la naturaleza estructural de la entidad química en
evaluación. Ésta debe incluir factores estéricos, características electrónicas de los
grupos funcionales que posee y en general, de la molécula como un todo (Kar,
2007).

Una importante base para la exploración de nuevos fármacos es la introducción de

grupos funcionales en una molécula que sea capaz de experimentar interacciones
de enlace con los grupos funcionales de componentes bioquímicos de organismos
61
modelo, también resulta útil conocer la etiología de la enfermedad y diversos
procesos bioquímicos implicados (Kar, 2007).

4.2.3.3.3.1 Descriptores

Los modelos QSAR usan “descriptores” que son representaciones numéricas de

ciertas características de las estructuras químicas, estos son clasificados de
acuerdo a la dimensión de la representación química en cuestión, existiendo así
descriptores unidimensionales, bidimensionales y tridimensionales (Ekins, 2007).

4.2.3.3.3.1.1 Unidimensionales

Los descriptores unidimensionales codifican numéricamente propiedades como

peso molecular, refractividad molar, coeficiente de partición, cantidad de anillos
aromáticos, donadores, aceptores y uniones rotables, reflejando así el tamaño,
forma, peso y lipofilicidad de las moléculas (Valler, 2000; Ekins, 2007).

4.2.3.3.3.1.2 Bidimensionales

Los descriptores bidimensionales o 2D, son representaciones topológicas

(presencia o ausencia de ciertos fragmentos químicos, medidas de similitud) de las
moléculas que predicen propiedades fisicoquímicas, proporcionando así
estimaciones de varios efectos biológicos (Valler, 2000; Ekins, 2007).

4.2.3.3.3.1.3 Tridimensionales

Los descriptores tridimensionales o 3D se obtienen directamente de la estructura

tridimensional molecular, éstos dependen de la conformación molecular que esté
siendo usada, por lo que se requiere alinear la molécula para poder construir los
62
modelos. Existen diferentes técnicas para alinearlas, como la superposición flexible
molecular, acoplamiento de compuestos en un sitio activo proteico (en el caso de
que se tenga la información estructural de la proteína). Otros métodos de alineación
son los análisis de campo molecular comparativo y los análisis de índices de
similitud molecular comparativa (Ekins, 2007).

Los estudios sobre QSAR están en constante cambio y evolución, y varían mucho
entre un blanco y otro, por lo que el acoplamiento debe ser corregido para cada
receptor. El número de complejos proteína-ligando está en constante crecimiento,
los métodos de acoplamiento están empezando a incorporar toda la información
derivada de la conformación adoptada por la unión proteína-ligando como una
estrategia racional empleada para guiar activamente la orientación de los ligandos
en la cavidad proteica (Ekins, 2007).

4.2.3.3.3.2 Perfiles de afinidad virtual

Los métodos QSAR han permitido crear perfiles de afinidad virtual, que estiman el
perfil farmacológico de moléculas en diferentes blancos, permitiendo detectar
efectos secundarios ocasionados por la baja afinidad al blanco de los compuestos
(Ekins, 2007).

4.2.3.3.4 Modelado molecular

El modelado molecular es un método in silico que ha sido usado clásicamente para

estudiar la función de la estructura con el receptor y, para cribar virtualmente
librerías de compuestos en el proceso de descubrimiento de fármacos (Armbruster,
2005).

Los modelos han sido exitosos para identificar agonistas y antagonistas conocidos
de las librerías de compuestos líderes. Además, el desarrollo computacional de
63
farmacóforos ha permitido obtener exitosamente compuestos líderes y asistir el
subsecuente desarrollo de análogos. A medida que los modelos moleculares
validados se acumulan, los candidatos a fármacos pueden ser cribados in silico
contra un blanco virtual para identificar posibles interacciones entre fármacos
(Armbruster, 2005).

4.2.3.3.5 Ventajas y desventajas de los estudios in silico

Los métodos in silico permiten la reducción del número de moléculas creadas y

probadas, incrementan la velocidad de los experimentos, y pueden servir como
apoyo para la optimización de moléculas al predecir sus propiedades. Sin embargo,
presentan serias dificultades y limitaciones. Factores como la flexibilidad proteica y
la conformación molecular pueden obstaculizar predicciones exactas, la molécula
puede actuar de forma diferente a la esperada, ya sea por su mecanismo de acción
o por su unión al receptor. También existen limitaciones para predecir propiedades
fisicoquímicas, ADME, toxicidad, interacciones macromoleculares y vías de
transducción de señales intracelulares, además de que, a pesar del éxito obtenido
de forma virtual, se debe realizar una verificación experimental in vivo y/o in vitro
(Ekins, 2007).

Las carencias de los métodos in silico, dieron pie al desarrollo de una nueva área
de conocimiento, los sistemas biológicos, que permiten integrar información
obtenida de diferentes técnicas ómicas para predecir modelos, vías metabólicas,
interacciones proteína-ligando, etcétera (Berg, 2014). El estudio de los sistemas
biológicos surge del conocimiento que se ha obtenido a partir de varios niveles de
sistemas, que van desde moléculas hasta organismos completos (Buriani, 2012).

4.2.4 Cribado de Alta Eficiencia

El Cribado de Alta Eficiencia (HTS por sus siglas en inglés) es un proceso clave
64
para el descubrimiento de fármacos. Es aplicado ampliamente en la industria
farmacéutica y tecnológica para probar de forma masiva miles de compuestos
sintéticos o “hits” provenientes de “librerías de compuestos” en ensayos in vitro
miniaturizados, el objetivo es identificar aquellos que sean capaces de generar una
respuesta biológica en un blanco o receptor (Pereira, 2007), en un modelo
representativo de alguna enfermedad (Giacomotto, 2010). Los compuestos pueden
provenir de fuentes naturales, semisíntesis o química orgánica o combinatoria, y
son almacenados en librerías de compuestos; mientras que los blancos provienen
de la investigación bioquímica y patofisiológica (Wermuth, 2008).

4.2.4.1 Antecedentes del Cribado de Alta Eficiencia

Antes de la automatización de la búsqueda masiva de fármacos, los métodos

farmacológicos y bioquímicos para su descubrimiento requerían volúmenes de
prueba de hasta 1 mL, ya que era necesario pesar los compuestos secos y
disolverlos en varios vehículos para formar diferentes soluciones. Esta metodología
permitía el estudio de 20 a 50 compuestos por semana, por lo que un estudio
prototipo de compuestos que representaran diversidad estructural
(aproximadamente 3000) para encontrar nuevos moduladores de blancos requería
un tiempo de 1 a 2 años. Posteriormente, el descubrimiento del R DNA como un
acceso a una cantidad cada vez más grande de blancos terapéuticos, reveló las
grandes limitaciones de estos estudios. Esta particularidad sentó las bases del HTS
como método que permitiría probar miles de compuestos contra nuevos blancos de
manera rápida y rentable (Figura 17) (Pereira 2007).

La idea para el desarrollo del HTS fue tomada de la creación de métodos

automatizados para análisis clínicos y miniaturización de los ensayos físicos que
surgieron a finaldes de los años 80's. Los métodos consistían de equipos robóticos
empleados para la manipulación de muestras unidos a detectores especializados
capaces de leer hasta 96 placas de microtitulación de 96 pocillos. Los métodos
65
fueron desárrollandose hasta permitir el análisis simultáneo de miles de
compuestos, dando origen así al cribado de alto rendimiento (Figura 18) (Beutler,
2009).

Figura 17. Ilustración del cribado de alto rendimiento.

Figura 18. Brazo automatizado para cribado de alto rendimiento.

66
4.2.4.2 Bioensayos usados en HTS

Muchos de los compuestos que presentan actividad biológica al principio de un

estudio fallan en etapas posteriores, para evitar esto, se llevan a cabo ensayos en
líneas celulares desde etapas tempranas que permiten descartar aquellos que no
cumplan con las características deseadas en un candidato a fármaco y continuar
con aquellos que presenten la actividad deseada (Merten, 2010).

Los ensayos celulares son usados con varios propósitos, como seleccionar
compuestos hit, estudiar citotoxicidad, permeabilidad celular, efectos sobre el
crecimiento, entre otros. Los ensayos celulares pueden llevarse a cabo empleando
líneas celulares que expresen el blanco deseado, lo cual puede ser analizado por
separación de células activadas por fluorescencia (FACS). Otro tipo de ensayo
consiste en probar librerías de compuestos aún sin haber identificado el blanco
sobre el que actúan, lo cual ha permitido en ciertos casos su identificación (Merten,
2010).

El cribado de alto rendimiento ha llegado a usar hasta 80 líneas celulares

diferentes, ya sea por cultivos en paralelo o en cocultivos, con el objetivo de tener
obtener mayor información y lograr un mejor entendimiento del mecanismo de
acción del fármaco, de los posibles efectos secundarios, eficacia y seguridad
(Merten, 2010).

Los efectos citotóxicos se pueden monitorear con ensayos de inhibición indirecta,

en los que se cocultivan virus, bacterias o células cancerígenas con células
reportero humanas, que generan una fuerte fluorescencia si y sólo si hay presencia
de compuestos que inhiban específicamente al patógeno sin afectar su propia
viabilidad. Se han llevado a cabo ensayos de toxicidad en embriones de pez cebra
(Danio rerio) debido a que presenta homología genética de un 85% con el humano,
y a que éstos son transparentes, lo cual facilita los análisis microscópicos, además
67
de que su costo es similar a los ensayos celulares (Merten, 2010).

La citometría de flujo de alto rendimiento es un sistema de cribado de múltiples

blancos, en esta técnica, se aspiran muestras de 2 µL de placas de microtitulación
y se colocan en largos tubos (mangueras), donde son separados por burbujas de
aire, y después las muestras son inyectadas por separado en células activadas por
fluorescencia (FACS), donde se analizan a una tasa de 40 muestras por minuto
(Merten, 2010).

Los ensayos celulares, y aun los ensayos libres de células presentan un mal
comportamiento especialmente al tratarse de productos naturales. La interrogante
que se plantea es si se debe adaptar el ensayo a la muestra o viceversa. Se han
empleado ambas estrategias con cierto éxito, tomando en cuenta la disponibilidad
de los recursos (Beutler, 2009).

4.2.4.3 Cribado de alto rendimiento de productos naturales

Dentro de la industria, el descubrimiento de nuevas entidades farmacológicas se

basa principalmente en el cribado de alto rendimiento, sin embargo es muy común
que se presenten interferencias en los extractos crudos de productos naturales, ya
que son mezclas complejas que pueden contener sustancias, como los taninos,
que actúan como aglutinantes, ocasionando enmascaramiento de la actividad o
dando falsos positivos. El problema puede ser solucionado con destaninización,
aunque, existen otros problemas que también deben resolverse. Una vez que un
extracto líder ha sido identificado, el compuesto activo debe ser aislado por un
proceso de fraccionamiento biodirigido (Kingston, 2011). La rapidez de su
obtención se puede ver afectada por dificultades de separación, inestabilidad de los
compuestos y baja fiabilidad de los ensayos, llegando a tardar desde meses hasta
años (Beutler, 2009).

68
Por otra parte, aun cuando el cribado de alto rendimiento arroje buenos resultados
al emplear productos naturales, el uso de las moléculas obtenidas no siempre es
viable para que sean empleadas como fármacos, ya que a pesar de que se han
logrado grandes avances en la síntesis de moléculas complejas con centros
quirales, muchas estructuras aún son imposibles de sintetizar (algunas palitoxinas
llegan a pesar hasta 2650 Da y tener más de 60 centros quirales), por lo que no
podría llevarse a cabo su producción en grandes cantidades. Una de las estrategias
que la industria ha llevado a cabo para solucionar este problema, es el uso
productos naturales como fuente de precursores de fármacos que sean
susceptibles a modificación química para su producción en masa, lo cual puede
reducir pasos en sus rutas sintéticas. Ejemplos que han sido exitosos son la
briostatina y la halicondrina (Beutler, 2009). A pesar de esta solución, los
investigadores pueden enfrentarse a otros conflictos, ya que puede llegar a ser
complicado obtener grandes cantidades del producto natural, debido a que sea
difícil acceder a las fuentes naturales, que los organismos productores sean
protegidos, en peligro de extinción, o que se requiera permiso para poder
colectarlos, además de que pueden contener cantidades muy pequeñas del
compuesto deseado. Lo anterior orilló a que las compañías farmacéuticas
prefirieran usar fuentes predecibles, confiables y con viabilidad comercial, que
satisficieran la producción de productos naturales, ocasionando que la química
combinatoria comenzara a ser empleada en la búsqueda de nuevos fármacos
(Beutler, 2009).

