QUIMIOTERAPIA, QUIMIOTERAPIA METRONÓMICA E INHIBIDORES DE

LA TIROSINA QUINASA
Noemí del Castillo Magán
LV, PhD, Acreditada en Oncología Gevonc-Avepa
Miembro Honorífico SLOVET
Servicio Oncología CV Surbatán (Madrid), Hospital Clínico Veterinario Universidad Alfonso X El Sabio (Madrid)

El mayor reto del Veterinario Oncólogo es tratar al paciente geriátrico que, además, padece
cáncer. Los pilares del tratamiento oncológico son la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia.
En líneas generales, la mejor opción es la cirugía (siempre que sea factible), pero no siempre
tiene que ser así, debiendo contemplar la edad, capacidad de recuperación y calidad y
esperanza de vida. Un factor crucial a la hora de elegir un tratamiento es conocer el
comportamiento biológico de cada neoplasia.

El ciclo celular se divide en 4 fases, pasando a la Fase G0 o reposo tras la mitosis:

- Fase G1: síntesis de enzimas para el ADN.

- Fase S: duplicación del ADN.
- Fase G2: síntesis de proteínas.
- Fase M: mitosis.

En el caso de una neoplasia, la proporción del número de células que se encuentran dentro del
ciclo celular es mucho mayor que en el tejido sano, presentando el tumor un tipo de
crecimiento característico denominado “curva de crecimiento tumoral de Gompertz”, donde la
mayor proporción de células dentro del ciclo celular se encuentra cuando la masa tumoral aún
no es detectable, ni radiológica ni macroscópicamente, momento en el que la quimioterapia es
más efectiva.

Se puede definir quimioterapia como el uso de fármacos citostáticos con el objetivo de

mantener controlado el crecimiento neoplásico (prevenir recidivas y/o metástasis, reducir el
tamaño de la masa, hacer desaparecer la neoplasia…) a la par que se proporciona una buena
calidad de vida y se aumenta la supervivencia total.

Normalmente la dosis a administrar se calcula en función de la superficie corporal del paciente

(m2) pues se correlaciona mejor con el metabolismo basal, volumen sanguíneo, gasto cardiaco
y farmacocinética; sin embargo, no se correlaciona con la capacidad de respuesta de la médula
ósea. En algunas ocasiones es más conveniente calcular la dosis a administrar en función del
peso corporal (p. ej.; doxorrubicina en pacientes de menos de 15kg).

Para valorar correctamente la respuesta al tratamiento se deben emplear y manejar con

soltura los términos:

• Remisión completa (RC): desaparición clínica total de evidencia del tumor.

 • Remisión parcial (RP): regresión de, al menos, el 50% del volumen de la neoplasia o del
30% del diámetro mayor del tumor.
• Enfermedad estable (EE): no hay cambios en el tamaño.
• Enfermedad progresiva RP): aumento de más del 25% del volumen del tumor, del 20%
del diámetro mayo o la aparición de nuevas lesiones.
• Beneficio biológico (BB): RC, RP o EE siempre que exista calidad de vida.

En líneas generales, se indica el tratamiento quimioterápico en aquellas neoplasias con

conocida sensibilidad a la quimioterapia; distinguiéndose:

- Fase de inducción: el objetivo es obtener una RC.

- Fase de mantenimiento: espaciamiento de dosis con el fin de mantener la RC/RP; es
decir, mantener EE.
- Fase de rescate: administrar nuevos fármacos cuando la neoplasia ha pasado a EP con
el objetivo de volver a conseguir una RC/RP y pasar a EE.
- Quimioterapia adyuvante: se administra como tratamiento complementario (p. ej.;
quimioterapia tras esplenectomía de HSA).
- Quimioterapia neodyuvante: su finalidad es reducir el tamaño de la masa con vistas a
un tratamiento quirúrgico posterior y permitir la obtención de unos márgenes limpios.
- Otras modalidades: para minimizar los efectos secundarios y aumentar la eficacia;
intralesional (STS, CCE), intracavitaria, intraperitoneal, intratorácica, intratecal…

La combinación de diferentes citostáticos en un mismo protocolo permite una mayor eficacia

en el control de la neoplasia, así como una disminución de las dosis y, como consecuencia,
mejor control de los efectos secundarios potenciales.

