REVISIÓN

Reacciones cutáneas adversas a anticonvulsivantes y

estabilizadores del ánimo
Enrique Mullins L.1, Nadia Guajardo M.2, Marcela Fuenzalida M.2, Francisca Clavero Ch.2
1
Jefe Unidad Oriente, Departamento de Dermatología, Universidad de Chile. Dermatólogo del Servicio de Dermatología Hospital del Salvador. 2 Interna de Medicina,
Universidad de Chile. Hospital del Salvador.

Resumen Summary
Anticonvulsivantes y estabilizadores del ánimo principalmente Anticonvulsants and mood stabilizers mainly valproic acid,
el ácido valproico, lamotrigina y carbamazepina, poseen una lamotrigine and carbamazepine are medications that have
alta incidencia de reacciones adversas a medicamentos a high incidence of severe adverse drug reactions (ADRs),
(RAM) severas, como eritema multiforme, Sindrome Stevens- such as erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrome
Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas. Existen and toxic epidermal necrolysis. Early diagnosis based in
signos de alarma para su sospecha diagnóstica precoz, systemic and cutaneous alarm signs have been described,
que permiten indicar la temprana suspensión del fármaco allowing premature discontinuation of suspected drugs
sospechoso e iniciar la terapia de soporte únicas medidas and start supportive therapy; these are the only measures
que han mostrado una clara disminución en la mortalidad. that have shown clear reduction in mortality. The use of
La inmunoglobulina G intravenosa se recomienda por su intravenous immunoglobulin G is recommended for their
seguridad, sin embargo, su rol en disminuir la mortalidad es safety, but studies regarding their role in reducing mortality
contradictorio. Los corticoides no han demostrado cambios en are conflicting. Corticosteroids have not proved changes in
la mortalidad comparados con la terapia de soporte exclusiva. mortality compared with exclusive supportive care. Due to
Se ha intentado mantener el tratamiento con lamotrigina, por therapeutic qualities Lamotrigine is used despite the incidence
sus cualidades terapéuticas, pese a la aparición de RAM of ADRs. In fact in recent studies patients with mild ADRs to
cutáneas. De hecho, en estudios recientes en pacientes this drug have shown between 85%-87% of success, when
que han desarrollado RAM leves a este producto se ha patients are re-exposed through a slow increasing in dosage.
demostrado un éxito de reexposición de 85%-87% mediante
una lenta titulación de la dosis. Key words: Adverse drug reactions (ADRs), anticonvulsants,
mood stabilizers, aalproic acid, lamotrigina, carbamazepine.
Palabras clave: Reacciones adversas a medicamentos
(RAM), anticonvulsivantes, estabilizadores del ánimo, ácido
valproico, lamotrigina, carbamazepina.

De todos los medicamentos psicotrópicos, los Anticonvul- la vida(1). En un estudio nacional se describe que el 32,4% de
sivantes (AC) y Estabilizadores del Ánimo son los que la RAM en hospitalizados se asocian a fármacos de acción en
poseen la mayor incidencia de Reacciones Adversas a el Sistema Nervioso Central(2). Dentro de los más utilizados
Medicamentos (RAM) cutáneas severas y que comprometen encontramos: Carbamazepina, Ácido Valproico, Lamotrigina,
Fenitoína y Carbonato de Litio, cuya combinación puede
Correspondencia: Dr. Enrique Mullins incrementar aún más el riesgo de presentar estas reacciones(1).
Correo electrónico: emullins@netup.cl