4.2.4.4 Cribado virtual

El cribado virtual tiene el mismo principio que los cribados físicos, consiste en
probar in silico estructuras moleculares de las librerías químicas contra las
estructuras de los blancos proteicos, mediante la estimación estadística de la
afinidad de unión entre el blanco y la entidad química. Los cribados virtuales son
alimentados por bases de datos que contienen información de ligandos y
69
receptores ya conocidos, así como de moléculas que puedan sintetizarse,
intentando así, abarcar una mayor área del espacio químico. Los cribados virtuales
iniciaron como una alternativa a los cribados de alto rendimiento, debido a que
éstos eran poco eficientes y presentaban un alto costo económico (Ekins, 2007).

4.2.5 . Proceso del descubrimiento de fármacos: Estrategias de investigación y

desarrollo

Se ha demostrado que la tasa de éxito en el descubrimiento de fármacos depende

de la habilidad de identificar, caracterizar y patentar Nuevas Entidades Químicas
(NCEs por sus siglas en inglés), que son moléculas con una capacidad y potencial
inherente sobre el manejo y control de una enfermedad o padecimiento, además de
ser efectivas y seguras. La química combinatoria y la genómica han permitido un
gran avance en las estrategias de investigación y desarrollo.
El proceso de descubrimiento de fármacos se puede englobar en cuatro distintas
estrategias:

 Identificación y selección del blanco

 Validación del blanco
 Identificación del compuesto líder
 Optimización del compuesto líder (Kar, 2007).

4.2.5.1 Identificación del blanco

Idealmente, el blanco debe ser la causa molecular de una enfermedad o

padecimiento en específico. En los últimos años ha habido un inmenso progreso en
la definicón de los sistemas de receptores en el genoma humano, por analogía a
los receptores asociados a proteínas G, lo cual permitió que muchos blancos
empezaran a ser conocidos y otros descubiertos. Se sabe que tienen diferentes
formas y esto permite su identificación selectiva para diferentes enfermedades.
70
Estos avances se deben en gran parte a la industria bioinformática, que ha
proporcionado las herramientas necesarias para poder lograrlos (Spedding, 2006).

4.2.5.2 Validación del blanco

La validación del blanco es un punto crítico para el descubrimiento de farmacos, ya

que existen cientos de miles de blancos potenciales. Ésta se debe llevar a cabo en
modelos animales apropiados y preferiblemente humanos. Tiene la dificultad de
conllevar un alto costo económico y de requerir la realización de experimentos
clínicos, lo cual es frenado por normas éticas. Para aliviar esta situación, se han
usado modelos transgénicos aún cuando su valor predictivo sea relativo (Spedding,
2006).

4.2.5.3 Identificación del compuesto líder

El compuesto líder se selecciona generalmente con un cribado de alto rendimiento

de librerías que contienen miles de compuestos. Es usual que primero se realice un
cribado virtual que modele las interacciones del blanco con las librerías de
compuestos disponibles, y se escojan los mejores para llevar a cabo el estudio en
físico (Speeding, 2006), una vez identificado es posible comenzar con su
optimización.

4.2.5.4 Optimización del compuesto líder

La optimización consiste en llevar a cabo modificaciones estructurales que mejoren

las propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo y
excreción), así como la potencia y selectividad del líder (Silverman, 2004). Esto se
lleva a cabo generando cientos de moléculas análogas que son probadas
generalmente por un cribado de alto rendimiento, y cuyas respuestas son
comparadas entre sí, buscando que conserven su actividad sobre el blanco de
71
interés, que sean metabólicamente estables y que presenten buena absorción,
permitiendo así la selección de compuestos con el mayor potencial para ser
desarrolladas como medicamentos seguros y efectivos (Spedding, 2006).

El desarrollo y optimización de fármacos requiere la creatividad de generar

compuestos activos potentes, selectivos y no tóxicos. Una vez que el blanco
proteico ha sido validado y que el compuesto líder ha sido identificado, se requiere
la habilidad para realizar las modificaciones estructurales que le confieran
determinadas características fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas,
así como asegurar la seguridad, efectividad, selectividad, etc. (Weigelt, 2009). El
nuevo desarrollo consiste en sintetizar cientos de compuestos análogos al
compuesto líder y probarlos en un conjunto de ensayos hasta encontrar el
candidato a fármaco que pueda ser probado en animales (Spedding, 2006).

4.2.6 Bases de datos

La información derivada de los avances y desarrollos químico-biológicos que se

han alcanzado en relación a la obtención de fármacos se va acumulando de forma
masiva, por lo que es necesario que se encuentre procesada y ordenada al
momento de que se necesite disponer de ella. Ésta puede provenir de diferentes
fuentes, ya sea de productos naturales, de productos combinatoriales o sintéticos.
Mucha de esta información se encuentra en diferentes bases de datos públicas.
Siendo así, es posible que se lleven a cabo estudios basados en el ligando o el
receptor, perfiles de afinidad virtual, entre muchos otros más (Wishart, 2006).

Existen diferentes bases de datos, como la Therapeutic Target Database o TTD,

KEGG, ChEBI y PubChem, que en un inicio contenía nombres de pequeñas
moléculas y blancos farmacológicos (Knox, 2011).

Las bases de datos han evolucionado y actualmente cuentan con extensos

72
contenidos que incluyen tanto al fármaco como a sus blancos, y contienen
información relacionada a su nomenclatura, ontología, química, estructura, función,
acción, farmacología, farmacocinética, metabolismo y propiedades farmacéuticas
de pequeñas o grandes moléculas. Además contienen información de blancos
específicos de enfermedades, proteínas, genes y organismos en los que dichos
fármacos actúan. Adicionalmente, cuentan con ilustraciones de las vías de acción
de los fármacos, información de los transportadores, efectos adversos,
farmacodinámica, farmacocinética, propiedades fisicoquímicas y clasificación
química. Igualmente contienen ligas virtuales para poder acceder a otras bases de
datos (Law, 2014).

Algunas de las bases de datos de fármacos más importantes son: DrugBank,

Therapeutic Target DB, PharmGKB, STITCH, SuperTarget, para vías metabólicas
existe SMPDB, KEGG, MetaCyc, HumanCyc, BioCyc y Reactome, mientras que
para compuestos específicos existe PubChem, ChEBI, ChemSpider, las bases para
espectros son HMDB, BMRB, MMCD, MassBank, entre otros (DrugBank, 2015).

4.2.6.1 Análisis de datos

Una vez que se han obtenido bases de datos a partir de diferentes fuentes y
técnicas ómicas, es necesario recurrir a métodos que conecten la información y
reduzcan su complejidad para lograr la integración deseada. Además, los métodos
más novedosos emplean la información obtenida a partir de bases de datos con
información experimental y análisis externos.

Los métodos para reducir la complejidad de los datos son:

 Agrupaciones: permite agrupar muestras por similitud métrica

 Análisis factorial exploratorio: reduce el número de variables de factores
subyacentes
73
  Enriquecimiento: filtro de datos basado en anotaciones externas o patrones
pre-especificados

Los métodos para unir datos son:

 Correlación: relación matemática, co-ocurrencia

 Semántica: relación funcional pre-especificada
 Estructural: interacciones físicas o de unión

La tendencia actual dentro de los sistemas biológicos pretende integrar la

información obtenida de las diferentes técnicas ómicas y con esto predecir
modelos. Además, se ha incorporado información de vías topológicas y
metabólicas, interacciones proteína-DNA y estudios de asociación del genoma
completo (GWAS) (Berg, 2014).

4.3 Diseño racional de fármacos: optimización de compuestos bioactivos

El desarrollo racional de fármacos tiene sus inicios en el siglo XX, cuando Ehrlich
produjo arsfenamina a partir del reconocimiento de sus propiedades benéficas y
tóxicas, comparando así selectividad y efectividad (Gareth, 2003).

El descubrimiento de fármacos es un proceso multidimensional, en el que un

número diferente de componentes es optimizado simultáneamente para converger
en un candidato viable a fármaco. El proceso generalmente inicia con la
identificación de una o más moléculas líder que después son optimizadas a través
de procesos de diseño, modificación y evaluación (Perola, 2010).

Actualmente, el diseño de fármacos se basa en el conocimiento de un blanco

molecular implicado en alguna función biológica y en la habilidad de identificar
moléculas que interactúen con el blanco o inhiban su función. Uno de los criterios
74
más fuertes para la selección del compuesto líder, es la potencia que presenta
frente al blanco, que generalmente se observa en las etapas tempranas de
investigación. A partir de dicha selección se lleva a cabo la modulación de las
propiedades físicas en los compuestos líderes, permitiendo que en etapas
tempranas se eviten regiones desfavorables del espacio químico para el desarrollo
de fármacos (Perola, 2010).

Para que el diseño pueda ser considerado como racional, es necesario que exista
una cuantificación de los factores que afecten al fármaco y su desempeño en el
organismo, o a su relación con el receptor. Lo anterior se logra por estudios de
relación estructura-actividad (SAR), y de relación cuantitativa estructura-actividad
(QSAR), que describen este vínculo de forma empírica o cuantitativa
respectivamente (Gareth, 2003).

El diseño racional está íntimamente relacionado con el conocimiento del ligando,

del receptor, de sus estructuras estereoelectrónicas, del farmacóforo, del estudio de
los sustituyentes que éstos pueden contener y cómo afectan éstos su unión al
receptor, de los iones que pueden formar y del tipo de membranas que tiene que
atravesar el fármaco, desde las barreras no polares lipídicas hasta la barrera
hemato-encefálica (Gareth, 2003).

El diseño racional de fármacos puede ser visto desde varios enfoques, tales como,
la mecánica cuántica, la teoría del orbital molecular, la conectividad molecular o la
energía libre linear (Kar, 2007), pero uno de los más populares es a partir del
estudio de una patología para determinar el punto en el que una intervención
farmacológica puede ser más efectiva, lo cual lleva a buscar compuestos líderes.
Posteriormente, el compuesto líder puede ser explorado o explotado; la exploración
Consiste en la búsqueda del nuevo compuesto líder, mientras que la explotación
implica la valoración, mejora, y ampliación del compuesto (Gareth, 2003).

75
4.3.1 Método de variación

El método de variación para el diseño de fármacos, consiste en el desarrollo de una

nueva molécula, desde un prototipo que presenta actividad biológica, lo cual
permite encontrar al menos un nuevo compuesto de actividad conocida, mejorar su
potencia, su especificidad y regular la duración de su acción farmacológica,
disminuir su toxicidad, mejorar la administración, la estabilidad y reducir costo de
producción. Las dos maneras más importantes de abordar el diseño utilizando
compuestos líderes es a través del método de disyunción, que consiste en separar
enlaces, sustituir ciclos aromáticos por uniones saturadas o disminuir el tamaño de
análogos de agentes prototipos para convertirlos en productos más simples; la otra
vía es por el método de la conjunción, que se basa en construir agentes más
complejos a partir del enlace de fracciones de farmacóforos o de entidades
moleculares (Kar, 2007).

Para poder realizar modificaciones es necesario conocer la estructura molecular y

considerar lo siguiente:

 El núcleo central del esqueleto hidrocarbonado

 La variación de grupos funcionales y su proximidad hacia otros
 La rotación y configuración espacial probables
 La posibilidad de impedimento estérico entre varias partes de la molécula en
diferentes configuraciones en el espacio
 La probabilidad de interacciones intramoleculares electrónicas, tales como;
efectos mesoméricos, hiper conjugación, ionizabilidad, polaridad, posibilidad
de quelación, entre otros

Las modificaciones estructurales de disyunción incluyen el rompimiento de enlaces,

sustitución de sistemas aromáticos cíclicos por enlaces saturados y disminución del
tamaño de la porción hidrocarbonada de la molécula original. Por otra parte, las
76
modificaciones de conjunción implican la unión de diferentes farmacóforos o
fracciones de moléculas activas para dar una molécula más grande, esta unión se
puede dar mediante diferentes tipos de enlace, según se requiera el tamaño,
rigidez o flexibilidad del mismo (Kar, 2007).