Resistencias

Quizá este fenómeno sea uno de los principales factores limitantes en el empleo de la
quimioterapia. Existen muchos mecanismos de resistencia que pueden originar el fallo
terapéutico, pudiendo tratarse de una resistencia de “novo” (sin tratamiento citostático
previo) o adquirida (tras un protocolo quimioterápico). Los tumores que ofrecen resistencia
desde el principio probablemente sean resistentes a cualquier fármaco quimioterápico.

Una de las propuestas para evitar/retrasar la aparición de resistencias se basa en:

- Comenzar el tratamiento lo antes posible.

- Emplear protocolos polimodales.
- Emplear la mayor intensidad de dosis posible.

Manejo de los fármacos citostáticos. Riesgos para el manipulador.

Existen una serie de riesgos para la salud del manipulador como consecuencia de la exposición
crónica a pequeñas dosis de citostáticos. La contaminación se produce mediante inhalación de
aerosoles, contacto y absorción cutánea o ingesta inadvertida (cuando el propietario maneja el
fármaco en la cocina). La mayoría de los citostáticos son mutagénicos, teratogénicos e incluso
carcinogénicos.
Así, son necesarias ciertas precauciones:

- Almacenamiento: deben estar perfectamente identificados y manipulados por

personal experimentado, con acceso restringido. La mayoría deben conservarse en
refrigeración, separados del resto de medicamentos.
- Preparación: la mayoría de las contaminaciones se dan durante la preparación del
fármaco, previniéndose con el manejo del citostático en una cámara de flujo laminar,
guantes de nitrilo, mascarilla para el manejo de citostáticos, gafas y bata. En caso de
no poseer una cámara de flujo laminar unas medidas intermedias son:
o Preparar el fármaco en una zona tranquila de poco paso.
o Cubrir la superficie con papel absorbente.
o Colocar un filtro en el vial.
o Reconstituir y cargar la jeringuilla cubriendo el área de contacto con una gasa
empapada en alcohol.
o No desconectar agujas de jeringas para evitar la formación de aerosoles y
caída de gotas que contaminen el medio.
o Cuando la administración del fármaco sea por vía oral debe evitarse fraccionar
los comprimidos.
o Otra alternativa, es el empleo de sistemas cerrados..
- Administración: mantener la indumentaria empleada para la preparación del fármaco,
así como preparar una gasa empapada en alcohol para la administración del fármaco
al paciente.
- Cuidados del paciente: la mayoría de los citostáticos son muy irritantes (en particular la
vincristina y la doxorrubicina), por lo que la vía venosa periférica debe estar
correctamente cateterizada para evitar el riesgo de extravasación. Así mismo, si el
paciente es muy nervioso se recomienda una sedación para evitar contratiempos. El
fármaco se eliminará por orina y heces.
- Eliminación: todos los utensilios empleados para la preparación y administración del
fármaco deben ser metidos en una bolsa de plástico y eliminados en contenedores
adecuados para fármacos antineoplásicos.

Clasificación de los fármacos antineoplásicos

Existe abundante bibliografía, por lo que sólo se mencionarán los fármacos citostáticos
empleados con más frecuencia.

Los fármacos antineoplásicos penetran en las células diana mediante difusión pasiva (no
específica, permite aumentar la concentración del fármaco) o activa (más específica, requiere
un sistema de transporte). Una vez en la célula, sus puntos de acción son el ADN, las enzimas,
las membranas y los microtúbulos.

- Antibióticos: su toxicidad y efecto antineoplásico se basa en la formación de radicales

