TÍTULO: Fisiopatología de la enfermedad COVID-19

(del artículo)

AUTORES: Bruno Manta, Armen G. Sarkisian, Barbara Garcia Fontana, Vanesa Pereira-Prado

DATOS DE LA REVISTA: Scielo.com

COMENTARIO
El artículo "FISIOPATOLOGÍA DEL COVID-19" concluye de manera contundente al subrayar los desafíos sin
precedentes a los que nos enfrentamos durante la pandemia de SARS-CoV-2. A pesar de la abrumadora cantidad de
fallecidos, la respuesta efectiva de los sistemas de salud y de los científicos en ciertos países ha sido crucial para
mitigar los daños potenciales.

Una de las fortalezas del artículo es su reconocimiento del valor de la ciencia experimental, la biomedicina y la
interdisciplinariedad en la respuesta a la pandemia. Este reconocimiento resalta la importancia de la toma de
decisiones basada en evidencias y refuerza la necesidad de una colaboración global entre científicos, profesionales de
la salud y autoridades sanitarias para abordar los retos de salud pública.

El enfoque concentrado en el estudio de la COVID-19 ha permitido (redescubrir aspectos de la fisiología humana que
aún no estaban completamente caracterizados. Este aprendizaje ha llevado a una mejor comprensión de las bases
fisiopatológicas de enfermedades crónicas o infecciosas con las que hemos estado lidiando durante décadas. Esta
revelación subraya la importancia de continuar investigando y profundizando en nuestro conocimiento para enfrentar
no solo la COVID-19, sino también otras enfermedades que afectan a la humanidad.

La conclusión del artículo refuerza la idea de que, a pesar de los desafíos y las dificultades, la pandemia ha
proporcionado una oportunidad para el avance científico y médico. Ha permitido poner a prueba nuestra capacidad
de respuesta y adaptación, así como destacar la necesidad de invertir en investigación y desarrollo para estar mejor
preparados ante futuras emergencias sanitarias.

En resumen, "FISIOPATOLOGÍA DEL COVID-19" es un trabajo integral que aborda de manera efectiva los aspectos
fisiopatológicos de la enfermedad. Su enfoque multidisciplinario, combinado con una metodología rigurosa y una
conclusión reflexiva, lo convierte en un recurso invaluable para profesionales de la salud, investigadores y estudiantes
interesados en comprender la complejidad de la COVID-19 y las lecciones aprendidas durante esta pandemia
histórica.

Carrera Materia Paralelo Grupo Fecha de Entrega

 Medicina Fisiopatologí L-2 Valpakine 23/04/2024
a

Ap. PATERNO Ap. MATERNO NOMBRES

Salcedo Ustua Paola Nicol

Agregue el Artículo original debajo (péguelo)

Fisiopatología de la enfermedad COVID-19

Bruno Manta1

http://orcid.org/0000-0001-8366-8935

Armen G. Sarkisian1

http://orcid.org/0000-0002-0935-3326

Barbara García-Fontana1

http://orcid.org/0000-0002-9007-8148

Vanesa Pereira-Prado1

http://orcid.org/0000-0001-7747-6718

1Cátedra de Fisiopatología, Facultad de Odontología, Universidad de la República, Uruguay.

brunomanta@odon.edu.uy.

RESUMEN

La enfermedad por coronavirus es una infección respiratoria causada por el virus SARS-CoV 2, el cual genera una
cascada de eventos sistémicos, afectando diferentes órganos y tejidos. El entendimiento de la fisiopatología del
COVID-19 es indispensable no solo al momento de brindar tratamiento a los pacientes, sino que también para
comprender las causas de las complicaciones que presentan un número importante de pacientes recuperados. El
objetivo de este trabajo es presentar una revisión actualizada de los efectos de la infección en diferentes órganos y
sistemas principales que sea de utilidad como material de referencia para profesionales y estudiantes de la salud.
Para ello se realizó una búsqueda bibliográfica en los portales PubMED, Scielo, Google Scholar, Cochrane y Springer
Link, así como en las bases de repositorios científicos pre-publicación bioRxiv (“bioarchives”) y medRxiv (“med-
archives”) y sobre un total de cerca de 200 mil artículos, se seleccionaron 100 artículos para esta revisión en base a su
relevancia o sugerencias de parte de profesionales especializados.

