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Desarrollo de Fármacos y Otros Productos Sanitarios

4º Grado en Biomedicina

Facultad de Ciencias Experimentales

Universidad Francisco de Vitoria

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 Al finalizar el proceso de optimización de la molécula, se llega a una estructura química que tiene las propiedades deseadas
incluyendo:
- Adecuada actividad sobre la diana in vitro y en los modelos animales disponibles
- Adecuadas propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas
- Buena solubilidad en agua
- Alta biodisponibilidad
- Características farmacocinéticas aceptables para el régimen de dosificación y la ruta de administración deseada
- Unión moderada a proteínas de plasma (<90%)
- Mínimo potencial para la modificación covalente de proteínas
- Generar un número limitado de productos metabólicos y que éstos nos sean farmacológicamente activos ni químicamente
reactivos (por su potencial toxicidad al reaccionar con otros metabolitos o compuestos químicos)
- Mínimo potencial de inhibición e inducción de CYP450
La molécula resultante de este largo proceso, que constituye el “candidato a fármaco”, ya que todavía debe pasar una serie de
estudios antes de llegar al mercado, incluyendo todos los estudios en humanos.

ENSAYOS CLÍNICOS: investigación experimental efectuada en seres humanos, cuyo

objetivo es determinar o confirmar en humanos, cualquier tipo de efecto farmacológico
(terapéutico y adverso) relacionado con el medicamento, con el fin de determinar su
inocuidad y/o eficacia, mediante estudio sistemático que emplea un diseño elaborado
cuidadosamente para efectuarse en sujetos humanos, voluntarios sanos o voluntarios
enfermos, y que respeta los principios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki.
El desarrollo de nuevos fármacos comprende una fase preclínica, en la que no intervienen
seres humanos, y otra clínica, en la que «el ensayo clínico», es la herramienta fundamental.
Todos los medicamentos siguen el mismo proceso de desarrollo, pero el grupo denominado
«medicamentos huérfanos», indicados para « enfermedades raras» tiene una consideración especial en la Unión Europea.

FASES: para garantizar la fiabilidad de un ensayo clínico es necesario definir el diseño correcto y seguir una metodología rigurosa.
Para ello, debe establecerse un objetivo preciso, asociado a una variable de medición adecuada, seleccionar correctamente a los
individuos que participan y utilizar las técnicas de asignación aleatoria y enmascaramiento idóneas, para disminuir al mínimo
posible la posibilidad de sesgos en los resultados.

A. FASE I: el objetivo es probar la tolerabilidad del fármaco, dosis máxima tolerada y características farmacocinéticas y
farmacodinámicas, en humanos. Se realizan en voluntarios sanos, excepto cuando los fármacos son especialmente tóxicos
(p. ej. quimioterápicos) y no sería éticamente aceptable su administración en individuos sanos.
Los primeros estudios suelen ser de dosis única, basada en los resultados obtenidos en la fase de desarrollo pre-clínico.
Posteriormente se realizan estudios de dosis múltiple, basados en los resultados de los estudios con dosis única.

B. FASE II: el objetivo principal es determinar la eficacia del producto para una enfermedad determinada, mediante un
esquema de “dosis flexibles”, dentro de los márgenes definidos previamente en los ensayos preclínicos y en Fase I, hasta
dar con las dosis terapéuticas más adecuadas. Estos estudios de «búsqueda de dosis», deben ser enmascarados y con
asignación aleatoria para las diferentes dosis del fármaco ensayado y del fármaco de referencia.
Los estudios suelen comprender al menos tres niveles de dosis del fármaco experimental (sub-óptima, óptima y por encima
de la óptima pero dentro de la ventana terapéutica-no tóxica) y un placebo o fármaco de referencia.

C. FASE III: el objetivo es obtener evidencia definitiva de la eficacia, siguiendo una serie de etapas, a partir de una pregunta
clínica (mayor número de pacientes).
D. FASE IV (post- comercialización.): estudios realizados después de la aprobación del fármaco, para conocer sus efectos, una
vez que se han comercializado y su uso se ha hecho extensivo a una población mucho mayor. Se estudian aspectos de
seguridad, esencialmente (farmacovigilancia) y aspectos económicos
Es un campo amplio que engloba la farmacoepidemiología (estudio de los efectos beneficiosos y adversos a nivel
poblacional).

