Biochimie et métabolisme – Les lipides

La source des acides gras est le triglycéride, essentiellement, car les acides gras ne
peuvent circuler sous forme libre, ils sont toujours complexés. Le triglycéride est la
molécule de stockage des acides gras effectuée par estérification sur le squelette
glycérol, elle peut en contenir 3.

L’enzyme qui hydrolyse les triglycérides permet de retirer 2 acides gras de ce dernier, le
restant étant toujours attaché au squelette glycérol.

On a donc la réaction : Triglycérides -> monoglycéride + 2 acides gras

La plupart des acides gras, lipides, sont exogènes, c’est-à-dire qu’ils viennent de
l’absorption de l’alimentation du sujet. Ils peuvent également être endogènes dans les
cas de pléthore énergétique, ce que nous étudierons plus loin.

Ils sont donc absorbés sous forme de chylomicrons (triglycérides + globulines) par la
circulation lymphatique pour ensuite entrer dans la circulation sanguine par la veine cave
supérieure. Une fois absorbés, les chylomicrons sont désassemblés en acides gras par
une lipase endothéliale dans les capillaires pour être absorbés par les adipocytes. Ces
chylomicrons contiennent des acides gras possédant plus de C12 atomes de carbones, les
autres (moins de C12) étant relativement hydrosolubles passent dans le sang portal vers
le foie où ils seront compactés puis renvoyés dans la circulation sanguine sous forme de
complexes lipoprotéiques. Une fois dans la cellule, les acides gras ne peuvent rester sous
forme libre dans le cytosol, ils peuvent alors avoir 2 destins différents :

• Être estérifiés sur un squelette glycérol (α-glycérol phosphate) pour être stockés.
• Se lier à une Coenzyme A (CoA) afin de subir la β-oxydation.

Ce sont précisément les points que nous allons aborder, mais avant tout, il faut décrire
les acides gras.

Les acides gras sont de longues chaînes aliphatiques (de carbones) comprenant à (par
convention) leur fin un groupement méthyle et au début une fonction alcool (COOH). Ils
font parties de la classe des lipides. On les notes par Cn, avec C étant l’atome de carbone
et n le nombre de carbone – on peut également ajouter les doubles liaisons pour les
acides gras insaturés par delta leur nombre et leur position dans la molécule – de l’acide
gras. Un acide gras est insaturé ou saturé, c’est-à-dire qu’il a ou non des doubles
liaisons.

Les lipides servent à plusieurs choses, ce sont :

- des structures des cellules (bicouche lipidique)

- neurotransmetteurs ou hormones (catécholamines, stéroïdes)
- des réserves d’énergie.

Les acides gras sont compris entre C4 et C36, dans cet intervalle, on trouve les plus
fréquents de C14 à C24. Les acides gras insaturés, à cause de leur double liaison, sont
différents de par leur structure et leur point de fusion plus élevé.
I. β-oxydation

Une fois l’acide gras séparé du triglycéride du chylomicron, il pénètre dans le cytosol de
la cellule. La première réaction subie est une réaction régulée permettant d’initier la β-
oxydation en fonction du besoin d’oxyder les graisses ou non.

Acide Gras + CoA + ATP -> Acyl-CoA + AMP + 2 Pi

On remarque que l’Acyl-CoA synthétase a besoin d’une double hydrolyse pour catalyser
la réaction, il faut donc beaucoup d’énergie à la base pour pouvoir en stocker ! Une fois
la réaction terminée, on est en présence d’un acide gras accouplé à un coenzyme A ce
qui nous donne l’Acyl-CoA. (A ne pas confondre avec l’acétyl-CoA qui est un groupement
à 2 carbones sur une coenzyme A. Acyl faisant référence à plusieurs carbones en chaîne.)

C’est ensuite que l’Acyl-CoA pénètre dans la membrane externe de la mitochondrie, mais
il ne pourra pas traverser la membrane interne où se trouve la matrice mitochondriale et
où se déroule le reste de la β-oxydation. Il faut pour cela une navette cyclique,
permettant le transport de l’Acyl-CoA.
La carnitine permet se transfert. La carnitine acyl transférase I va transférer le
groupement acyl sur la carnitine pour obtenir une Acyl-Carnitine.

