TUGAS PAPER BIOFARMASETIKA

MEKANISME LINTAS MEMBRAN OBAT ATAU ABSORBSI OBAT

DISUSUN OLEH : DENNY 11.01.034

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI MAKASSAR 2013

SOAL 1. Contoh-contoh metode pelepasan obat dalam tubuh dengan

mekanisme lintas membrane berupa pelepasan filtrasi atau difusi dengan penembusan pasif, difusi pasif, transport aktif dan pasif.? JAWABAN Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umumnya mengalami absorbsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian, dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresikan dari dalam tubuh. Seluruh proses ini adalah farmakokinetik. Di tubuh manusia, obat harus menembus sawar (Barrier) sel di berbagai jaringan. Pada umumnya obat melintasi lapisan sel ini dengan menembusnya, bukan dengan melewati celah antara sel, kecuali pada endotel kapiler. Karena itu peristiwa terpenting dalam farmakokinetik ialah transport lintas membran. Membran sel terdiri dari dua lapisan lemak yang membentuk fase hidrofilik di kedua sisi membran dan fase hidrofobik di antaranya. Molekul protein yang tertanam di kedua sisi membran atau menembus membran berupa mozaik pada membran. Molekul ini membentuk kanal hidrofilik untuk mentransport air dan molekul kecil lainnya yang larut dalam air. Cara transport obat lintas membran adalah dengan cara difusi pasif dan transport aktif., yang akhirnya melibatkan komponen membran sel dan energi. Sifat fisiko kimia obat yang menentukan cara transport ialah

bentuk dan ukuran molekul, kelarutan dalam air, derajat ionisasi dan kelarutan dalam lemak. Umumnya obat diabsorbsi dan didistribusi secara difusi pasif. Mula mula obat harus berada dalam larutan air pada permukaan membran sel, kemudian molekul obat akan melintasi membran, kemudian molekul obat akan melintasi membran dengan melarut dalam lemak membran. Pada proses ini, obat bergerak dari sisi kadarnya yeng lebih tinggi ke sisi lain. Setelah taraf mantap (Steady state) dicapai, kadar obat bentuk non ion di kedua sisi membran akan sama. Kebanyakan obat berupa elektrolit lemah yakni asam lemah atau basa lemah. Dalam larutan elektrolit lemah ini akan terionisasi. Derajat ionisasi ini tergantung pada pKA obat dan pH larutan. Untuk obat asam, pKa rendah berarti relatif kuat, sedangkan untuk obat basa, pKa tinggi yang relatif kuat. Bentuk non ion umumnya larut baik dalam lemak sehingga mudah berdifusi melintasi membran. Sedangkan bentuk ion,

sukar melintasi membran karena sukar larut dalam lemak. Pada taraf mantap kadar obat bentuk ion ion saja yang sama dikedua sisi membran, sedangkan kadar obat bentuk ionnya tergantung dari perbedaan pH di kedua sisi membran. Membran sel merupakan membran semi permeabel artinya hanya dapat dirembesi air dan molekul molekul kecil. Air berdifusi atau mengalir melalui kanal hidrofilik pada membran akibat perbedaan tekanan hidrostatik maupun tekanan osmotik. Bersama dengan aliran air akan

terbawa zat zat terlarut bukan ion yang berat molekulnya kurang dari 100 200 misalnya urea, etanol dan antipirin. Meskipun berat atomnya kecil, ion anorganik ukurannya membesar karena mengikat air sehingga tidak dapat melewati kanal hidrofilik bersama air. Kini telah ditemukan kanal selektif untuk ion Na, K dan Ca.

Transport Lintas Membran Proses transport melalui membran terjadi melalui 2 mekanisme, yaitu transport aktif dan transport pasif. Transport pasif terjadi tanpa memerlukan energi sedangkan transport aktif memerlukan energi. Yang termasuk transport pasif adalah : a) Difusi sederhana/ difusi pasif Zat aktif dapat melarut dalam konstituen membraner pelaluan terjadi menurut suatu gradient atau perbedaan (konsentrasi atau elektrokimia-potensial kimia), tanpa menggunakan energi atau

kekuatan sampai di suatu keadaan kesetimbangan di kedua sisi membrane. Obat harus larut dalam air dari pada tempat absorpsi melewati membrane semi permeable, obat tidak terionisir dan bukan metabolit (=obat tidak berubah ) ion tidak larut dalam lipid sehingga tidak dapat menembus membran.