Palabras claves: SARS-CoV-2; fisiopatología; COVID-19; ECA2

ABSTRACT
Coronavirus disease is a respiratory infection caused by the SARS-CoV-2 virus, which causes a cascade of systemic
events, affecting various organs and tissues. Understanding the pathophysiology of COVID-19 is essential to treat
patients and understand the causes of the complications in a significant number of recovered patients. This article
presents a review of the effects of infection on various organs and systems that will be useful as reference material
for healthcare professionals and medical students. To this end, a literature search was conducted in PubMED, Scielo,
Google Scholar, Cochrane, and Springer Link portals, as well as in the pre-publication scientific repositories bioRxiv
(“bioarchives”) and medRxiv (“med-archives”) databases. From about 200,000 papers, 100 articles were selected for
this review based on their relevance or suggestions from experts in the field.

Keywords: SARS-CoV-2; patophysiology; COVID-19; ACE2

INTRODUCCIÓN

La enfermedad COVID-19 es causada por la infección por SARS-CoV-2, un nuevo tipo de coronavirus que surgió a fines
de 2019 en China 1, desatando la primera pandemia por coronavirus conocida en tiempos modernos. Si bien la
infección por SARS-CoV-2 fue originalmente descrita como una “neumonía atípica”, rápidamente se identificaron
manifestaciones extra-pulmonares, en particular en pacientes con comorbilidades (2-6. Gran parte de las
manifestaciones fisiopatológicas desencadenadas por este virus se deben a que su punto de entrada es la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ECA2), elemento esencial del sistema renina-angiotensina (SRA) 7,8. Adicionalmente,
las bases fisiopatológicas que determinan que ciertas condiciones preexistentes, como ser enfermedades
cardiovasculares (ECV), diabetes u obesidad, predispongan a un peor pronóstico también se basan fundamentalmente
en alteraciones previas en los niveles de ECA2 o función del SRA 9-12.

METODOLOGÍA

Se realizó una búsqueda bibliográfica considerando artículos científicos en inglés y español publicados entre enero
2020 y Mayo de 2021 incluyendo las siguientes palabras claves: “COVID”, “COVID-19”, “SARS-CoV-2” y “coronavirus”
en los portales: PubMED, Scielo, Google Scholar, Cochrane y Springer Link, así como en las bases de repositorios
científicos pre-publicación bioRxiv (“bioarchives”) y medRxiv (“med-archives”). Debido que en entre Enero de 2020 y
31 de mayo de 2021 se publicaron más de 150 mil artículos, para la redacción de este artículo se consideraron
fundamentalmente revisiones en revistas médicas, odontológicas o generalistas de gran divulgación, información
centralizada por agencias internacionales como OMS, CDC, informes publicados por el Grupo Asesor Científico
Honorario (GACH13), el Grupo Uruguayo Interdisciplinario de Análisis de Datos de COVID-19 (GUIAD 14), así como
artículos específicos sugeridos por referentes nacionales e internacionales.

Biología del SARS-CoV-2

Los coronavirus se clasifican en 4 grupos llamados α, β, γ, δ 15,16. Las especies que infectan humanos son al menos
siete, dos de la familia α, conocidas como HCoV-229E y HCoV-NL63 y cinco de la familia β: HCoV-HKU1, HCoV-OC43,
SARS (del inglés “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus”, hoy llamado SARS-CoV-1), MERS (del inglés
“Middle East Respiratory Syndrome”, hoy llamado MERS-CoV) y el recientemente descubierto SARS-CoV 216. Los
HCoV infectan las vías respiratorias altas de niños y adultos, siendo responsables de un porcentaje de las infecciones
respiratorias leves estacionales que se diagnostican cada año 15.
Al igual que otros β-coronavirus, el genoma del SARS-CoV-2 es una única hebra de ARN de polaridad positiva, de unos
30 mil nucleótidos, que codifica para pocos genes, incluyendo proteínas no estructurales y estructurales. Las proteina
“estructurales” son aquellas que forman la cápside viral e incluyen a la proteína N (nucleocápside) que se une al
material genético del virus, la proteína E y M que son proteínas que se anclan en la membrana y la proteína S (de
“spike” o espiga) que es la clave para la infectividad del virus ya que porta “la llave” para abrir “la cerradura de la
pared celular” 17.