Acyl-CoA + Carnitine -> Acyl-Carnitine + CoA

Acyl-Carnitine possède sa propre translocase, port de translocation, sur la membrane

interne de la mitochondrie, ce qui lui permet maintenant d’être intégré à la matrice
mitochondriale. Il reste néanmoins une dernière étape de modification. C’est celle
catalysée par la carnitine acyl transférase II qui, va permettre la réaction inverse à la
précédente.

Acyl-Carnitine + CoA -> Acyl-CoA + Carnitine

La carnitine pourra ainsi retourner dans l’espace intermembranaire de la mitochondrie

pour continuer le cycle de passage d’Acyl-CoA.

Une fois dans la matrice mitochondriale, l’Acyl-CoA va subir un cycle de 4 réactions qui
va permettre de la scinder en plusieurs Acétyl-CoA, en autant de carbone que possède
l’acide gras précurseur (Cn/2 en Cn-2/2 cycles). Acétyl-CoA qui ira approvisionner le
cycle de l’acide citrique et qui permettra ainsi de créer de l’ATP.

Note : Les acides gras insaturés suivent 2 réactions primitives supplémentaires

d’isomérisation et hydrogénation pour modifier leur conformation et éliminer les doubles
liaisons.

* La première réaction est une déshydrogénation qui va créer une double liaison entre le
carbone α et le carbone β. Elle est catalysée par une déshydrogénase et utilise le FAD –
et non par NAD+ car l’énergie libre est insuffisante pour sa réduction alors que FAD est
moins gourmand – qui va se réduire en FADH2.

Acyl-CoA + FAD -> trans-d2-Enoyl-CoA + FADH2

* La seconde est une hydratation (H2O) ce qui permet d’ajouter un groupement

hydroxyle au carbone-β (le carbone-α – qui sera réduit - étant le premier carbone qui
suit un groupement cétone) et est catalysée par une hydratase.

trans-d2-Enoyl-CoA + H2O -> β-hydroxyacyl-CoA

* La troisième est une déshydrogénation qui va créer un groupement cétone sur le
carbone β. Cette réaction est catalysée par une déshydrogénase qui va utiliser le
coenzyme NAD+ qui se réduira en NADH,H+.

β-hydroxyacyl-CoA + NAD+ -> β-Cétoacyl-CoA + NADH,H+

* La quatrième et dernière réaction est celle qui va scinder pour former l’Acétyl-CoA qui
est le produit de cette β-oxydation. Elle est catalysée par la β-cétoacylthiolase qui va
couper la molécule entre le carbone α et l’ancien carbone β. On ajoute un coenzyme A
pendant la réaction afin d’obtenir à l’état final ce qui avait été utilisé l’Acyl-CoA.

β-Cétoacyl-CoA -> Acyl-CoA + Acétyl-CoA

On en revient au début du cycle, à la réaction numéro 1, sauf qu’il reste Cn-2 carbones à
présent au complexe acide gras et CoA. L’Acétyl-CoA qui a été formé sera redirigé dans
le cycle de l’acide citrique pour former le citrate avec l’oxaloacétate issu du pyruvate
(glycolyse). Les coenzymes substrats comme NADH,H+ et FADH2 seront réoxydés dans
la chaîne respiratoire dès lors qu’ils transféreront leurs électrons aux protéines
compétentes.
Le cycle continue ainsi pour autant que l’acide gras ne soit pas entièrement taillé en x
Acétyl-CoA. Pour un acide gras de C16 saturé, il faudra 7 tours de cycle pour produire les
8 Acétyl-CoA qui sont possibles de créer.

Note : Pourquoi 7 tours et pas 8 ? Car lorsqu’il reste 4 carbones et qu’ils sont scindés, ils
donneront 2 groupements de 2 carbones c’est-à-dire, 2 Acétyl-CoA. Comme au dernier
tour de cycle 2 Acétyl-CoA sont produits, il faut Cn-2/2 cycles.

C16 -> 16-2 / 2 = 14 / 2 = 7 cycles.

Le bilan énergétique de la β-oxydation

Pour un acide gras saturé de C16, il faudra :

# -1 ATP pour la première réaction de synthèse d’Acyl-CoA

7 tours de cycle seront effectués

# 7 FADH2 seront produits et iront dans la chaîne respiratoire pour être réoxydés. Leurs
électrons serviront à produire de l’ATP. 1 FADH2 produit 2 ATP donc 14 ATP seront
produits.