Gaya pendorong (driving force) untuk perpindahan solute kompartemen luar ke kompartemen dalam ialah gradient konsentrasi yaitu perbedaan konsentrasi di kedua sisi membran. Difusi pasif ditekankan pada: Proses difusi zat melalui membrane lipid, lalu masuk lagi ke fase cairan air. b) Transport dengan fasilitas, c) Transport lewat ion channel. Difusi Terfasilitas Transport dengan cara difusi fasilitas mempunyai perbedaan dengan difusi sederhana yaitu difusi fasilitas terjadi melalui carrier spesifik dan difusi ini mempunyai kecepatan transport maksimum (Vmax). Suatu bahan yang akan ditransport lewat cara ini akan terikat lebih dahulu dengan carrier protein yang spesifik, dan ikatan ini akan membuka channel tertentu untuk membawa ikatan ini ke dalam sel. Jika konsentrasi bahan ini terus ditingkatkan, maka jumlah carrier akan habis berikatan dengan bahan tersebut sehingga pada saat itu kecepatan difusi menjadi maksimal (Vmax). Pada difusi sederhana hal ini tidak terjadi, makin banyak bahan kecepatan transport bahan maakin meningkat tanpa batas. Transport fasilitatif disebut juga difusi dipermudah. Pada dasarnya sama dengan transport aktif, perbedaannya tidak melawan gradient konsentrasi.

Difusi dengan pertolongan carrier akan tetapi tidak membutuhkan energi luar dan berjalan sesuai engan gradient konsentrasi Contoh klasik vitamin B12, dimana vitamin B12 membentuk kompleks dengan factor intrinsik yang di produksi lambung, kemudian bergabung dengan carrier membran. Transport_Ion_Channel Transport lewat ion channel khusus bagi ion-ion yang sulit ditransport secara difusi akibat muatan listriknya. Ion channel ini mempunyai sifat yang sangat selektif dan terbukanya channel tersebut akibat potensial listrik sepanjang membran sel dan melalui ikatan channel dengan hormon atau neurotransmitter.

Transport Pasif dan Aktif

Transpor aktif Merupakan kebalikan dari transpor pasif dan bersifat tidak spontan. Arah perpindahan dari transpor ini melawan gradien konsentrasi. Transpor aktif membutuhkan bantuan dari beberapa protein. Contoh protein yang terlibat

dalam transpor aktif ialah channel protein dan carrier protein, serta ionophore Transport aktif terbagi atas transport aktif primer dan sekunder. Transport aktif sekunder juga terdiri atas co-transport dan counter transport (exchange). Transport aktif primer memakai energi langsung dari ATP, misalnya pada Na-K pump dan Ca pump. Pada Na-K pump, 3 Na akan dipompa keluar sel sedang 2 K akan dipompa kedalam sel. Pada Ca pump, ca akan dipompa keluar sel agar konsentrasi Ca dalam sel rendah. Suatu cara pelaluan yang sangat berbeda dengan difusi pasif, diperlukan suatu carrier/ transporter/ pengemban. Obat harus larut pada tempat absorpsi. Tiap obat memerlukan carrier spesifik. Sebelum diabsorpsi obat berikatan dengan carrier mengikuti teori pengikatan obat-reseptor. Carrier : suatu konstituen membrane, enzim atau setidak-tidaknya sebagai substansi proteik, mampu membentuk kompleks dengan zat aktif di permukaan membrane dan lalu memindahkannya dan di lepaskan disisi yang lain. Selanjutnya carrier kembali ke tempat semula. Transport aktif dengan carrier ini memerlukan energi dan ini di peroleh dari hasil hidrolisa ATP di bawah pengaruh ATP ase. 1 ATP ADP + Energi Dalam hal ini setiap substansi yang menghalangi atau mencegah reaksi pembentukan energi ini akan berlawanan dengan transport aktif.

Misal obat yang mempengaruhi metabolisme sel seperti CN-, F, ion iodium acetate menghambat transport aktif dengan cara non kompetitif Cara ini melawan gradient konsentrasi dalam hal ini ion-ion melawan potensial elektrokimia membran. Bila jumlah obat lebih besar dari pada carrien akan terjadi kejenuhan. Obat + carrier kompleks Obat-Carrier bergerak melintasi membrane menggunakan energi ATP di bagian dalam membrane obat dilepas, carrier kembali ke permukaan luar membran.