4.3.2 Modificaciones estructurales

Las modificaciones estructurales que se realizan a un compuesto van enfocadas a

mejorar alguna característica determinada de su farmacocinética y su
farmacodinamia (Nassar, 2004).
Las variaciones configuracionales y estereoquímicas proporcionan flexibilidad y
modifican la dimensión global de una molécula farmacológica, éstas pueden
alcanzarse mediante técnicas como la fisión o fusión de estructuras, introducción
de centros ópticamente activos, formación de dobles enlaces para obtener
isómeros geométricos, y con la introducción de grupos grandes que restrinjan la
rotación, o la remoción de los mismos (Kar, 2007).

Por otra parte, las alteraciones de características fisicoquímicas implican la

inserción de fracciones funcionales o la sustitución de grupos con características
eléctricas diferentes, así como cambios que promuevan o inhiban la presencia de
condiciones electrónicas diferentes a través de efectos inductivos, además de
cambios mesoméricos, tautoméricos, de quelación, hiperconjugación, etc. (Kar,
2007).

Cuando se quiere mejorar la tasa metabólica del fármaco se debe tomar en cuenta
la excreción y la formación de metabolitos tóxicos o activos, por lo que es necesario
explorar las características estructurales necesarias para que exista actividad
farmacológica in vitro a partir de la identificación de los grupos funcionales que
confieran la actividad deseada en la serie química en estudio; posteriormente,
mediante química combinatoria se realizan modificaciones a las regiones de la
77
molécula en las que no se genere impacto sobre la actividad de la moléculas, al
tiempo de mantener un óptimo nivel de potencia. Al comenzar la optimización de un
candidato se debe tomar en cuenta la relación exposición-actividad-toxicidad,
llamada también “la regla de tres” (Nassar, 2004).

Algunas de las estrategias usadas para mejorar la estabilidad metabólica son:

 La desactivación de anillos aromáticos para facilitar la oxidación a través de

la sustitución con grupos aceptores de electrones (CF3, SO2NH2, SO3-)
 La introducción de grupo N-t-butilo para prevenir N-dealquilación
 La sustitución de un enlace éster débil por un grupo amida
 Restringir la molécula en una conformación desfavorable para la vía
metabólica, protegiendo por impedimento estérico las fracciones lábiles
 Evitar los fenoles, ya que tienden a ser glucuronidados
 Evitar reacciones de conjugación como vía primaria de aclaramiento cuando
es administrado oralmente (Nassar, 2004).

Otro factor importante a investigar en etapas tempranas del proceso de

descubrimiento de fármacos, es el potencial de toxicidad, que puede ser causado
por reacciones idiosincráticas del fármaco (IDRs). Cabe mencionar que es usual
que procesos de cribado produzcan resultados falsos, tanto negativos como
positivos. Por ello, es necesario minimizar los IDRs, y predecir la toxicidad mediante
la identificación de las características estructurales que confieran tal característica.
Se han encontrado metabolitos implicados en toxicidad humana, tales como, ácidos
arilacéticos, arilpropiónicos y arilhidroxámicos, oximas, anilinas, anilidas, hidracinas,
hidracidas, hidantoínas, quinonas, anillos nitroaromáticos y heteroaromáticos,
hidrocarbonos halogenados, algunos compuestos aromáticos halogenados, grupos
químicos que puedan ser oxidados por acroleínas, y ácidos grasos de cadena
media. De forma general, aquellos metabolitos o sus intermediarios que tiendan a
ser más estables, causan mayor toxicidad (Nassar, 2004).
78
4.3.3 Importancia de las propiedades fisicoquímicas y su relación con la actividad
biológica

Las propiedades fisicoquímicas juegan un papel muy importante en el desarrollo de

nuevos fármacos, ya que están directamente implicadas en la interacción del
fármaco con el receptor, y éstas, a su vez, se ven afectadas por los grupos
funcionales orgánicos que posee, ya que éstos determinan diversas características,
tales como, propiedades ácido base, solubilidad en agua, coeficiente de partición,
estructura cristalina, estereoquímica; e interacciones iónicas, dipolo-dipolo, puente
de hidrógeno, Van der Waals, por mencionar algunas. Al mismo tiempo, estas
propiedades están implicadas en la farmacocinética de la molécula, es decir, la
absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad que tiene en el
organismo. Para crear buenos agentes medicinales, es necesario contar con un
buen entendimiento de la influencia que tiene cada grupo funcional en la molécula,
lo cual conduce a los estudios de relación estructura-actividad (Lemke, 2008).

4.3.3.1 Propiedades Ácido-Base y pKa

La naturaleza ácido base de las moléculas puede influenciar su distribución en el

cuerpo. La mayoría de los fármacos pueden ser clasificados como ácidos o como
bases, sin embargo también existen moléculas anfotéricas que tienen la capacidad
de actuar como ácido o como base dependiendo del pH del medio, y por lo tanto,
de la etapa del metabolismo en la que se encuentren. Debido a que las formas
activas del fármaco pueden ser o no sus formas ionizadas, es importante predecir
el comportamiento de la molécula al entrar al organismo. La medida fisicoquímica
que contiene esta información es el pKa, donde Ka es la constante de ionización
ácida y pKa su logaritmo negativo, la ecuación de Henderson-Hasselbalch la
describe como:

pH = pKa + log [base conjugada] / [ácido]

79
El valor del pKa expresa al pKa del ácido conjugado o la base, es decir, de la forma
protonada de la molécula. El uso del pKa puede servir para ajustar el pH y asegurar
así la máxima solubilidad en agua o en algún medio polar. Este parámetro tiene un
efecto pronunciado en la farmacocinética del fármaco, ya que aquellos que se
presentan en su forma ionizada tienden a distribuirse de forma más rápida a través
de la sangre y el cuerpo; mientras que los no ionizados o no polares, son más
propensos a pasar por membranas celulares, paredes capilares y a atravesar la
barrera hemato-encefálica (Beale, 2011).

La aspirina, por ejemplo, no se ioniza cuando llega al estómago debido al bajo pH

del jugo gástrico, por lo que es absorbida en el torrente sanguíneo en su forma no
ionizada (Figura 19) (Gareth, 2003).

Figura 19. Estructura de la aspirina en su forma neutra (izquierda) y ionizada

(derecha).

4.3.3.2 Coeficiente de partición

El coeficiente de partición es un parámetro que se emplea para cuantificar la

lipofilicidad de una molécula (P) (Gareth, 2003). Cuando la molécula entra al
organismo se enfrenta a diferentes pasos de partición antes de llegar al blanco, los
cuales involucran: abandonar los fluidos acuosos extracelulares, pasar a través de
la membrana lipídica, e ingresar nuevamente a un fluido acuoso, etcétera. El
80
coeficiente de partición es un descriptor importante de las características
fisicoquímicas de la molécula que permite observar cómo se comportará en un
sistema membrana lipídica/agua. Se define como la razón de la concentración
molar del compuesto presente en cada fase, la acuosa y la orgánica:

Log P = log ([soluto]org / [soluto]ac)

Esta ecuación asume que el fármaco se encuentra en su estado no polar, sin

embargo a pH fisiológico de 7.4 un porcentaje de fármacos ácidos y alcalinos se
encuentran protonados, razón por la cual se usa la ecuación modificada log D:

Log D = log {[soluto]org / ([soluto]aqionizado + [soluto]aqno ionizado)}

A pesar de que este coeficiente se aproxima a lo que ocurre en el organismo,

existen diferencias notables, ya que de forma experimental, en el embudo de
separación se alcanza un equilibrio entre las fases, mientras que en el organismo
influyen también otros factores fisiológicos, tales como, la unión del fármaco a la
albúmina o a receptores, su movimiento por ósmosis a través de las membranas
debido a la diferencia de concentraciones dentro y fuera de la célula, el
metabolismo y la excreción (Beale, 2011).

La exactitud para correlacionar la actividad del fármaco con los coeficientes de

partición depende del sistema de solventes usados como modelo de la membrana
celular. Como fase orgánica se usa generalmente n-octanol, cloroformo y aceite de
oliva, mientras que la fase acuosa ocupa agua pura o soluciones buffer. El sistema
n-octanol/agua es usado frecuentemente porque imita de buena forma a los
sistemas membrana lipídica/agua, y se ha observado que arroja resultados
consistentes para fármacos que son absorbidos en el tracto gastrointestinal, el
aceite de oliva se correlaciona más con los fármacos que deben atravesar la

81
barrera hemato-encefálica mientras que el uso de cloroformo se emplea más en
estudios de absorción bucal (Gareth, 2003).

4.3.3.3 Otros parámetros fisicoquímicos y descriptores

Existen varios descriptores que miden desde la contribución de los sustituyentes

hasta las propiedades totales fisicoquímicas de las moléculas, como la constante
de Hammett σ, parámetro estérico de Taft Es, parámetro estérico de Charton ν,
parámetros estéricos multidimensionales de Verloop L, B 1, B5, refractividad molar,
número de donadores o aceptores de puentes de hidrógeno, área de superficie
polar, número de puentes rotables, índices de conectividad, peso molecular, etc.
Estos valores generalmente se encuentran reportados en tablas para cada tipo de
sustituyente que la molécula pueda tener y permiten determinar los tipos de fuerzas
intermoleculares que regulan las interacciones fármaco-receptor, lo cual
desemboca en los estudios QSAR, que son estudios computacionales empleados
en la química medicinal para encontrar la relación cuantitativa de la estructura
química y la actividad biológica (Abraham, 2003; Beale, 2011).

4.3.3.3.1 Factores estéricos

Un fármaco debe cumplir con dos aspectos: tener interacción con un blanco y
unirse a éste. Para lograrlo, es necesario tomar en cuenta su masa, tamaño y
forma. Se debe tomar en cuenta también el tipo de sustituyentes que contiene la
molécula, ya que en ocasiones pueden actuar como barreras que impiden que
ocurra la interacción entre el fármaco y el blanco. Tales características pueden
analizarse y cuantificarse con tres parámetros:

a) Factor estérico de Taft (Es)

b) Refractividad molar (MR)
c) Parámetros estéricos de Verloop
82
4.3.3.3.1.1 Factor estérico de Taft

El factor estérico de Taft se basa en las constantes de velocidad de hidrólisis de

compuestos aromáticos, ya que se ha demostrado que las tasas de estas hidrólisis
dependen casi exclusivamente de factores estéricos. De este modo es posible
cuantificar los factores estéricos de los sustituyentes. El factor estérico se apoya
en la constante de sustitución de Hammett, el efecto de resonancia y el efecto
inductivo (Gareth, 2003; Kar, 2007).

4.3.3.3.1.1.1 Constante de Hammett

La distribución de electrones dentro de una molécula depende de la naturaleza de

los aceptores y donadores de electrones encontrados en una estructura. Las
constantes de Hammett se usan como un parámetro electrónico para calcular el
equilibrio y las tasas de reacción de ácidos benzoicos monosustituidos, se define
como:

σx = pKB-pKBx

Donde KB y KBx son las constantes de equilibrio para la molécula de ácido

benzoico y para el ácido benzoico monosustituido, respectivamente. Los valores
varían dependiendo de la naturaleza donadora o aceptora de electrones del
sustituyente. Un valor negativo de σx indica que el sustituyente actúa como donador
de electrones. Los valores de Hammett calculados para los sustituyentes de los
anillos de ácidos benzoicos pueden ser válidos para anillos en series similares de
compuestos aromáticos (Gareth, 2003).

