Biochimie métabolique (GBL231), Université de Ngaoundéré 2019-

2020

CHAPITRE I : METABOLISME DES LIPIDES

Introduction
Les principaux lipides de l’alimentation humaine ou animale sont constitués
essentiellement de triacylglycérols (triglycérides) (90- 95 %) de phospholipides et de stérols. Les
triglycérides jouent un rôle extrêmement important dans la fourniture d’énergie (plus de 9
Kcal/g). Ils jouent également un rôle important dans la communication intra et intercellulaire.
Les triglycérides représentent des formes de mise en réserve de l'énergie hautement
concentrée. Ces lipides sont essentiellement stockés dans le cytoplasme des cellules adipeuses
qui sont spécialisées dans leur synthèse. Ils sont véhiculés par le sang vers les sites d'utilisation.
La séquence de réactions dans laquelle ils sont impliqués débute par une hydrolyse enzymatique
par les lipases, les phospholipases puis par une dégradation préparatoire appelée ß-
oxydation, avec transformation des acides gras en acétyl-CoA qui alimente ensuite le cycle
tricarboxylique.
Dans ce chapitre, nous étudierons :
- les voies métaboliques (β-oxydation) et le rendement énergétique de l’oxydation dans
les tissus des acides gras riches en énergie en CO2 et H2O.
- Nous verrons que l’oxydation des acides gras partage une voie finale commune (le
cycle de l’acide citrique) avec l’oxydation des glucides.

I - β -OXYDATION DES ACIDES GRAS SATURES

La β-oxydation est l’ensemble des réactions qui permettent d’oxyder partiellement les
acides gras en unité acétyl CoA dans le but de libérer des coenzymes réduits afin de synthétiser
de l’ATP : la monnaie énergétique de la cellule.
Pour être oxydés les acides gras à longue chaîne (nombre de carbones supérieur à 10)
doivent d'abord être activés. Cette activation se déroule dans la mitochondrie.

I.1- Activation des acides gras et leur entré dans la mitochondrie

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Les acides gras libres du cytosol ne peuvent traverser les membranes mitochondriales. Ils
doivent d’abord subir 3 réactions enzymatiques afin d’entrer dans la matrice mitochondriale où
se produit l’oxydation des acides gras.
- Activation des acides gras par le coenzyme A
L’activation se fait dans l’espace intermembranaire de la mitochondrie par
une acyl-CoA synthétase liée à la face interne de la membrane mitochondriale externe,

- Transfert sur la carnitine

Sous la forme d’acyl-CoA, les acides gras à longue chaîne ne peuvent traverser la
membrane mitochondriale interne. Leur passage est facilité par un transporteur physiologique (la
carnitine). Le radical acyle est pris en charge par la carnitine. La réaction est catalysée par l'acyl-
carnitine transférase 1 (située sur la face externe de la membrane interne).
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- Transfert du radical acyle sur le HSCOA matriciel

Le nouvel acyl peut traverser la membrane mitochondriale. Il est ensuite transporté à
travers la membrane mitochondriale interne par une translocase (perméase : protéine assurant le
transport membranaire).
Dans la matrice mitochondriale le radical acyle est retransféré sur le HSCoA. La réaction
est catalysée par l'acyl-carnitine transférase 2, située sur la face matricielle de la membrane
interne.
Acyl-carnitine + HSCoA Acyl-CoA + Carnitine

L’ activation donne
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Figure : Activation des acides gras à longue chaîne et transport du radical acyle dans la
matrice mitochondriale par la carnitine. ACT = Acyl-carnitinetransférase .
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I.2 - Etapes de la β-oxydation des acides gras

La β- oxydation encore appelée hélice de Lynen se déroule en 4 étapes, appelée tour.
Pour un acide gras à 2n carbones (n-1) tours sont nécessaires pour son oxydation complète en n
acétyl-CoA.

Figure : les étapes de la β-oxydation (l’hélice de Lynen)

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- Première déshydrogénation de l’acyl-COA

