Discernimiento Farmacologico

UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDO ALVARADO”
DECANATO DE CIENCIAS DE LA SALUD

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FUNCIONALES
SECCIÓN DE FARMACOLOGÍA
PROGRAMA DE FARMACOLOGÍA II
DISCERNIMIENTO FARMACOLÓGICO
EVALUACIÓN BÁSCIA Y CLÍNICA DE
NUEVOS FÁRMACOS
PROF. AMANDA DUIN

¿De dónde provienen los fármacos
nuevos?
Estudio de Tamizaje de
Moléculas Productos
creadas al azar “Naturales”
Diseño Racional
Biotecnología
de Moléculas
Modificación Desarrollo de un nuevo

de Moléculas fármaco
conocidas
DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS
• Comprende un conjunto de fases con estudios

sucesivos en el que los resultados de su
estudio sirven para diseñar las siguientes
investigaciones.
El desarrollo de un NUEVO FÁRMACO es una tarea

difícil y larga.
Se extiende a lo largo de una serie de años. Entre 10
a 12 años.
Es costosa, a finales de la década de 80 se invertían
más o menos 125 millones de dólares.
Estructura piramidal.
De 10.000 moléculas sólo una llega a la fase
de III y su permanencia no está asegurada.
Etapas de investigación:
-Investigación biológica y química.
-Investigación preclínica (células, tejidos,
sistemas o animales de
experimentación).
-Investigación Clínica.
ETAPAS DE INVESTIGACIÓN
INVESTIGACIÓN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

PRECLÍNICO
DESCUBRIMIENTO ENSAYO CLÍNICO REGISTRO FDA
DE LA DROGA FASE IV
Investigación
biológica y
química
INVESTIGACIÓN BIOLÓGICA Y QUÍMICA
o
DESARROLLO QUÍMICO FARMACÉUTICO
• Descubrimiento de una nueva droga.
• Proceso biológico sobre el que se desea actuar:

– Modelos tisulares y celulares. (IN VITRO)
• Estructura química que se desea modificar:

– Mejorar la eficacia.
– Disminuir la toxicidad, mejorar las características

farmacocinéticas.
INVESTIGACIÓN PREXPERIMENTAL
O PRECLÍNICA
Animales
• OBJETIVO Perfil Toxicológico.
Estudiar las acciones  Toxicología general:
farmacológicas del nuevo aguda, subaguda,
fármaco en animales. crónica.
Dos especies.
FIN: establecer su potencial  Toxicología Especial:
terapéutico y su índice Mutagénesis
terapéutico. Teratogénesis
Carcinogénesis
DESARROLLO DE NUEVAS
FÁRMACOS
DOSIS de inicio: 1/32 de la dosis que puede ser activa, 1-2 % de la
dosis…en la más sensible de las especies estudiadas.
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
• Estudios de farmacología
• OBJETIVOS: humana (fase I).
1. Confirmar en humanos las
• Estudios exploratorios
predicciones hechas en
(fase I).
animales respecto a la
eficacia y seguridad. • Estudios confirmatorios
2. Establecer las dosis y pautas (fase II y III).

de administración (eficaz y • Estudios de usos
seguro).
terapéuticos (fase IV).
ENSAYOS O ESTUDIOS CLÍNICOS
ENSAYOS O ESTUDIOS CLÍNICOS
Cualquier investigación en sujetos humanos
destinados a descubrir o verificar las características
farmacocinéticas y farmacodinámicos, los efectos
farmacológicos e identificar cualquier reacción
adversa a un medicamento bajo investigación con el
fin de determinar su seguridad y / o eficacia.
DISEÑOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS

ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE I
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción
Objetivos:
Biodisponibilidad
Verificar la seguridad de un Niveles sanguíneos / Vida
nuevo fármaco a corto plazo Media
Metabolismo / Distribución
en el ser humano. /Eliminación
Establecer un intervalo de dosis Acción Farmacológica /
Dosis o Rango de Seguridad
segura, dosis máxima tolerada del Principio Activo.
y reacciones adversas.
.
ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE I
Voluntarios sanos (por lo menos un mes sin recibir ninguna medicación)

