ABCD Arq Bras Cir Dig Artigo de Revisão

2018;31(2):e1369
DOI: /10.1590/0102-672020180001e1369

MODELOS ANIMAIS DE CARCINOGÊNESE COLORRETAL

Animal models for colorectal cancer

Alana Serrano Campelo DE-SOUZA1, Thais Andrade COSTA-CASAGRANDE1

Como citar este artigo: De-Souza ASC, Costa-Casagrande TA. Modelos animais de carcinogênese colorretal. ABCD Arq Bras Cir Dig.
2018;31(2):e1369. DOI: /10.1590/0102-672020180001e1369

Trabalho realizado no 1Mestrado Profissional RESUMO – Introdução: O câncer de cólon e reto é bastante frequente na população e com
em Biotecnologia Industrial, Universidade elevado índice de mortalidade. Ele se desenvolve a partir da associação de fatores genéticos e
Positivo, Curitiba, Paraná, Brasil ambientais e está relacionado a múltiplas vias de sinalização celular. Para o estudo da doença
são utilizados cultivos celulares e modelos animais, que sejam capazes de reproduzir o processo
de desenvolvimento da doença em humanos. Dos modelos existentes, os mais comumente
utilizados são os animais induzidos ao desenvolvimento tumoral por agentes químicos e os
animais geneticamente modificados. Objetivo: Apresentar e sintetizar os principais modelos
animais de carcinogênese colorretal utilizados na pesquisa, comparando suas vantagens e
desvantagens.Método: Para o desenvolvimento dessa revisão foi realizada uma busca por
artigos científicos dos últimos 18 anos nas bases de dados PubMed e Science Direct, utilizando
como palavras-chave “modelos animais”, “carcinogênese colorretal” e “indução tumoral”.
Resultado: O 1,2 dimetilhidrazina e o azoximetano são agentes carcinógenos com alta
especificidade para o intestino delgado e grosso. Por isso, as duas substâncias são amplamente
utilizadas. Dos modelos animais geneticamente modificados observa-se maior quantidade de
estudos referentes às mutações dos genes APC, p53eK-ras. Os animais com mutação do gene
APC desenvolvem neoplasias colorretais, enquanto que animais com mutações dos genes
p53 e K-ras são capazes de potencializar os efeitos da mutação do gene APC, bem como dos
indutores químicos. Conclusão: Cada modelo animal apresenta vantagens e desvantagens,
sendo que alguns são individualmente eficientes na indução da carcinogênese, e em outros
DESCRITORES - Modelos animais. casos a associação de duas formas de indução é a melhor maneira de se obter resultados
Neoplasias colorretais. Carcinógenos. representativos da carcinogênese em humanos.

Correspondência: ABSTRACT – Introduction: Colorectal cancer is a very frequent sort of neoplasm among
Alana Serrano Campelo de-Souza the population, with a high mortality rate. It develops from an association of genetic and
E-mail: alanaserrano65@gmail.com; environmental factors, and it is related to multiple cell signaling pathways. Cell cultures
alana_campelo@hotmail.com and animal models are used in research to reproduce the process of disease development
in humans. Of the existing animal models, the most commonly used are animals with
Fonte de financiamento: não há tumors induced by chemical agents and genetically modified animals. Objective: To present
Conflito de interesse: não há and synthesize the main animal models of colorectal carcinogenesis used in the research,
comparing its advantages and disadvantages. Method: This literature review was performed
Recebido para publicação: 23/01/2018 through the search for scientific articles over the last 18 years in PubMed and Science Direct
Aceito para publicação: 27/03/2018 databases, by using keywords such as “animal models”, “colorectal carcinogenesis” and “tumor
induction”. Results: 1,2-dimethylhydrazine and azoxymethane are carcinogenic agents with
high specificity for the small and large intestine regions. Therefore, the two substances are
widely used. Concerning the genetically modified animal models, there is a larger number of
studies concerning mutations of the APC, p53 and K-ras genes. Animals with the APC gene
mutation develop colorectal neoplasms, whereas animals with p53 and K-ras genes mutations
are able to potentiate the effects of the APC gene mutation as well as the chemical inducers.
Conclusion: Each animal model has advantages and disadvantages, and some are individually
HEADINGS - Models, animal. Colorectal efficient as to the induction of carcinogenesis, and in other cases the association of two forms
neoplasms. Carcinogens. of induction is the best way to obtain representative results of carcinogenesis in humans.