SARS-CoV-2 usa el mismo mecanismo de infección que otros coronavirus, basado en el reconocimiento de un receptor
celular ECA2 por parte de la proteína S (Figura 1, etapa 1). La proteína S es una glicoproteína formada por dos
dominios, el dominio S1 -que contiene la región conocida como RBD, que se une a ECA2- y el dominio S2, que posee la
maquinaria de fusión de membranas que le permite al virus entrar a la célula. La unión a ECA2 induce un cambio
conformacional en S1 determinando que se exponga sitios de corte para proteasas presentes en la membrana de
varios tipos celulares, en particular la proteasa de serina transmembrana 2 (TMPRSS2) o la furina 17. La actividad de
la proteasa corta entre S1 y S2 (Figura 1, etapa 2), lo que desencadena que la maquinaria de fusión de membranas
presente en éste dominio quede en condiciones de actuar (Figura 1, etapa 3) y determine la fusión entre la membrana
celular y viral y la interiorización del virus por endocitosis (Figura 1, etapa 4).

Una vez dentro de la célula, el ciclo del virus es, en términos generales, similar al de otros virus ARN 17-19.

Figura 1: Mecanismo de entrada del SARS-CoV-2

Fisiopatología de la enfermedad COVID-19

Un número importante de enfermedades o condiciones pre-existentes son consideradas comorbilidades de la

enfermedad COVID-19, fundamentalmente porque comparten aspectos fisiopatológicos con el cuadro clínico
desarrollado por el virus 2,9,20-24. En las próximas secciones presentaremos un muy breve resumen de las bases
fisiopatológicas de la enfermedad COVID-19 así como de las comorbilidades más comunes, incluyendo referencias
claves que orientan al lector hacia artículos científicos recientes específicos de cada tema.

El sistema renina-angiotensina
La función más conocida del sistema renina-angiotensina (SRA) es mantener la homeostasis entre los vasos, la sangre
y el volumen de líquido del cuerpo 25,26. Este sistema está intrínsecamente asociado al gasto cardíaco, la presión
arterial y la regulación del equilibrio de electrolitos 27). Los elementos centrales del SRA son el angiotensinógeno, la
angiotensina 1, la angiotensina 2 y las enzimas convertidoras de angiotensina (ECA1 y ECA2). En la circulación, el
angiotensinógeno -glicoproteína secretada principalmente por el hígado es proteolizado por acción de la renina,
secretada por el riñón en respuesta a un descenso de la presión arterial 25). El producto es un péptido de 10
aminoácidos llamado angiotensina 1, el cual es convertido en angiotensina 2 (8 aminoácidos) por acción de ECA1.
ECA1 es una proteína de membrana expresada mayoritariamente en células del tejido pulmonar, epitelio intestinal,
riñón y vejiga. La angiotensina 2 ejerce funciones endocrinas en varios órganos a través de la unión a receptores de
membrana específicos (AGTR1 y AGTR2), causando fundamentalmente los siguientes cambios:

1) constricción del músculo liso de la pared de los vasos,

2) inducción de la secreción de vasopresina (hormona antidiurética) por parte de la glándula pituitaria,

3) inducción de la secreción de aldosterona por la corteza adrenal del riñón y

4) acción sobre las nefronas para aumentar la reabsorción de agua y sodio.

El conjunto de estas acciones determina el aumento de la presión arterial, pero debe ser desactivado para retornar el
sistema al equilibrio. La desactivación del sistema se da por acción de la ECA2, proteasa extracelular que proteoliza la
angiotensina 2 para producir angiotensina 1-7 la cual interacciona con receptores específicos (por ejemplo, MAS1) y, a
grandes rasgos, produce un efecto opuesto a la angiotensina 2. Los receptores como MAS1 se expresan en varios tipos
celulares, incluyendo células alveolares como los neumocitos tipo II. Dado que ECA2 tiene un rol central en inhibir la
función de la angiotensina 2, la infección por SARS-CoV-2 compromete su función y, en consecuencia, altera la
fisiología del SRA en su conjunto 7,8 En tal sentido, se ha reportado que el SARS-CoV-2 puede afectar directamente al
riñón 28) y que la enfermedad renal crónica aumenta las chances de un desenlace fatal producto de la infección 24).