4.3.3.3.1.2 Refractividad molar

La refractividad molar es una medida sencilla del volumen ocupado por un átomo o

83
grupo de átomos, es especialmente importante cuando el sustituyente posee
electrones π o electrones solos, la refractividad molar se apoya en medidas del
índice de refracción, peso molecular, densidad y volumen (Kar, 2007). Un
coeficiente negativo implica impedimento estérico en cierto sitio, y coeficiente
positivo indica que la interacción de anclaje de un ligando a un blanco es posible
(Abraham, 2003).

4.3.3.3.1.3 Parámetro estérico de Verloop

La limitación de los descriptores de refracción molar para adecuarse a la forma

tridimensional de la molécula condujo al desarrollo de los factores estéricos de
Verloop (Abraham, 2003). Estos parámetros ayudan a estudiar el valor deseado de
los factores estéricos de los sustituyentes de la molécula y a encontrar las
conformaciones más probables para un sustituyente. Se basa en parámetros
fisicoquímicos como el radio de Van der Waals, la longitud de los puentes y el
ángulo de los puentes. A diferencia del factor estérico de Taft, los parámetros
estéricos de Verloop se pueden medir para cualquier sustituyente (Kar, 2007).

4.3.3.3.2 Isósteros

Algunas partes de las moléculas pueden ser rígidas, mientras que otras partes o
grupos funcionales se pueden encontrar en diferentes posiciones, resultando, por
ejemplo en estereoisómeros cis y trans, de los cuales uno puede ser activo y el otro
inactivo (el dietilestilbestrol se presenta en ambos estereoisómeros, siendo activa la
forma trans) (Figura 20). Existen así, diferencias sutiles para los isómeros
conformacionales y geométricos respecto a su unión a los receptores, ya que
algunas formas pueden brindar mayor estabilidad o flexibilidad a la molécula,
además de potenciar ciertos efectos farmacológicos (Beale, 2011).

84
Por otra parte, la flexibilidad en las moléculas juega un papel importante, se ha
propuesto que ésta puede permitir que exista interacción con diferentes zonas del
receptor o incluso en diferentes receptores, y que para ciertas moléculas, la
existencia de isómeros las convierte en formas más activas. Se han observado
también diferencias en la actividad biológica respecto al isomerismo óptico (D-) (L-),
la mayoría de los fármacos que se comercializan se presentan como mezclas
racémicas, por lo que contienen ambas formas. Algunas formas ópticas pueden
presentar efectos diferentes a los que presentan sus formas, e incluso que una sea
efectiva y que la otra presente reacciones adversas en pacientes. En otros casos,
los isómeros ópticos son convertidos por el organismo a la forma óptica activa o
son metabolizados de diferente manera (Beale, 2011).

Figura 20: Dietiletilbestrol: la forma trans (izquierda) presenta actividad biológica,

mientras la cis (derecha) no.

El isosterismo es un término empleado para describir los componentes

estructurales y las características estéricas, electrónicas o de solubilidad que
pueden ser intercambiables en fármacos del mismo tipo farmacológico. A los
átomos o grupos de átomos que comparten propiedades físicas para ciertas
moléculas se les conoce como isósteros, y tienen el mismo número u ordenamiento

85
de electrones, estos son isoeléctricos y poseen propiedades físicas similares, como
tamaño, electronegatividad o estereoquímica, por ejemplo el N 2 y el CO poseen 14
electrones en total, no presentan carga y muestran propiedades físicas similares.
Algunos pares isostéricos son los siguientes: COO- y SO2NR-, C=O y O=S=O, Cl- y
CF3, –H y –F, –OH y –NH2, –OH y –SH, CO y N, CO2 y N2O, N3- y NCO-, entre
otros. Los compuestos pueden ser modificados por intercambio de algún átomo o
grupo de átomos para desarrollar análogos con ciertos efectos biológicos o para
actuar como antagonistas a los metabolitos normales (Kar, 2007; Beale, 2011).

El isosterismo es de vital importancia en la química medicinal ya que se ha

observado que es más común que exista actividad biológica similar entre moléculas
que presentan isósteros, que entre aquellas moléculas que comparten propiedades
físicas o químicas similares (Kar, 2007).

Por lo anterior, se creó el término “bio-isosterismo” que indica que los compuestos
poseen el mismo tipo de actividad biológica. Los bioisósteros se definen como
aquellos compuestos que poseen casi: el mismo peso molecular, forma, volumen,
distribución de electrones; exhiben propiedades físicas similares, afectan al mismo
sistema bioquímico y producen casi los mismos efectos biológicos (Kar, 2007).

4.3.3.4 Fuerzas implicadas en las interacciones fármaco-receptor

Idealmente, un fármaco debe mostrar ciertas características que favorezcan su

unión al receptor para poder generar una respuesta farmacológica, y una vez que
ha ejercido su acción, debe ser capaz de disociarse para pasar a la circulación
sistémica y ser excretado, aun cuando para algunos fármacos, especialmente los
usados para tratar cáncer se requiere que la unión sea más estable (covalente).
Cuando ocurre lo contrario puede causar cierta toxicidad (Abraham, 2003).

86
De forma tradicional se considera que existen dos tipos de unión entre átomos, la
iónica y la covalente, sin embargo, en el caso de las interacciones fármaco-receptor
las uniones son más débiles, de tipo no covalentes, y proveen la energía necesaria
para hacer que los fármacos interactúen con sus blancos.

En general la asociación entre un fármaco y el receptor se define como:

kf
Fármaco + Receptor Complejo
kr

Donde kf es la constante de velocidad de asociación del complejo, k r la constante

de disociación del complejo, y la afinidad o constante de asociación es K as =kf/kr.
De forma general, se considera que la actividad biológica de un fármaco está
relacionada a su afinidad Kas por el receptor (Abraham, 2003).

La interacción está dada por diferentes tipos de unión, ya sea covalente, por fuerza
iónica, puentes de hidrógeno, ión-dipolo, dipolo-dipolo, Van der Waals e
hidrofóbicas; cuando se desea que el fármaco tenga efectos reversibles se deben
evitar las uniones covalentes, que conducen a una inhibición irreversible dirigida al
sitio activo. Es deseable obtener fármacos con efectos reversibles en la mayoría de
los casos, lo cual implica que las fuerzas que actúen en la molécula sean débiles,
como puentes de hidrógeno, puentes iónicos, ión-dipolo, interacciones dipolo-
dipolo, fuerzas de Van der Waals e hidrofóbicas (Beale, 2011).

La gran variedad de grupos funcionales con los que cuenta un fármaco o su blanco,
pueden producir diferentes fuerzas de unión. A pH fisiológico, puede haber
ionización en grupos carboxilo, sulfonamidas, grupos alifáticos o aminas
cuaternarias, estas fuentes potenciales de uniones aniónicas son encontradas en
fármacos activos, mientras que la diferencia de electronegatividad entre el carbono

87
y otros átomos como el oxígeno y nitrógeno conduce a la formación de dipolos que
son capaces de generar uniones con regiones de alta o baja densidad. Los grupos
que pueden generar dipolos son carbonilo, éster, amida, éter, nitrilo, entre otros.
Por otra parte, el puente de hidrógeno puede contribuir a la estabilidad de la
interacción. La unión hidrofóbica es un concepto usado para explicar la interacción
de atracción entre las regiones no polares del receptor y el fármaco (Beale, 2011).

Las interacciones intermoleculares que existen entre dos o más moléculas se

deben principalmente a cinco tipos de energía: electrostática, de repulsión, de
polarización, de transferencia de carga y fuerzas de repulsión de London (Abraham,
2003).

La energía electrostática se obtiene de la distribución de carga de dos moléculas A

y B e implica la interacción de las nubes electrónicas entre ambas, la posición y
magnitud de las cargas determinarán las propiedades moleculares. Los iones del
tipo Na+Cl- son uniones electrostáticas entre iones cargados de forma opuesta
(Abraham, 2003).

La energía de repulsión se explica por el principio de Pauli, que dice que los
electrones con el mismo spin se mantienen separados. El principio se aplica para
electrones de la misma molécula o en diferentes moléculas y actúa principalmente
como una fuerza repulsiva que mantiene a los electrones de diferentes moléculas
unidos a su núcleo cuando se forman complejos no covalentes (Abraham, 2003).

La energía de polarización se da cuando dos moléculas se aproximan y se

redistribuye la carga dentro de cada una, ocasionando que se genere una atracción
adicional entre éstas. La energía asociada con esta redistribución es llamada
energía de polarización y da origen a diferentes tipos de atracción. Si la molécula
se coloca en un campo eléctrico y ésta se polariza, la interacción se conoce como
dipolo inducido; si el campo eléctrico es causado por un ión, la interacción se
88
conoce como ion-dipolo inducido, mientras que la interacción entre dos moléculas
dipolares se conoce como dipolo-dipolo (Abraham, 2003).
La energía de transferencia de carga se origina cuando la interacción de dos
moléculas está dada entre una molécula que actúa como aceptor de carga y otra
que actúa como donador, ocasionando una transferencia parcial de carga, tal es el
caso del puente de hidrógeno HO-H···OH2, donde la molécula de agua es un
aceptor de protones. Este tipo de energía atractiva puede ser concebida como una
mezcla de resonancia y atracción iónica (Abraham, 2003).

Las fuerzas de dispersión de London explican la atracción entre átomos o

moléculas que no cuentan con momentos dipolares permanentes, como en el caso
de los gases nobles, que son polarizables y tienen atracciones instantáneas dipolo-
dipolo. En este tipo de atracción, la redistribución de carga en un átomo induce la
redistribución de carga en otro. La atracción neta depende de la polarizabilidad del
átomo y del número de electrones de valencia de la interacción (Abraham, 2003).

4.3.4 Reglas de Lipinski

Las reglas de Lipinski fueron desarrolladas para guiar a los químicos sintéticos en
el desarrollo de nuevos compuestos con mejores propiedades biofísicas, que
permitieran su administración oral, sin embargo, en el caso de los productos
naturales se ha observado que las reglas no siempre se cumplen, a pesar de que
presenten buena biodisponibilidad tras su administración por vía oral. La “regla de
5” predice que habrá buena absorción o permeabilidad si la molécula tiene:

 5 o menos donadores de unión de hidrógeno.

 10 o menos aceptores de unión de hidrógeno (nitrógeno u oxígeno).
 Peso molecular menor de 500 Da.
 logP calculado (ClogP) menor de 5.

89
Los compuestos líderes obtenidos por cribado de alto rendimiento tienden a
presentar un peso mayor, menor logP y por lo tanto menor solubilidad
turbodimétrica; para evitar esto es necesario trabajar en cálculos de solubilidad, en
el estudio de los polimorfismos y en relaciones de energía libre lineal con logP. Así,
es posible hacer predicciones útiles en series análogas que estén relacionadas
termodinámicamente (Lipinski, 2012).

4.3.5 Profármacos

La mayoría de los profármacos son compuestos que se encuentran en su forma

inactiva antes de ser administrados. Al entrar al organismo, la molécula se enfrenta
al metabolismo y es convertido en un agente activo (recordemos que el primero fue
el prontosil rubrum), ejemplos de estos son la olsalazina y el palmitato de
cloranfenicol, que son fraccionados para dar sus partes activas, o la menadiona
que es convertido en el hígado a fitomenadiona (vitamina K 2) (Figura 21), en
ocasiones los profármacos son usados para mejorar la absorción del fármaco, que
llega a ser pobre en el tracto gastrointestinal (Beale, 2011).

Figura 21. Menadiona (arriba) y fitomenadiona (abajo).

90
4.4 Nuevas tendencias

4.4.1 Química verde

4.4.1.1 Definición

La química verde es un área multidisciplinaria que busca el desarrollo de procesos

químicos seguros y sustentables, el uso de energías renovables, y alcanzar
eficiencia atómica en la producción de moléculas, permitiendo la disminución de
desperdicios y de recursos empleados. La automatización de los procesos en
reactores que sean más eficientes y al consumo de materiales biorrenovables han
permitido que la química verde gane terreno (Gawande, 2013; Roschangar, 2015).
El término de química verde fue creado a principios de los años noventa por la
Agencia de Protección Ambiental aun cuando desde antes se llevaban a cabo
investigaciones al respecto (Sheldon, 2012).