libres o la inhibición de la topoisomerasa II (fragmentación del ADN):
o Doxorrubicina (DXR):
▪ Eficaz frente a sarcomas (HSA, OSA), carcinomas (tumores de mama,
CCE, carcinoma de tiroides) y LSA.
▪ Dosis:
• Perros > 15kg de peso: 30 mg/m2/21 días.
• Perros < 15kg y gatos: 1 mg/kg/21 días.
▪ Dosis máxima total: 180- 240 mg/m2
 ▪ Administración:
• Diluida en SSF a lo largo de 40 minutos.
• Evitar preparados con heparina (puede precipitar).
• La extravasación produce necrosis masiva de la grasa
subcutánea y el epitelio.
• Puede darse reacción anafiláctica, prevenir con:
o Metil prednisolona 1- 2 mg/kg IV.
o Disminuir el ritmo de infusión si aparece taquicardia,
taquipnea, hipertermia (monitorización del paciente).
• Ecocardiografía y ECG previa en pacientes con enfermedad
cardiaca conocida o si cerca de la dosis máxima total.
▪ Almacenamiento: temperatura ambiente sin reconstituir.
▪ Efectos secundarios: vómitos, diarrea, colitis, anorexia, prurito,
alopecia, mielosupresión y sepsis.
o Mitoxantrona (MTX):
▪ No produce radicales libres (apenas cardiotóxica).
▪ Tratamiento de LSA, CCE, CCT, tumores mamarios y otros.
▪ Indicada en las mismas circunstancias que la doxorrubiciba.
▪ Dosis: 2,5 -5 mg/m2 IV/21.
▪ Almacenamiento: refrigerada una vez abierta.
▪ Efectos secundarios: mielosupresión, trombocitopenia, anorexia
(gatos).
o 5- fluorouracilo (5- FU) :
▪ Tratamiento de tumores sólidos y digestivos.
▪ Dosis:
• Kg: 5-10 mg/kg IV/7 días IV en infusión.
• m2: 150 mg/m2 una vez a la semana.
• Intralesional (STB).
▪ Almacenamiento: temperatura ambiente protegido de la luz.
▪ Efectos secundarios: neurotoxicidad, mielosupresión, náuseas,
gastroenteritis.
- Agentes alquilantes: producen alteraciones en el ADN que impiden su actividad
normal:
o Ciclofosfamida (CFX):
▪ Es uno de los antineoplásicos más empleados en medicina veterinaria.
▪ Tratamiento de leucemias, LSA, sarcomas de tejidos blandos y tumores
mamarios.
▪ Terapia metronómica.
▪ Dosis:
• PO: 50 mg/m2 PO durante 4 días consecutivos cada 21 días.
• IV: 200 mg/m2 IV en infusión con SSF a lo largo de 20 minutos
o PO cada 7 días.
▪ Almacenamiento:
• Temperatura ambiente.
• Reconstituida: 24 hrs a temperatura ambiente, 6 días
refrigerada.
▪ Efectos secundarios: mielosupresión, gastroenteritis, cistitis
hemorrágica estéril (se previene forzando diuresis el día de la
administración del fármaco: furosemida, y administrándola por la
mañana para favorecer el vaciado vesical).
 o Clorambucilo:
▪ Suele emplearse como sustituto de la CFX cuando ésta no es bien
tolerada.
▪ Tratamiento del LSA, la leucemia linfocítica crónica y el mastocitoma.
▪ Terapia metronómica.
▪ Dosis:
• 0,1 mg/kg cada 24- 48 hrs.
• 2- 8mg/m2 cada 24- 48 hrs.
▪ Efectos secundarios: mielosupresión.
o Lomustina (CCNU):
▪ Tratamiento de tumores del SN, LSA, mastocitoma.
▪ Dosis:
• Perro: 70- 90 mg/m2 PO cada 3 semanas.
• Gato: 50- 60 mg/m2 cada 5- 6 semanas.
• Almacenamiento: temperatura ambiente.
▪ Efectos secundarios: mielosupresión, trombocitopenia acumulativa
(tras 1-4 semanas de tratamiento), insuficiencia hepática.
- Alcaloides de la vinca: inhiben la síntesis de tubulina y/o los microtúbulos necesarios
para la división celular:
o Vincristina (VC) :
▪ Ampliamente empelado en medicina veterinaria.
▪ Normalmente combinada con ciclofosfamida y prednisona.
▪ Dosis: 0,5- 0,75 mg/m2 IV.
▪ Almacenamiento: refrigeración.
▪ Efectos secundarios: mielosupresión, neurotoxicidad con parestesia.
o Vinblastina (VB):
▪ Puede emplearse en sustitución de la VC con ciertas limitaciones.
▪ Tratamiento de mastocitomas, LSA.
▪ Dosis: 2 mg/m2 IV en bolo cada 7- 14 días. Mejor diluida en SSF.
▪ Almacenamiento: en refrigeración una vez reconstituida, estable 30
días.
▪ Efectos secundarios: mielosupresión, irritación gastrointestinal,
neurotoxicidad y neuropatía periférica leve (menos severas que con
VC).
- Derivados del platino: forman complejos de platino que se unen al ADN inhibiendo su
actividad:
o Cisplatino:
▪ Suele administrarse como agente único por vía intravenosa o bien
intralesional.
▪ Tratamiento de carcinomas inoperables o diseminados.
▪ CONTRAINDICADO EN GATOS: toxicidad respiratoria con hidrotórax,
edema pulmonar y mediastínico que suele evolucionar a muerte.
▪ Dosis: 60- 70 mg/m2 IV cada 3 semanas en infusión con SSF para
prevenir la neurotoxicidad y fallo renal agudo.
▪ Administración:
• Implantar un catéter y administrar SSF durante 6 horas.
• Administrar, durante 4 horas, una infusión de cisplatino (dosis
total diluida en SSF).
• Posteriormente 2 horas de SSF.
 • Monitorizar diuresis con sondaje urinario.
• Prevención del vómito (dosis dependiente): maropitant,
butorfanol, ondansetrón…
• Evitar el contacto con aluminio y sus derivados.
o Carboplatino:
▪ Análogo del cisplatino que no está asociado a nefrotoxicidad, también
puede emplearse en gatos.
▪ Dosis: 300 mg/m2 IV cada 21 días. Se administra diluido en dextrosa al
5% por vía IV o intralesional/ intracavitario.
▪ Efectos secundarios: mielosupresión.
- Miscelánea:
o Glucocorticoides:
▪ Dan lugar a la fragmentación del ADN en las células sensibles.
▪ Útiles en el manejo de la hipercalcemia, el dolor, el control de la
presión intracraneal y la hipoglucemia.
▪ Dosis (prednisona):
• Kg: 1 mg/kg/día 4 semanas, 1 mg/kg/48 hrs hasta la remisión
del tumor.
• m2: 30- 40 mg/m2/día.
o AINE: ver más adelante.