Afectación del sistema respiratorio

Dado que el SARS-CoV-2 se transmite por el aire en forma de aerosoles o gotas microscópicas 29) es de esperar que
tenga tropismo por tejidos de la cavidad nasofaríngea y las vías respiratorias. Este tropismo está dado por la
expresión de ECA2 en estos tejidos 12. La infección del sistema respiratorio por SARS-CoV-2 ocurre en tres fases. La
primera sucede en la cavidad nasofaríngea, infectando algunos tipos celulares (ver sección 4.7) pero no genera una
respuesta inmune muy vigorosa, y es generalmente el tipo de infección que cursan los asintomáticos. La segunda fase
implica la infección de las vías respiratorias mayores, bronquios y bronquiolos; que se manifiesta con síntomas de
inflamación pulmonar y puede cursar con o sin hipoxia. La tercera fase implica la infección de las estructuras de
intercambio gaseoso, los alvéolos, los cuales están formados mayoritariamente por dos tipos celulares de origen
epitelial llamados neumocitos tipo I y II 30. Los tipo I presentan morfología epitelial clásica, mientras que los tipo II
son cuboidales y más pequeños y contienen unos organelos llamados cuerpos lamelares que secretan el surfactante
pulmonar, un tensoactivo sin el cual los alvéolos colapsarían después de la exhalación 27) (Figura 2). La homeostasis
pulmonar se mantiene mediante una red de células residentes que incluyen células epiteliales, endoteliales y
leucocitos 31. Las macrófagos alveolares residentes y las células epiteliales forman una barrera crítica en el pulmón
(Figura 2, izquierda). La infección de un neumocito tipo II determina un cambio en el perfil de expresión génica,
incluyendo un aumento en la expresión de genes asociados a la respuesta antiviral, como ser interferones y ciertas
interleuquinas, y disminución en la expresión de genes encargados de la producción del surfactante 32. Estas señales
activan células del sistema inmune residentes en los alvéolos, como ser los macrófagos, y reclutan otras, como ser
neutrófilos, que trasvasan desde la circulación 31 (Figura 2, derecha). Una característica de la infección por SARS-CoV-
2 es que las células infectadas pueden desarrollar una alta carga viral 30) y desencadenar un programa de muerte
celular llamado piroptosis, que involucra la liberación masiva de mediadores inflamatorios 33, lo cual aumenta
exponencialmente el daño de los neumocitos tipo I, con la consiguiente rotura de la barrera alveolar y la infiltración
de componentes proteicos y celulares del plasma. El alveolo dañado por la respuesta inmune comienza a llenarse de
una mezcla de exudado del vaso, células muertas, partículas virales, células inflamatorias, fibrina, entre otros,
aumentando el volumen del intersticio entre vaso y alveolo (Figura 2, derecha). Como consecuencia, se compromete
la capacidad de intercambio gaseoso, generando en última instancia la disfunción respiratoria asociada que da
nombre al cuadro clínico (“SARS”, síndrome respiratorio agudo grave) 30,31,34. Adicionalmente, la respuesta inmune
asociada a la infección puede desencadenar una respuesta conocida como “tormenta de citoquinas”, que es una
cascada de eventos inflamatorios que genera un cuadro de hiperinflamación sostenida el cual puede causar
hipercoagulabilidad en la microvasculatura, conduciendo a lesión tisular, coagulación intravascular diseminada e
insuficiencia multiorgánica 35,36.

Originalmente se consideró que la razón por la cual niños y jóvenes son menos susceptibles que los adultos mayores a
infectarse se debía a que la expresión del receptor ECA2 en el tejido pulmonar aumentaba con la edad, aumentando
la densidad de dianas para el virus. Sin embargo, no hay diferencias significativas en los niveles de ECA2 entre edades
y sexos 12) y la explicación más probable para esta aparente contradicción sugiere que la expresión reducida de ACE2
en la membrana de los neumocitos tipo II con el envejecimiento aumenta los niveles de angiotensina 2 en detrimento
de la formación de angiotensina 1-7, desencadenando exageradamente vías proinflamatorias y predispone a los
pacientes de edad avanzada a una mayor gravedad de la lesión pulmonar aguda y la mortalidad por COVID-19 37.

Las infecciones bacterianas secundarias son comunes en los pacientes con COVID-19, en particular en los que
requieren el uso de ventiladores mecánicos o intubación 1. Una de las posibles razones para ello es que la infección, y
el daño asociado, determinan la alteración de la comunidad de microorganismo (microbioma) que residen en las vías
áreas dejando lugar para la proliferación de patógenos oportunistas 38. En cualquier caso, las neumonías con
infecciones bacterianas son una importante causa de complicación en los pacientes con COVID-19, y determinan un
aumento de la mortalidad 39.
Figura 2: Representación de un alvéolo pulmonar en condición fisiológica y luego de la infección por SARS- CoV-2