# 7 NADH,H+ seront produits et iront dans la chaîne respiratoire pour être réoxydés. 1
NADH,H+ produit 3 ATP, donc 21 ATP seront produits.

# 8 Acétyl-CoA seront produits et iront dans le cycle de l’acide citrique pour produire de
l’énergie à effet de 12 ATP par tour de cycle d’acide citrique. Donc 96 ATP produits.

Au final, -1 ATP + 14 ATP + 21 ATP + 96 ATP = 130 ATP produits par acide gras C16 et
pour un triglycéride de C16 = 3 * 130 = 390 ATP produits.
On peut commenter cet effrayant chiffre, 130 ATP produits pour un acide gras de taille
moyenne, c’est dire si cette voie de stockage et d’utilisation d’énergie est rentable pour
le corps ! Une régulation enclenche la β-oxydation ou la synthèse d’acides gras en
fonction de la quantité de malonyl-CoA que nous allons voir.

- Si sa quantité est élevée, on est en condition de pléthore de glucose et la β-oxydation

cesse, permettant ainsi la synthèse d’acides gras et stockage d’énergie.
- Si sa quantité est faible, on est en condition de pénurie de glucose et la synthèse
d’acides gras cesse, permettant ainsi la β-oxydation et production d’énergie.

La quantité de malonyl-CoA est donc le reflet de la glycolyse et donc de l’apport du

glucose utilisé.

II. Synthèse d’acides gras

Comme nous l’avons vu, lors de synthèse, l’Acétyl-CoA ne doit pas rester dans la
mitochondrie où il subirait le cycle de l’acide citrique. Ils doivent plutôt sortir du cycle
pour être utilisé dans la voie anabolisante de la synthèse d’acides gras car on est dans la
situation de pléthore de glucose. Ce qui signifie que beaucoup de pyruvates sont produits
par la glycolyse et beaucoup sont transformés en Acétyl-CoA. Le corps va donc utiliser de
l’énergie (réactions sont fortement endergoniques) pour stocker tous ces Acétyl-CoA sous
la forme d’acides gras puis triglycérides.

La première réaction, qui est celle qui initie la voie de synthèse des acides gras, est la
synthèse de malonyl-CoA à partir d’Acétyl-CoA permettant ainsi l’entrée dans le cycle de
synthèse. Ce cycle est semblable et contraire à la β-oxydation, chaque tour va permettre
d’ajouter 2 carbones (un groupement Acétyle) sur l’acide gras précurseur.

Acétyl-CoA + + CO2 + ATP + Acétyl-CoA Carboxylase -> ADP + Pi + Malonyl-CoA

La réaction est catalysée par l’Acétyl-CoA carboxylase qui est sous contrôle de la
glycémie, à savoir d’hormones comme l’insuline, le glucagon ou l’adrénaline. Cette
enzyme est active lorsqu’elle est sous sa forme hydrolysée (et donc inactive en
forme phosphorylée) et c’est l’insuline qui l’hydrolyse. L’adrénaline et le glucagon
phosphorylent l’enzyme pour l’inactiver et stopper la formation d’acides gras (stockage
d’énergie) surtout en cas de jeûne.

A présent dans le cycle de synthèse, toutes les réactions sont catalysées par une seule
multi-enzyme, l’Acide Gras Synthase (AGS). Le malonyl-CoA va subir plusieurs étapes du
cycle pour se transformer en acide gras pouvant être stocké puis utilisé.

Lors de la première entrée dans le cycle :

× La réaction précurseur est l’utilisation d’un Acétyl-CoA – si c’est le Propyl-CoA, l’acide

gras formé sera impair - sur l’AGS afin de permettre le futur allongement de la chaîne
aliphatique et la création de l’acide gras.

Acétyl-CoA + AGS -> Acétyl-AGS

Note : Cette réaction n’a lieu qu’une seule et unique fois, après, ce sera le malonyl-CoA
qui sera le fournisseur de carbones.

× La première réaction est une réaction de transfert de groupement Acétyl sur l’enzyme
AGS pour former l’Acétyl-malonyl-AGS.