Uno de los principios más importantes de la química verde es la sustentabilidad,

que se define como “la satisfacción de las necesidades de la generación actual sin
comprometer la habilidad de la generación futura para satisfacer sus propias
necesidades” (Figura 22). En sí, el ideal de la química verde es utilizar energías
limpias y renovables, como la energía del sol, dióxido de carbono y agua, y cambiar
el uso de las energías no renovables por las renovables (Sheldon, 2012).

4.4.1.2 Inicios

El desarrollo de las síntesis orgánicas comenzó cuando se creó el primer colorante

sintético, la mauveína, por Perkin en 1856. Desde entonces se desarrollaron varias
técnicas sintéticas con diferentes propósitos. Sin embargo, la mayoría de las
reacciones hasta ahora desarrolladas se habían llevado a cabo sin conocimientos
91
de la toxicidad de los reactivos, los catalizadores y los solventes, por lo que la
minimización de desperdicios y sustentabilidad fue un tópico poco importante hasta
hace poco (Sheldon, 2012).

Figura 22: Principios de la química verde (Sheldon, 2012).

4.4.1.3 Problemas de la química sintética

De forma tradicional, la obtención de un 90% o más de producto en una síntesis era

considerado un buen rendimiento, pero actualmente se ha replanteado esta idea
tras observar la gran cantidad total de materia usada para llevar a cabo una
reacción, y no únicamente los reactivos que se convierten en producto final. La
mayoría de las reacciones orgánicas llevan reactivos y solventes en exceso para

92
asegurar la formación del producto, de modo que en realidad no son reacciones
estequiométricas; además, la obtención de las materias primas empleadas implican
también un gasto de reactivos, energía y causan contaminación. Tomando en
cuenta lo anterior, se observó que algunas de las reacciones cuyos rendimientos
convencionales son del 90%, presentan en realidad, un pobre rendimiento que en
ocasiones llega apenas al 5% (Sheldon, 2012).

Los principales desperdicios en la manufactura de compuestos orgánicos son sales

inorgánicas empleadas para reacciones estequiométricas como sodio, magnesio,
zinc y fierro, y reactivos metálicos híbridos como hidruro de litio y aluminio (LiAlH 4),
borohidruro de sodio (NaBH4) y oxidantes como permanganato, dióxido de
manganeso y cromo VI, ácidos minerales y de Lewis, así como diferentes solventes
(Sheldon, 2012).

4.4.1.4 Logros y soluciones

La estrategia más eficiente para disminuir la generación de contaminantes consiste

en sustituir las metodologías estequiométricas por alternativas verdes en medios de
reacción limpios. Las reacciones que se pueden llevar a cabo de esta forma son la
oxidación, carbonilación y varios tipos de catálisis, como la heterogénea,
homogénea, organocátalisis, biocátalisis e hidrogenación (Sheldon, 2012).

Los logros más actuales incluyen el desarrollo de procesos de biocátalisis con

microorganismos o enzimas biodegradables y renovables, la mejora de las catálisis
químicas homogéneas y heterogéneas con metales no preciosos, y reciclado de
solventes y catalizadores (Roschangar, 2015).

Se ha buscado la disminución del uso de solventes con el uso de otros que sean
seguros, reusables y compatibles con el ambiente, tales como, agua, fluido súper
crítico de CO2, bifases fluoradas, polietilenglicol y líquidos iónicos, ya sea que se
93
usen solos o en combinación. Por otra parte se han creado alternativas a las
síntesis orgánicas que implican el uso de nanomateriales separables
magnéticamente, reacciones libres de solvente y síntesis asistida por microondas.
También se ha probado el uso de oxígeno molecular como fuente oxidante, sin
embargo, ésta presenta la dificultad de ser altamente flamable, lo cual se ha
solucionado llevando a cabo estas reacciones en un medio acuoso (Sheldon, 2012;
Gawande, 2013).

La FDA ha hecho guías para el uso adecuado de solventes, clasificándolos en

cuatro grupos según el impacto ambiental que presentan:

 Clase 1: solventes que no deben ser usados por sus inaceptables efectos
tóxicos y de deterioro al medio ambiente.
 Clase 2: solventes que deben ser poco usados debido a su inherente
toxicidad.
 Clase 3: solventes que presentan un poco menos de efectos tóxicos y
menos riesgo a la salud humana.
 Clase 4: solventes de los que no se tiene suficiente información disponible
(Sheldon, 2012).

Esta guía es una base que ha sido modificada por diversas compañías a fin de
satisfacer sus necesidades; tal es el caso de Bayer y Pfizer, que las han clasificado
por su uso, según sean preferentes, utilizables e indeseables (Sheldon, 2012).

4.4.1.5 Perspectivas

La industria farmacéutica es ineficiente y costosa, tiene desperdicios mayores a los

que genera la industria de productos químicos finos y para la construcción, aun
cuando sus volúmenes de producción son mucho más pequeños (Sheldon, 2012).

94
Los principios de la química verde prometen re-enfocarla de forma integrativa,
incluyendo también el desarrollo de la metodología de producción. Se ha calculado
que estos nuevos procesos podrían ahorrar hasta 50 billones de dólares a nivel
global, por lo que se ha despertado el interés en su innovación tecnológica
(Roschangar, 2015).

4.4.1.6 Obstáculos

La química verde ha sido bien aceptada en diferentes áreas y ha encontrado lugar

en diseños ocasionales o en desarrollos avanzados posteriores a la
comercialización, sin embargo, en el área farmacéutica se enfrenta a varios
obstáculos que frenan su implementación, tales como, las regulaciones
gubernamentales cada vez más estrictas, los altos costos, los cortos límites de
tiempo de los proyectos, el lento proceso del diseño de ingeniería y tecnología de
control, y a la dificultad del desarrollo del proceso de manufactura del fármaco
durante las fases clínicas del desarrollo; además de que requiere la colaboración
de gran cantidad de personal capacitado en diferentes áreas, como la química,
ingeniería, medio ambiente, seguridad y salud (Roschangar, 2015).

4.4.1.7 Biocatalizadores

Los avances en biotecnología han permitido el uso de biocatalizadores en síntesis

orgánicas sintéticas. La biocatálisis ofrece grandes beneficios dentro del marco de
la química verde, ya que las reacciones son llevadas a cabo en condiciones suaves
de pH, temperatura y presión, con enzimas empleadas como catalizadores
biodegradables. La ventaja de estos catalizadores es que son un recurso renovable
y compatible con el medio ambiente, pues emplean agua como solvente,
permitiendo la creación de moléculas quirales sin requerir la presencia de grupos

95
de activación (metales nobles o trazas) que contaminen el ambiente (Sheldon,
2012).

Los procesos de biocatálisis pueden ser llevados a cabo en la célula completa o

únicamente con las enzimas aisladas, ambas formas presentan ciertas ventajas y
desventajas. El uso de la célula completa tiene la ventaja de que es menos costoso
ya que evita la separación y purificación de las enzimas, pero puede ocasionar la
interferencia de otras enzimas. Por otra parte, el uso de las enzimas purificadas es
más costosa, pero evita interferencias con otras enzimas, permite obtener mayor
cantidad del producto deseado, sin embargo, requiere concentraciones más altas
de substrato. Lo importante de ambos métodos es que el impacto ambiental que
presentan puede disminuirse considerablemente. Una desventaja que presenta el
empleo de catálisis, ya sea por enzimas o por metales, es que éstas son
incompatibles entre sí, debido a que requieren condiciones de reacción muy
diferentes, lo que ocasiona que lleguen a requerir varios pasos para llevar a cabo la
reacción (Sheldon, 2012).

4.4.2 Biología de sistemas

La biología de sistemas es un área interdisciplinaria que se enfoca en el estudio

sistemático de las complejas interacciones existentes en un sistema biológico,
desde una perspectiva holística. Su principal logro, es que ha permitido descubrir
nuevas propiedades a escala de sistema biológico, es decir, del organismo en
conjunto, y no únicamente a cierto nivel (molecular, celular, de tejido, etc.) (Tsai,
2011).

Hasta hace poco, los métodos científicos más aceptados iban dirigidos hacia el
reduccionismo (Tsai, 2011), y presentaban la idea errónea de “un fármaco, un
blanco, un efecto causal” (Huang, 2011), sin embargo, el axioma fundamental del
estudio de un sistema biológico, es que éste presenta características que sólo
96
pueden ser explicadas en su conjunto y no por sus componentes individuales (Gu,
2011).

Aún antes de que se creara el concepto de “sistemas biológicos”, los científicos ya

creaban redes, gráficos y mapas de la integración de los genes a través de su
regulación, interacciones proteína-proteína, cascadas de señalización y metabolitos
a partir de mapas metabólicos. Actualmente, los sistemas biológicos se apoyan en
modelados computacionales de grandes conjuntos de datos producidos por
técnicas ómicas. Redes biológicas y artificiales pueden inferirse y usarse para
entender las diferencias entre los diferentes estados de los sistemas, es decir, en la
salud y bajo ciertos padecimientos (Grant, 2012).

La idea principal es estudiar la forma en la que una entidad química interactúa con
un sistema biológico en conjunto. Así, se requiere tener grandes bases de datos
que contengan información de los blancos moleculares, vías metabólicas, genes,
padecimientos, toxicidad, etcétera; así como de las entidades químicas
responsables de la interacción (Chen, 2012), con el objetivo de lograr una
comprensión global, crear modelos de estas interacciones e inferir vías
metabólicas, tomando en cuenta la interacción del organismo con el medio
ambiente y su respuesta fenotípica (Gu, 2011). El entendimiento de los sistemas es
altamente complejo y ha sido posible gracias al desarrollo de técnicas ómicas
(Haseloff, 2009).

Las aplicaciones se han evidenciado con el estudio de padecimientos como la

obesidad, diabetes y arterosclerosis, que señalan que, para su tratamiento, será
necesario enfocarse en múltiples genes y tejidos, que deberán ser tratados
simultáneamente para combatir efectivamente la enfermedad (Grant, 2012). Los
sistemas biológicos han permitido demostrar que actuar sobre un mismo blanco
farmacológico puede presentar diferentes efectos dependiendo del estado actual

97
del sistema, demostrando que los sistemas biológicos no son lineales (Ulrich-
Merzenich, 2007).

4.4.2.1 Ómicas

El estudio de los sistemas biológicos ha sido posible gracias a técnicas ómicas, que
a su vez, se apoyan en la bioinformática. Las técnicas ómicas incluyen a la
genómica, trascriptómica, proteómica y metabolómica. Es de notar que en
contraste con la genómica, que estudia al genoma de forma estática, la
trascriptómica, la proteómica y la metabolómica evalúan la expresión temporal de
genes, permitiendo observar la influencia del medio ambiente y nutrición del
organismo en un determinado momento (Grant, 2012). El sufijo “ómica” es
ampliamente utilizado en las ciencias de la vida para referirse a los campos que se
estudian a gran escala (Allen, 2008).

Se sabe que el ser humano cuenta con más de 30,000 genes y transcriptos, más
de 100,000 proteínas incluyendo las modificaciones posteriores a la traducción, y
más de 6500 metabolitos, y cada uno de éstos, puede estar influenciado por otros a
través de diferentes mecanismos de regulación (Grant, 2012).

Las técnicas ómicas tienen la particularidad de poder ser empleadas en diferentes

tipos de estudio, ya sea in vitro, in vivo, in silico y en las fases clínicas; así como en
varios niveles de sistemas: molecular, celular, multicelular, órganos, organismos, e
incluso los efectos del medio ambiente sobre el organismo. Éstas pueden apoyarse
también la investigación clínica y la medicina personalizada, tirando así el concepto
de las “balas de plata” como la piedra filosofal de la cura de padecimientos, y
proponiendo la idea de “escopetas herbales”, impulsando un enfoque holístico de
los sistemas biológicos (Buriani, 2012).

A pesar de lo prometedor que es este campo de la ciencia, el estudio de los

98
sistemas biológicos presenta ciertas desventajas, como los altos costos y el gran
rango de expertos multidisciplinarios que se requieren, lo cual ha detenido la
aceptación y esparcimiento de las técnicas (Buriani, 2012).