INTRODUÇÃO

O
câncer é doença capaz de atingir a maioria dos órgãos e tecidos do corpo
humano. Ele se caracteriza principalmente pelo crescimento desordenado
de células, muitas vezes capazes de fazer metástase para outras regiões
do organismo. De acordo com Petit et al.19, a doença está associada tanto a fatores
genéticos, inerentes de cada indivíduo, como a fatores ambientais.
O câncer de cólon e reto (CCR) é a quarta neoplasia mais frequente na população
mundial, tendo sido responsável por 694 mil das 8,2 milhões de mortes por câncer
em 201226. É um tipo bastante agressivo e que tem elevado potencial metastático.
Desenvolve-se em 90-95% dos casos devido a fatores ambientais2,14 e está relacionado à
múltiplas cascatas de transdução de sinal, importantes para diferentes tipos de resposta
biológica como angiogênese, apoptose e proliferação de células24,29.
O CCR pode ser hereditário ou esporádico, que representa 80% dos casos de CCR. A
forma hereditária está relacionada a duas síndromes familiares, a polipose adenomatosa
familiar (PAF), na qual se observa o aparecimento de múltiplos pólipos intestinais, e

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ao câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC). Os Além da dieta, também são utilizadas substâncias químicas
indivíduos que desenvolvem PAF apresentam uma mutação com potencial carcinogênico. Os dois indutores tumorais
no gene supressor de tumor APC (polipose adenomatosa do mais utilizados, em modelos animais, para indução de CCR
cólon); já aqueles que desenvolvem o HNPCC têm mutações esporádico são o azoximetano (AOM), que é indutor direto,
em genes envolvidos com o reparo de DNA, genes MMR e o 1,2 dimetilhidrazina (DMH) que é indutor indireto de
(do inglês: “mismatchrepair”)6. A forma esporádica, por sua carcinogênese. Eles conseguem representar os mecanismos
vez, relaciona-se a processos inflamatórios intestinais como de desenvolvimento do CCR que acontece naturalmente em
a doença de Crohn e a colite ulcerativa, e também a hábitos humanos, sendo modelos bastante úteis em estudos que
alimentares como o consumo de carne vermelha e baixa visem estudar efeitos quimiopreventivos e quimioterápicos
ingestão de fibras12,19. de outras substâncias18.
Para a realização de estudos relacionados ao desenvolvimento, O DMH é agente pró-carcinógeno para o câncer de cólon,
tratamento e prevenção desses tumores são usados modelos ele é ativado no fígado e transportado até o intestino pela bile
animais ou culturas celulares, que sejam representativos de e pelo sangue. Sua utilização promove a produção de radicais
uma situação de carcinogênese em humanos. Porém, apesar livres, que são responsáveis por causar danos oxidativos ao
de todos os conflitos éticos envolvidos na experimentação DNA das células do cólon e do fígado23.
animal20, uma das grandes desvantagens do cultivo celular, De acordo com Burlamaqui et al.4 o AOM é um metabólito
frente aos modelos animais, é a incapacidade de se reproduzir ativo do DMH usado também para a indução tumoral em
situações de metástase e angiogênese11. roedores. Ele afeta principalmente órgãos como fígado,
Para fins de pesquisa, os dois principais modelos animais de pulmões e cólon, e as lesões encontradas são diretamente
carcinogênese colorretal são os tumores colorretais induzidos por proporcionais ao tempo de exposição e à dose administrada13.
agentes químicos ou ambientais em roedores, que representam o Em 2014, Lahouar et al.13, utilizando AOM como indutor,
CCR esporádico, e os camundongos geneticamente modificados, observaram que os animais do grupo que recebeu o AOM
que simulam as síndromes hereditárias PAF e HNPCC11. apresentaram significativamente mais criptas aberrantes,
Esta revisão tem por objetivo apresentar e sintetizar os que são lesões pré-neoplásicas, do que os animais do grupo
principais modelos animais de carcinogênese colorretal, utilizados controle. Além disso, também perceberam o aparecimento
na pesquisa, comparando suas vantagens e desvantagens. lesões inflamatórias e alterações histológicas nos tecidos
hepático e pulmonar dos animais. Já em 2015, Yu et al.31, além
MÉTODOS de observarem lesões pré-neoplasicas nos camundongos
tratados com AOM, observaram também aumento de 51% e
46% nas citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose
Foi realizada busca por artigos científicos dos últimos 18 tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 6 (IL-6) respectivamente.
anos nas bases de dados PubMed e Science Direct, utilizando Aachary et al.1 observaram que animais tratados com
como palavras-chave modelos animais, neoplasias colorretais e DMH desenvolveram focos de criptas aberrantes e também
câncer de cólon induzido. A busca resultou em 89 artigos, dos apresentaram alterações na microbiota intestinal. Quando
quais 31 foram selecionados de acordo com a sua relevância comparados ao grupo controle mostraram redução do número
para o desenvolvimento dessa revisão. de bifidobactérias e aumento das espécies E.coli e C. perfringens.
Umesalma e Sudhandiran25 demonstraram que animais
RESULTADOS tratados com DMH apresentaram aumento na expressão de
marcadores inflamatórios cicloxigenase 2 (cox-2) e IL-6. Em
que o grupo controle apresentou 0,6% e 1,4% de células
Câncer colorretal induzido por agentes exógenos expressando os dois marcadores, respectivamente; e o grupo
De acordo com Andrade et al.3 existem diversos fatores DMH apresentou 1,2% e 3,5% de expressão.
capazes de aumentar as chances de se desenvolver o câncer O DMH também se mostrou eficaz na indução de tumores
colorretal, dentre eles ingestão de alimentos ricos em gordura, e colorretais em estudo feito por Youssef et al.30 que detectaram
com baixo teor de fibras. Sendo assim, os hábitos alimentares de cerca de 100,5 focos de criptas aberrantes (FCA) nos 10 animais
um indivíduo podem influenciar diretamente no aparecimento que receberam o indutor, e um total de 20 tumores colorretais
dessa neoplasia3. nesses mesmos indivíduos, enquanto que os animais do grupo
Fazendo uso de dieta rica em gordura, chamada “Western controle, não apresentaram nem lesões pré-neoplásicas nem
diet” Newmark et al. 17observaram que 25% dos animais neoformações.
alimentados por dois anos com essa dieta apresentaram Ambas as substâncias são utilizadas para a indução do
adenocarcinomas invasivos, na região de intestino delgado, câncer de cólon em roedores. Entretanto, há controvérsias
ceco e cólon proximal; e que um outro grupo, alimentado sobre qual das duas substâncias seja a mais efetiva na indução
com uma dieta enriquecida com cálcio e vitamina D, não tumoral. Burlamaqui et al.4 afirmaram que o AOM é um indutor
apresentou as lesões intestinais. Além disso, Yang et al.28 mais potente que o DMH, pois é ativado mais rapidamente no
observaram que 75% dos animais, tratados por um ano e meio organismo. Porém, em um estudo comparado feito por Jucá
com a mesma dieta lipídica, apresentavam a mutação APC- et al.12 foi observado que a indução por DMH promoveu o
/+
e 57% a mutação Muc2-/-, importante no desenvolvimento aparecimento de displasias em grau leve, moderado e severo,
dessa neoplasia; porém, somente 27% deles apresentaram além de carcinomas in situ, enquanto a indução por AOM
alterações na mucosa intestinal. promoveu somente displasias moderadas no cólon dos animais.
Os dois estudos mostram que a dieta pode influenciar Sendo o AOM um metabólito ativo do DMH, o mecanismo
diretamente no aparecimento de neoplasias colorretais, pois de indução de carcinogênese promovido pelas duas substâncias
promove reprogramação das células intestinais, representando é bastante similar. Nos estudos citados, observou-se a formação
o modelo de câncer colorretal espontâneo em humanos. de FCA e processos inflamatórios intestinais nos animais
Entretanto, apesar de os autores terem observado diferentes tratados tanto com DMH, quanto com AOM. Entretanto,
neoformações intestinais nos animais tratados com a dieta o DMH parece ser agente mais eficaz, visto que, além das
hipercalórica, não foi possível avaliar quais mutações foram lesões pré neoplásicas e inflamatórias, também promoveu
responsáveis pelo desenvolvimento dos tumores. Ainda, a dieta o desenvolvimento de adenomas e carcinomas intestinais.
pode não ser considerada o melhor modelo de carcinogênese Dessa forma, dos modelos induzidos por agentes exógenos
colorretal, visto que a porcentagem de animais que desenvolvem pode-se concluir que todos os agentes, dieta, AOM e DMH, são
a neoplasia é pequena, e o tempo para que isso ocorra é longo. capazes de induzir CCR. Porém a dieta demonstra ser modelo