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Existen dos grandes grupos de RAM cutáneas: RAM de lamotrigina desde éstas, y finalmente también inhibiría
cutáneas comunes y RAM cutáneas severas, que las glucoronidasas, elevando los niveles plasmáticos del
posiblemente comprometen la vida. Dentro de las RAM fármaco al inhibir su metabolismo(7,8).
cutáneas comunes encontramos principalmente ocho tipos
(Tabla 1). El prurito es muy frecuente y se produce con
Tabla 1
todos los fármacos más usados. Los exantemas son las
RAM más frecuentes, mostrando una mayor incidencia con Principales RAM cutáneas inducidas por
carbamazepina y lamotrigina al igual que urticaria y edema(3). psicofármacos
El angioedema se presenta con mayor frecuencia asociado a
Prurito
lamotrigina y ácido valproico, en tanto que la erupción fija a Exantemas
medicamentos a carbamazepina y carbonato de litio, aparece Urticaria/Edema
RAM cutáneas Angioedema
dentro de las primeras 24 horas después de la ingestión del
comunes Erupción fija a medicamentos
fármaco y puede tardar semanas en desaparecer luego Fotosensibilidad
de su suspensión, dejando hiperpigmentación residual. Pigmentación inducida por drogas
La fotosensibilidad se asocia con carbamazepina y ácido Alopecía/cambios capilares
valproico, y se recomienda descontinuar el fármaco sólo
Eritema Multiforme
en casos severos, privilegiando en el resto de los casos la Sindrome Stevens-Johnson
fotoprotección para reducir o controlar la severidad de la Necrolísis Epidérmica Tóxica
RAM cutáneas
reacción(3). La pigmentación inducida por drogas se relaciona Sd Hipersensibilidad a Drogas
severas Sd Hipersensibilidad a anticonvulsivantes
con carbamazepina y lamotrigina, recomendándose en
Pustulosis exantemática generalizada aguda
estos casos descontinuar el fármaco o usar cosméticos Dermatitis exfoliativa
para enmascarar la coloración cutánea(3). La alopecía y los
Sd: Síndrome
cambios capilares se producen en su mayoría por conversión
telógena; los psiquiatras recomiendan el suplemento con zinc
y selenio como tratamiento de apoyo(3).
Por otro, lado tenemos algunas RAM cutáneas severas
Es muy importante tener en consideración que todo paciente menos conocidas y que por consiguiente requieren mayor
en tratamiento con estabilizadores del ánimo y que presente descripción.
una erupción exantemática debe hacer sospechar una RAM
cutánea severa y por lo tanto suspender el fármaco(1). El Sindrome de Hipersensibilidad a Drogas (DRESS)
sigla que proviene del inglés “Drug rash with eosinofilia and
Dentro de las RAM cutáneas severas (Tabla 1) más systemic symptoms”. Reacción que ocurre en la primera
conocidas encontramos que Eritema Multiforme (EM), exposición a la droga (idiosincrático), pudiendo aparecer
Sindrome Stevens-Johnson (SSJ) y Necrolísis Epidérmica entre 7 y 28 días o más desde la ingestión. Puede ocurrir
Tóxica (NET) se han asociado principalmente con ácido a cualquier edad y se presenta como una tríada clásica
valproico administrado conjuntamente con lamotrigina o caracterizada por fiebre, erupción y compromiso visceral.
carbamazepina, aumentando el riesgo de presentarlos(4,5). En El rash se inicia como un exantema morbiliforme en cara,
especial se ha visto que la aparición de SSJ y NET asociados tronco superior o extremidades superiores que confluyen,
exclusivamente a lamotrigina es infrecuente, no así con el uso se torna infiltrado y genera dermatitis exfoliativa con edema
concomitante de ácido valproico(6), demostrándose además periorbital y facial, presentan además linfadenopatías y
un aumento de los efectos adversos a lamotrigina, ya que odinofagia (simula mononucleosis infecciosa). En cuanto
aumenta considerablemente su concentración al actuar al compromiso visceral, aparece una semana luego del
como inhibidor enzimático y disminuir su metabolización rash: hepatitis anictérica, nefritis, neumonitis, miocarditis,
hepática. Además el ácido valproico se une en un alto encefalitis, meningitis aséptica. Usualmente afecta a un
porcentaje a proteínas (90%), permitiendo mayor liberación solo órgano. Este síndrome se asocia a anticonvulsivantes,

