TD Neuroleptiques

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• Laborit (1950) : recherche des effets de

la chlorpromazine (antihistaminique) sur


la schizophrénie  ralentissement +
indifférence comportementale
• Psychotrope psycholeptique (diminue le
tonus psychique)
• Découverte des propriétés « spécifiques » aux
neuroleptiques (Carlsson 1963).
Expérimentalement, les NL bloquent les
modifications comportementales induites par
les agonistes dopaminergiques (amphétamines)

• blocage des récepteurs D2 de la dopamine (DA)
• Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies -
mésolimbique -mésocorticale -nigrostriée -
tubéro-infundibulaire
La voie dopaminergique mésolimbique
• Impliquée dans le plaisir, la récompense,
le renforcement comportemental, lieu
d’action de plusieurs psycho stimulants
• Dans la schizophrénie : hyperactivité DA
mésolimbique responsable de symptômes
productifs (délire, hallucinations).
• Neuroleptiques  blocage récepteurs 
diminution DA  réduction symptômes
productifs (effet antipsychotique ou incisif)
La voie dopaminergique mésocorticale
• Impliquée dans les symptômes négatifs
et cognitifs (émoussement, indifférence,
retrait…)
• Schizophrénie : Hypodopaminergie méso
corticale
• Neuroleptiques  blocage récepteurs D2
 aggravation des symptômes négatifs
• «syndrome déficitaire induit par les
neuroleptiques »
Voie dopaminergique nigrostriée
• SN extrapyramidal : régulation de la motricité.
• NL blocage récepteurs D2 post
synaptiques «syndrome parkinsonien» par
augmentation de l’acétylcholine entraînant 
dyskinésie précoce (torticolis spasmodique,
trismus, crise oculogyre…) et/ou 
tremblement repos+hypertonie+akinésie
Traitement : ttt anticholinergique (p.e.
Lepticur IM et relais per os +/- BZD) Réduction
de la posologie des neuroleptiques
• Hyperkinésie : akathisie ou « impatiences »,
tasikinésie (non hypercholinergiques  BZD). • A
terme hypersensibilisation des récepteurs
provoquant une hyperdopaminergie nigro-striée
responsable de dyskinésies tardives (<10%)
mouvements involontaires bucco-linguaux,
musculature axiale.
• Traitement: les correcteurs anticholinergiques sont
sans action et peuvent aggraver. Réduire la posologie
neuroleptique avant d’envisager changement de
molécule. Gène fonctionnelle et retentissement
psychique.
Voie dopaminergique tubéro-
infundibulaire
8. La dopamine inhibe la sécrétion de la
prolactine (physiologie) • NL blocage réc D2
 désinhibition de la sécrétion de la
prolactine : hyperPRL • aménorrhée,
galactorrhée, troubles sexuels,
gynécomastie, prise de poids • Toujours un
bilan étiologique (tumeur hypophysaire). Si
bilan négatif, réduction posologique
Effets extra dopaminergiques
• Anti-cholinergiques : syndrome confusionnel,
troubles mnémo attentionnels, sédation,
sécheresse buccale, rétention d’urine,
constipation, troubles de l’accommodation
visuelle (mydriase:risque de glaucome), troubles
sexuels… • Anti-noradrénergiques :
principalement régulation TA (hypotension
orthostatique), allongement intervalle QT,
troubles sexuels, troubles régulation thermique,
somnolence… • Anti-histaminiques : sédation,
prise de poids
Indications habituelles
• États psychotiques aigus et chroniques,
schizophrénies et autres psychoses •
États d’agitation (d’origine psychiatrique)
• Troubles thymiques avec participation
délirante et/ou comportementale
débordante (en association avec
thymorégulateurs et / ou
antidépresseurs) • Angoisse psychotique
ou manifestations anxieuses «
névrotiques » sévères
• Classification chimique
• Neuroleptiques typiques
• Classification chimique = selon effets indésirables
• Classification clinique (plus utile) = effets thérapeutiques.
• Phénothiazines aliphatiques et pipéridinées spécialités:
• Chlorpromazine Largactil ®
• Lévomépromazine Nozinan ®
• Cyaménazine Tercian ®
• Thioridazine Melleril ® retiré du marché le 10 janvier 2005
• Propériciazine Neuleptil ®
• Phénothiazines pipérazinées
• ­Thiopropérazine Majeptil ®
