UMC 1. ISV EL KHROUB. Cours biochimie métabolique A1/ 2021- 2022.

METABOLISME DES ACIDES GRAS

Les acides gras et les glucides jouent un rôle très important comme substances
énergétiques aussi bien chez les animaux que chez les végétaux. Les cellules peuvent en
accumuler de très grandes quantités sous forme de triglycérides.
Chez les vertébrés, les lipides fournissent environ 40% de l'énergie lorsqu'ils sont
soumis à un régime normal. Chez les animaux au jeûne ou en hibernation et les oiseaux
migrateurs, ils constituent la seule source d'énergie. Les triglycérides représentent des formes
de mise en réserve de l'énergie hautement concentrée. Ceci est lié au fait qu’ils sont mis en
réserve pratiquement sous forme anhydre (non liés à l’eau) alors que les glucides et les
protéines sont liés à l'eau. Ces lipides sont essentiellement stockés dans le cytoplasme des
cellules adipeuses qui sont spécialisées dans leur synthèse. Ils sont véhiculés par le sang vers
les sites d'utilisation.

1 - DIGESTION DES LIPIDES ET MOBILISATION DES LIPIDES DE RESERVE

1.1 - DIGESTION DES LIPIDES ALIMENTAIRES

v Les principaux lipides de l’alimentation humaine ou animale sont constitués

essentiellement de triacylglycérols (triglycérides), de phospholipides et de
stérols. La digestion de ces lipides est sous la dépendance des enzymes
pancréatiques et des sels biliaires :
- - L’action des sels biliaires contribue à la mise en émulsion et la formation de micelles
des triglycérides.
- Les enzymes qui hydrolysent les lipides sont les lipases et les phospholipases. Leur
activité se déroule dans l’intestin grêle.
- L’action complète de la triglycéride lipase (pancréatique) conduit à la libération de 2
acides gras et du 2 monoacylglycérol, puis des 3 acides gras et du glycérol.
- Les phospholipases qui hydrolysent les phospholipides sont au nombre de 4 : A1, A2,
C et D.

Une fois entrés dans l’entérocyte, les acides gras sont pris en charge par un transporteur
spécifique qui les achemine dans le réticulum endoplasmique lisse. Ils sont rejoints par les 2-
monoacylglycérols qui ont la capacité de traverser par diffusion passive.
Les acides gras et les 2-mono-acylglycérols sont recombinés en triacylglycérols par les
enzymes du réticulum endoplasmique.

Les lipoprotéines sont des formes de transport des graisses hydrophobes dans le plasma
sanguin. De structure globulaire, elles sont constituées d’un cœur hydrophobe de
triglycérides, entouré de protéines, d’esters de cholestérol et de phospholipides. Les
lipoprotéines majeures sont :

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- les chylomicrons synthétisés dans les entérocytes (intestin) : forme de transport des
triglycérides alimentaires vers les tissus utilisateurs et le tissu adipeux.
- les VLDL (very low density lipoproteins) synthétisées dans le foie
- Les LDL (low density lipoproteins)
- Les HDL (high density lipoproteins) synthétisés dans le sang

C’est sous la forme de triglycérides que les lipides sont transportés vers les tissus adipeux et
c’est sous la même forme qu’ils sont acheminés vers les tissus utilisateurs.
Au niveau des capillaires, les chylomicrons et les VLDL s’attachent progressivement
aux parois où une lipoprotéine lipase les débarrasse de leur triglycéride en les hydrolysant en
acides gras et en 2-monoacylglycérol. Le reste protéique du chylomicron retourne dans le flux
sanguin et est retiré par le foie. Les acides gras et le mono glycéride pénètrent dans les
cellules adjacentes : musculaires ou adipeuses, par diffusion grâce au gradient entre les deux
compartiments. Ces composés sont utilisés directement dans la β-oxydation ou sont
retransformés en triglycérides pour être stockés.
Les VLDL sont transformés en LDL dans les tissus. Ces derniers sont abondants dans
la circulation. Ils constituent une source de cholestérol exogène aux tissus.
Les HDL contiennent une enzyme (la phosphatidylcholine:cholestérol acyltransférase)
qui estérifie le cholestérol libre. Ils sont prélevés par les hépatocytes et se retrouvent dans les
sels biliaires.

