Ana Caroline Gonçalves, MED Bragança T75-B

Histoplasmose
Agente fagocitose, uma vez que o sistema imunológico
reconhece antígeno proteicos, e não polissacarídeos.
❑ O Fungo:
Quanto ao metabolismo, os fungos obtêm nutrientes do
Trata-se do Histoplasma capsulatum var capsulatum, meio ambiente por meio da secreção de enzimas
com uma nova variante Histoplasma capsulatum var extracelulares como proteases e lipases. Possuem seu
duboisii. São fungos endêmicos dimórficos. metabolismo quase todo glicolítico mas são capazes de
fazer oxidação de ácidos graxos, apresentando boa
Fungos como patógenos humanos capacidade de vida intracelular, com pouca glicose.
Sobre as características biológicas dos fungos, fala-se Os fungos apesar de não serem móveis, são capazes de
primeiro em taxonomia. Existe uma forma fúngica que se comportarem como uma colônia direcionando seu
se reproduz de maneira assexuada (mitose - células crescimento em busca de alguma coisa, como invadir
filhas idênticas às células mãe - forma mais comum em um vaso sanguíneo ou ir atrás de um nutriente. Ou seja,
meio de cultura), uma forma de vida que se reproduz de a divisão celular ocorre de modo polarizado, tanto em
maneira sexuada (meiose - recombinação de material uma célula quanto na colônia, porque apresentam um
genético, aumentando variabilidade genética), e uma conjunto de vesículas/organelas com um conteúdo
forma que se reproduz de ambas maneiras, sendo que líquido que levam as enzimas necessárias ao
esta adota diferentes morfologias, fato esse que fez, por crescimento da parede celular mais para um lado da
muito tempo, a denominação distinta de duas célula.
morfologias da mesma espécie (atualmente é obrigatório
o uso de um único nome). Os fungos dividem-se em
quatro grupos quanto à morfologia dos esporos
produzidos em condições sexuadas, são os ascomicetos,
basidiomicetos, zigomicetos e deuteromicetos.
Quanto à estrutura celular, nota-se que a membrana
plasmática é diferente dos demais microrganismos,
apresentando como principal lipídeo o ergosterol,
sintetizado por enzimas diferentes das que sintetizam
colesterol, sendo que explorar essas enzimas culmina
em terapias antifúngicas que não afetem células
humanas. Além disso, a parede celular, composta por
derivados sacarídeos como quitinas e glucanas, é
absolutamente essencial para manter a forma, o turgor,
e a pressão osmótica da célula fúngica. Apresentam Outro aspecto importante é que há uma interconexão
cápsula, uma grande camada polissacarídica, que entre as hifas, comportando-se como uma única célula,
atuam como mecanismo de virulência ao inibir tendo intercâmbio de componentes citoplasmáticos. Em
fungos de raízes de vegetais ocorre o mesmo, portanto

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em uma floresta, todas as raízes de árvores são imunocomprometidos. Ou então, apresentam tão pouco
conectadas entre si. Nessas interconexões de redes potencial de patogenicidade que causam infecções muito
miceliais há transdução de sinais, comunicando-se entre superficiais, como as micoses de pele ou de unhas. Em
si sobre disponibilidade de nutrientes. imunocompetentes existem alguns fungos que são
Quanto às formas de vida, eles podem existir em hifas, capazes de produzir infecção, como o histoplasma,
em esporos ou em leveduras. Os esporos são a forma de sendo estes diferentes dos demais. Didaticamente,
propagação dos fungos, sendo estruturas que contém divide-se em:
todo o código genético (haplóide) e que servem para ➤ Micoses superficiais: ocorre em pele e anexos, como