Acétyl-AGS + malonyl-CoA -> Acétyl-malonyl-AGS

× La seconde réaction est une décarboxylation suivi d’une condensation de Kaisen pour
allonger de deux carbones la chaîne, on enlève un CO2 (COOH) sur le groupement
Acétyle qu’on a ajouté auparavant puis on condense le groupement cétone avec un
méthyle.

Acétyl-malonyl-AGS -> β-cétoacyl-AGS + CO2

× La troisième réaction est une réaction de réduction du groupement cétone (C=O) par
NADPH,H+ qui va s’oxyder en NADP+.

β-cétoacyl-AGS + NADPH,H+ -> β-hydroxyacyl-AGS + NADP+

× La quatrième réaction est une réaction de déshydratation, (on enlève un H2O) Pour
former une double liaison et se séparer du groupement hydroxyle (OH-).

β-hydroxyacyl-AGS -> trans-d2-Enoyl-AGS + H2O

× La cinquième et dernière réaction est une réaction de réduction où NADPH,H+ est

utilisé et sera oxydé en NADP+. La chaîne aliphatique commence à se former grâce à la
disparition de la double liaison par réduction.

trans-d2-Enoyl-AGS + NADPH,H+ -> Acyl-AGS + NADP+

Une fois le premier tour effectué, nous sommes en présence d’un CH3-CH2-CH2-CO-R-
CoA qui est l’Acétyl-CoA surnumérée de 2 carbones ! Les réactions suivantes
s’effectueront ensuite à partir de la réaction n°1 décrite ci-dessus. L’Acyl-AGS se verra
transféré au bout Cys (cystéine) pour laisser le groupement Acyl (venant du Malonyl-
CoA) allé sur le bout Pan (acide aminé) de l’enzyme AGS.

(Structure de AGS : AGS avec bout Pan et bout Cys)

× La sixième réaction, après 6 tours de cycle donc après ajout de 12 carbones, on a

formé le Palmitoyl-enzyme (car il est lié à l’enzyme). Une enzyme va le séparer de l’AGS
pour former le Palmitate (acide gras de C14) et l’AGS libre.

Palmitoyl-AGS -> AGS + Palmitate

Le Palmitate finira ensuite par se lier à un CoA pour donner le Palmitoyl-CoA qui pourra,
seulement à ce moment, subir une élongation, désaturation, et/ou une estérification sur
un squelette glycérol pour être stocké dans les adipocytes sous forme de triglycérides.
Ainsi s’accompli la synthèse d’acides gras.

Le bilan de la synthèse des acides gras :

Après le premier tour du cycle, le bilan est de :

Substrats : 2 NADPH,H+ ; 1 Acétyl-CoA ; 1 Malonyl-CoA

Produits : CO2 ; H2O ; 2 NADP+ ; 2 CoA ; Acyl-AGS

Tous les tours au total:

Substrats: 8 Acétyl-CoA + 7 ATP + 14 NADPH,H+ (Car 7 tours doivent être effectués, le

1er puis les 6 autres utilisant ces substrats)

Produits: 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 7 H2O + 1 Palmitoyl-AGS + 8 CoA.SH

Note: pourquoi 0 CO2 ? Car au-dessus, nous avons vu que l’Acétyl-CoA carboxylase utilise 1 CO2 pour former
le malonyl-CoA et que plus loin on scinde 1 CO2 attaché sur l’enzyme AGS. Le bilan est donc nul. (-1 CO2
+1Co2 = 0 CO2)
III. La régulation

La synthèse d’acides gras est fonction de la disponibilité en substrats d’origine glucidique

et de l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase qui catalyse la réaction limitante. La
disponibilité en substrats comprend :

- Acétyl-CoA issu du pyruvate glycolytique

- ATP produit par l’oxydation d’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide citrique
- NADPH,H+ provenant de la voie des pentoses phosphates (pour moitié), mais aussi
d’autres navettes comme la transformation d’isocitrate en α-cétoglutarate et malate en
pyruvate.