4.4.2.1.1 Genómica

La genómica estudia al genoma, es decir, a la secuencia completa de DNA

presente en una célula o muestra de alguna especie (Berg, 2014). Las
herramientas para su estudio son ensayos basados en polimorfismos de DNA,
PCR, secuenciación de DNA, amplificación de DNA, tecnología de chip de DNA,
código de barras de DNA (barcoding, microarreglos de expresión de genes, entre
otros (Buriani, 2012).

La forma más común de polimorfismo en el DNA se conoce como polimorfismo de

un solo nucleótido (SNP), donde un par de bases es afectado por una alteración
interna, inserción o deleción del DNA. Los productos de tal variación se ven
afectados de diferentes maneras, dependiendo de la parte en la que ocurren, ya
sea en la región del promotor, exones, intrones o regiones sin traducir (Grant,
2012).

El método de código de barras de DNA consiste en reconocer e identificar muestras

de plantas a través de la comparación de secuencias de fragmentos cortos de
DNA, y es utilizado para la identificación de productos obtenidos de plantas
(Buriani, 2012).

Los microarreglos de expresión de genes permiten conocer las variaciones en la

expresión de varios genes de forma simultánea, posibilitando la elucidación de
mecanismos moleculares y redes de funciones farmacológicas complejas, como las
preparaciones empleadas en la medicina tradicional (Buriani, 2012). Los

99
microarreglos se emplean principalmente para medir los transcriptos de mRNA de
todo el genoma, por lo que también se usan en la transcriptómica (Berg, 2014).

Las técnicas genómicas abarcan un amplio rango de aplicaciones, pues permiten

identificar de forma genotípica y taxonómica productos herbales. Además, en
conjunto con herramientas bioinformáticas y estadísticas, pueden ser aplicadas
para caracterizar productos herbales de manera farmacodinámica, farmacocinética
y toxicológica; así como sugerir la especificidad al blanco y sus mecanismos de
acción (Buriani, 2012).Por otra parte, los progresos en secuenciación harán posible
individualizar la medicina, ya que permitirán observar los cambios de múltiples
genes bajo ciertos padecimientos, facilitando el diagnóstico y el tratamiento. Se
sabe que entre un individuo y otro, la diferencia de nucleótidos es de alrededor de 3
millones (0.1% del genoma completo), y aún falta mucho para que las diferencias
puedan correlacionarse a determinados padecimientos. A pesar de esto, ha sido
posible estudiar algunos polimorfismos y su relación con el riesgo a padecer ciertas
enfermedades (Grant, 2012).

4.4.2.1.1.1 Metagenómica

Recientemente, el prefijo “meta” ha sido usado para indicar una escala aún más
grande de estudio. La metagenómica y la metaproteómica se refieren al estudio de
la genómica y la proteómica a un nivel de población (Allen, 2008).

La metagenómica es el campo que implica la secuenciación de alto rendimiento de

comunidades enteras a través de clonación al azar, secuenciación, montaje y
anotación de DNA. La metagenómica ofrece el potencial de secuenciar millones de
bases a un costo relativamente bajo. Su importancia radica en que permite
entender la relevancia funcional de la diversidad y su impacto en el funcionamiento
de la especie (Allen, 2008).

100
4.4.2.1.2 Transcriptómica

La transcriptómica implica el estudio del conjunto de transcriptos de mRNA en una

célula o tejido de interés bajo condiciones particulares. Se apoya en técnicas de
PCR, microarreglos y secuenciación de transcriptoma, estas técnicas permiten
conocer moléculas pequeñas de RNA que actúan como reguladores
transcripcionales de genes de expresión, sus mecanismos y sus múltiples blancos
(Berg, 2014).

La importancia de la transcriptómica radica en que existe una baja correlación entre

los niveles de proteínas con los de mRNA, por lo que los estudios derivados de
estudios en genes no representan la parte fundamental de señalización de las vías
metabólicas. La transcriptómica permite correlacionar el transcriptoma expresado (o
cambios en la expresión de genes) con diversos padecimientos, tales como el
cáncer y afecciones cardiovasculares (Grant, 2012; Berg, 2014).

La asociación de técnicas genómicas y transcriptómicas hace que ambas técnicas

se potencien, ya que la comparación de expresiones transcriptómicas con
expresiones genéticas de ciertos estados de la enfermedad, permiten predecir
efectos biológicos desconocidos e incluso identificar o evitar interacciones no
deseadas con los fármacos, además de predecir el potencial terapéutico, el
metabolismo, la seguridad y la toxicidad de formulaciones herbales (Buriani, 2012).

4.4.2.1.3 Proteómica

La proteómica estudia al proteoma o al conjunto de todos los tipos de proteína en

una célula o muestra. Su objeto de estudio son proteínas, enzimas, receptores y
unidades estructurales de la célula. Se basa en herramientas como espectrometría
de masas, ordenamiento de proteínas y métodos inmunológicos (Berg, 2014).
Dentro de la espectrometría de masas, existen dos enfoques que permiten conocer
101
de forma cuantitativa el perfil proteico, uno que emplea electroforesis bidimensional
(2DE) seguido de espectrometría de masas, y el otro que implica el uso de
isótopos para marcar proteínas, seguido de separación por cromatografía de
líquidos multidimensional y espectrometría de masas (Buriani, 2012).Los
microarreglos proteicos son considerados otra herramienta poderosa para la
investigación proteómica. La incorporación de sondas (ej. anticuerpos) que
reconocen la proteína de interés y los microarreglos proteicos (ej. Microarreglos de
anticuerpos) permiten una identificación de alto rendimiento de la expresión de
proteínas y de sus modificaciones posteriores a la traducción (Tsai, 2011).

Actualmente, se ha observado que la investigación proteómica es útil para estudiar

mecanismos celulares (Tsai, 2011), ya que permite detectar directamente la
presencia, abundancia y estatus de modificación de las proteínas (Allen, 2008),
tales como las variantes de splicing y modificaciones posteriores a la traducción
(Grant, 2012).

El objetivo es lograr un entendimiento global de la expresión de proteínas y su

funcionamiento (Buriani, 2012) en las muestras biológicas y clínicas, ya que se ha
observado que existe una relación entre la expresión y niveles proteicos con ciertos
padecimientos en las personas (Grant, 2012).

Por otra parte, las técnicas proteómicas han sido empleadas exitosamente en el
estudio de preparados herbales empleados en la medicina tradicional, y empleadas
en conjunto con técnicas genómicas y metabolómicas, permiten describir también
sus mecanismos de acción y efectos completos sobre la salud (Buriani, 2012).

Existe un campo especializado de la proteómica conocido como degradómica, que

evalúa las proteasas que trabajan dentro de los tejidos que puedan estar
relacionados a ciertos procesos, ya sea activando o desactivando substratos,

102
alterando funciones, observando la actividad de las proteasas y de las proteínas
escindidas (Grant, 2012).

4.4.2.1.4 Metabolómica

La metabolómica estudia al metaboloma, es decir, al conjunto completo de

metabolitos pequeños presentes en una célula o una muestra, incluyendo lípidos,
nucleótidos, dipéptidos y hormonas (Berg, 2014), excepto DNA, RNA y proteínas
(Grant, 2012).

Ninguna técnica experimental puede analizar todas las estructuras químicas al

mismo tiempo, por lo que éstas deben ser analizadas, separadas e identificadas
por diferentes técnicas según propiedades fisicoquímicas (Grant, 2012). Las
principales herramientas para su estudio, son algunas técnicas espectroscópicas,
tales como, la espectrometría de masas, la resonancia magnética nuclear, la
cromatografía de líquidos de alto rendimiento, la cromatografía de gases, entre
otras (Buriani, 2012).

La metabolómica pretende medir la respuesta metabólica completa y global de los

sistemas biológicos, a partir del entendimiento del sistema en el tiempo, y a la vez
caracterizar y cuantificar moléculas pequeñas de la muestra. La metabolómica ha
sido empleada como la forma más sofisticada para fenotipificar productos herbales
a partir del análisis extensivo de sus metabolitos, pues permite estudiar funciones y
perturbaciones homeostáticas en vías bioquímicas y en el sistema biológico, lo cual
permite realizar estudios más profundos dentro de la medicina tradicional (Buriani,
2012).

La lipidómica es una subespecialidad de la metabolómica que investiga el rol de los

lípidos en la función celular, debido a que forman parte importante de la
señalización y los procesos metabólicos (Grant, 2012).
103
4.4.2.1.5 Farmacogenómica

La farmacogenómica es la intersección de la genómica y la farmacología, es decir,

estudia el papel de la herencia en las variaciones individuales a la respuesta del
fármaco (Horgan, 2011). Su objetivo es lograr aplicar los principios biotecnológicos
a la práctica efectiva de la farmacia (Khan, 2011), a partir del uso de información
genética (tomando en cuenta las variaciones entre el individuo y la población), para
la determinación de dosis, eficacia y toxicidad de los fármacos (Liou, 2012).

El proyecto del genoma humano ha permitido caracterizar la diversidad humana y

explicar la variación de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) entre individuos
y grupos étnicos. Se ha sugerido que los polimorfismos genéricos de blancos
farmacológicos contribuyen a que existan diferencias en la eficacia y toxicidad de
los medicamentos, por lo que la farmacogenómica se ha enfocado en buscar la
relación existente entre las variantes del ADN con procesos farmacodinámicos y
farmacocinéticos (Liou, 2012). La farmacogenómica presenta la ventaja de poder
llevarse a cabo durante las fases clínicas de desarrollo de fármacos (Kirk, 2008).

4.4.2.1.6 Ómicas y su aplicación en el estudio de los productos naturales

El uso de productos naturales como fuente de estructuras líderes para el desarrollo

de nuevos fármacos es ampliamente aceptado, sin embargo, el uso de preparados
herbales para la cura de enfermedades ha sido poco estudiado. Los sistemas de
medicina tradicional, tales como la fitoterapia europea, la medicina tradicional china
y el Ayurveda tienen una visión holística de la salud y la terapéutica (Efferth, 2011).
Los sistemas de medicina tradicional emplean fórmulas combinadas de plantas,
administradas a determinados lapsos de tiempo y con ciertos rituales, que llegan a
diferir según la estación del año (Ulrich-Merzenich, 2007). A pesar de su extendido
uso y de que se ha observado que presentan efectos biológicos importantes, la
riqueza de los sistemas de medicina tradicional no ha sido estudiada
104
sistemáticamente, debido principalmente, a los elevados costos para conducir
pruebas clínicas, y porque las comunidades científicas y farmacéuticas aún aceptan
el modelo unicausal de las “balas de plata” para la cura de la enfermedad, es decir,
el paradigma de “un fármaco, un blanco” (Che, 2013).

Los preparados herbales se hacen a partir de varias plantas y contienen un gran

número de constituyentes químicos en diferentes cantidades. En algunas ocasiones
es posible llegar a conocer cuál es el componente o grupo de componentes
responsables de la actividad farmacológica, sin embargo, recientemente se ha
observado que en realidad la actividad está dada por toda la preparación en
conjunto, lo cual ha sido denominado como terapéutica multi-componente, definida
como una intervención farmacológica de múltiples compuestos que interactúan con
múltiples blancos y que poseen actividades interdependientes necesarias para
alcanzar efectos óptimos (Pelkonen, 2012). Lo anterior se apoya en las
observaciones de que muchos extractos herbales presentan efectos biológicos
superiores a los que presenta alguno de sus constituyentes químicos de forma
aislada (Che, 2013).