Efectos secundarios de la quimioterapia

Tanto las células normales como las neoplásicas pasan por las mismas fases del ciclo celular,
por lo que los efectos citotóxicos de la quimioterapia en ambas poblaciones celulares son dosis
dependientes. Las poblaciones que se ven afectadas con más frecuencia son las la médula
ósea, epitelio gastrointestinal y, en menor medida, los folículos pilosos.

Cada citostático presenta su “nadir entre los 7 y 12 días posteriores a su administración. En

algunos casos, tras varias dosis de un fármaco, puede aparecer trombocitopenia (CCNU,
carboplatino), situación que justifica la retirada del fármaco por el riesgo de sangrados
espontáneos.

A continuación se describen los efectos secundarios más frecuentes relacionados con la

quimioterapia.

• Síndrome de Cushing Iatrogénico:

o Consecuencia del uso, durante largos periodos, de glucocorticoides (LSA,
mastocitoma).
o Los perros son mucho más sensibles que los gatos.
o A largo plazo puede dar lugar a leucopenia y trombocitopenia.
• Toxicidad de la médula ósea:
o Complicación relativamente frecuente como consecuencia de la alta actividad
celular de este tejido.
o Monitorizar el recuento total de leucocitos siempre antes de cada sesión de
quimioterapia (tanto IV como PO). Idealmente, debe conocerse el número
total de neutrófilos y confirmar la fórmula leucocitaria con un frotis.
o Supresión más severa en pacientes geriátricos por menor funcionalidad y
capacidad de recuperación de la médula ósea.
 o Tras tratamientos prolongados puede afectarse la serie roja.
o En función de la línea celular:
▪ Neutropenia:
• Principal factor limitante en la quimioterapia.
• Se debe dedicar el tiempo necesario en explicar al propietario
cuáles son las consecuencias de una neutropenia durante el
tratamiento de su mascota. Deben monitorizar la temperatura
rectal en el hogar y saber cuándo se debe administrar
antibiótico profiláctico (39-39,5 ºC: trimetoprima sulfa) y
cuándo acudir al Servicio de Urgencias por riesgo de
septicemia (> 39,5ºC  riesgo de sepsis por traslocación
bacteriana: circulación enteroportal)
• Otros signos de neutropenia son letargia, debilidad, malestar
general.
• Tratamiento de la sepsis:
o Fluidoterapia IV para el estado de shock y reposición
de electrólitos.
o Antibióticos de amplio espectro por vía IV (amoxicilina
clavulánico combinado o no con quinolonas y/o
metronidazol)
o Idealmente, realizar cultivo hemático, de orina y de
aspirados bronquiales.
o Valorar transfusión de sangre entera.
▪ Trombocitopenia:
• Suele aparecer con los derivados del platino y el CCNU.
• Normalmente asintomática hasta que se alcanzan a niveles tan
bajos que pueden aparecer sangrados espontáneos.
• El límite sugerido que indica la interrupción del tratamiento
son recuentos de menos de 60mil/ul.
▪ Anemia:
• Aparece tras largos periodos de tratamiento, con valores de
hematocrito menores del 20%.
• Diferenciar de síndrome paraneoplásico.
• Sintomatología: debilidad, anorexia, taquicardia y taquipnea.
• Normalmente es suficiente disminuir la dosis de citostáticos o
aumentar el intervalo de administración.
• Sensibilidad orgánica:
o Mielosupresión: la mayoría de los fármacos citostáticos.
o Alteraciones digestivas:
▪ Las más comunes son náuseas, vómitos, diarrea y colitis.
▪ Los GC y los AINE, además, pueden dar lugar a úlceras, hemorragias y
menor protección de la mucosa gástrica.
▪ Tratamiento sintomático.
o Cardiotoxidad: el efecto acumulativo de la DXR induce el desarrollo de
cardiomiopatías dilatadas y arritmias transitorias en razas predispuestas o
sujetos con enfermedad cardiaca pre existente. Se ha establecido una dosis
máxima tolerada en la especie canina de 180- 240 mg/m2 (6 a 8 sesiones).
o Parénquima pulmonar: cisplatino (mortal para gatos).
o Hepático: AINE, GC, CCNU.
o Renal: cisplatino, DXR (gatos). Se previene no administrando estos fármacos en
pacientes con enfermedad renal conocida. En aquellos con una funcionalidad
 renal adecuada debe establecerse un adecuado protocolo de fluidoterapia y
diuresis.
o Vesical: CFX. Se metaboliza en el hígado dando lugar a metabolitos irritantes
para la mucosa vesical. Normalmente, con una dosis de furosemida a 1-2
mg/kg previa a la administración de la CFX suele ser suficiente, así como
intentar administrarla durante la mañana. El tratamiento de la cistitis debe ser
sintomático y antibioterapia en infecciones secundarias.
o SN: alcaloides de la vinca (neuropatías), cisplatino (pérdida de audición), 5- FU
(convulsiones, mortal para gatos).
o Ocular: cisplatino (ceguera).
o Reacciones de hipersensibilidad: DXR (eritema, temblores, vómitos). Suelen
manejarse reduciendo el ritmo de infusión y premedicando con maropitant y
GC.
• Consideraciones especiales:
o Cisplatino:
▪ NO administrar nunca en GATOS.
▪ Evitar en pacientes con compromiso de la funcionalidad renal y
sustituir por carboplatino.
o Doxorrubicina:
▪ Extremar precauciones en pacientes con enfermedad cardiaca
conocida o predisposición a la misma (Doberman, Boxer…).
▪ En animales menores de 15 kg dosificar por kg de peso (1 mg/kg).
• Agentes vesicantes y extravasación:
o La gran mayoría de los citostáticos son irritantes en mayor o menor grado.
o Capacidad vesicante:
▪ Elevada: DXR, VC.
▪ Moderada: VB.
▪ Media: Cisplatino, MTX, 5-FU.
o En primera instancia, suele aparecer una ampolla o un eritema marcado en el
área de inyección. Suele ser muy dolorosa por lo que el paciente está
constantemente lamiéndose la zona. La lesión y la necrosis avanzan
rápidamente. El daño tisular es paralelo a la cantidad de fármaco extravasado.
o Tratamiento:
▪ En el momento: suspender inmediatamente la administración del
quimioterápico. Extraer 5- 10 ml de sangre sin retirar el catéter.
Extraer el fármaco del tejido subcutáneo circundante. Retirar el
catéter. Infiltrar con SSF para diluir lo máximo posible el citostático
remanente. Pomada de hidrocortisona al 1% o infiltrados locales con
dexametasona (VC, VB). En el caso de la DXR se debe administrar frío
seco y, en la VC y la VB calor seco.
▪ A posteriori (la lesión suele aparecer 3- 10 días tras la administración
del fármaco): si se diagnostica a tiempo y no es muy extensa se puede
plantear una AMPLIA exéresis quirúrgica del tejido necrótico. Si es
demasiado extensa, se debe amputar el miembro afectado.

TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA

En los últimos tiempos han aparecido nuevas modalidades terapéuticas, como la terapia
metronómica, que han abierto un abanico de posibilidades.
Se define quimioterapia metronómica como la administración de un citostático a dosis bajas,
cada 24-48 hrs, durante largos períodos.

El origen de esta modalidad tiene lugar hace más de 40 años, cuando el Dr. Judah Folkman
postuló que el crecimiento de un tumor podría controlarse si se actúa frente a la
neoangiogénesis del mismo. Los tumores requieren nutrientes y oxígeno, así como la
eliminación de dióxido de carbono, dependiendo de la vasculatura. Durante la progresión de
un tumor la activación de la angiogénesis es continua, favoreciendo el crecimiento, capacidad
de invasión y potencial metastásico. Para que una neoplasia pueda crecer entre 3-4 mm es
imprescindible la formación de vasos sanguíneos. Así, el control de la angiogénesis debería
controlar el desarrollo tumoral.

Mecanismo de acción

La quimioterapia metronómica no tiene un efecto citotóxico significativo, sin embargo es

capaz de modificar el microambiente del tumor, destacando la inhibición de la angiogénesis:

- Las células endoteliales de los vasos sanguíneos de los procesos neoplásicos son
mucho más sensibles a los fármacos citotóxicos que las de los tejidos sanos.

- Las células endoteliales progenitoras (EPC), producidas en la médula ósea y que van
por vía sanguínea hasta el tumor, son células diana para las terapias metronómicas. Sin
embargo, con la quimioterapia convencional, en los períodos de descanso para la
recuperación de los tejidos sanos (ej; médula ósea) la cantidad de EPC aumenta.

- Acción sobre distintos factores proangiogenicos y antiangiogénicos.

- Se sospecha que puede reducir el número de células T reguladoras que inhiben la

inmunidad celular y que estimula la actividad de las células dendríticas.

Actualidad

En medicina veterinaria hay pocos estudios publicados (limitados en cuanto al número de

pacientes y al diseño de dichos estudios) sobre la eficacia y toxicidad de la terapia
metronómica (STB con resección incompleta, HSA esplénico en estadio II, CCT (clorambucilo) y
distintos tumores refractarios a tratamientos convencionales). Estos estudios sugieren que la
terapia metronómica tiene un efecto estabilizador en el tumor lo que ya, de por sí, supone un
beneficio clínico importante para el paciente.

Existen diversas publicaciones sobre el uso de ciclofosfamida (12,5 mg/m2 a 25 mg/m2 cada
24- 48 h), clorambucilo y lomustina; combinados o no con diferentes AINE. Las toxicidades
reportadas son bajas, con cistitis hemorrágicas ocasionales.

Actualmente, se está comenzando a utilizar en neoplasias refractarias a otros tratamientos,

tras quimioterapia convencional o durante la misma, en diversas neoplasias.

Los citostáticos más comúnmente usados son la ciclofosfamida, con una posología de 10 a
15mg/m2/24-48h y el clorambucilo con un rango de 2-4mg/m2/24-48h.
INHIBIDORES DE LA TIROSIN QUINASA

Biología

Las proteínas quinasas son moléculas fundamentales para la regulación de las señales
intracelulares; ordenan procesos relacionados con la supervivencia celular, la división, la
migración o la diferenciación. Las quininas actúan mediante la fosforilación de otras proteínas,
usando el ATP como fuente de fosfato, lo que puede resultar en la unión de un aminoácido de
otra proteína o a sí misma, provocando un cambio conformacional desencadenando una señal
en cascada. Este proceso ocurre en respuesta a un estímulo originado por un factor de
crecimiento o por otra sustancia procedente del exterior de la célula.