Elle se fait, par l’activité de l’enzyme de carboxylation, par les hormones insuline,
adrénaline et glucagon comme décrit plus haut. Cette enzyme n’est active que sous
forme hydrolysée et c’est l’insuline qui l’active, insuline qui est présente en réponse à
une augmentation de la glycémie (taux de glucose dans le sang) et permettra la
synthèse d’acides gras grâce à ce signal de pléthore de glucose. Dans le cas contraire, la
β-oxydation sera activée car le signal sera qu’il manque de l’énergie et qu’il faut
synthétiser de l’Acétyl-CoA pour alimenter le cycle de l’acide citrique.

. Plus il y aura :

- ATP
- Citrate
- Malonyl-CoA (inhibiteur de la navette carnitine du catabolisme d’acides gras)
- Insuline

Plus on aura de synthèse d’acides gras. Et moins de β-oxydation.

. Plus il y aura :

- Palmitoyl-CoA
- Glucagon
- Adrénaline

Plus on aura une β-oxydation et moins de synthèse d’acides gras.

Extra. Navette Citrate – Pyruvate :

On forme du citrate à base d’oxaloacétate et d’Acétyl-CoA, vu qu’ils sont en pléthore. Le

citrate quitte la membrane mitochondriale sans problèmes, une fois dehors il se
désintègre en oxaloacétate et Acétyl-CoA. L’Acétyl-CoA va commencer son bout de
chemin vers la voie anabolisante de la synthèse d’acides gras.

L’oxaloacétate, lui, ne peut retourner dans la mitochondrie ainsi. Il va devoir être

transformé en Malate puis Pyruvate (cette dernière réaction : Malate -> Pyruvate, est
très pratique car Malate + NADH,H+ -> Pyruvate + NADPH,H+ ; il y aura formation de
NADPH,H+ utilisé plus tard dans la synthèse d’acides gras !) et comme la mitochondrie
possède un port translocase pour laisser entrer le pyruvate, la boucle est bouclée ! La
navette s’effectue sans pertes !

Extra. Navette Carnitine – Acyl-CoA

C’est ensuite que l’Acyl-CoA pénètre dans la membrane externe de la mitochondrie, mais
il ne pourra pas traverser la membrane interne où se trouve la matrice mitochondriale et
où se déroule le reste de la β-oxydation. Il faut pour cela une navette cyclique,
permettant le transport de l’Acyl-CoA.
La carnitine permet se transfert. La carnitine acyl transférase I va transférer le
groupement acyl sur la carnitine pour obtenir une Acyl-Carnitine.

Acyl-CoA + Carnitine -> Acyl-Carnitine + CoA

Acyl-Carnitine possède sa propre translocase, port de translocation, sur la membrane

interne de la mitochondrie, ce qui lui permet maintenant d’être intégré à la matrice
mitochondriale. Il reste néanmoins une dernière étape de modification. C’est celle
catalysée par la carnitine acyl transférase II qui, va permettre la réaction inverse à la
précédente.

Acyl-Carnitine + CoA -> Acyl-CoA + Carnitine

La carnitine pourra ainsi retourner dans l’espace intermembranaire de la mitochondrie

pour continuer le cycle de passage d’Acyl-CoA.

IV. Synthèse des Triglycérides

Une fois les acides gras synthétisés par le cycle d’ajout de 2 carbones, ils devront être
stockés et c’est ainsi qu’on va utiliser le squelette glycérol ou α-glycérol-phosphate ou
encore glycérol-3-phosphate.

Le glycérol est la base sur laquelle les acides gras (au nombre de 3 maximum) seront
estérifiés afin de pouvoir les stocker dans les adipocytes, les acides gras estérifiés ne
sont pas forcément identiques.

Cette synthèse a lieu dans le foie essentiellement. Le glycérol provient de l’hydrolyse des
acides gras ayant eu lieue :

- dans le tissu adipeux (lipolyse, rejet de glycérol dans le sang)

- au sein des chylomicrons (ponction d’acides gras et rejet du glycérol)
- au sein des VLDL (rejet de glycérol dans le sang)

Au niveau du tissu adipeux, des muscles et du myocarde.

Toutes ces hydrolyses libèrent du glycérol qui est soluble dans le sang et qui va donc être
capté par le foie via la circulation porte (veine porte hépatique) et être utilisé comme
substrat pour reformer du glycérol-3-phosphate.
Le foie est le seul à posséder une enzyme permettant la phosphorylation du glycérol, la
glycérol kinase.