Se realizan en pacientes cuando los fármacos son
especialmente tóxicos.
20 a 40 (hasta 100)
Unidades metabólicas especiales. Hospitalizados
Responsable: Médicos farmacólogos clínicos
Diseño: abierto.
ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE II
Demostrar la eficacia del nuevo fármaco en la indicación propuesta.
Delimitar un intervalo de dosis terapéutica, la variabilidad individual, la
seguridad de la dosis y la relación entre eficacia y toxicidad.
TEMPRANA TARDÍA
OBJETIVO: establecer OBJETIVO: establecer
• Rango terapéutico • Régimen posológico
• Dosis mínima efectiva (Dosis sucesivas)
• Dosis máxima tolerada • Evaluar efectividad e
inocuidad relativa.
ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE II
Pacientes que sólo presentan la patología a tratar
directamente (F. temprana). Criterios de inclusión y exclusión
estrictos.
100 a 200. Se dividen en dos fases: F. Temprana y F.
Tardía.
Unidades metabólicas, hospitalizados pero podrían ser
ambulatorios (F. tardía).
Médicos especialistas con amplia experiencia en la
patología que se va a tratar y/o en la evaluación de los
efectos del principio activo o medicamento sobre la
enfermedad.
ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE II
 Diseño: paralelo, ciego (simple o doble, F.Tardía),

aleatorios, no controlados o controlado con placebo o
fármaco de referencia.
Probar la Eficacia y seguridad del producto.

ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE III:
Objetivo:
Verificar la eficacia y seguridad del nuevo

fármaco a corto y largo plazo en la indicación
correcta y en la población concreta y en
condiciones clínico-terapéuticas similares a
la población en que se utilizará el fármaco.
ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE III
Pacientes. Criterios de inclusión y exclusión estrictos.

Práctica clínica habitual.
Mayor número de pacientes (hasta 1000).
Hospitalizados o ambulatorios.
Médicos especialistas en el área a investigar o
médicos con experiencia clínica en la especialidad.
ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE III
Diseñó: paralelo, ciego, aleatorio, controlado
con placebo o fármaco de referencia.
Estudios comparativos con otros

medicamentos con igual indicación
ESTUDIOS CLÍNICOS
FASE IV:
“ESTUDIOS POST-COMERCIALIZACIÓN”
OBJETIVOS:
• Ampliar la información obtenida hasta el momento.
en los estudios precedentes.
• Determinar los efectos a largo plazo.
• Evaluar el producto en poblaciones no estudiadas.
• Establecer posibles nuevos usos.
ESTUDIOS CLINÍCOS
FASE IV
Estudios poscomercialización. El medicamento ya se
encuentra registrado en el país y bajo las especificaciones
autorizadas para su uso (indicaciones y posologías entre otras).
Mayor número de pacientes (más 1000).

Ambulatorios.
Especialistas clínicos.
Objetivos:
Efectos adversos.
Reacciones adversas poco frecuentes.
Verificar la eficacia a largo plazo y vigilar las RAM no detectada

en estudios previos
• Son la herramienta más poderosa para

comprobar eficacia.
• Comparan resultados (etologías, causas,
eficacia) del grupo de estudio y del grupo de
control después de una intervención.
• Controlados, aleatorios, estudios doble
ciegos son el “Estándar Dorado” de la
investigación clínica.
CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS
CLÍNICOS
Rigurosidad en el Número de
mantenimiento centros
del protocolo participantes
Tipo de grupo
Aleatoriedad
control
Formatos del
Enmascaramiento
estudio
• Número de centros participantes:
Monocentro – multicentro
Nacional – internacional
• Rigurosidad en el mantenimiento del protocolo:

– Abierto
– Cerrado
TIPOS DE GRUPO CONTROL
No comparativos (no grupo control)
Controles históricos
Controles concurrentes
Autocontroles
PLACEBO
Preparado o sustancias
farmacológicamente inactiva, pero con la
misma apariencia y características que el
preparado de experimentación.
DISEÑOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS:
ALEATORIEDAD
• No aleatorios
– Más susceptibles a la
parcialidad
ALEATORIEDAD
Aleatoriedad Simple
ALEATORIEDAD
Aleatoriedad centralizada
Aleatoriedad Equilibrada
(estratificada)
CEGAMIENTO O ENMASCARAMIENTO
• Abierto o no-cegado
– Pueden ser necesarios para algunos tipos de
tratamientos
• Ciego o enmascarado
– Simple ciego (sólo el sujeto)
– Doble ciego (el sujeto y el investigador)
FORMATO DEL ESTUDIO
ESTUDIO PARALELO
ESTUDIO CRUZADO ESTUDIO DE FACTORIAL
Evaluar diversas modalidades

Paciente es su propio control de tratamiento
Enfermedades crónicas estables sinergia entre fármacos
PRINCIPIOS ÉTICOS QUE RIGEN
LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
PRINCIPIOS ÉTICOS
Código de Nuremberg, 1947.

Declaración de Helsinki, 1964.
Códigos de Bioética
Principios de beneficencia, igualdad y justicia
Informe Belmont:
Consentimiento informado
Comisiones de bioética. UCLA
En los comienzos del Siglo XX…
• Las medicinas eran • En 1906 el escritor
productos naturales Upton Sinclair escribió
promocionadas y la novela “La Jungla” la
vendidas en ferias por cual describe las
vendedores ambulantes deplorables condiciones
• No existían controles de sanitarias que existían
calidad ni de seguridad en las procesadoras de
• Pocas drogas eran carne de Chicago
realmente eficaces
Creación de la FDA 1906
• “La Jungla” escandalizó • En dicha Ley se obliga a
a la sociedad de
Chicago y dio lugar a que los proveedores de
una investigación por alimentos adopten
parte del presidente
Roosevelt y del normas correctas de
gobierno federal, la cual higiene, empaquetado y
culminó en la
promulgación de la etiquetado de alimentos.
"Pure Food Legislation"
en 1906
El escándalo del Elixir 1938
 Más de 100 personas mueren después de haber
consumido un elíxir sulfanilamida con sabor a
frambuesa.
 Alrededor del 70% del elixir era dietilenglicol.
 Como consecuencia se promulgó la "Ley Federal de

Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de
Estados Unidos" (Federal Food, Drug, and
Cosmetic Act) de 1938.
 Esta Ley le otorga poder a la FDA para evaluar en

cuanto a seguridad y eficacia, a todos los
medicamentos antes de ser lanzados al mercado
Atrocidades Nazis 1945
• Miles de Judíos fueron
obligados a participar en
experimentos inhumanos sin
consentimiento
• Causaron sufrimiento, dolor
y muerte
• No beneficiosos para los
individuos
• Sin bases científicas
racionales
CÓDIGO DE NÚREMBERG 1948
• Establecido para evitar que se repitieran las
atrocidades cometidas por los nazis.
• Consentimiento informado.
• Los experimentos deben tener fuertes bases
científicas racionales.
• Es inaceptable cualquier sufrimiento físico o
psicológico producto del experimento.
• Los participantes pueden abandonar el
estudio cuando así lo deseen.
LA TRAGEDIA DE LA TALIDOMIDA
1950-60
• Miles de niños nacieron
• El Congreso de los
con malformaciones
Estados Unidos de
congénitas
América aprobó la
• El denominador común: Enmienda Kefauver
la madre consumieron Harris donde se exigen
Talidomida durante el controles estrictos de
embarazo. seguridad y eficacia
• Los estudios pre- para el desarrollo de
mercadeo realizados a nuevas drogas
300 individuos no
mostraron efectos
tóxicos graves
DECLARACIÓN DE HELSINKI 1964
 Establece los principios y razonamientos para
la Investigación en humanos.
 Introduce los conceptos de:
 Aprobación del protocolo por un Comité de Ética
Independiente
 El Investigador es el responsable del cuidado de los
sujetos participantes en el Estudio
 El Consentimiento Informado por escrito
 Su contenido ha sido revisado en varias
oportunidades
Nuevos Casos de Mala Praxis
Científica
 1957: Willobrook State School. Inoculación del Virus
de la Hepatitis en niños con Retardo mental.
 1963: Hospital Judío de Enfermedades Crónicas.