formar novas colônias pela germinação e formação de cabelo. São fungos que estabelecem uma relação
um fungo adulto. O fungo adulto, filamentoso, ecológica e não uma infecção, isto é, não são fungos
apresenta-se geralmente na forma de hifas, que são invasores, crescem somente em temperatura ambiente,
estruturas alongadas, multicelulares, septadas ou não, que são capazes de metabolizar (comer) a queratina, se
em formato de “bolores”, e que apresentam um instalando nas camadas superficiais da derme e
comportamento mais “quieto”. E alguns são capazes de epiderme, e causando uma reação inflamatória. Atinge
produzir leveduras, que apresentam o código genético tanto imunocompetentes quanto imunossuprimidos.
em uma forma compacta, unicelulares, que se Micoses oportunistas: são fungos feitos para viver livre
comportam como bactérias, sendo mais móveis e ou como parte da microbiota humana, mas em pessoas
viajadas. Todos os fungos produzem esporos, e alguns com barreiras imunológicas deterioradas
produzem leveduras. (imunocomprometidas) eles eventualmente invadem,
Quanto à organização genética, os fungos apresentam causando infecção.
uma estrutura bem mais complexa que os procariotos e Micoses endêmicas: são fungos capazes de produzir
um pouco semelhantes aos eucariotos superiores. A doença inclusive em imunocompetentes, desde que haja
imensa maioria são haploides (n), mas capazes de exposição em quantidades suficientes. Mais invasiva em
explorar a diploidia em cultura ou no ambiente. Às imunocomprometidos. Esses fungos são mais invasivos
vezes, em seu ciclo de vida, os fungos duplicam seu porque são dimórficos, ou seja, no meio ambiente se
código genético tornando-se temporariamente diplóide apresentam na forma filamentosa, mas quando seus
para que ele possam se juntar, de forma complementar, esporos chegam ao hospedeiro humano, eles germinam
em uma reprodução sexuada e para que consigam em leveduras, sendo estas invasivas.
produzir esporos diplóide (gerado pela junção de dois
fungos da mesma colônia ou não - homotálicos ou Histoplasma capsulatum
heterotálicos). Essa célula diplóide é então capaz de São fungos dimórficos sexuados heterotálicos
gerar esporos por meiose, aumentando a variabilidade pertencentes a família Ascomiceta. Filamentosos à
genética (recombinação, crossing-over, etc.). temperatura ambiente, integrando solos enriquecidos
com fezes de morcegos ou pássaros, transformam-se
Patogenicidade em leveduriformes caso seus esporos sejam inoculados
Os fungos foram feitos para vida livre, associados às à temperatura de 37 C no corpo humano (invasivos).
raízes nas florestas, sendo que causar patologias é Essa transição de formas implica em grandes
acidental. Portanto, a imensa maioria das doenças em mudanças genéticas, vários genes silenciados e outros
humanos causadas por fungos, ocorre em expressos, com várias transições metabólicas,

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economizando energia e roubando nutrientes do Para o estudo dos fatores de virulência de um patógeno
hospedeiro. Esse é um mecanismo altamente regulado há estratégias como as técnicas de inibição ou knock-
com expressão diferencial de enzimas e componentes out, na qual estuda-se o genoma e desliga-se o gene
celulares, como parede celular. para inibir sua expressão, e analisa quais possuem
impacto na patogenicidade, não necessariamente um
❑ História: fator de sobrevivência do patógeno e sim um gene que
O histoplasma foi descrito pela primeira vez em 1906 expressa algo que atua como arma contra o hospedeiro.
em um paciente da martinica proveniente do Panamá. Há também técnicas genômicas (ler o material
Nessa mesma época, havia sido descrito a leishmania, genético), técnicas transcriptômicas (saber como os
que produz amastigotas que são fagocitadas pelos genes são transcritos) e técnicas proteômicas (saber
macrófagos, fato que levou a vários erros, como a quais as proteínas e componentes celulares que ele
associação do histoplasma como protozoários pela produz).
semelhança com as amastigotas, mas sem apicoplasto. Existem alguns fatores comuns normalmente associados
Por isso a terminação de plasma, além de haver erro na à patogenicidade dos fungos de modo geral, como a
espécie também, pois a parede do fungo que é muito termotolerância, uma exceção aos fungos patogênicos
espessa não se cora, se retrai e fica um buraco no aos seres humanos, com capacidade de crescerem em
lugar, o que levou ao falso entendimento de uma cápsula temperaturas de 37 C; o tamanho, menor que um
no protozoário, justificando o capsulatum. Após os anos parasita, maior que uma bactéria (exceção ao
20, ele foi adequadamente descrito como fungo e foram histoplasma que é uma levedura pequena), fazendo com
feitos vários estudos de prevalência nos EUA em 1930, que o sistema imunológico Th1 não consiga lutar, uma
onde haviam muitas pessoas com calcificações em Rx vez que ele fagocita patógenos pequenos, inibindo assim
de tórax e reações quando eram submetidas a antígenos a fagocitose (NETose - forma que o corpo humano
de histoplasma, sendo muito comum nos Vales dos Rios encontra de combater o patógeno, uma forma específica
Mississipi e Ohio, regiões onde acreditava-se ter uma de morte celular, na qual as células de defesa fagocitam
alta incidência de tuberculose, que na verdade era os fungos, que começam a crescer dentro delas, e
histoplasmose. quando estão prestes a lisar, programam a morte
celular, produzindo grandes quantidades de ácidos
O histoplasma tem de 5 a 7 cromossomos, dependendo nucleicos e de DNA, e explodem os filamentos de DNA,
da espécie, com muita variação entre as cepas, sendo 8 formando redes de DNA uns com os outros que
biotipos, com virulência em imunocomprometidos. Tem aprisionam os fungos); as formas de sobrevivência por
sua origem provável na América Latina, e altíssima resistência à fagocitose, resistência à degradação no
variabilidade entre as diferentes cepas devido a fagossomo; dimorfismo, com a capacidade de ativar
reprodução sexuada na natureza. genes de patogenicidade não utilizados na forma
filamentosa de vida livre, mas que caso sejam
incubados no corpo do hospedeiro, ativam esses
mecanismos e voltam a ser invasivos e patogênicos.