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especialmente carbamazepina, fenitoína y fenobarbital con una reacción generalizada con prurito, eritema, descamación,
una incidencia de 1/5.000. Además se ha visto que DRESS fiebre y adenopatías.
causado por carbamazepina tiene reacción cruzada con
fenitoína y fenobarbital, pudiendo incluso empeorarse el En todos estos casos la principal medida para disminuir la
cuadro clínico. Se han reportado casos tratados inicialmente morbilidad es el reconocimiento temprano de las reacciones
con fenitoína, sin presentar RAM, que al cambiar el fármaco severas y la suspensión inmediata del fármaco sospechoso(11).
por carbamazepina sufrieron DRESS y al retomar el Los signos de alarma que siempre deben hacer sospechar
tratamiento con fenitoína se agravó el cuadro(9,10). una evolución hacia RAM severas se detallan en la Tabla 2.

El Sindrome de Hipersensibilidad a Anticonvulsivantes Tabla 2

(SHA) cuya tríada diagnóstica incluye fiebre, rash y afección
de órganos internos, aparece una a ocho semanas tras el Signos de alarma para sospecha de RAM severa (1,20)
inicio de tratamiento o reexposición con una frecuencia
Eritema confluente
de 1/1.000 a 1/10.000 casos. Clínicamente se inicia con Edema facial
malestar, fiebre, faringitis y linfadenopatías cervicales. La Compromiso centrofacial
fiebre puede ser baja y preceder en varios días a la erupción Dolor en la piel
Hallazgos cutáneos
Púrpura palpable
cutánea, que se presenta en el 90% de los pacientes. Se
Necrosis de piel
trata de una erupción eritematosa, papular y prurítica que Ampollas/Nikolsky (+)
afecta cara, tronco y posteriromente extremidades inferiores, Compromiso de mucosas
con un 9% de manifestaciones cutáneas graves. La afección Fiebre alta (> 40º C)
de órganos internos incluye médula ósea, riñón, corazón, Adenopatías, artralgias o artritis
músculo, pulmón y lo más característico es la alteración Hallazgos sistémicos
Síntomas respiratorios
hepática, que va desde elevación transaminasas hasta la Hipotensión
Síntomas neurológicos
necrosis hepática fulminante. Se produce por antiepilépticos Síntomas digestivos
aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) puesto
que se acumula óxido de areno, producto intermedio tóxico de Eosinófilos >1000mm3
Laboratorio Linfocitosis
su metabolismo, por lo que presentan una hipersensibilidad Linfocitos atípicos
cruzada de 75% (40%-80%) que también se ha descrito Perfil hepático alterado
en lamotrigina(1). Posee una mortalidad del 21% (18%-
40%) asociada directamente al grado de daño hepático del
paciente, el que se relaciona con el tiempo transcurrido entre
el inicio del síndrome y la interrupción del antiepiléptico(1). MANEJO DE LAS RAM
Las diferencias entre ambos síndromes DRESS y SHA son
escasas, aunque se cree que SHA se trataría de un subtipo Diversos estudios sugieren que hay ciertas medidas
de DRESS asociado específicamente a anticonvulsivantes y que podrían evitar las RAM en pacientes tratados con
que por consiguiente compromete con mayor frecuencia el anticonvulsivantes o estabilizadores del ánimo, tales como
hígado, determinando esto su gravedad. incrementar lenta y paulatinamente la dosis del fármaco
al iniciar el tratamiento y utilizar la mínima dosis necesaria
Por otra parte, tenemos la Pustulosis aguda generalizada para controlar los síntomas. Además existen algunas
exantemática (PAGE) a carbamazepina, es un eritema súbito consideraciones importantes que deben tenerse en cuenta
difuso con pústulas pequeñas de 1 a 3 mm, estériles, de base al momento de utilizar algunos de estos fármacos, como
eritematosa que comienza en la cara extendiéndose a tronco por ejemplo, la carbamazepina, al ser un anticonvulsivante
y extremidades en horas, fiebre elevada y compromiso del aromático presenta sensibilidad cruzada con otros
estado general. Finalmente la Dermatitis Exfoliativa a anticonvulsivantes y antidepresivos aromáticos como la
carbamazepina y carbonato de litio que se presenta como imipramina, por lo que no se recomienda su uso en caso

