Dengue: Fisiopatología

 Martin Casapia, MPH.

Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales
El virus: Ciclo de Vida
 Familia: Flaviviridae.
 Genero: Flavivirus
 Virus ARN
 Serotipos: 1, 2, 3 y 4(varios genotipos).
 El virion maduro tiene proteinas estructurales:
 proteina C(núcleo)
 Proteina M (asociada a la membrana )

 Proteina E( envoltura)
DENGUE VIRUS
Envelope protein E (55-60 kDa)
v
Membrane protein M (9 kDa)

proteina C Capside (14 kDa)

Secuencia positiva ARN

 Días
0 Nódulo Picadura del mosquito
1

PERIODO DE INCUBACION

Viremia Primaria
Piel

2 ?
3

4
Viremia Secundaria

5 Órganos
específicos

6
FASE AGUDA

7
Anticuerpos

Reacción
inmune

Rash
11
Virus: ciclo de vida
 Ingresa via endocitosis
mediada por un
receptor.
 Fusion de la envoltura
con la membrana
endosomal.
 Ingreso del
nucleocapside.
 Genoma ARN es
transportada al RE.
 Traduccion a proteinas
viral(incluyendoNS).
Dengue:Ciclo de vida
 Secuencia minina de ARN es sintetizada y sirve de
modelo para la síntesis de moléculas del genoma
ARN viral.
 Luego traduccion, gerando proteinas estructurales
requeridas para empaque y ensamblaje ARN.
 La maduracion en el aparato de Golgi.
Dengue: ciclo de vida
 Proteinas no estructurales
 NS1 es una proteina glicosilada, involucrada en la
replicacion viral. Puede jugar rol en el
ensamblaje/maduracion del virion.
 NS3 la segunda proteina mas grande codificada por
el genoma viral. Es la proteasa viral involucrada en la
division de la poliproteina viral traducida, juega rol en
la replicacion viral a traves de NTPasa.
Virus: ciclo de vida
Proteinas no estructurales
 NS5 : polimerasa ARN dependiente de ARN viral
(RdRp). Es la proteina mas grande codificada por el
genoma.
 Otras proteinas no estructurales: NS2A, NS2B, NS4A y
NS4B. No son bien conservadas en la secuencia
primaria del virus. Pueden actuar como antogonista del
sistema inmune innato.
FISIOPATOLOGIA
 Principales alteraciones en dengue severo:
 Extravasación capilar de fluidos
 Hemorragias, trombocitopenia y otras
alteraciones hematológicas.
 Injuria hepática, miocárdica y SNC
 Daño de linfocitos y órganos linfoides.
El evento principal en el dengue severo es el incremento
de la permeabilidad capilar y no la hemorragia.
 Patogenia (Halstead, 1981)
Teoría Secuencial
Anticuerpos Heterólogos + Virus

Ingreso

Ampliación de multiplicación viral

Antes de destrucción de monocitos se liberan sustancia que :

Activan el complemento
Aceleran los mecanismos de coagulación
Aumentan la permeabilidad capilar
Asociación de DH con Infección Secundaria
Niños Tailandeses, edad 1-14 años
Asx or DF DHF DSS

0.007% 1.1%
0.18% 2.0%

Primaria Secundaria

Halstead 1,981
 Hipotesis de Infección Secuencial

Limite fuga del Plasma

Incremento
de la severidad
de la enfermedad

Infección Secundaria
Infección Primaria
 Linfocito T
VD específico
Virus dengue
citolisis
Ac específico-VD
ingreso Activación
directo
Producción de
citoquinas
Monocito
Pérdida
Infectado VD
Captación plasma
Complejo Incrementada-Ac
virus-Ac

Activación del
complemento
Célula endotelial
vascular
Picada del mosquito

Linfocito T
Anticuerpo
heterófilo
Monocito

Citoquinas

Fc Liberación de virus
Inmunocomplejo
virus-Ac

VIREMIA
aumentada

Intestino
Higado Médula ósea
Bazo
Linfocito T MONOCITO
ACTIVADO
IFN Gamma
Activación
sistema
hemostático
Eliminacion

Linfoquinas
Anafilotoxinas

Permeabilidad Activación
HEMORRAGIA
vascular Sistema de
complemento

SHOCK LISIS CELULAR

MECANISMO FISIOPATOLOGICOS

 A) Acción directa del virus

Inducción de APOPTOSIS

Muerte celular

Endotelio Hepatocito

Neuronas
Mecanismos fisiopatológicos
 B) Acción de anticuerpos contra proteínas no
estructurales del virus dengue