1.2 - MOBILISATION DES TRIGLYCERIDES DE RESERVE

Les triglycérides de réserve constituent une source d’énergie utilisable par toutes les
cellules. Ils sont mobilisés en l’absence du glucose. La diète prolongée, les exercices
physiques et le stress favorisent leur mobilisation. Ils sont hydrolysés par une triglycéride
lipase sensible aux hormones (adrénaline, glucagon, noradrénaline, corticostéroïdes,
hormones hypophysaires, etc.). Leur hydrolyse dans les adipocytes fournit des acides gras et
des 2-monoacylglycérol. Ce dernier est hydrolysé dans les cellules par une lipase
intracellulaire non sensible aux hormones.

2 – LA ß-OXYDATION DES ACIDES GRAS

C’est la voie de dégradation enzymatique complète des acides gras en CO2 et H2O en
aérobiose. Les enzymes impliquées dans cette voie sont mitochondriales. Elle se fait dans le
foie, le coeur, les muscles au repos, les tissus adipeux, les reins. La dégradation des acides
gras saturés se fait suivant un cycle décrit par Lynen en 1954.

2.1 - ACTIVATION ET ENTREE DES ACIDES GRAS DANS LA MITOCHONDRIE

2.1.1 - Activation des acides gras par le coenzyme A

Les acides gras sont activés dans le cytoplasme par la formation d’une liaison thioester
entre le groupement carboxyle de l’acide gras et le groupement thiol du coenzyme A.
L’activation est catalysée par l’acyl-CoA synthétase ou thyokinase pour donner des acyl

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coA, elle nécessite l’hydrolyse de l’ATP avec consommation de 2 liaisons riches en énergie.
La réaction est la suivante :

Au cours de la réaction, l'ATP subit une coupure libérant du pyrophosphate et de l'AMP. Le

pyrophosphate est hydrolysé par une pyrophosphatase pour apporter l’énergie
complémentaire à la formation de la liaison thioester. L'AMP est rephosphorylé ensuite en
ADP puis en ATP par l’adénylate kinase.
Les acides gras à courte chaîne (nombre de carbones inferieur ou égal à 10), peuvent être
transportés directement dans la matrice et y subir leur activation par une acyl-CoA synthétase
matricielle.
En ce qui concerne les acides gras à longue chaîne (nombre de carbones supérieur à 10)
l’activation se fait par une acyl- CoA synthétase liée à la face interne de la membrane
mitochondriale externe. Le radical acyle est alors transporté dans la matrice par le système
carnitine.

2.1.2 - Transfert sur la carnitine

Sous la forme d’acyl-CoA (acide gras activé), les acides gras à longue chaîne ne peuvent
traverser la membrane mitochondriale. Leur passage est facilité par la carnitine. Le radical
acyle est pris en charge par la carnitine. La réaction est catalysée par l'acyl-carnitine
transférase 1 (située sur la face externe de la membrane mitochondriale). L'acyl-carnitine et
le HSCoA sont libérés dans l’espace inter membranaire.

Acyl-CoA + Carnitine Acyl-carnitine + HSCoA

2.1.3 - Transfert par la translocase

L'acyl-carnitine traverse la membrane mitochondriale grâce à l’action d’une acylcarnitine

translocase (perméase).

2.1.4 - Transfert du radical acyle sur le HSCoA matriciel

Dans la matrice mitochondriale le radical acyle est retransféré sur le HSCoA. La réaction est
catalysée par l'acyl-carnitine transférase 2, située sur la face matricielle de la membrane
interne. L’acyl-CoA ainsi reconstitué devient le substrat des réactions qui vont se dérouler
dans la matrice mitochondriale.

Acyl-carnitine + HSCoA Acyl-CoA + Carnitine

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2.2 - ETAPES DE LA β-OXYDATION DES ACIDES GRAS SATURES A NOMBRE

PAIR

La séquence des réactions se déroule en 4 étapes, appelée tour. Pour un acide gras à 2n
carbones, (n-1) tours sont nécessaires pour son oxydation complète en n acétyl- CoA.

2.2.1 - Première déshydrogénation de l’acyl-CoA

Entre les carbones 2 et 3 de l’acyl-CoA il se produit une déshydrogénation effectuée par

l'acyl-CoA déshydrogénase, flavoprotéine à FAD, qui crée une double liaison.