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lento e de baixa eficiência; o AOM indutor principalmente de observado por Sakai et al.22 em que animais p53 knockout só
FCA e inflamação; e o DMH indutor de tumores colorretais apresentaram desenvolvimento neoplásico, quando colocados
em estágios mais avançados, mostrando-se o modelo mais em contato com o indutor DMH.
eficiente. Além dos animais com mutações nos genes APC e p53,
também são utilizados camundongos com mutações no códon
Animais geneticamente modificados 12 do gene K-ras. A partir de processo de recombinação
São muitos os genes envolvidos na carcinogênese homóloga, um dos alelos do gene K-ras é substituído por um
colorretal, dentre eles temos os supressores tumorais APC, alelo mutadoK-rasG12D, no qual há a substituição de uma guanina
DCC (deletado em carcinomas colorretais), p53 (gene que por uma adenina na segunda base do códon8. De acordo
codifica para proteína tumoral p53) e MCC (mutado em câncer com Haigis et al.9 os animais com essa mutação apresentam
colorretal); os oncogenesK-ras (homólogo do oncogene viral regiões de hiperplasia no cólon e também formações de criptas
de sarcoma de rato Kirsten), SRC (proto-oncogeneSRC) e C-myc aberrantes e células em anel. Associando as mutações K-rasG12D
(myelocytomatosis viral oncogenehomolog); os genes de e APCmin Calcagno et al.5 e Luo et al16 relataram o aumento
reparo do DNA hMSH2 (homólogo mutS 2), hMSH6 (homólogo no número de lesões no cólon, além da presença de células
mutS 6), hMLH1 (homólogo mutL 1), hPMS1 (proteína rica completamente indiferenciadas.
em prolinaBstNIsubfamília 1) e hPMS2 (proteína rica em Uma outra mutação encontrada em tumores colorretais
prolinaBstNlsubfamília 2); além dos genes CD44 (gene que é a mutação K-rasv12, na qual ocorre a substituição de uma
codifica para molécula CD44) e COX-2 (citocromo C oxidase, guanina por uma timina. Em 2007, Luo et al.15 demonstraram
subunidade 2). Cada um deles atua de forma diferente para que os a mutação K-rasv12, por si só, não é capaz de induzir a
o desenvolvimento das neoplasias colorretais, e muitas vezes, tumorigênese, mas associada à mutações em genes de reparo,
mutações em dois ou mais desses genes estão relacionadas como o gene MSH2, promove e acelera o desenvolvimento
ao perfil de malignidade dos tumores6. tumoral. Animais K-rasv12/Msh2-/- apresentaram maior quantidade
Sendo assim, existem inúmeros modelos animais de tumores, tanto em intestino delgado, quanto em intestino
geneticamente modificados, que foram desenvolvidos a grosso, do que animais Msh2-/- de 1,41 para 7,75 tumores por
partir dos conhecimentos a respeito dos fatores genéticos rato, em intestino delgado; e de 0,13 para 2,7 tumores por
envolvidos no desenvolvimento da doença6. Contudo, apenas rato em intestino grosso.
os modelos, cujas mutações são mais frequentes no CCR Essas mutações nos genes de reparo do DNA são
esporádico em humanos (APC>70%; p53>60% e K-ras>40%) representativas do HNPCC. De acordo com Edelmann et
e em CCR hereditário PAF (APC) e HNPCC (MMR) 11 serão al. 7 7/22 (32%) camundongos MLH1 +/- e 13/18 (72%) dos
descritos a seguir. camundongos MLH1-/- desenvolveram tumores, contra 1/20
Os animais APCmin são geneticamente modificados, que (5%) dos sem a mutação. Além disso, também observaram
apresentam uma mutação no gene APC. A sigla “min” significa que a sobrevida dos animais foi menor nos animais MLH1-/-
múltiplos neoplasmas intestinais, e essa é mutação autossômica do que nos animais MLH1+/-, 7 e 9,8 meses, respectivamente.
dominante, que em homozigose é letal aos animais. Os animais Dentre os modelos geneticamente modificados, aquele
heterozigotos para a mutação desenvolvem importantes que melhor representa o CCR hereditário são os animais APCmin,
quadros anêmicos aos 60 dias de vida e desenvolvem tumores nos quais observa-se a formação de tumores intestinais. Os
em intestino grosso e delgado. Assim como ocorre nos casos outros mutantes, somente se tornam modelos representativos,
de PAF, os animais APCmin também desenvolvem adenomas quando é feita a associação de dois ou mais tipos de mutação,
colorretais, porém morrem aos 120 dias de vida27. ou a associação de uma mutação com a indução por um
Animais knockout para o gene p53 raramente agente exógeno, como a dieta, por exemplo. Todos os modelos
desenvolvem tumores colorretais. Reed et al.21 relataram, apresentados, tanto induzidos por agente exógenos, quanto
em 2008, que os animais p53 knockout não desenvolveram os geneticamente modificados, apresentam vantagens e
neoplasias colorretais; porém, a associação de mutações APCmin desvantagens (Tabela 1) para o estudo da carcinogênese
e p53 knockout promoveu aumento no número de criptas colorretal. Entretanto, alguns deles como a indução tumoral
aberrantes, quando comparada com animais APCmin. Além pelo DMH e os animais APCmin mostram-se mais adequados
disso, em 2008, Hu et al.10 relataram que uma associação de para a pesquisa devido a sua capacidade de desenvolverem
animais p53 knockout com o indutor tumoral AOM foi eficiente neoplasias colorretais, sem que haja a necessidade de associação
na indução de carcinogênese no cólon dos animais, além de de dois ou mais métodos de indução.
potencializar a ação do AOM. O mesmo também pode ser