• ­Fluphénazine Moditen ®
• ­Pipotiazine Piportil ®
• ­Trifluopérazine Terfluzine ®
• Thioxanthènes
• ­Flupenthixol Fluanxol ®
• ­Clopenthixol Clopixol ®
• Butyrophénones
• ­Halopéridol Haldol ®
• ­Penfluridol Semap ®
• ­Pipampérone Dipipéron ®
• ­Dropéridol Droleptan ®
• Neuroleptiques atypiques
• Proche des butyrophénones
• ­Pimozide Orap ®
• Benzamides substitués
• ­Sulpiride Dogmatil ®, Synédil ®, Aiglonyl ®
• ­Amisulpiride Solian ®
• ­Tiapride Tiapridal ®, Tiapride ®, Equilium ®
• ­Sultopride Barnétil ®, Sultopride ®
• Benzisoxazoles
• ­Rispéridone Rispéridal ®
• Dibenzo-oxazépines
• ­Laxapine Loxapac ®
• Dibenzodiazépines
• ­Olanzapine Zypreca ®
• ­Clozapine Leponex ®, Clozapine ®
• Selon la molécule (classification
chimique) - Phénothiazines (Tercian,
Nozinan) - Butyrophénones (Haldol) -
Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol) -
Benzamides (Tiapridal, Solian) -
Diazépines et oxazépines (Loxapac,
Leponex, Zyprexa) - Antipsychotiques :
Risperdal, Zyprexa, Leponex, Solian,
Abilify, Quétiapine
• Selon leur polarité : spectre allant de la
sédation à la composante
antiproductive. • Sédatifs :
Tercian ,Nozinan, Loxapac • Anti
productifs : Haldol • Antidéficitaire :
Solian à faible posologie • Antiproductif
et Antidéficitaire voire antidépresseur (?)
: antipsychotique
• Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années
1970 mais usage limité en raison du risque
d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les 18
premières semaines) d’où des restrictions dans
son emploi (schizophrénie résistante) et nécessité
d’une étroite surveillance biologique (carnet).
Amisulpride (SOLIAN) … Olanzapine (ZYPREXA) …
Rispéridone (RISPERDAL) …Aripiprazole (ABILIFY)
… depuis les années 1990 et actuellement en
1ere intention +++ • Atypiques car moins d’effets
secondaires neurologiques et hormonaux (relatif)
• Principaux effets
• ­Effet sédatif : diminution de l’agitation et de l’agressivité avec création d’un état
apathique ; les patients sont lents à répondre à des stimulations mais les
neuroleptiques n’induisent pas de confusion mentale ni de perte des fonctions
intellectuelles (ce qui permet de distinguer l’effet des anxiolytiques et des
hypnotiques de celui des neuroleptiques).
• ­Effet réducteur : avec diminution de la tension psychique et des productions
psychotiques (hallucinations et délires), apparition d’un état d’indifférence affective
• ­Effet désinhibiteur
• ​L’effet sédatif se manifeste dès le début du traitement, les autres effets se
développent plus lentement.
• Ces trois effets ne se manifestent pas avec la même intensité selon les principes
actifs et de plus ils varient selon la posologie utilisée.
• Le choix d’un principe actif et de sa posologie doivent donc se faire en fonction de
la symptomatologie prédominante chez le patient.
• Autres effets
• Certains sont utiles, d’autres se rapprochent plutôt d’effets
indésirables
• ­Renforcement de toutes les influences hypnotiques et modification de
la qualité du sommeil
• ­Effet antiémétique : elle est efficace sur les vomissements induits par
l’irradiation, les opiacés ou par certains anticancéreux mais pas sur le
mal des transports. Il est attribué à l’inhibition des récepteurs D2 mais
aussi au blocage des récepteurs 5-HT3
• ­Dépression du fonctionnement des centres thermorégulateurs
• ­Dépression des centres modérateurs de l’appétit avec tendance
boulimique
• ­Action favorisante sur la survenue de crise convulsivante
conclusion
• Afin de diminuer les effets latéraux des
neuroleptiques, le développement de
molécules a reposé sur un ciblage spécifique
des mécanismes d’action (antipsychotiques)
• Actuellement l’objectif est devenu la recherche
d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule
donnée pour différents récepteurs (ABILIFY)
• Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage
individuel pour augmenter l’efficacité et
améliorer la tolérance)!

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