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de toxicidad. En este sentido la lamotrigina en bajas dosis Existen además otras medidas que se pueden utilizar como
es una alternativa relativamente segura ya que no evidencia sustitutos semisintéticos de piel o vestimentas biológicas y
reactividad cruzada con los AC aromáticos(9), sin embargo no terapia inmunosupresora; la ciclosporina A que se ha visto
se recomienda su uso en casos de DRESS y SHA ya que en produce una rápida reepitelización y menor mortalidad(17,18).
éstos sí existen reportes de reacción cruzada(1). Trabajos recientes han encontrado una mortalidad de
0% para la ciclosporina sola comparado con un 50% en
En el eritema multiforme se recomienda suspender el fármaco asociación a corticoesteroides, cuyo uso aisladamente es
y derivar a un servicio de dermatología para la hospitalización, controversial. Por otra parte, las medidas antiapoptóticas
al igual que en el caso de una dermatitis exfoliativa. como Inmunoglobulina G intravenosa (IVIg) han mostrado
una reducción de la mortalidad a un 12%, además de agilizar
En los casos de DRESS-SHA se debe suspender la reepitelización y detener la progresión a NET, obteniendo
inmediatamente el fármaco desencadenante e iniciar incluso tasas de supervivencia del 100%(18). Sin embargo,
soporte sistémico asociado a terapia con antihistamínicos y/o estudios recientes concluyen que ningún corticoesteroide
corticoides. Se podría además sustituir el fármaco por otro o IVIg intravenosa, usados en forma aislada, tienen efectos
con riesgo mínimo como valproato o clonazepam(1). significativos en la mortalidad comparados con la terapia de
soporte exclusiva(19). Pese a lo anterior su uso se recomienda
En el SSJ/NET se ha sugerido una relación dosis-respuesta
dado su seguridad, requiriendo ajuste de dosis solo en caso
entre lamotrigina y el desarrollo de estos síndromes por lo
de falla renal(20,21).
que se recomienda un lento ascenso en las dosis. Además
se ha visto que las RAM a lamotrigina son comunes en las
primeras ocho semanas de tratamiento, cuando las dosis Lamotrigina
iniciales son elevadas o hay un escalamiento rápido de la Mención aparte merece este psicofármaco, cuyas cualidades
dosis y con el uso concomitante de ácido valproico(12,13). Dada terapéuticas han impulsado a los clínicos a intentar mantener
su metabolización principalmente hepática se recomienda su uso pese a la aparición de RAM cutáneas. Estudios
evitar su uso en pacientes con patología hepática o que recientes muestran un éxito de reexposición al fármaco de
estén utilizando otros fármacos de metabolismo hepático entre un 85%-87%, sin reaparición del rash o inflamación
como paracetamol, metotrexato, cotrimoxazol, etc(14). que motivó su suspensión(22). Para la elección de aquellos
pacientes con menor riesgo de desarrollar RAM cutáneas
Lo más importante en el manejo es el diagnóstico precoz severas (SSJ/NET) se utilizaron criterios clínicos específicos
y luego la suspensión temprana del fármaco sospechoso, (Tabla 3) que permiten clasificar las erupciones y definir
pudiendo reducir la mortalidad del 26% al 5% al retirarlo su manejo. Para erupciones leves (0 ptos.) se recomienda
dentro del primer día de aparecidas las ampollas, sin disminuir la dosis a 25-50 mg y observar al paciente hasta
diferencias según la vida media del fármaco. También es la resolución. Si pese a lo anterior el rash persiste se debe
necesaria una buena terapia de soporte con reposición de descontinuar la lamotrigina y la reexposición iniciarse al
fluidos y plasmaféresis; su uso ha mostrado una mortalidad menos cuatro semanas después de la desaparición del
global del 11%, por lo que podría ser un tratamiento seguro rash, a través de una lenta titulación. Iniciando con 5 mg de
y eficaz(15,16). Por otro lado, son esenciales los cuidados de Lamotrigina día por medio por 14 días consecutivos, para
enfermería especializados, con protección de áreas mucosas luego administrar 5 mg/día por otros 14 días, y finalmente
y dérmicas expuestas, detección y tratamiento precoz de incrementar 5 mg cada 14 días, con el fin de alcanzar una
infecciones, además del trabajo en equipo multidisciplinario, dosis diaria total de 25 mg a la semana 12(22). En erupciones
soporte nutricional con aporte proteico y estricto control moderadas (1-2 ptos.) también es viable la reintroducción
glicémico, manejo en UCI o unidad de quemados, ya que del fármaco con el esquema descrito, pero debe realizarse
se requiere equilibrio hídroelectrolítico, ácido-básico y en forma muy cuidadosa. Por último, en erupciones
metabólico, analgesia adecuada, antisepsia, anticoagulantes severas (>2 ptos.) la reintroducción de lamotrigina no ha sido
e insulina. evaluada adecuadamente, con tasas de fracaso cercanas al