PERSPECTICA HISTÓRICA

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Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 > El primer experimento con características de ensayo clínico del que existen conocimiento se llevó a cabo por James Lind en
1747, un cirujano de la marina británica, para conocer el mejor tratamiento del escorbuto.
> En la primera mitad del siglo XIX, comenzó a hablarse de la importancia de la aproximación estadística en la evaluación
de los tratamientos (análisis de resultados). Pero la asignación de los individuos a los grupos de tratamiento seguía siendo
subjetiva.
> En 1923, R. A. Fisher propuso la aleatorización como un proceso necesario para asegurar la homogeneidad de los grupos de
estudio, dando validez a las pruebas estadísticas que el mismo introdujo.

Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
> En 1931, Amberson y cols. Publicaron el que se considera el primer ensayo clínico aleatorizado de la historia, que
comparaba la eficacia de la sanocrisina para la tuberculosis pulmonar con el agua destilada.
> En 1946, se planificó la realización de un ensayo clínico controlado para conocer la eficacia de la estreptomicina, frente al
tratamiento estándar de la tuberculosis pulmonar y se introdujo por primera vez un método de aleatorización fiable. Su
creador, sir Austin B. Hill, es reconocido como el padre del ensayo clínico moderno.
> No fue hasta 1970, cuando se utilizó de forma sistemática el «consentimiento informado» de los pacientes, y placebos, de
características similares al fármaco estudiado, asignados aleatoriamente de forma rigurosa, para asegurarse de que ni el
médico ni el paciente conocían el tratamiento que se administraba («doble ciego»).

METODOLOGÍA DE UN ENSAYO CLÍNICO

1) Definir el objetivo principal y secundario: suficientemente especificados, apoyándose en la bibliografía adecuada y con
selección de los participantes, siendo posible definir diferentes niveles de población
o Población diana: la población a la que se quieren generalizar los resultados
o Población de estudio: un subconjunto de la población diana (definido por los criterios de selección del protocolo
del ensayo clínico)
o Muestra: los individuos que se estudian realmente en el ensayo clínico
Criterios de selección: pueden agruparse en cuatro apartados:
- Sociodemográficos: edad, sexo, profesión, etc.
- Tipo de enfermedad para el que se pretende utilizar el fármaco
- Características que pueden suponer la exclusión: como posible existencia de embarazo, drogodependencias,
alcoholismo u otros factores de riesgo, participación reciente en otro ensayo clínico
- Accesibilidad de la población

2) Variable principal: debe representar alguna de las siguientes características, por este orden de preferencia:
1. Curación
2. Retraso de un proceso irreversible
3. Mejora de los síntomas
A veces las mediciones no se hacen directamente sobre la variable principal, sino sobre una variable subrogada, como la
medida de glucosa basal, post-pandrial, o la hemoglobina glicosilada en estudios de fármacos para la diabetes, en los que los
efectos que realmente se quieren evaluar (variable principal) son la esperanza de vida, la nefropatía, la retinopatía, etc.

3) Asignación aleatoria: los individuos que participan en el ensayo clínico tienen una probabilidad determinada y conocida de
formar parte, tanto del grupo control como del grupo del tratamiento, para poder asegurar que las posibles diferencias
encontradas entre ellos no se deben a errores sistemáticos o «sesgos»
Hay diferentes métodos de asignación aleatoria (simple, restrictiva, estratificada)

ENMASCARAMIENTO: tanto los pacientes como el equipo investigador podrían

no ser completamente imparciales ante una intervención determinada, por lo que sus
decisiones o acciones podrían influir en los resultados.
Este problema se evita utilizando las denominadas técnicas « de ciego» o
enmascaramiento (simple , doble y triple ciego )

MEDICAMENTSO HUÉRFANOS: destinados al diagnóstico, prevención o tratamiento de « enfermedades raras», aquellas

que ponen en peligro la vida o suponen una incapacidad crónica, y que presentan una baja prevalencia (menos de 5 casos por
10.000 habitantes, según la Unión Europea).
En más del 80% de las enfermedades raras conocidas se ha identificado un origen genético, heredado o producido por una
mutación genética «de novo». Por tanto, debida a la baja incidencia en la población, es improbable que, sin incentivos, la
comercialización de ese medicamento en la comunidad genere suficientes beneficios para «justificar» la inversión necesaria para
su desarrollo.
Las empresas presentan su solicitud de aprobación a la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), dentro de la cual se ha
creado un comité de medicamentos huérfanos (COMP). El objetivo final de la legislación sobre medicamentos huérfanos es
permitir a los pacientes un acceso más rápido a los avances terapéuticos.

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