Inyección de células cancerosas en sujetos con
enfermedades terminales.
 1930-1970: Alabama. El Experimento Tuskegee.

SIFILIS.
Código de regulaciones de la FDA
1977
• Establece las regulaciones para la

Investigación clínica en USA.
• Introduce los conceptos de Buena Práctica

Clínica e Integridad de los datos.
El Reporte Belmont 1978
 Comisión Nacional designada por el Congreso
de los Estados Unidos para la protección de
los sujetos participantes en la Investigación
Clínica
 Revisa los principios éticos en Investigación

 Autonomía
 Beneficencia
 Justicia
Conferencia Internacional de
Armonización
• Pautas internacionales sobre Buenas

Practicas Clínicas con criterios unificados y
estandarizados para la Unión Europea,
Japón, Rusia y USA para facilitar la
aceptación mutua de los resultados clínicos
BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS
• Es estándar internacional de calidad ética y

científica para el diseño, la realización, el
registro y la comunicación de los ensayos que
impliquen la participación de sujetos humanos
Eficacia es el efecto terapéutico objetivable en
condiciones controladas.
Efectividad es el efecto terapéutico objetivable

en condiciones habituales de utilización
Eficiencia. Es la efectividad conseguida al

menor costo.
OBJETIVO
• Caracterizar los aspectos más relevantes del
estudio de nuevos fármacos.
CONTENIDO
• Estudios de nuevos fármacos
– Pruebas clínicas de seguridad y toxicidad
– Fases de la investigación clínica.
– Diseños experimentales en las pruebas clínicas.
– Ética en el estudio de nuevos fármacos.
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DECANATO DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROF. AMANDA DUIN

Modificación Desarrollo de un nuevo

• Comprende un conjunto de fases con estudios

El desarrollo de un NUEVO FÁRMACO es una tarea

INVESTIGACIÓN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

• Proceso biológico sobre el que se desea actuar:

• Estructura química que se desea modificar:

– Disminuir la toxicidad, mejorar las características

2. Establecer las dosis y pautas (fase II y III).

DISEÑOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS

Voluntarios sanos (por lo menos un mes sin recibir ninguna medicación)

 Diseño: paralelo, ciego (simple o doble, F.Tardía),

Probar la Eficacia y seguridad del producto.

Verificar la eficacia y seguridad del nuevo

Pacientes. Criterios de inclusión y exclusión estrictos.

Estudios comparativos con otros

Mayor número de pacientes (más 1000).

Verificar la eficacia a largo plazo y vigilar las RAM no detectada

• Son la herramienta más poderosa para

• Rigurosidad en el mantenimiento del protocolo:

No comparativos (no grupo control)

ESTUDIO CRUZADO ESTUDIO DE FACTORIAL

Evaluar diversas modalidades

Código de Nuremberg, 1947.

 Alrededor del 70% del elixir era dietilenglicol.

 Como consecuencia se promulgó la "Ley Federal de

 Esta Ley le otorga poder a la FDA para evaluar en

 1963: Hospital Judío de Enfermedades Crónicas.

 1930-1970: Alabama. El Experimento Tuskegee.

• Establece las regulaciones para la

• Introduce los conceptos de Buena Práctica

 Revisa los principios éticos en Investigación

• Pautas internacionales sobre Buenas

• Es estándar internacional de calidad ética y

Efectividad es el efecto terapéutico objetivable

Eficiencia. Es la efectividad conseguida al

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