Los nuevos enfoques en el desarrollo de fármacos dejan atrás la búsqueda de las

“balas de plata” y pretenden encontrar “disparos herbales”, conocidos en los
sistemas de medicina tradicional como “sinergia” (Ulrich-Merzenich, 2007), que son
interacciones entre los diferentes fármacos o moléculas presentes en el preparado
herbal (Che, 2013). La fitoterapéutica puede presentar efectos farmacológicos
debido a varios tipos de interacciones, que pueden ser positivas o negativas,
efectos sinérgicos o interacciones antagonistas de varios fitofármacos. Las
interacciones se deben a diferentes factores, tales como, la biodisponibilidad, la
interferencia de las moléculas con procesos de transporte celular, activación de
profármacos, desactivación de compuestos activos a metabolitos inactivos, acción
de compuestos sobre diferentes puntos de una misma cascada de señalización

105
(efectos multi-blanco), inhibición de unión a proteínas blanco, entre otros (Efferth,
2011).

Recientemente, ha incrementado la aceptación en este tipo de terapia y ha surgido

interés en estudiar sus efectos farmacológicos, sin embargo presentan ciertas
desventajas, ya que es complicado patentarlos debido a la dificultad y altos costos
de los ensayos clínicos, que deben llevarse a cabo con todos los compuestos
activos, de forma separada y en conjunto (Ulrich-Merzenich, 2007).

En este sentido, la biología de sistemas y las técnicas ómicas han surgido con el
objetivo de llevar a cabo estudios desde una visión holística, lo cual permitirá
conocer más a fondo los sistemas de medicina tradicional que emplean mezclas
herbales (Efferth, 2011).

Las técnicas ómicas brindan las herramientas necesarias para llevar a cabo la
evaluación científica de medicinas herbales, que implica desde fenotipificar las
plantas, hasta analizar la complejidad de las interacciones presentes en la
terapéutica botánica y con esto lograr elucidar los mecanismos moleculares
responsables de la sinergia o antagonismo (Ulrich-Merzenich, 2007).

La aplicación de la biología de sistemas para el estudio de los sistemas de

medicina tradicional, es un área emergente que promete revolucionar la
investigación de productos naturales, permitiendo el desarrollo científico de la
medicina herbal, además, permitirá investigar fitopreparaciones sin prominentes
principios activos, sino con complejos mecanismos de acción dados por la gran
cantidad de componentes que actúan sobre diferentes blancos (Ulrich-Merzenich,
2007). Esta disciplina abre un gran campo de investigación, cuyo verdadero
potencial podrá ser determinado en los próximos años (Efferth, 2011).

106
5. BIBLIOGRAFÍA

 Abraham DJ. Burguer's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. 6ta.

edición. EUA: Wiley-Interscience, 2003;vol.1:1,24,170-190,228,244,400,592.
 Ahmad I, Aquil F, Owais M. Modern Phytomedicine. Weinheim: Wiley,
2006:1-16.
 Allen MJ, Wilson WH. Aquatic virus diversity accessed through omic
techniques: A route map to function. Curr Opin Microbiol. 2008;11:226-232.
 Armbruster BN, Roth BL. Mining the receptorome. J Biol Chem.
2005;290:5129-5132.
 Ban TA. The role of serendipity in drug discovery. Dialogues Clin Neurosci.
2006;8:335-344.
 Barbero C, Mata E, Furlán R. Química combinatoria. Ciencia Hoy.
2011;21:39-45.
 Beale JM, Block JH. Wilson and Gisvold's textbook of organic medicinal and
pharmaceutical chemistry.12va. edición. USA: Lippincott Williams & Wilkins,
2011:3-43,961-963.
 Berenzón S, Saavedra N. Presencia de la herbolaria en el tratamiento de los
problemas emocionales: entrevista a los curanderos urbanos. Salud Mental.
2002;25:55-66.
 Berg EL. Systems biology in drug discovery and development. Drug Discov
Today. 2014;19:113-125.
 Beutler JA. Natural products as a foundation for drug discovery. Curr Protoc
Pharmacol. 2009;46:1-30.
 Bunin BA, Plunkett MJ, Ellman JA. The combinatorial synthesis and
chemical and biological evaluation of a 1,4-benzodiazepine library. Proc Natl
Acad Sci. 1994;91:4708-4712.
 Buriani A, Garcia-Bermejo ML, Bosisio E, Xu Q, Li H, Dong X, Simmonds
MS, Carrara M, Tejedor N, Lucio-Cazana J, Hylands PJ. Omic techniques in

107
 systems biology approaches to traditional chinese medicine research:
present and future. J Ethnopharmacol. 2012;140:535-544.
 Che CT, Wang ZJ, Chow MSS, Lam CWK. Herb-Herb combination for
therapeutic enhancement and advancement: theory, practice and future
perspectives. Molecules. 2013;18:5125-5141.
 Chen B, Ding Y, Willd DJ. Improving integrative searching of systems
chemical biology data using semantic annotation. J Cheminformatics.
2012;4:6.
 Chua HN, Roth FP. Discovering the targets of drugs via computational
systems biology. J Biol Chem. 2011;286:23653-23658.
 Colorado J, Galeano E, Martinez A. Desarrollo de la bioautografía directa
como método de referencia para evaluar la actividad antimicrobiana de la
gentamicina contra Escherichia coli. Vitae. 2007;14:67-71.
 Cragg GM, Newman, DJ. Natural products: a continuing source of novel
drugs leads. Biochim Biophys Acta. 2013;1830:3670-3695.
 Dev S. Ancient-modern concordance in ayurvedic plants: some examples.
Environ Health Persp. 1999;107:783-789.
 Douglas CJ, Overman LE. Catalytic asymmetric synthesis of all-carbon
quaternary stereocenters. Proc Natl Acad Sci. 2004;101:5363-5367.
 DrugBank. Other Databases [monografía en internet]. Canadá: DrugBank,
2015. [consultado 2015 marzo 11]. Disponible en:
http://www.drugbank.ca/w/databases
 Efferth T, Koch E. Complex Interactions between phytochemicals: the multi-
target therapeutic concept of phytotherapy. Curr Drug Targets. 2011;12:122-
132.
 Ekins S, Mestres J, Testa B. In silico pharmacology for drug discovery:
methods for virtual ligand screening and profiling. Brit J Pharmacol.
2007;152:9-20.
 Ekins S, Mestres J, Testa B. In silico pharmacology for drug

108
 discovery:applications to targets and beyond. Brit J Pharmacol. 2007;152:21-
37.
 Entralgo PL. Historia de la medicina. Barcelona: Salvat Editores, 1978:159.
 Gahukar RT. Evaluation of plant-derived products against pests and
diseases of medicinal plants: a review. Crop Prot. 2012;42:202-209.
 Gamo FJ, Sanz LM, Vidal J, Cozar C, Alvarez E, Lavandera JL, Vanderwall
DE, Green DVS, Kumar V, Hasan S, Brown JR, Peishoff CE, Cardon LR,
García-Bustos JF. Thousands of chemical starting points for antimalarial lead
identification. Nature. 2010;465:305-312.
 Gareth T. Fundamentals of Medicinal Chemistry. Inglaterra: Wiley, 2003:39-
42,57-67,71-89.
 Gawande MB, Bonifácio VDB, Luque R, Branco PS, Varma RS. Benign by
design: catalyst-free in-water, on-water green chemical methodologies in
organic synthesis. Chem Soc Rev. 2013;42:5522-5551.
 Giacomotto J, Ségalat L. High-throughput screening and small animal
models, where are we?. Brit J Pharmacol. 2010;160:204-216.
 Gispert C. Diccionario de Biografías. España: Grupo Oceano,2004:379.
 Grant MM. What do „omic technologies have to offer periodontal clinical
practice in the future?. J Periodont Res. 2012;47:2-14.
 Gu J. Evolutionary Systems Biology. Curr Genomics. 2011;12:379.
 Guiguemde WA, Shelat AA, Bouck D, Duffy S, Crowther GJ, Davis PH,
Smithson DC, Connelly M, Clark J, Zhu F, Jiménez-Díaz MB, Martinez MS,
Wilson EB, Tripathi AK, Gut J, Sharlow ER, Bathurst I, El Mazouni F, Fowble
JW, Forquer I, McGinley PL, Castro S, Angulo-Barturen I, Ferrer S,
Rosenthal PJ, Derisi JL, Sullivan DJ, Lazo JS, Roos DS, Riscoe MK, Phillips
MA, Rathod PK, Van Voorhis WC, Avery VM, Guy RK. Chemical genetics of
Plasmodium falciparum. Nature. 2010;465:311-315.
 Haseloff J, Ajioka J. Synthetic biology: history, challenges and prospects. J
R Soc Interface. 2009;6:389-391.

109
 Herrera-Pontón J. La medicina en la época precolombina. Los
psicoestimulantes y los venenos de flechas: Precursores de la anestesia.
Medicina. 2002;24:205-223.
 Horgan RP, Kenny LC. SAC review „Omic‟ technologies: genomics,
transcriptomics, proteomics and metabolomics. The Obstetrician &
Gynaecologist. 2011;13:189-195.
 Huang LC, Wu X, Chen JY. Predicting adverse side effects of drugs. BMC
Genomics. 2011;12:1-10.
 Jácome-Roca A. Historia de los medicamentos. 2da. edicion. Colombia:
Academia Nacional de Medicina, 2008:79-80.
 Ji HF, Li XJ, Zhang HY. Natural products and drug discovery. EMBO Rep.
2009;10:194-200.
 Kar A. Medicinal Chemistry. 4ta. edición. New Delhi: New Age, 2007:1-94.
 Khan MO, Deimling MJ, Philip A. Medicinal chemistry and the pharmacy
curriculum. Am J Pharm Educ. 2011;75:1-10.
 Kinghorn AD, Drug discovery from natural products. En Lemke TL, Williams
DA, Ed. Foye‟s principles of medicinal chemistry. EUA: Wolters Kluwer. 2008:
12-13.
 Kingston DGI. Modern natural products drug discovery and its relevance to
biodiversity conservation. J Nat Prod. 2011;74:496-511.
 Kirk RJ, Hung JL, Horner SR, Perez JT. Implications of pharmacogenomics
for drug discovery. Exp Biol Med. 2008;233:1484-1497.
 Knox C, Law V, Jewison T, Liu P, Ly S, Frolkis A, Pon A, Banco K, Mak C,
Neveu V, Djoumbou Y, Eisner R, Guo AC, Wishart DS. DrugBank 3.0: a
comprehensive resource for 'omics' research on drugs. Nucleic Acids Res.
2011;39:1035-1041.
 Koehn FE, Carter GT. The evolving role of natural products in drug
discovery. Nat Rev Drug Discov. 2005;4:206-220.
 Kong DX, Li XJ, Zhang HY. Where is the hope for drug discovery? Let the

110
 history tell the future. Drug Discov Today. 2009;14:115-119.
 Koskinen ARP. Asymetric synthesis of natural products 2da. edición. Reino
Unido: Wiley, 2012:4-22.
 Lafont O. Clarification on publications concerning the synthesis of
acetylsalicylic acid. Rev Hist Pharm. 1996;43:269-273.
 Law V, Knox C, Djoumbou Y, Jewison T, Guo AC, Liu Y, Maciejewski A,
Arndt D, Wilson M, Neveu V, Tang A, Gabriel G, Ly C, Adamjee S, Dame ZT,
Han B, Zhou Y, Wishart D. DrugBank 4.0: shedding new light on drug
metabolism. Nucleic Acids Res. 2014;42:1091-1097.
 Lemke TL. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. 6ta.edición. USA:
Lippincott Williams & Wilkins, 2008:1-84.
 Levine RR, Farmacología: acciones y reacciones medicamentosas. 2a
edición. México: Editorial Salvat, 1982:1-14.
 Lifshitz A. Las alternativas farmacéuticas, Medicamentos innovadores, de
patente, genéricos, similares y otros. Rev Fac Med UNAM. 2011;54:46-49.
 Liou SY, Stringer F, Hirayama M. The impact of pharmacogenomics researh
on drug development. Drug Metab Pharmacok. 2012;1:2-8.
 Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug
discovery and development settings. Adv Drug Deliver Rev. 2012;64:4-17.
 López-Austin A. De las plantas medicinales y de otras cosas medicinales.
Estudios de Cultura Náhuatl. 1971;9:125-230.
 Loudon I. The use of historical controls and current controls to assess the
effects of sulphonamides 1936-1945. J Roy Soc Med. 2008;101:148-155.
 Macarron R, Hertzberg RP. Design and implementation of high throughput
screening assays. Mol Biotechnol. 2011;47:270-285.
 Macarron R. Critical review of the role of HTS in drug discovery. Drug Discov
Today. 2006;11:277-279.
 McGovern PE, Zhang J, Tang J, Zhang Z, Hall GR, Moreau RA, Nuñez A,