Glycérol -> Glycérol-3-phosphate

Il existe un autre moyen d’arriver à produire un G3P, c’est par le DHAP

(Dihydroxyacétone Phosphate) qui, comme le G3P, est un produit de la glycolyse. Bien
entendu il devra subir une réduction via NADPH,H+ (sera oxydé en NADP+) pour être
exploitable par la suite.

Pour être stocké et subir les réactions par les enzymes, l’acide gras doit auparavant être
munis d’un CoA.

Acide Gras + CoA -> Acyl-CoA

Une fois sous cette forme, Acyl-CoA, il peut tranquillement être estérifié sur le G3P grâce
à l’acyl transférase et 2 nouveaux Acyl-CoA pourront être ajoutés par la suite via le
même procédé.

Les triglycérides, une fois synthétisés, seront compactés puis envoyés dans la circulation
sanguine à destination des adipocytes qui les capteront et les stockeront dans leur
cytosol. Leur façon de les capter est identique à l’absorption de lipides par le junjéneum,
à savoir, à l’aide d’une lipase extracellulaire qui va hydrolyser les triglycérides et faire
entrer les acides gras dans le cytoplasme sans détruire la forme compactée de la
lipoprotéine.
Cette lipoprotéine est produite par le foie lorsqu’il compacte les triglycérides afin de les
envoyer dans la circulation sanguine, il est le seul à produire ce type de protéines qui
solubilisent ces lipides normalement insolubles dans le sang. Elles existent sous 3 formes
différentes, classées par densité de protéine par rapport au complexe lipoprotéique :

- VLDL : very low density lipoprotein (très peu de protéines, énormément de lipides)
- LDL : low density lipoprotein (peu de protéines, beaucoup de lipides)
- HDL : high density lipoprotein (moyennement de protéines, moyennement de lipides)

Les différentes sortes de lipases

Il existe trois sortes différentes de lipases.

Il y a tout d’abord la lipase pancréatique qui est hydrosoluble et qui digère les lipides
sous formes de micelles (grâce aux sels biliaires et à la colipase se fixant sur ces
derniers) dans le tube digestif.
En second il y a la lipase extracellulaire présente à la surface de l’endothélium des
capillaires au niveau du tissu musculaire et adipeux (et du cœur) permettant l’hydrolyse
des triglycérides dans les lipoprotéines.
Et enfin la lipase intracellulaire (qui est en fait au nombre de 3, tri-di-monoglycérides
lipases) qui permet la consommation des acides gras pour la β-oxydation. Elle est sous
contrôle hormonal.

- Elle est activée par le glucagon et l’adrénaline, lors de jeune par exemple pour
maintenir l’apport d’énergie au corps en alimentant le cycle de l’acide citrique lorsque le
glucose n’est plus disponible. Témoin d’une situation de jeune ou de privation calorique.

- Elle est inhibée par l’insuline, témoin d’une pléthore de glucose qui va être le
nouveau substrat du cycle de l’acide citrique. Inactivant ainsi la catalyse d’acides gras et
activant la synthèse de ces derniers dans le but de stocker un maximum d’énergie pour
plus tard.

Les muscles et le myocarde sont de gros consommateurs d’acides gras et peuvent

même stocker un peu de triglycérides, ils utilisent le même mécanisme que décrit au-
dessus pour les adipocytes pour le catabolisme d’acides gras sauf qu’il s’agit d’une
lipoprotéine lipase qui hydrolysera les triglycérides des lipoprotéines.

Les remnants sont des lipoprotéines appauvries en triglycérides et sont captés par le
foie pour être réapprovisionnées et redistribuées dans la circulation ou catabolisées
entièrement.

Comme nous l’avons dit plus haut, le foie est le lieu de production d’acides gras
endogènes et la nourriture produit les acides gras exogènes.

La lipolyse et la lipogenèse coexistent au ralenti, la vitesse de l’un ou de l’autre est

fonction de la disponibilité en substrats. La lipolyse dépendra donc essentiellement de
l’activité de la triglycéride lipase et la lipogenèse essentiellement d’apport suffisant en
glucose témoigné par l’insuline.