R-CH2-CH2-CH2-CO~SCoA + FAD R-CH2-CH=CH-CO~SCoA +

FADH2

2.2.2 - Hydratation de la double liaison

Elle est assurée par une énoyl-CoA hydratase. Le produit obtenu est le 3- β-hydroxyacyl-
CoA. La fixation du radical OH est orientée sur le carbone 3.

R-CH2-CH=CH-CO~SCoA + H2O R-CHOH-CH2-CO-ScoA

2.2.3 - Deuxième déshydrogénation

Elle porte sur le 3- β-hydroxyacyl-CoA. L'accepteur des hydrogènes est le NAD+.

L'oxydation de la fonction alcool conduit à une fonction cétone. L'enzyme est le 3-
hydroxyacyl-CoA déshydrogénase et le composé obtenu est le 3-cétoacyl-CoA :

R-CHOH-CH2-CO~SCoA + NAD+ R-CO-CH2-CO~SCoA + NADH,H+

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2.2.4 - Clivage de l'acide gras

C'est la dernière réaction de la séquence. L'enzyme qui intervient est la ß-cétothiolase (lyase).
Au cours de la thiolyse en présence d'un HSCoA, il y a libération d'un acétyl-CoA et
reformation d'un acyl-CoA dont la chaîne est privée de 2 carbones. Ce dernier acyl-CoA va
servir de substrat pour le tour suivant.

R-CO-CH2-CO~SCoA + HSCoA CH3~CO~SCoA + R-CO~SCoA

A la fin de chaque tour il y a libération de 1 acétyl-CoA, de 1 FADH2 et de 1 NADH,H+ à

l'intérieur de la matrice. Si nous partons d'un acide gras à 2n carbones il faut (n-1) tours pour
obtenir la ß-oxydation complète de l'acide gras avec la libération de n acétyl-CoA. Dans le cas
d'un acide gras à (2n+1) carbones la ß-oxydation de l'acide conduit à la libération de (n-1)
acétyl-CoA et de 1 propionyl-CoA.

2.3- β-OXYDATION DES ACIDES GRAS SATURES A NOMBRE IMPAIR

Elle se passe de la même manière que les acides gras à nombre pair de carbones. Cependant,
le dernier tour d’hélice de la ß-oxydation d’un acide gras à nombre impair de carbones
débouche sur l’acétyl coA (2C) et le propionyl coA (3C). Les acides gras à nombre impair de
carbones sont rares et ne se trouvent que dans quelques organismes marins et dans les
végétaux. On obtient, à l’issue de la ß-oxydation, un résidu final qui est le propionyl-CoA
(thioester de la coenzyme A et d'acide propionique). Ce dernier subit une séquence de
réactions qui le transforment en succinyl-CoA, un intermédiaire du cycle de krebs.

2.4- ß-OXYDATION DES ACIDES GRAS INSATURES

Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les acides gras saturés après
leur activation et leur liaison au coenzyme A. Cependant deux enzymes, une isomérase et
une épimérase sont nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides.
L'action de l’isomérase peut être illustrée au moyen de la dégradation de l'acide oléique en
C18 qui présente une double liaison cis entre les carbones 9 et 10. Les trois premiers tours
enlèvent 6 carbones sous forme de 3 acétyl-CoA. La molécule restante a une double liaison
entre C3 et C4 et sous forme cis, ce qui empêche la formation de la double liaison de la ß-
oxydation entre C2 et C3. L'isomérase transforme la liaison cis en trans et la déplace entre C2
et C3, ce qui permet à la ß-oxydation de se poursuivre (changement de configuration et de
position de la double liaison).

Dans le cas des composés insaturés avec des doubles liaisons cis en position 6 et 9, les deux
premiers tours enlèvent 2 acétyl-CoA. Le composé restant qui a deux doubles liaisons en
position 2 et 5 est hydraté sur la première double liaison en donnant un produit de la
configuration D qui n'est pas un substrat de la ß-oxydation. Il est alors épimérisé en composé
L par une épimérase.

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2.5 - BILAN

Le bilan de la dégradation d’un acide gras par β-oxydation est résumé dans le tableau ci-
dessous.