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son aquellas tirosinas quinasas (TK) situadas en la
membrana celular que son estimuladas por factores de crecimiento y citoquinas.

Algunos RTK también son muy importantes en procesos como la angiogénesis, como el
receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), el receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos (FGFR). El VEGFR se localiza en los vasos sanguíneos y su activación induce a la
proliferación y migración de las células endoteliales, el PDGFR se localiza en los pericitos
promoviendo su proliferación, el FGFR se encuentra en las células endoteliales y amplifica la
acción del VEGF.

Inhibición de las quinasas

La desregulación de las tirosinas quinasas por mutación, sobreexpresión o traslocación

cromosómica puede resultar en la activación permanente de los mecanismos de proliferación
y supervivencia celular o de inhibición de la apoptosis.

La mutación del receptor KIT (un RTK) en el mastocitoma canino da lugar a una activación
permanente del receptor en ausencia de su factor de crecimiento, induciendo la proliferación
descontrolada y aumentando la supervivencia celular.

En base a esto, se ha desarrollado la terapia dirigida, enfocada a bloquear estas moléculas,

mediante el uso de anticuerpos monoclonales o mediante pequeñas moléculas inhibidoras. Las
moléculas inhibidoras actúan bloqueando el sitio de unión del ATP en la quinasa (inhibidores
competitivos), o la interacción entre proteínas (inhibición alostérica o no competitiva).

Hasta la fecha, hay registradas dos moléculas inhibidoras de tirosina quinasa para el
tratamiento de neoplasias en animales de compañía, el mesilato de masitinib (Masivet®) y el
toceranib fosfato (Palladia®).

Toceranib fosfato

Es un inhibidor oral biodisponible que bloquea varios RTK, como el VEGFR2, el PDGFRα y el KIT.

En un primer ensayo clínico (año 2003) frente a varios tipos de tumores se observaron
diferentes grados de respuesta en sarcomas, melanomas, carcinomas, mieloma y
mastocitomas, siendo los mastocitomas los que presentaron mayor tasa de respuesta. La dosis
máxima tolerada se estableció en 3,25 mg/Kg cada 48 horas y se describieron varios efectos
secundarios, mayoritariamente gastrointestinales. En el año 2009 se publicó un ensayo clínico
aleatorio doble ciego en perros con mastocitomas de grado II y III. La tasa global de respuesta
fue del 42,8% (RC + RP). Los mastocitomas con mutaciones en el KIT mostraron mayores tasas
de respuesta. Sin embargo, se ha demostrado que una dosis de 2,5mg/kg tiene un efecto
biológico similar y es mejor tolerado.

Toceranib se ha usado para tratar a multitud de tumores sólidos, demostrando actividad

biológica frente a adenocarcinomas del saco anal, osteosarcoma metastásico, carcinoma
tiroideo, carcinoma nasal y carcinomas de cuello y cabeza.

Se han comenzado a plantear los primeros regímenes terapéuticos combinando toceranib con
quimioterapia convencional (p. ej.; vinblastina con toceranib para el tratamiento de
mastocitomas, toceranib con lomustina), siendo la neutropenia el principal factor limitante.
También se ha descrito la combinación de toceranib con radioterapia para el manejo del
mastocitoma, con una tasa de respuesta del 76,4%.

Masitinib

Es un inhibidor tirosina quinasa que bloquea al receptor KIT, PDGFRα/β y la quinasa

citoplasmástica Lyn. En el año 2008 se presentó un estudio multicéntrico doble ciego en que se
demostraba que el masitinib mejoraba significativamente el tiempo de progresión y
superviviencia en el manejo del mastocitoma. La dosis media utilizada fue de 12,5 mg/kg cada
24 horas.

Recientemente se documentó que el masitinib consiguió 2 respuestas completas y 5 parciales

en 10 perros con linfoma cutáneo epiteliotrópico.