Especificamente o histoplasma possui fatores de

❑ As Armas: virulência, como um componente de parede celular

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chamado alfa-1-3-glucana, não reconhecidos pelos portanto associado a perturbações de solo (escavar,
receptores de imunidade inata (reconhece só as beta- preparar para construção, etc.). É quase um fungo
glucanas). Existe uma variante (NAm1) que causa exclusivo dos seres humanos, sendo que os pássaros
infecções em pessoas imunossuprimidas mas que não especificamente não carregam os fungo pois não são
produz esse componente, não sendo capaz de produzir infectados, e sim suas fezes enriquecem o solo e
infecções em pessoas imunocompetentes. Outro fator promovem o crescimento de esporos do fungo já
interessante é que o histoplasma apresenta melanina na presentes no solo. Os morcegos carregam o fungo em
parede celular, que o torna resistente a espécies ativas sua microbiota gastrointestinal, e apesar de não ficarem
de oxigênio e enzimas lisossomais. Há também doentes, disseminam o fungo no ambiente.
moléculas de adesão (Hsp60 e Hsp82), que atuam
como proteínas expressadas quando a célula tem um ❑ Transmissão:
choque térmico, se ligando às adesinas dos macrófagos As infecções humanas são acidentais por aspiração de
do hospedeiro para invadir. O histoplasma secreta microconídios (esporos de 2-3) aerossolizados, que
substâncias para o meio extracelular como a Cbp1 que invadem os alvéolos e são capturados pelos macrófagos.
capta cálcio do meio para dentro do macrofago invadido, Ocorre quando há perturbações de solo em escavação
e a Yps3 relacionada com a disseminação ou construção, atividades de cavernas com alta
hepatoesplênica. Outro ponto interessante, inclusive alvo densidade de morcegos e exploração ou restauração de
de terapias para bactérias, são os sideróforos, edificações contendo guano.
moléculas que saem da célula para roubar ferro de Não há transmissão direta inter-humana ou zoonótica.
células hospedeiras e trazê-lo para dentro, uma vez que Encontrar um único morcego em uma área aberta traz
o ferro é essencial para o metabolismo de fungos e pouca probabilidade de infecção, uma vez que é
bactérias. Uma forma de matar o histoplasma é necessário aspirar os esporos aerossolizados nas fezes
impedindo a chegada de íons ferro até ele. Por último, do morcego.
como fator de virulência há a capacidade de
sobrevivência no fagossomo, produzindo superóxido ❑ Prevalência:
dismutase que desfaz as espécies reativas de oxigênio. A prevalência e a incidência de histoplasmose são pouco
definidas por não ser uma infecção de notificação
Infecção compulsória. Alguns estudos de reação intradérmica à
histoplasmina mostram que até 80% das pessoas dos
❑ Características Gerais:
vales de Ohio e Mississipi são soropositivas, sendo a
A histoplasmose é uma infecção reportada no mundo
infecção fúngica invasiva mais comum nos EUA, com
inteiro, em todos os continentes, com exceção da
500.000 casos. Na América Latina são 32% de
Antártica, com áreas mais endêmicas que outras. Está
pessoas soropositivas a histoplasma, sendo que no
presente em solo, às margens de rios, em solos úmidos e
Brasil há regiões de alta prevalência com até 70% .
enriquecido em nitrogênio, com fezes (guano) de
morcegos e de aves, muito comum em cavernas, que
Patologia
tem muitos morcegos, e em lugares que possuem muitas
fezes de pássaros, ressecadas, capazes de serem ❑ Patogênese:
aerossolizadas. Geralmente encontrado A patogênese é totalmente dependente da conversão de
superficialmente, até 20cm de profundidade, sendo forma filamentosa para levedura, sendo a forma
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filamentosa incapaz de produzir a doença. Após a ➤ Histoplasmose pulmonar aguda: são pessoas que
aspiração, os microconídios chegam até a membrana tiveram infecções recentes, provavelmente resultam em
alveolar, atravessam-a, chegam aos macrófagos, ligam- uma síndrome gripal que tem relação com o tamanho do
se a eles (Hsp60 liga-se ao receptor CD11-CD8) e inóculo. A virulência varia com os diferentes
iniciam a conversão. Dentro dos macrófagos, as subtipos/clados. O período de incubação é de 7 a 21
leveduras sobrevivem e migram para os linfonodos dias, e o quadro clínico envolve febre, tosse seca e dor
locais e tecidos ricos em macrófagos (fígado, baco e torácica (forte intensidade, subesternal ou pleurítica,
médula ósea). O histoplasma tem a capacidade de relacionada com o aumento dos linfonodos mediastinais),
sobreviver e de se proliferar em macrófagos inativados, sendo essa última um diferencial. A duração é em
fazendo uma regulação fina do pH dos fagossomos, média de 10 dias, trazendo fenômenos imunológicos
elevando-o mas não muito para sobreviver e para não secundários, em especial no sexo feminino, resultando
prejudicar a disponibilidade de ferro. em atralgias e eritemas nodosos. Como complicações há
Nos macrófagos a infecção pode ser controlada por pericardite (reação imunomediada, não inflamação
imunidade adaptativa. Em pessoas imunocompetentes, causada direta pelo fungo), fibrose mediastinal
os macrófagos saem do pulmão levando o histoplasma, (deposição de tecido fibroso) e o crescimento dos
apresentam-o aos linfócitos, os linfócitos T CD4 linfonodos faz compressão em estruturas mediastinais,
produzem interleucina 12, interferon-gama e TNF-alfa, em 6% a 10% das pessoas.
que ativam a população monomacrofágica (monócitos e ➤ Histoplasmose pulmonar crônica: forma cavitária -