2.6- REGULATION DE LA ß-OXYDATION

La vitesse de l’oxydation des acides gras est déterminée par le taux d’entrée des acyl-CoA
dans la mitochondrie par l’intermédiaire de l’activité de l’acyl-carnitine tranférase. Ce taux
peut être modifié par le malonyl-CoA (produit de carboxylation de l’acétyl-CoA) qui inhibe
l’acylcarnitine transférase 1.
Lorsque la concentration du malonyl-CoA est suffisante pour inhiber l’acylcarnitine
transférase 1 (ceci maintient les acides gras dans le cytoplasme) et la lipogenèse est stimulée.
§ ATP/ADP élevé inhibe l’entrée du NADH+ et FADH+ dans la chaine respiratoire è
ñ de leur concentration èinhibition de l’action des deux déshydrogénases de la ß-
oxydation.
§ Concentration de l’acetyl coA élevée è inhibition de la thiolase.
§ L’insuline possède un effet antilipolytique. Elle permet le transport du glucose dans le
tissu adipeux, ce qui stimule la lipogenèse et réduit la lipolyse.

v Devenir de l’acétyl coA

L’acétyl coA issu de la ß-oxydation peut être complètement oxydé en CO2 et H2O par le
cycle de Krebs, ou être précurseur de molécules biologiques : corps cétoniques, cholestérol,
…etc.

3- LA LIPOGENESE

La synthèse des acides gras est essentielle à la formation des lipides de structure, et à la mise
en réserve de l’énergie. Lorsque les aliments sont trop riches et excèdent les besoins de
l’organisme, les lipides sont stockés dans les tissus adipeux. La synthèse des acides gras est
entièrement cytologique alors que leur dégradation par ß-oxydation est intra mitochondriale.
Toute biosynthèse comme la synthèse des lipides nécessite :

• de l’énergie apportée par l’ATP,

• du pouvoir réducteur sous forme de NADPH,H+ provenant essentiellement de la voie
des pentoses phosphate,

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• de l’acétyl coA (ß-oxydation des AG, oxydation du pyruvate, dégradation oxydative

des AA cétogènes).

3.1- TRANSFERT DU RADICAL ACETYLE DE LA MITOCHONDRIE DANS LE

CYTOSOL

Il se déroule en deux phases:

v Phase mitochondriale

- Le pyruvate importé du cytosol est carboxylé par la pyruvate carboxylase avec

formation de l’oxaloacétate.

- L’oxaloacétate se condense à l’acétyl-CoA pour former du citrate (première réaction

du cycle de Krebs catalysée par la citrate synthase).

- Le citrate est transporté grâce à la citrate translocase à travers la membrane

mitochondriale interne.

v Phase cytosolique

Sous l’action d’une citrate synthase ATP-dépendante et en présence de HSCoA le citrate

est clivé en acétyl-CoA et en oxaloacétate qui régénère le pyruvate. La séquence des
réactions est la suivante :

citrate + HSCoA + ATP → Oxaloacétate + Acétyl-CoA + ADP + Pi (citrate

synthase)

La régénération du pyruvate permet la formation de NADPH,H+ qui pourra être utilisé

comme pouvoir réducteur dans les réactions catalysées par les réductases.

Le transport du radical acétyle de la matrice vers le cytosol consomme deux liaisons riches
en énergie.

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Transport du radical acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate.

3.2- BIOSYNTHESE DE L’ACIDE PALMITIQUE

La synthèse des acides gras s'arrête dans le cytosol au niveau de l'acide palmitique. Elle
nécessite la formation du malonyl-CoA, donneur des deux carbones au cours de l’élongation
de la chaîne et la fixation des radicaux acyle intermédiaires à un transporteur, appelé HSACP,
(Acyl carrier Protein), qui joue un rôle analogue à celui du coenzyme A fixé aux radicaux
acyle pendant la β-oxydation des acides gras.