Efecto de la infección sobre el sistema cardiovascular

La letalidad de la infección por SARS-CoV-2 está fuertemente asociada a la edad de los pacientes y el tipo de
tratamiento que reciban, y va de ser inferior al 1% para niños hasta ser superior al 10% en pacientes mayores de 70
años 39,40. Sin embargo, en cualquier rango etario, la preexistencia de enfermedades cardiovasculares aumenta el
riesgo de muerte entre 3 y 4 veces 10,41. De hecho, las principales complicaciones, y la principal causa de muerte, en
pacientes con COVID-19 son eventos trombóticos, tromboembolismo venoso o coagulación intravascular diseminada
19,42. Las bases fisiopatológicas de esto se deben a la existencia de circuitos de retroalimentación entre la
enfermedad prexistente y el cuadro clínico producido por la infección. Por un lado, la COVID-19 cursa con importantes
alteraciones hematológicas (35,36,43, algunas típicamente asociadas a la respuesta antiviral, como ser la leucopenia
(presente en el 80% de los pacientes internados), trombocitopenia (30%), y otras muy probablemente relacionadas a
la respuesta inmune asociada como ser el incremento de citoquinas inflamatorias IL-6, IL-2, IL-7, interferón-γ, TNF-α y
la presencia en sangre de niveles elevados de marcadores de riesgo trombóticos proteína C reactiva, dímero D,
procalcitonina 36,44,45. Por otro lado, la infección sistémica lleva a que la expresión o presencia de ECA2 en la
membrana celular se reduzca significativamente 7, generando una desregulación del sistema SRA porque la
angiotensina 2 no es degradada, provocando un cuadro hipertensivo crónico el cuál, sumado al estado protrombótico,
aumenta significativamente el riesgo de tromboembolismo 19. Una de las principales razones para las cuales los
pacientes con ECV tienen mayor riesgo de contraer COVID-19, y también un peor desenlace es que muchas
enfermedades como la hipertensión, diabetes, enfermedades coronarias, entre otras, determinan una desregulación
crónica del SRA 10,41.

Más allá de dudas iniciales sobre el posible efecto del virus sobre el miocardio 19, resultados recientes en base a
secuenciación de tejido de autopsias muestran que la infección directa no es una causa probable de la falla cardiaca
comúnmente descrita en pacientes terminales 32. En general, se considera que estos efectos sobre el sistema
cardiovascular y el corazón son secundarios al cuadro de inflamación sistémica que produce el virus, es decir, son el
desenlace de la endotelitis y de la formación de microtrombos. El endotelio es un actor central de la fisiología
cardiovascular y numerosa evidencia apunta a que juega un rol preponderante en la patogenia del COVID-19 46.

Efecto de la infección sobre el sistema endocrino

La diabetes tipo 2 (T2DM) está estrechamente asociada al estilo de vida y dieta predominante en el mundo
occidental, en particular con la pandemia de obesidad establecida hace ya algunas décadas 6,47,48, de la cual
Uruguay no escapa 49. Muy tempranamente se identificó que la T2DM tiene un muy importante impacto en el curso
de la actual pandemia ya que se trata de una condición de altísima prevalencia en algunas regiones del mundo (>20%
en Uruguay 50) la cual, a su vez, aumenta significativamente las chances de hospitalización y muerte 6,10,23. Es
importante recordar que las personas que sufren T2D poseen mayor riesgo de infección en general debido a
deficiencia en la respuesta inmune asociadas a la enfermedad metabólica crónica 23,51. También se ha reportado que
los pacientes diabéticos presentan una mayor expresión del receptor ECA2 en bronquios y alvéolos, lo que hace
suponer que son más propensos al SARS-CoV-252.

Los vínculos patogénicos potenciales entre COVID-19 y la diabetes mellitus incluyen efectos sobre la homeostasis de
la glucosa, inflamación, estado inmunológico alterado y activación del SRA 9. Adicionalmente, la infección puede
producir tanto cetoacidósis como un aumento en el nivel de glucosa en sangre debido a la desregulación inmune o los
esteroides que reciben los pacientes hospitalizados 23) (por ej. glucocorticoides). En este contexto, el manejo de
pacientes diabéticos durante el curso de la infección requiere atención especial ya que la medicación de rutina para el
control de la condición diabética puede no ser compatible con el tratamiento necesario durante el curso de la
enfermedad COVID-19 9,51.