macrófagos). Os macrófagos ativados limitam o acesso pessoas que passaram pela fase aguda e por fenômenos
da levedura ao ferro, levando a morte do fungo (não locais, como o tabagismo, evoluiu para a fase crônica,
resulta em morte total porque o fungo fica latente - na qual o parênquima pulmonar começa a se destruir
hipersensibilidade tardia - reação intradérmica detecta por fisiologia vascular (parecida com infarto pulmonar),
a imunidade celular contra o fungo). Devido à causando lesão geralmente única nos lobos superiores.
resistência do histoplasma aos efetores imunes dos Não há linfonodomegalias mediastinais. Forma não-
macrófagos, ocorre infecção latente, o fungo não morre cavitária - pode ter sintomas persistentes (tosse, perda
completamente. Essa infecção latente e autolimitada de peso, febre e calafrios), como uma forma aguda não
ocorre em granulomas com deposição de cálcio, pouco resolvida, com lesões nodulares, condensações e
organizadas em infecção disseminada em pessoas linfonodomegalias mediastinais.
imunossuprimidas. ➤ Histoplasmose disseminada progressiva: ocorre

quando há a disseminação no curso de toda infecção

❑ Doença: aguda, sendo rara, 1:2000 casos, mais frequente em
Formas clínicas surtos (8%), e em pessoas vivendo com HIV/AIDS
➤ Histoplasmose latente/assintomática: forma mais (25%). É mais comum em imunocomprometidos
comum, representando mais de 90% das infecções, (PVHA), em idosos e em usuários inibidores de TNF
detectadas por evidências de imunidade. Geralmente os alfa. A maior parte dos pacientes não possuem história
infectados apresentam calcificações parenquimatosas e de exposição recente ou quadro pulmonar agudo,
linfonodais no tórax, com positividade em reação representando reinfecção ou reativação.
intradérmica de histoplasmina ou em sorologia. - Forma aguda: início abrupto e curso