111
 Butrym ED, Richards MP, Wang CS, Cheng G, Zhao Z, Wang C. Fermented
beverages of pre- and proto-historic China. Proc Natl Acad Sci.
2004;101:17593-17598.
 McGovern PE, Mirzoian A, Hall GR. Ancient Egyptian herbal wines. Proc
Natl Acad Sci. 2009;106:7361-7366.
 Merten CA. Screening Europe 2010: an update about the latest technologies
and applications in high-throughput screening. Expert Rev Mol Diagn.
2010;10:559-563.
 Morrison RT, Boyd RN. Química orgánica. 5ta. edición. EUA: Pearson
Educación, 1998:126,129.
 Murphy PJ. The development of drug metabolism research as expressed in
the publications of ASPET: Part 1, 1909-1958. Drug Metab Dispos.
2008;36:1-5.
 Nassar AEF, Kamel AM, Clarimont C. Improving the decision-making
process in structural modification of drug candidates: enhancing metabolic
stability. Drug Discov Today. 2004;9:1020-1028.
 Nassar AEF, Kamel AM, Clarimont C. Improving the decision-making
process in structural modification of drug candidates: reducing toxicity. Drug
Discov Today. 2004;9:1055-1064.
 Nassar AEF, Talaat RE. Strategies for dealing with metabolite elucidation in
drug discovery and development. Drug Discov Today. 2004;317-327.
 Newman DJ, Cragg GM, Snader KM. The influence of natural products upon
drug discovery. Nat Prod Rep. 2000;17:215-234.
 Nicolau KC, Snyder SA. The essence of total synthesis. Proc Natl Acad Sci.
2004;101:11929-11936.
 Nicolau KC. Inspirations, discoveries, and future perspectives in total
synthesis. J Org Chem. 2009;74:951-972.
 OMS. Estadisticas sanitarias mundiales 2014. [monografía en internet]
Ginebra: World Health Organization, 2014. [consultado 2015 mayo 09].

112
 Disponible en: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112817/1/WHO_HIS
_HSI_14.1_spa.pdf?ua=1&ua=1&ua=1
 OMS. Mexico: WHO statical profile [monografía en internet]. Ginebra: World
Health Organization, 2015. [consultado 2015 mayo 09]. Disponible en:
http://www.who.int/gho/countries/mex.pdf?ua=1
 Orticochea-Aguerre M. Arqueología-Medicina-Curanderismo. Bogotá:
Amarey Nova Medical, 2005:34.
 Pasquale TR. Nonantimicrobial effects of antibacterial agents. Clin Infect Dis.
2005;40:127-35.
 Paterlini M. There shall be order. The legacy of Linnaeus in the age of
molecular biology. EMBO J. 2007;8:814-816.
 Patrick GL. An introduction to medicinal chemistry. 4ta. edición. USA: Oxford
University Press, 2009:238.
 Pelkonen O, Pasanen M, Lindon JC, Chan K, Zhao L, Deal G, Xu Q, Fan
TP. Omics and its potential impact on R&D and regulation of complex herbal
products. J Ethnopharmacol. 2012;140:587-593.
 Pereira DA, Williams JA. Origin and evolution of high throughput screening.
British J Pharmacol. 2007;152:53-61.
 Perola E. An analysis of the binding efficiencies of drug and their leads in
successful drug discovery programs. J Med Chem. 2010;53:2986-2997.
 Plascencia-García M. La industria farmacéutica en México. Bol Soc Quím
Méx. 2009;3:30-31.
 PNUMA. Cambio climático [monografía en internet]. Panamá: PNUMA, 2015.
[consultado 2015 mayo 09]. Disponible en:
http://www.pnuma.org/cambio_climatico/index.php
 Puigbó JJ, La fragua de la medicina clínica y de la cardiología. Venezuela.
Universidad Central de Venezuela, Consejo de Desarrollo Científico y
Humanístico, 2002:30.
 Quijano-Narezo M. Ticiotl, La medicina prehispánica. Rev Fac Med UNAM.

113
 2000;43:217-218.
 Ramirez J. Medicina tradicional: ¿Una puerta a la charlatanería?. Acta
Científica Estudiantil. 2010;8:32-33.
 Rojas-Alba M. Tratado de medicina tradicional mexicana, bases históricas,
teoría y práctica clínico-terapéutica. 3a. edición. México: Editorial Tlahui,
2009;vol.1:1-16.
 Roschangar F, Sheldon RA, Senanayake CH. Overcoming barriers to green
chemistry in the pharmaceutical industry- the Green Aspiration Level
concept. Green Chem. 2015;17:752-768.
 Schmidt B, Ribnicky DM, Poulev A, Logendra S, Cefalu WT, Raskin I. A
natural history of botanical therapeutics. Metabolism. 2008;57:1-12.
 Sheldon RA. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design.
Chem Soc Rev. 2012;41:1437-1451.
 Silverman RB. The organic chemistry of drug design and drug action. 2da
edición. USA: Elsevier, 2004:13-84.
 Soto-Laveaga G. En busca de la salud: medicina tradicional pre-hispánica
en el siglo XX: 1974-1976. Horizontes, Bragança Paulista. 2003;21:117-122.
 Spedding M. New directions for drug discovery. Dialogues Clin Neurosci.
2006;8:295-301.
 Suaste-Gómez E. Antecesores en el devenir de la técnica y medicina en
México. Cinvestav. 2006;Julio-septiembre:25-37.
 Tsai YY, Huang YH, Chao YL, Hu KY, Chin LT, Chou SH, Hour AL, Yao YD,
Tu CS, Liang YJ, Tsai CY, Wu HY, Tan SW, Chen HM. Identification of the
nanogold particle-induced endoplasmic reticulum stress by omic techniques
and systems biology analysis. ACS NANO. 2011;5:9354-9369.
 Ulrich-Merzenich G, Zeitler H, Jobst D, Panek D, Vetter H, Wagner H.
Application of the “Omic” technologies in phytomedicine. Phytomedicine.
2007;14:70-82.
 Valler MJ, Green D. Diversity screening versus focussed screening in drug

114
 discovery. Drug Discov Today. 2000;5:286-293.
 Viesca TC, Aranda A, Ramos de Viesca M. El corazón y sus enfermedades
en la cultura náhuatl prehispánica. Estudios de Cultura Náhuatl.
2005;36:233.
 Viesca TC, Ramos de Viesca M. Códice de la Cruz-Badiano. Arqueología
Mexicana. 2012;42:74-77.
 Weigelt J. The case for open-access chemical biology. EMBO J.
2009;10:941-945.
 Wermuth CG. The practice of medicinal chemistry. 3a. edición. California:
Elsevier, 2008:6,7,106,145,187-194.
 Wishart D, Knox C, Guo AC, Shrivastava S, Hassanali M, Stothard P, Chang
Z, Woolsey J. DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug
discovery and exploration. Nucleic Acids Res. 2006;34:668-672.
 Zepeda G C, White O L. Herbolaria y pintura mural: plantas medicinales en
los murales del convento del Divino Salvador de Malinalco, Estado de
México. Polibotánica. 2008;25:173-199.
 Zhang X et al. General guidelines for methodologies on research and
evaluation of traditional medicine. [monografía en internet]. Ginebra: World
Health Organization, 2000 [consultado 2014 diciembre 21]. Disponible en:
http://whqlibdoc.who.int/hq/2000/WHO_EDM_TRM_2000.1.pdf?ua=1

115
ANEXOS

Glosario

Bioensayo: es un ensayo que permite conocer la actividad biológica de una

molécula bioactiva. Los ensayos que utilizan técnicas de cribado permiten probar
hasta 10,000 muestras, generalmente de diversidad química limitada (Valler, 2000).

Candidato a fármaco: compuesto con las características deseadas para llevar a

cabo estudios biológicos y farmacológicos extensos. Este compuesto es evaluado
para posteriormente convertirse en un fármaco clínico (Silverman, 2004).

clogP: el logaritmo calculado del coeficiente de partición entre n-octanol y agua

para un compuesto dado. Este parámetro es un estimado de la lipofilicidad del
compuesto (Macarron, 2011).

Compuesto líder: compuesto prototipo obtenido de una serie de moléculas con

características deseadas en cuanto a actividad biológica y farmacológica pero aún
con otras características indeseables, como toxicidad, problemas farmacocinéticos
o farmacodinámicos. Esta estructura puede ser optimizada por síntesis para
aumentar la actividad deseada y disminuir la indeseada; y así, convertirse en un
candidato a fármaco (Silverman, 2004).

Cribado automatizado: es un ensayo automatizado que permite probar más de

10000 muestras de forma rápida y rentable. Existen diferentes formatos, que se
diferencian por el rendimiento que tienen, así el de bajo rendimiento permite
analizar de 10,000 a 50,000 pruebas, el de mediano rendimiento 50,000 a 100,000,
y el de alto rendimiento de 100,000 a 500,000 muestras. El uso de cada uno
depende de la aplicación deseada, el equipo de automatización, el tiempo y los
recursos con los que se cuente (Valler 2000).

116
Cribado de fragmentos: cribado que permite la identificación de fragmentos
moleculares pequeños (<300 Da) empleado para guiar el proceso de optimización
de hits poco eficientes orientado a la obtención de compuestos líderes. Requiere de
técnicas espectroscópicas y espectrométricas de alta resolución (Macarron, 2011).

Cribado enfocado en el blanco: selección de compuestos que estén relacionados

estructuralmente a ligandos conocidos de un blanco farmacológico (Macarron,
2011).

Cribado virtual: selección de sustancias bioactivas potenciales de una librería de

moléculas candidato usando modelos in silico, basados típicamente en estructuras
conocidas y/o ligandos del blanco de interés (Macarron, 2011).

Diseño basado en la estructura: diseño molecular basado en el uso de información

estructural tridimensional y en las técnicas de modelado molecular para la
obtención de series compuestos con actividad biológica que compartan ciertas
características estructurales (Macarron, 2011).

eADMET: modelos computacionales diseñados para predecir ADMET de las

moléculas (Macarron, 2011).

Espacio químico: el espacio ocupado por todas las combinaciones

estequiométricas estables energéticamente de electrones, núcleos atómicos y
topologías en las moléculas. Se calcula que contiene 1x10 60 moléculas distintas. El
espacio de moléculas similares-a-fármacos puede contener hasta 1x1030 moléculas
(Macarron, 2011).

Fármaco clínico: compuesto listo para empezar los ensayos clínicos (Silverman,
2004).

117
Hit: Es una molécula obtenida de cribados primarios que presenta gran actividad
biológica y de la que se conoce su estructura molecular (Valler, 2000).

Propiedades similares-a-fármacos: similitud existente entre las características

fisicoquímicas de ciertas moléculas con las características de los fármacos. Dichas
características pueden ser la forma, el tamaño y la solubilidad en agua o solventes
orgánicos. Las reglas de Lipinski proveen una definición usada comúnmente de
estas propiedades para fármacos orales (Macarron, 2011).

Propiedades similares-a-líderes: similitud existente entre las características de

ciertas moléculas con moléculas líderes que actúan como precursores a fármacos.
Tales características son el tamaño, forma y solubilidad en agua y solventes
orgánicos. Dicha similitud es asociada generalmente a moléculas pequeñas (masa
molecular <400 Da) y de baja lipofilicidad (clogP <4) (Macarron, 2011).

Química combinatoria: síntesis rápida y paralela de largas colecciones de

compuestos para facilitar la identificación de nuevas entidades químicas activas en
blancos biológicos, mediante técnicas de cribado de alto rendimiento (HTS)
(Macarron, 2011).

Relación estructura-actividad: relación existente entre las características

estructurales de un grupo de compuestos y parámetros de actividad biológica, tales
como potencia, selectividad y toxicidad (Macarron, 2011).

118