La epidemia de COVID-19 trajo aparejado un incremento muy marcado en los casos de diabetes tipo 1 de nueva
aparición (T1DM) 53,54. Originalmente se consideró que la infección directa de células β podría ser la responsable, si
bien las autopsias parecen indicar que el páncreas no es un reservorio de relevancia del virus y que es poco probable
que infecte células del órgano de manera directa 32. En consecuencia, se han propuestos diversos mecanismos para
explicar la insulitis autoinmune y la destrucción de las células β, los cuales aún están en estudio. Se trata de un tema
de suma importancia médica ya que la evidencia médica indica que los pacientes recuperados de COVID-19 son 40%
más propensos a desarrollar T1DM a raíz de la infección 55.

En cuanto a la función de otros órganos del sistema endocrino, hay reportes que indican que la infección por SARS-
CoV-2 produce tanto hipotiroidismo como tirotoxicosis, así como deficiencias en la función de la glándula paratiroides
y adrenales 56,57) si bien las autopsias sugieren fallas a raíz de eventos trombóticos 42) y no infección directa de los
tejidos glandulares 32.

Efecto de la infección sobre el sistema digestivo

Aproximadamente el 20% de los pacientes que cursan la enfermedad presentan síntomas gastrointestinales como
náuseas, vómitos y diarreas 58, y este porcentaje sube al 50% en pacientes hospitalizados 59. El material genético del
virus es detectable en heces de pacientes infectados, incluso asintomáticos 60) y hay evidencia concluyente de que los
enterocitos son infectados directamente por SARS-CoV-2 61, lo que condice con que la expresión de ECA2 en el
epitelio intestinal es la más alta del cuerpo 12. La infección directa de los enterocitos es la responsable de que los
pacientes más graves presenten síntomas similares a enfermedades inflamatorias intestinales como ser síndrome de
colon irritable, enfermedad de Crohn, entre otras 58, incluyendo la presencia incrementada de biomarcadores de
“rotura” de la permeabilidad intestinal 62) como ser un aumento de las células TH17 productoras de IL-17 y una alta
citotoxicidad de las células T CD8+ en la sangre periférica, que se cree que tienen un papel importante en la tormenta
de citoquinas. Por lo tanto, las características proinflamatorias que vemos en el pulmón parecen estar también
presentes en el intestino de pacientes graves 60. Sumado a esto, se han reportado cambios en la microbiota intestinal
producto de la infección 63. La infección por SARS-CoV-2 también parece afectar el páncreas exocrino,
manifestándose como pancreatitis con alteración de los niveles amilasa y lipasa sanguíneos, si bien la relación
etiológica entre la infección y la pancreatitis no es concluyente 64.

Afectación del sistema nervioso central

Aproximadamente el 30% de los pacientes tiene algún síntoma neurológico, desde dolores de cabeza a
complicaciones severas como infartos cerebrovasculares. En línea con lo mencionado anteriormente, la fisiopatología
del COVID-19 en el sistema nervioso puede deberse a tres factores:

1) la situación de inflamación crónica,

2) eventos trombóticos inducidos por la coagulopatía subyacente,

3) la infección directa de células del sistema nervioso.

Si bien la literatura aún no es concluyente, las razones más probables para los efectos neurológicos son 1 y 2, ya que
no hay evidencia de que el SARS-CoV-2 atraviese la barrera hematoencefálica ni que tenga tropismo por células del
sistema nervioso central 65,66. La pérdida del gusto y el olfato se han clasificado generalmente como síntomas
neurológicos, sin embargo, la fisiología de estos sentidos involucra fundamentalmente a la cavidad estomatognática y
se discuten en la próxima sección.

Efectos de la infección en la cavidad oral y consecuencias estomatológicas

Desde el comienzo de la pandemia sabemos que la saliva de las personas con COVID-19 puede contener altos niveles
de SARS-CoV-2 y, de hecho, gran parte del esfuerzo en la prevención se ha puesto en interrumpir la dispersión del
virus por aerosoles y microgotas exhalados por los pacientes portadores 29. A raíz de ello, la práctica odontológica se
ha visto severamente afectada 67,68. Se considera que en las personas con síntomas respiratorios el virus detectable
en saliva proviene posiblemente del drenaje nasal o del esputo expulsado de los pulmones. Sin embargo, la detección
de SARS-CoV-2 en saliva de pacientes asintomáticos sugiere que el virus puede residir y replicarse en tejidos
extrapulmonares de las vías aéreas altas 69. Huang y colaboradores demostraron que las glándulas salivares y los
epitelios de la cavidad oral pueden ser infectados por SARS-CoV-2 y transmitir la infección a otros órganos 22. Para
ello, mediante técnicas de secuenciación, estudiaron la presencia de los receptores de membrana necesarios para la
entrada del virus en todos los tipos celulares que hay en la cavidad oral, así como la presencia del virus en biopsias de
tejidos, llegando a la conclusión de que la boca es un sitio de infección y un reservorio del virus. Las hipótesis
probables que justifican la disgeusia y la ageusia en COVID-19 incluyen la posibilidad de daño causado por el
SARS-CoV-2 las células epiteliales de las glándulas salivales que sean diana del virus debido a la expresión de ECA2 70.