Carrier Ionophore Transport sekunder co-transport Pada transport sekunder co-transport , glukosa atau asam amino akan ditransport masuk dalam sel mengikuti masuknya Natrium. Natrium yang masuk akibat perbedaan konsentrasi mengikutkan glukosa atau asam amino ke dalam sel, meskipun asam amino atau glukosa di dalam sel konsentrasinya lebih tinggi dari luar sel, tetapi asam amino atau glukosa ini memakai energi dari Na (akibat perbedaan konsentrasi Na). Sehingga glukosa atau asam amino ditransport secara transport aktif sekunder cotransport

Transport sekunder counter-transport Pada proses counter transport/exchange, masuknya ion Na ke dalam sel akan menyebabkan bahan lain ditransport keluar. Misalnya pada Na-Ca exchange dan Na-H exchange. Pada Na-Ca exchange, 3 ion Na akan ditransport kedalam sel untuk setiap 1 ion Ca yang ditransport keluar sel, hal ini untuk menjaga kadar Ca intrasel, khususnya pada otot jantung sehingga berperan pada kontraktiitas jantung. Na-H exchange terutama berperan mengatur konsentrasi ion Na dan Hidrogen dalam tubulus proksimal ginjal, sehingga turut mengatur pH dalam sel. Ion-Pair ( Tranfer Pasangan Ion) Obat-obat yang terionisasi kuat pada pH fisiologis tidak dapat dijelaskan cara absorpsi lain. Ex : senyawa ammonium quarterner, senyawa asam sulfonat. Ammonium quarterner, asam sulfonat (bermuatan positif) + substansi endogen GIT (=kation organic seperti mucin) membentuk kompleks pasangan ion netral ( dapat menembus membrane) kemudian diabsorpsi secara difusi pasif disosiasi. Karena kompleks tersebut larut dalam air dan lipoid.

Suatu obat mungkin di absorpsi lebih dari satu mekanisme, seperti : Vitamin B12 : transport fasilitatif + difusi pasif Glikosida Jantung : transport aktif dan sebagian difusi pasif Molekul kecil : difusi pasif dan transport konvektif.

Absorpsi tergantung juga pada tersedianya mekanisme transport di tempat kontak obat. Bermacam-macam mekanisme transport tersedia di organorgan dan jaringan-jaringan: Dalam rongga mulut : difusi pasif + transport konvektif. Dalam lambung : difusi pasif + transport konvektif dan mungkin transport aktif Dalam usus kecil : Difusi pasif + transport konvektif + transport aktif + transport fasilitatif + ion pair + pinositosis. Dalam usus besar dan rectum : difusi pasif + transport konvectif + pinositosis Pada kulit : difusi pasif + transport konvektif.

Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Absorpsi Obat, antara lain : a. Biologis/ Hayati 1. Kecepatan pengosongan lambung Kecepatan pengosongan lambung besar penurunan proses absorpsi obat-obat yang bersifat asam. Kecepatan pengosongan lambung kecil peningkatan proses absorpsi obat-obat yang bersifat basa. 2. Motilitas usus Jika terjadi motilitas usus yang besar (ex : diare), obat sulit diabsorpsi. 3. pH medium Lambung : asam untuk obat-obat yang bersifat asam Usus : basa untuk obat-obat yang bersifat basa. 4. Jumlah pembuluh darah setempat Intra muskular dengan sub kutan Intra muscular absorpsinya lebih cepat, karena jumlah pembuluh darah di otot lebih banyak dari pada di kulit. b. Hakiki/ Obat Polaritas koefisien partisi Semakin non polar semakin mudah diabsorpsi c. Makanan Paracetamol terganggu absorpsinya dengan adanya makanan dalam lambung, maka dapat diberikan 1 jam setelah makan.

d. Obat lain Karbon aktif dapat menyerap obat lain. e. Cara pemberian Per oral dan intra vena berbeda absorpsinya. Efek- Efek Makanan Atas Absorpsi Secara umum absorpsi obat lebih disukai atau berhasil dalam kondisi lambung kosong. Kadang-kadang tak bisa diberikan dalam kondisi demikian karena obat dapat mengiritasi lambung. Misal : Asetosal ( dapat menyebabkan iritasi karena bersifat asam). Kecepatan absorpsi kebanyakan obat akan berkurang bila diberikan bersama makanan. Misal : Digoksin, Paracetamol, Phenobarbital (obat sukar larut) Pemakaian antibiotika setelah makan seringkali penurunan bioavailabilitasnya maka harus diberikan sebelum makan. Misal : Tetraciklin, Penisilin, Rifampisin, Erytromycin strearat Absorpsi griseofulvin meningkat bila makanan mengandung lemak