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fulminante, muito grave, com letalidade 100% sem variante causa leveduras bem maiores, com parede
tratamento, acometendo crianças e adultos mais grossa, tendo um mecanismo de infecção similar,
imunocomprometidos. Ocorre uma infiltração maciça de porém sem quadros pulmonares agudos. Produz uma
macrófagos em todos os lugares, hepatoesplenomegalia infecção disseminada crônica que causa infecções de
(quase universal), febre, pancitopenia (fagocitose de pele e osteoarticulares, principalmente lesões no crânio,
precursores hematopoiéticos - síndrome costelas e vértebras. A interface zoonótica relaciona-se
hemofagocítica), diarreia e sintomas respiratórios (com com primatas e quando dissemina-se de forma aguda,
infiltrados difusos e micronodulares). Há também lesões ela se assemelha ao capsulatum.
de pele e mucosas, elevação de enzimas hepáticas,
ferritina e LDH. ❑ Diagnóstico:
O diagnóstico pode ser feito por pesquisa direta ou
cultura (semeia o fungo), pesquisa de antígeno urinário
(o rendimento diagnóstico é maior que no sangue),
biologia molecular (PCR), e sorologias (procurar
- Forma subaguda: essencialmente uma forma
anticorpos por técnica de fixação de complemento ou por
aguda que não teve um curso tão fulminante, e sim mais
técnica de imunodifusão - bandas H e M).
indolente. Tem mais emagrecimento e febre, dura
semanas, e a principal diferença é a presença de lesões
mucosas, principalmente úlceras na língua, e lesões
focais em múltiplos órgãos, como TGI (úlceras
ileocecais), SNC, adrenais, endocardite/endarterite
(únicas ocorrências de formas filamentosas).
- Forma crônica: relativamente rara no Brasil,
mais comum no continente africano. Tem uma evolução
clínica prolongada e sintomas leves, ocorrendo
majoritariamente em adultos saudáveis, com febre
pouco frequente e lesões em mucosas (orofaringe,
genital), formadas por úlceras profundas circunscritas e
endurdas, confundidas com neoplasia. Há poucas lesões
em outros órgãos e pouca hepatoesplenomegalia.
Os fungos são definidos pela sua morfologia.

➤ Histoplasmose africana: causada pela variante

duboisii, antes acreditava-se estar restrita à África Histoplasma capsulatum
subsaariana, mas hoje sabe-se que ela é bem mais
disseminada, no Oriente Médio, Mediterraneo, etc. Essa
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alvos potenciais para vacinas por serem altamente
conservadas e imunogênicas, presentes tanto no
histoplasma quanto no paracoccidioide.
Atualmente, com as técnicas de transcriptoma (um
extrato de todos os possíveis produtos de um genoma) e
Na técnica de fixação de complemento, o soro da pessoa
co-imunoprecipitação (anticorpos possíveis), juntas, é
e incubada com hemácias de cordeiro e sistema
possível ver quais anticorpos atuam sobre os produtos
complemento (causa lise das hemácias de cordeiro), se
transcricionais, quais precipitam. Essas técnicas geram
no soro houver antígenos ou anticorpos de histoplasma,
inúmeros, infinitos, dados e informações, o que requer o
estes captam o sistema complemento, fixando-o e
uso da biologia computacional e big data, ou seja,
deixando-o indisponível para hemolisar as hemácias do
centenas de milhões de variáveis.
cordeiro. Na técnica de imunodifusão, há pocos em ágar,
A profilaxia primária (antes de ter) e secundária (que já
um deles com antígeno de histoplasma que se difunde
tiveram) com antifúngicos pode ser utilizada em PVHA
pelo agar. Nos poços ao redor há os soros, o antígeno
com CD4<100.
quando difundir faz os anticorpos se difundirem
Na interface de saúde única, nota-se o metabolismo e a
também para se encontrarem. Nas amostras positivas, o
genética dos fungos com impacto na ecologia, a análise
encontro de antígeno+anticorpo precipita, visível em
de solo, os microbiomas e peptídeos antimicrobianos
linhas (bandas M e H).
(que inibem o crescimento de bactérias), e a ciência
básica (morcegos - biologia zoonótica).
❑ Tratamento:
O tratamento é importante principalmente para as
formas disseminadas, visto que as formas agudas são
autolimitadas. Ele é feito por duas classes de
antifúngicos de ação direta.
➤ Polienos: anfotericina B liga-se no ergosterol e forma

poros na membrana do fungo, tendo um espectro muito

amplo.
➤ Triazólicos: itraconazol, voriconazol são inibidores da

síntese de ergosterol, e consequentemente da membrana

plasmática.
Para PVHA é importante o tratamento concomitante da
doença de base com terapia antiretroviral.

Não há vacinas disponíveis, mas existe algum

desenvolvimento a respeito disso, como as Hsps sendo
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