3.2.1- Molécules impliquées dans la synthèse du palmitate

a-Acyl carrier protein ACP-SH

Formée d’une protéine reliée à son groupement prosthétique par un résidu séryle. Comme le
coenzyme A elle porte le même acide phosphopantothéique terminal constitué de l’acide
pantothénique et de thioéthanolamine. Par sa fonction thiol HSACP se lie au radical acyle par
une liaison thioester riche en énergie (R-CO∼SACP).

b- Formation du malonyl -coA

Le malonyl-CoA est formé par carboxylation de l'acétyl-CoA. La réaction est catalysée par
l'acétyl-CoA carboxylase avec consommation d'une liaison phosphate riche en énergie. Le
coenzyme est la biotine.

c- Transfert des groupements acétyle et malonyle sur HSACP

Les métabolites intermédiaires impliqués dans la synthèse du palmitate sont fixés sur HSACP
dans le cytosol. Leur transfert sur ce transporteur est catalysé par une acyltransférase:
acétyltransférase et malonyltransférase. Les réactions sont les suivantes :

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3.2.2- Etapes enzymatiques de la synthèse du palmitate

a- Condensation de l’acétyl- ACP et du malonyl-ACP

Cette réaction est catalysée par l'acétoacétyl-ACP synthase (acyl malonyl enzyme
condensante) qui est une enzyme condensant ces deux molécules. Le substrat accepteur est
l'acétyl-ACP alors que le substrat donneur de radical est le malonyl-ACP. Ce dernier sera le
donneur chaque fois qu'il y aura élongation de la chaîne. La réaction catalysée est :

b- Réduction de l’acétoacétyl-ACP en ß-hydroxybutyryl-ACP

Cette réduction se fait en présence de NADPH,H+ comme donneur d'électrons et de protons.

Elle est catalysée par l'acétoacétyl-ACP réductase (ß cétoacyl-ACP réductase).

c- Déshydratation du ß-hydroxybutyryl-ACP

L’enzyme responsable est la ß-hydroxyacyl-ACP déshydratase avec formation d'une double

liaison. On obtient un 2-énoyl-ACP.

d- Réduction de la double liaison par NADPH,H+

La réduction de la double liaison se fera en présence de NADP,H+ qui fournira les électrons
nécessaires. L’enzyme est une enoyl réductase.

La séquence des 4 dernières réactions : condensation, réduction, déshydratation et réduction,

constitue un tour. L'acide gras synthétisé a 4 carbones. Il deviendra le substrat accepteur de
radical, et sa chaîne aliphatique sera augmentée de 2 carbones apportés par le malonyl-ACP
pendant le second tour. Ce processus va se poursuivre jusqu'au niveau du palmitoyl-ACP qui
est le terme de la synthèse des acides gras dans le cytosol.

Pour les acides gras à chaîne plus longue, l'élongation se poursuit dans la mitochondrie et les
microsomes, ce qui suppose le transport du radical palmit(o)yle dans la mitochondrie à travers
la membrane interne par la navette acyl-carnitine. Mais dans la mitochondrie le donneur du
groupement acétyle est alors l'acétyl-CoA.

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3.2.3- Bilan

La synthèse de l'acide palmitique est accomplie après 7 tours (ce qui représente (n- 1) tours
pour un acide gras à 2n carbones. La réaction globale est la suivante :

Si on établit ce bilan avec l’acétyl coA comme unique précurseur, on obtient la séquence
suivante :

Lorsqu’ on additionne les 4 réactions ci-dessus, on obtient :

3.2.4- Régulation

L’enzyme-clé de la synthèse des acides gras est l’acétyl-CoA carboxylase, à biotine, qui
catalyse la formation du malonyl-CoA. Elle est stimulée par déphosphorylation catalysée par
la protéine phosphatase activée par l’insuline et inhibée par phosphorylation par la protéine
kinase A sous l’action de l’adrénaline et du glucagon.

Une seconde enzyme, mitochondriale, la pyruvate carboxylase, activée par l’accumulation

de l’acétyl-CoA, intervient pour fournir l’oxaloacétate nécessaire à la formation du citrate,
qui assure le transport des radicaux acétyles de la matrice mitochondriale vers le cytosol. Le
citrate, lorsqu’il s’accumule dans le cytosol, devient un effecteur positif, permet la
structuration des oligomères inactifs d’acétyl-CoA carboxylase en polymères actifs
(régulation allostérique). En revanche, le palmitoyl-CoA, à concentration élevée dans le
cytosol, devient un effecteur négatif qui dépolymérise l’acétyl-CoA carboxylase et la rend
inactive.

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