Entre les carbones 2 et 3 (α et β) de l’acyl-CoA il se produit une déshydrogénation
effectuée par l'acyl-CoA déshydrogénase en présence du FAD
- Hydratation de la double liaison
De l’eau est ajoutée à la double liaison (hydratation) du trans- 2 énoyl-CoA entre le C2
et le C3. Elle est assurée par une énoyl-CoA hydratase (déhydroacyl-CoA hydratase). Le
carbone β reste le plus oxydé. Le produit obtenu est Beta-hydroxy-acyl-CoA (3-hydroxyacyl-
CoA) ; D’où la dénomination de β-oxydation.
- Deuxième déshydrogénation
Elle porte sur le 3-hydroxyacyl-CoA. L'oxydation de la fonction alcool conduit à une fonction
cétone. L'enzyme est le 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase et le composé obtenu est le 3-
cétoacyl-CoA :
- Clivage de l'acide gras
C'est la dernière réaction de la séquence. Rupture de la liaison α β. L'enzyme qui
intervient est l’acyl- CoA acétyl transfèrase ou ß-cétothiolase (lyase) ou thiolase. il y a
libération d'un acétyl-CoA et reformation d'un acyl-CoA dont la chaîne est privée de 2 carbones.
Ce dernier acyl-CoA va servir de substrat pour le tour suivant.
Le nouvel acyl-CoA à (2n-2) carbones formé subit la séquence des 4 réactions du 2e tour
et ceci se répète jusqu’à l’oxydation complète de l’acide gras.
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Hélice de Lynen (n-1 tours)

Chaque tour de spire produit :
1 FADH2
1 NADH + H+
1 Acétyl-CoA
Sauf le dernier qui produit :
1 FADH2
1 NADH + H+
2 Acétyl-CoA

Bilan
A la fin de chaque tour il y a libération de 1’acétyl-CoA, de 1 FADH2 et de 1 NADH,H+ à
l'intérieur de la matrice. Si nous partons d'un acide gras à 2n carbones il faut (n-1) tours pour
obtenir la ß-oxydation complète de l'acide gras avec la libération de n acétyl-CoA.
2n carbones : (n-1) tours, n acétyl-CoA ,(n-1) FADH2 , (n-1) NADH,H+
La réaction globale de la β-oxydation d’un acide gras à 2n carbones s’écrit :
Acide gras (2n C) + ATP + n n Acétyl-CoA +AMP + PPi + (n-1)
HSCoA + (n-1) FAD + (n-1) NAD+ FADH2+ (n-1) NADH,H+

Activation : On a consommé 2 ATP. Lors de la réaction, on note 1 ATP mais on note deux
liaisons riches en énergie qui sont nécessaire pour l’activation de l’enzyme (la thiokinase)
Exemples :

- Bilan énergétique de la dégradation complète de l’acide palmitique. Hélice de Lynen. acide

palmitique : C 16 :0
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Equation globale de la dégradation de l’acide palmatique

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Catabolisme de l’acide stéarique (Hélice de Lynen)

I.3- β-oxydation des acides gras à nombre impair d’atome de carbone

Les acides gras à nombre impair de carbones sont rares et ne se trouvent que dans quelques
organismes marins et dans les végétaux. On obtient, à l’issue de la ß-oxydation, d'un acide
gras à (2n+1) carbones on a la libération de (n-1) acétyl-CoA et de 1 propionyl-CoA
(CH3CH2CO SCoA).
Le bilan global de la réaction s’écrit :
Acide gras ((2n+1) C) + ATP + n (n-1) Acétyl-CoA + Propionyl-CoA +
HSCoA + (n-1) FAD + (n-1) NAD+ AMP + PPi + (n-1) FADH2 + (n-1)
NADH,H+
Exemple AG : C17 : 0 7 tours (2x8 +1) n= 8 98 ATP + 1 propionyl 119
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Tableau- Bilan de la dégradation d’un acide gras par β-oxydation en fonction du nombre de
carbones.

Nombre de carbones 2n Carbones (2n+1) Carbones

Coût de l’activation 2 liaisons phosphates 2 liaisons phosphates
Produits de la β-oxydation (n-1) FADH2 (n-1) FADH2
(n-1) NADH,H+ (n-1) NADH,H+
n Acétyl-CoA (n-1) Acétyl-CoA

1 propionyl-CoA

I.4- Devenir du glycérol, du propionyl- CoA

Le glycérol est transformé glycéraldéhyde 3-P, le propionyl-CoA en succiniyl-CoA.