La xerostomía es la manifestación clínica más común causada por la infección por SARS CoV-2, y está asociada a una
desregulación del equilibrio de electrolitos productos de la desregulación del sistema SRA 71, pero no la única. A lo
largo de estos meses se ha reportado distintas lesiones en la cavidad bucal de pacientes infectados, como ser: úlceras,
erosiones, ampollas, vesículas, pústulas, máculas, pápulas, placas, pigmentación, costras, necrosis, petequias, eritema
y sangrado espontáneo. La xerostomía y la falta de higiene bucal parecen ser los factores más importantes para
predisponer al paciente a la aparición de lesiones, sobre todo en portadores de prótesis, y a la incidencia de caries y
paradenciopatías. Sumado a ello, las infecciones oportunistas, el estrés, los traumatismos (secundarios a la
intubación), el compromiso vascular y la respuesta hiperinflamatoria secundaria al COVID-19 generan condiciones
favorables para el desarrollo de lesiones orales 72-76.

La infección por SARS-CoV-2 también tiene consecuencias en la microbiota oral 77,78, tanto directas como indirectas.
La hiposalivación representa un riesgo potencial de infección secundaria debido a que disminuye la cantidad y
concentración de componentes esenciales en la respuesta contra patógenos como ser lisozima, mucinas, lactoferrina,
peroxidasa, α- defensinas, β-defensinas y cistatinas, entre otras.

5. COVID “post-crónico”

Al momento de escribir este artículo, más de 200 mil personas se habrán recuperado de COVID-19 en Uruguay. En
base a la tendencia que se está observando mundialmente, es de esperar que más del 50% continúe con síntomas o
complicaciones semanas o meses después del alta médica. A este cuadro se le ha dado en llamar “COVID de largo
alcance” o “COVID post-agudo”. Desde el punto de vista de la atención médica y odontológica, constituyen un
inmenso reto ya que se desconoce cuál será la respuesta de estos pacientes a patologías que enfrentarán en el lapso
de sus vidas, desde tratamientos odontológicos a trasplantes de órganos 55,79. Si nos guiamos por los efectos del
SARS-CoV-1, los resultados no son alentadores: un estudio de seguimiento durante 12 años con 25 pacientes
sobrevivientes mostró un incremento muy marcado en el desarrollo de hiperlipidemias, enfermedades
cardiovasculares y desórdenes metabólicos 80, sin una base fisiopatológica clara. Es interesante destacar que la
disbiosis de la microbiota intestinal y oral persiste aún varios meses después de la resolución de la enfermedad, lo
que podría contribuir a la persistencia de los síntomas 77,78,81-83) lo que, sea causa o consecuencia de la infección
original por SARS CoV-2, sugiere que hay margen para intervenciones terapéuticas no invasivas, incluyendo
tratamientos con probióticos, dietarios, antibióticos o antivirales 7,84.

Epidemiología de la pandemia de SARS-CoV-2

Durante los primeros 2 años de la pandemia se reportaron más de 200 millones de casos de COVID-19 en el mundo, y
se estima que más de 6 millones de personas han muerto como causa de la infección, lo que posiciona al COVID-19
como la cuarta causa de muerte a nivel mundial (4.4%) en 2020 85. Los números de infectados y fallecidos supera en
varios órdenes de magnitud a los ocurridos a raíz de los brotes epidémicos de SARS-CoV-1 (2002-2003) que causó la
muerte de 813 de las 8809 personas diagnosticadas 86) y del MERS-CoV (2012- 2013) que causó 858 muertes 87. El
número de fallecidos por estos brotes epidémicos sorprende por su bajo número, más considerando que el SARS-CoV-
2 posee una tasa de letalidad relativamente baja en comparación: ~10% para SARS-CoV-1, >30% por MERS-CoV y 1-2%
para SARS-CoV-2 88. Hay razones biológicas, epidemiológicas y sociales que explican -al menos en parte- porque la
epidemia de COVID-19 cobró tal magnitud y sigue desarrollándose.