TABELA 1 – Modelos animais usados para estudos de carcinogênese colorretal com suas principais vantagens e desvantagens

Modelo
Tipo de CRC Vantagens Desvantagens Referências
animal
Ainda não foram descritas quais as mutações induzidas
Western Indução de carcinogênese em intestino
Esporádico pela dieta. Poucos animais desenvolvem lesões neoplásicas 17, 28
Diet delgado, ceco e cólon proximal.
e o tempo de desenvolvimento é longo.
Capaz de fazer metástase.
Indutor indireto.
DMH Esporádico Induzdesdeoadenomaatéosadenocarcinomas. 23
Promove toxicidade hepática.
Alto grau de especificidade para o intestino.
Indutor direto. Mais caro que o DMH.
AOM Esporádico 4
Alto grau de especificidade para o intestino. Promove toxicidade hepática.
Esporádico e
APC Bons para o estudo de CCR hereditário (PAF). Animais morrem com 120 dias. 27
Hereditário (PAF)
Potencializa a ação de outros genes ou A inibição da expressão do gene, isoladamente, não foi
P53 Esporádico 21
indutores tumorais. capaz de induzir a carcinogênese colorretal.
Hiperplasia e presença de criptas aberrantes. Não desenvolvem tumores, somente lesões pré-neoplásicas.
K-ras Esporádico Potencializa a tumorigênese de outras Necessária a associação com outras mutações e/ou 9, 15
mutações. indutores.
Bons para o estudo de CCR hereditário
MMR Hereditário(HNPCC) Maior quantidade de tumores em intestino delgado. 7, 15
(HNPCC).

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Artigo de Revisão

DISCUSSÃO 13. Lahouar L, Ghrairi F, Arem A El, Sghaeir W, Felah M El, Salem H Ben, et
al. Attenuation of histopathological alterations of colon, liver and lung
by dietary fibre of barley Rihane in azoxymethane-treated rats. Food
Os modelos animais são importantes para estudos do Chem [Internet]. Elsevier Ltd; 2014;149:271-6. Available from: http://
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preventivos e tratamentos. Como mostrado, alguns modelos 2015;21(31):9262-72.Availablefrom:http://www.pubmedcentral.nih.gov/
individuais são representativos da CRC em seres humanos e articlerender.fcgi?artid=4541379&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
considerados modelos animais bons para esse tipo de estudo. 15. Luo F, Brooks DG, Ye H, Hamoudi R, Poulogiannis G, Patek CE, Winton DJ,
Arends MJ. Conditional expression of mutated K-ras accelerates intestinal
No entanto, nota-se que a associação de pelo menos dois
tumorigenesis in Msh2-deficient mice. Oncogene. 2007 26:4415-4427.
métodos de indução de carcinogênese colorretal é necessária 16. Luo F, Brooks DG, Ye H, Hamoudi R, Poulogiannis G, Patek CE, Winton DJ,
para a maioria dos modelos. Isso se deve ao fato de que o Arends MJ. Mutated K-ras(Asp12) promotes tumorigenesis in Apc(Min)
câncer de cólon é doença multifatorial que se desenvolve pela mice more in the large than the small intestines, with synergistic effects
presença de múltiplos fatores, tanto genéticos como ambientais. between K-ras and Wnt pathways. Int J ExpPathol. 2009;90:558-574.
17. Newmark HL, Yang K, Kurihara N, Fan K, Augenlicht LH, Lipkin M.
Western-style diet-induced colonic tumors and their modulation by
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