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50%, por lo que no se recomienda(22). Con esta estrategia de el paciente. Un diagnóstico precoz de estas reacciones,
re-exposición se logra una recurrencia del rash cercana a un basado en el conocimiento de aquellos signos de alarma que
10%, lo que resulta especialmente relevante al considerar que anticipan una evolución desfavorable del cuadro, permitirá
un grupo importante de pacientes ha mostrado beneficiarse tomar medidas simples y efectivas pero con gran impacto en
en forma exclusiva de este fármaco. la disminución de la mortalidad de los pacientes, tales como
la suspensión temprana del fármaco sospechoso y la terapia
Tabla 3 de soporte. Otras medidas como la IVIg se recomiendan
Escala de evaluación para erupciones dermatológicas por su seguridad ya que podría tener un rol en disminuir
a fármacos (22) la mortalidad. La ciclosporina A ha mostrado disminuir
Característica Clínica Presente Ausente la mortalidad al utilizarse en forma aislada y asociada a
corticoides, sin embargo no se recomienda el uso aislado
Exfoliación o eritrodermia 3 0
de corticoides.
Púrpura 1 0
Membranas faciales o mucosas 1 0 En cuanto al tratamiento con psicofármacos, la
Linfoadenopatías 1 0 recomendación es clara en cuanto a suspender el fármaco
sospechoso ante la aparición de RAM cutánea o reemplazarlo
Alteraciones hematológicas o
1 0 por otro que no tenga riesgo de reacción cruzada. Sin
transaminasas elevadas
Síntomas constitucionales (fiebre,
embargo, por sus cualidades terapéuticas, se ha intentado
1 0 mantener el uso de Lamotrigina pese a la aparición de RAM
tos, faringitis, artralgia, meningismo)
Escala: Erupción leve-benigna = 0, Erupción moderada = 1-2, cutáneas. Estudios recientes en pacientes tratados con esta
Erupción Severa = > 2 droga y con menor riesgo de desarrollar RAM cutáneas
severas (seleccionados por criterios clínicos específicos)
muestran un éxito de reexposición de 85% - 87% mediante
una lenta titulación en la dosis, lo que sería de gran ayuda
CONCLUSIONES
en aquellos pacientes que se benefician en forma exclusiva
Los estabilizadores del ánimo y los anticonvulsivantes de este fármaco.
son medicamentos de uso frecuente en la población. La
incidencia de RAM cutáneas a consecuencia del uso de estos Preocupada por la importancia de las RAM a drogas en
fármacos es considerable, incluyendo aquellas de mayor general, la Sociedad Chilena de Dermatología ha formado
severidad como EM, SSJ y NET, asociadas principalmente recientemente un grupo de trabajo encargado de recopilar
a ácido valproico, lamotrigina y carbamazepina. Es de gran toda la información en relación a estos eventos a nivel
importancia conocer tanto aquellas reacciones que se nacional, para conocer en forma más directa la prevalencia
presentan comúnmente con estos fármacos, como aquellas del problema, así como cuales son las principales drogas
reacciones severas, con riesgo de compromiso vital para involucradas en estos cuadros en nuestro país.

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