En primer lugar, hay aspectos de la biología del virus que lo hacen único. La evidencia obtenida con cultivos celulares,
modelos animales y autopsias sugiere que el SARS-CoV-2 es más efectivo en el proceso de infección 89)
fundamentalmente por presentar diferencias menores pero importantes en la proteína S en comparación con su
homóloga en SARS-CoV 1 y MERS-CoV 17. El segundo aspecto es epidemiológico; las infecciones por SARS-CoV-1 y
MERS-CoV resultaron casi exclusivamente en infecciones sintomáticas de las vías respiratorias bajas, donde los
pacientes desarrollaron rápidamente un cuadro clínico, con un bajo periodo de incubación (2-7 días) 34, lo que
permitió la rápida identificación y aislamiento de los infectados. La opinión más aceptada en la actualidad es que la
pandemia de COVID 19 escaló debido a que un porcentaje relativamente alto de las personas infectadas son
asintomáticas, pero aun así pueden transmitir el virus 90-92. Esta propuesta se apoya fuertemente en la movilidad
que han tenido las diferentes estirpes del virus desde su origen en China a todo el mundo, demostrando no solo la
importancia de los portadores asintomáticos sino también de la enorme dispersión de las enfermedades contagiosas
en el mundo moderno altamente interconectado. Tal es así que incluso en un país pequeño y con escasa conectividad
internacional como Uruguay, los estudios genómicos muestran que el SARS-CoV-2 ingreso al país a mediados de
febrero de 2020 y que durante el curso de 2020 y 2021 siguieron ingresando estirpes virales desde diferentes regiones
del mundo 93-96.

Por último, si bien sabemos que los tres brotes fueron de origen zoonótico, en el caso del SARS-CoV-1 y MERS-CoV su
origen fue rápidamente identificado, permitiendo un mejor manejo del reservorio animal. Más allá de la existencia de
una duda razonable sobre su origen, la evidencia científica indica que el SARS-CoV-2 es un virus que pasó de
murciélagos a humanos a través de un intermediario mamífero aún desconocido 16. Otra característica única del
SARS-CoV-2 es que su primer brote ocurrió en una ciudad densamente poblada e interconectada (Wuhan, China) lo
que resultó en que, más allá de los esfuerzos por controlar la epidemia, la misma se extendió rápidamente a todo el
mundo 1.
Sin embargo, esta epidemia devastadora era previsible, o al menos probable. En un artículo publicado en 2007 Cheng
y colaboradores revisan la evidencia científica sobre el riesgo emergente de nuevas crisis de salud pública originadas
por coronavirus y concluyen: “Es sabido que los coronavirus experimentan recombinación genética, lo que puede dar
lugar a nuevos genotipos y brotes. La presencia de un gran reservorio de virus similares al SARS-CoV en los
murciélagos (…) es una bomba de tiempo” 97. Hace décadas que se advierte que nuestro modelo de producción de
alimentos y estilos de vida nos expone a enfermedades zoonóticas emergentes, muchas de las cuales han
desencadenado pandemias o emergencias, como ser la emergencia sanitaria del 2003 originada por el virus de la
influenza aviar H5N1, la pandemia declarada a raíz del virus de la influenza porcina H1N1 en 2009 o la emergencia
sanitaria mundial desencadenada por el brote de ébola en 2014. La próxima pandemia está “a la vuelta de la esquina”
y es muy probable que sea una vez más producto de una enfermedad viral de origen zoonótico que se transmita al
humano como consecuencia de la manipulación de animales para consumo. Al momento de escribir este trabajo- una
nueva cepa de influenza aviar (H5N8) ya se ha distribuido por casi 50 países, causando incluso infecciones en humanos
98.

Conclusiones

La pandemia de SARS-CoV-2 nos enfrentó a retos de salud pública nunca antes vistos. Sin embargo, más allá de la
abrumadora cantidad de fallecidos, la respuesta de los sistemas de salud y científicos de ciertos países fue
determinante para reducir los daños potenciales. En el proceso (re)descubrimos el valor de la ciencia experimental, de
la biomedicina, de la interdisciplinariedad, y de la toma de decisiones basada en evidencias 99. Adicionalmente,
enfocar el trabajo de tantos científicos y profesionales de la salud en una sola patología durante tanto tiempo llevo a
conocer aspectos de la fisiología humana que no estaban completamente caracterizados y, aún más importante, a
resaltar incógnitas sobre las bases fisiopatológicas de enfermedades crónicas o infecciosas con las que lidiamos hace
décadas 2,55,79,100.