Reacción cruzada contra

plaquetas Célula endotelial

Proteína de Proteínas
la coagulación integrinas/adhesivas
(fibrinógeno y otros)
Mecanismos fisiopatológicos
 B) Acción de anticuerpos contra proteínas no
estructurales del virus dengue

 Activación del complemento

Liberación de anafilotoxinas
Aumento de la
permeabilidad vascular

- Sensibilización del hepatocito para acción del

complemento

necrosis
APOPTOSIS

 Muerte celular “programada” a partir de

diversos estímulos patológicos, incluidas
infecciones.
 Puede ocurrir apoptosis y necrosis de manera
simultánea.
 La apoptosis, la mayoria de veces precede a la
necrosis.
 La apoptosis: primer paso que conduce a la
necrosis
Reaccion positiva para tincion con inmunoperoxidasa en celulas de Kupffer (flechas) y

celulas apoptoticas usando anticuerpos contra virus del dengue. 200 x.

Mecanismos fisiopatológicos
C) Acción de linfocitos T citotóxicos
Inducción de apoptosis
Lisis de célula
diana

D)Acción de citoquinas
Interleuquinas, TNF-alfa
 Fisiopatologia*

1. Inmunológica
 Multiplicación dependiente de Anticuerpos
 Linfocitos T:
 Reacción cruzada con endotelio vascular (EV), factores coagulación
 Macrófagos y células dendríticas
 Liberación de citoquinas:
 IL6, IL-8, IL-10
2. Virulencia del virus
 Genotipo asiático (DV-2)
3. Genéticos
 Genotipo americano y polimorfismo de genes (asiático/americano).
Ref. FEMS Immunol Med Microbiol 2008; 53:287-99
Fisiopatologia : Manifestaciones clínicas*
Órgano Efectos endotelio Efecto clínico
vascular*
Pleura Derrame pleural
Abdomen Ascitis
Pericardio Derrame pericárdico
Alvéolo Hemoptisis
 Permeabildad vascular
Intestino Melena, hematémesis
Tracto urinario Hematuria
Mujer: órganos Menorragia, sangrado
reproductivos transvaginal
Cerebro Lesión BHE Encefalopatía

Ref. FEMS Immunol Med Microbiol 2008; 53:287-99

 Fisiopatología*
Grupo Mecanismo Efectos Referencias
Inmunoamplificación Viremia Halstead, 1989-2007

Complejos inmunes Activación del Theofilopoulus, 1976

Anticuerpos Complemento
Reacción cruzada Apoptosis Lin, 2005
endotelio vascular
Linfocitos T Tormenta citoquinas permeabilidad Chatuverdi, 1999-
capilar 2007
Macrófagos y CD Tormenta citoquinas permeabilidad Chatuverdi, 2007
capilar
Endotelio vascular Oxido nítrico permeabilidad Yuan, 2006
capilar
Virulencia virus Genotipo Asiático transmisibilidad, e Leitmeyer, 1999
infección cel.
Genética huésped Genotipo Americano, / predisposición Chatuverdi, 1999
polimorfismo genes a Dengue
severo
Autoinmunidad Transitoria*
 Ac-NS1: asociado a Dengue grave
 Reacción cruzada Ac-NS1:
 Hígado

 Endotelio

 Plaquetas

  Oxido nítrico
  IL-6, IL-8

Ref.:J Med Virol 2001:63:143-149

 Proposed model for the pathogenesis
of DF, DHF, and DSS, based on an
integrated view of the data presented.
Black arrows, processes leading to the
indicated event; colored boxes with
white centers, pathological events. Each
event will ultimately affect the EC or
the hemostatic system (purple arrows).

CLIN MICROBIOL REV, Oct. 2009, p. 564–

581
 Conclusiones

1. El evento fisiopatológico mas importante en la

forma severa de dengue es la extravasación.
2. Usualmente la extravasación no dura mas de 48
horas y si es manejado apropiadamente es
seguida por la recuperación.
 Las diapositivas con * fueron tomadas de la presentacion de:
Dra Josefina Fernandez. Departamento de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Infantil Dr. Robert Reid Cabral
 I Jornada Nacional de Pediatría. Profesor Hugo R. Mendoza .18-21 de
Agosto 2010. Hotel Santo Domingo