I.4.1- Devenir du glycérol

Le glycérol issu de l’hydrolyse des triglycérides ou des phospholipides peut être réutilisé
comme précurseur de la synthèse des lipides ou du glucose (néoglucogenèse) ou suivre la voie de
la glycolyse. Il subit la séquence des réactions qui suivent
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I.4.2 - Devenir du propionyl-COA

A l’issue de la ß-oxydation des acides gras impairs, on obtient un résidu final qui est le
propionyl-CoA. Ce dernier subit une séquence de réactions qui le transforment en succinyl-CoA
qui est un intermédiaire du cycle de Krebs.
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II - β-OXYDATION DES ACIDES GRAS INSATURES

Les acides gras insaturés sont bien représentés dans la nature. Les acides gras poly-
insaturés contiennent à la fois des liaisons doubles à numéro pair et des liaisons doubles à
numéro impair, car les liaisons doubles sont en général séparées par un groupe méthylène.
Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les acides gras saturés
après leur activation et leur liaison au coenzyme A. Cependant deux enzymes, une isomérase et
une épimérase sont nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides.
L'action de l‘isomérase peut être illustrée au moyen de la dégradation de l'acide oléique
en C18 qui présente une double liaison cis entre les carbones 9 et 10. Les trois premiers tours
enlèvent 6 carbones sous forme de 3 acétyl-CoA. La molécule restante a une double liaison entre
C3 et C4 et sous forme cis, ce qui ne correspond pas au substrat de l’enzyme qui permet
normalement de former la 1ere double liaison entre le 2eme et le 3 eme carbone c’est à dire
l’acétyl CoA déshydrogénase. D’où une réaction supplémentaire ; une réaction qui déplace la
position de la configuration de la double liaison. On passe de la double liaison cis entre le 3eme
et le 4 eme carbone à une double liaison trans entre C2 et C3. ce qui permet à la ß-oxydation de
se poursuivre. L’enzyme responsable est une 'isomérase (cis D 3 enoyl- CoA isomérase)
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- Métabolisme du linoléate (C18,cis,cis-Δ9,12-octadécadiénoate), acide gras qui possède une

double liaison de chaque type.
Comme dans le cas des autres acides gras insaturés, le linoléyl-CoA est un substrat de la
β-oxydation jusqu'à ce que la double liaison d'une chaîne raccourcie interfère avec le processus
catalytique.
Àprès 3 tours d'hélice, le linoléyl-CoA est transformé en C12,cis,cis-Δ3,6-diénoyl-CoA.
Cette molécule possède une liaison double (cis-β,γ) au lieu d'une liaison double (trans-β,γ) : elle
ne peut pas être un substrat de l'énoyl-CoA hydratase. La réaction catalysée par l'énoyl-CoA
isomérase réarrange la liaison Δ3 en Δ2 pour former le C12,trans,cis-Δ2,6-diénoyl-CoA.
Celui-ci rejoint la β-oxydation où il y subit 1 tour complet pour former le C10,cis-Δ4-énoyl-CoA.
Celui-ci est transformé en C10,trans,cis-Δ2,4-diénoyl-CoA par l'acyl-CoA
déshydrogénase (l'enzyme qui catalyse la 1ère étape de la β-oxydation).
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Le C10,trans,cis-Δ2,4-diénoyl-CoA est stabilisé par résonance : sa liaison double ne subit

pas l'hydratation.
L'addition d'un hydrure au cation et d'un proton à l'anion de l'une des formes résonantes
expliquent la position de la liaison double dans le produit formé : C10,trans-Δ3-énoyl-CoA.
Celui-ci (comme l'isomère cis au préalable) est un substrat de l'énoyl-CoA isomérase : le produit
formé, C10,trans-Δ2-énoyl-CoA, rejoint la β-oxydation.
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III - CETOGENESE HEPATIQUE

La β-oxydation génère l'acétyl CoA qui entre dans le cycle de Krebs. S'il y a trop d'acétyl
CoA formé, ou durant le jeûne (pendant lequel l'oxaloacétate est épuisé dans le foie car il est
utilisé pour la néoglucogénèse), l'acétyl-CoA en excès est converti dans les mitochondries du
foie en corps cétoniques : acétoacétate, β-hydroxybutyrateet acétone.
La cétogenèse se déroule exclusivement dans les mitochondries du foie. L’acétyl-CoA est
transformé en corps cétoniques (acétoacétate, acétone, et 3-hydroxybutyrate).