Le foie utilise également le fructose (monosaccharide) comme substrat pour la

production de glycérol-3-phosphate nécessaire à la synthèse de triglycérides. En
présence d’ATP, le fructose sera phosphorylé en fructose-1-phosphate par la
fructokinase, enzyme spécifique au foie.

Après synthèse du F1P, il va subir une aldolisation (F1P aldolase) pour obtenir un
glycéraldéhyde. Glycéraldéhyde qui sera par la suite phosphorylé puis isomérisé par
deux autres enzymes supplémentaires dans le foie. Le produit final sera le DHAP qui, par
réduction via NADH,H+, pourra donner naissance à un nouveau glycérol-3-phosphate.

Ce qui est une source supplémentaire pour le foie d’approvisionnement en glycérol. On

pense que c’est une des facteurs qui puisse provoquer l’obésité chez l’être humain.

V. En situation

Un jeune homme obèse et sédentaire mange une barre chocolatée, constituée

principalement de fructose et de glucose qui sont des monosaccharides.

- Quelle était sa situation au repos ?

- Quelle sera sa réponse à l’insuline qui va être sécrétée après augmentation de la

glycémie ?

- Quel danger encourt-il ?

- Quel traitement est le plus adéquat pour la santé du patient ?

Le sujet souffre d’obésité et est sédentaire. Son corps s’est adaptée de la manière à
oxyder le moins possible les graisses et de faire le plus d’économie d’énergie possible.
Ses performances à l’effort seront donc diminuées. Les personnes obèses puisent leur
énergie essentiellement de la voie de catabolisme des acides gras comparé à une
personne saine. La réduction de fibres musculaires Ia chez les obèses entraine une
diminution de la capacité à cette oxydation des lipides comparé à la personne normale
qui utilise, au repos, moitié lipides moitié glucides comme apport d’Acétyl-CoA et
oxaloacétate.

La glycémie provoque la sécrétion d’insuline par les cellules β des îlots de Langerhans
dans le sang, la concentration plasmatique d’insuline augmente rapidement. Le sucre va
alors être capté par les cellules grâce aux ports GLUT4 qui ont été transloqués. Le
problème est que le sujet obèse puise sa source d’énergie essentiellement dans
l’oxydation des graisses car il en est saturé. Il ne peut pas stocker davantage de lipides
ou bien en quantité insuffisante. La réponse à l’insuline est donc affaiblie mais pas la
réponse à la glycémie !

L’acétyl-CoA, substrat du cycle de l’acide citrique, est fourni en quantité largement

suffisante via l’oxydation des acides gras, l’apport du glucose et fructose dans
l’organisme est donc dangereux. L’organisme sera incapable de switcher comme une
personne saine le pourrait (passer des lipides au glucose) car il y a déjà beaucoup trop
de lipides qui sont stockés. La lipogenèse est impossible ou en très faible quantité et la
voie de la glycolyse ne peut être empruntée, ce qui entraine un maintien de
l’hyperglycémie le temps que les reins l’élimine par l’urine.

Sa réponse à l’insuline sera donc très faible voire nulle, la glycémie va donc rester élevée
et le corps va devoir utiliser la voie rénale pour l’éliminer et il y aura un risque de
glucotoxicité. Cette glucotoxicité va provoquer une attaque directe aux cellules β des îlots
de Langerhans et donc une insuffisance de sécrétion d’insuline, conduisant à un diabète
de type 2. A cause de la présence constante de glucose élevé dans le sang, le signal aux
cellules du pancréas de sécrétion d’insuline ne s’atténue jamais. Dans la durée cela
provoque le diabète de type 2.

Il est difficile de traiter ces sujets, mais le meilleur traitement reste l’activité physique,
afin de mobiliser les ressources lipidiques et les diminuer le plus possible mais aussi
réduction de l’apport d’énergie. De cette manière le jeune homme obèse ne sera plus
sujet à la glucotoxicité et au diabète de type 2. De fait, en réduisant fortement sa masse
graisseuse, le cycle de l’acide citrique n’est plus obstrué par un trop grand apport en
acétyl-CoA et la glycolyse pourra s’effectuer normalement ainsi que la lipogenèse dans
une moindre mesure. (Elle est à éviter pour la santé du sujet)