Figure – Cétogenèse – Séquence des réactions conduisant à la synthèse des corps

cétoniques dans le foie des animaux.
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Les corps cétoniques, une fois formés, sont excrétes dans le sang. Ils sont solubles dans la
solution aqueuse et n’ont pas besoin d’être transportés sous forme de lipoprotéines ou associés à
l’albumine comme d’autres lipides. Ils constituent une importante source d’énergie pour les
tissus périphériques et extrahépatiques comme les muscles squelettiques et cardiaque, le cortex
rénal, l’intestin et les glandes mammaires, en fonction de leur taux dans le sang. Même le
cerveau peut utiliser les corps cétoniques si le niveau sanguin s’élève suffisamment et en cas de
jeûne glucidique prolongé.
L'acétoacétate et le ß-hydroxybutyrate constituent des composés énergétiques de valeur
pour les muscles squelettiques et le muscles cardiaque. Ils fournissent environ 10% de l'énergie
consommée par ces tissus. En effet ces muscles contiennent une 3-cétoacyl-CoA transférase qui
transforme l'acétoacétate en acétoacétyl-CoA. Ce dernier peut être clivé en 2 acétyl-CoA par une
thiolase, semblable à celle rencontrée dans la β-oxydation des acides gras.
Lorsque les glucides sont abondants et que le glucose est fourni sans limitation aux tissus,
les corps cétoniques sont en quantité faible dans le sang. Lorsque, par contre, de grandes
quantités de triglycérides sont dégradées en réponse à une demande de tout l’organisme, le foie
accroît sa cétogenèse et la quantité de corps cétoniques augmente et peut atteindre 2 à 3 mmol/l
dans le sang.

IV- SYNTHESE DES LIPIDES A PARTIR DU GLUCOSE ET DES PROTEINES

Le glucose 6- phosphate en excès non utilisé pour faire du glucose sanguin ou du glycogène
hépatique est dégradé par la glycolyse et la pyruvate déshydrogénase en acetyl – COA qui est
transformé en malonyl-CoA puis en acide gras. Ceux – ci sont utilisés pour former des TG et des
phospholipides
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Figure : Transformation du glucose en acide gras

V - REGULATION DE LA DEGRADATION DES LIPIDES

La libération des acides gras par le tissu adipeux est contrôlée
- par la vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérols
- et par celle de l’estérification du glycérol par les acyl-CoA.
V.1 - REGULATION ALLOSTERIQUE
Dans le foie la β-oxydation et la ré-estérification des acyl-CoA sont possibles. La vitesse
de l’oxydation des acides gras est déterminée par le taux d’entrée des acyl-CoA dans la matrice
mitochondriale par l’intermédiaire de l’activité de l’acyl-carnitinetranférase 1.. Ce taux peut
être modifié par le malonyl-CoA (produit de carboxylation de l’acétyl-CoA) qui
inhibe l’acylcarnitine transférase 1.
Lorsque la concentration du malonyl-CoA est suffisante pour inhiber l’acylcarnitine
transférase 1 (ce qui maintient les acides gras dans le cytoplasme) la lipogenèse est stimulée
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Figure 8 - Régulation allostérique de la -oxydation. Le malonyl-CoA contrôle

l’entrée des acides gras à longue chaîne dans la matrice mitochondriale en
inhibant l’acylcarnitinetransférase 1.
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V.2 - REGULATION HORMONALE

La vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérols est accélérée par des hormones (glucagon,
adrénaline, noradrénaline, etc.) qui se fixent sur la surface de la cellule-cible. La stimulation de
l’adényl-cyclase transforme l’ATP en AMPc. Ce dernier active la protéine kinase A (figure 8).
Cette dernière active la triglycéride lipase (déphosphorylée et inactive dans les adipocytes) par
phosphorylation. La vitesse de l’hydrolyse augmente et stimule l’utilisation des acides gras
libérés par les tissus tels que le coeur, le muscle squelettique et le foie.
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Figure - Mobilisation des triglycérides des adipocytes sous l’action des hormones. L’adrénaline
est la principale hormone.
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En cas de jeûne, l’activation des lipases hormono-sensibles et l’hydrolyse des

triacylglycérols de réserve sont stimulées par les catécholamines. L’adrénaline et surtout la
noradrénéline excrétée dans les tissus adipeux par le système sympatique sont de puissants
activateurs. La libération des acides gras s’accroît et la cétogenèse s’accélère. Après un jeûne
prolongé (supérieur à 2 ou 3 semaines) le taux sanguin en corps cétoniques est de 8 mmol.l -1. Le
cerveau s’adapte à l’utilisation des corps cétoniques et 70 % des besoins énergétiques sont
assurés par leur soin.
En cas de diabète insulino-dépendant (type 1) l’activité des lipases hormono-
sensibles n’est plus contrôlée par l’antagonisme insuline-catécholamines. Les conséquences sont
les suivantes : une absence de synthèse des triglycérides à partir du glucose et des acides aminés,
une hydrolyse accrue des lipides de réserve et une formation importante des corps cétoniques. Le
taux de corps cétoniqes trouvés chez le diabétique de type I est beaucoup plus élévé que celui
observé en cas de jeûne. Ces malades perdent donc du poids.