ÍNDICE

Lista de abreviaturas……………………………………………………………………..3

Resumo…………………………………………………………………………………..4

Abstract…………………………………………………………………………………..6

Introdução………………..………………………………………………………………8

Materiais e métodos…….………………………………………………………………10

Conceitos….……………………………………………………………………………11

Epidemiologia.………………………………………………………………………….15

Fisiopatologia/Etiopatogenia...…………………………………………………………17

Manifestações clínicas.…………………………………………………………………28

Fatores protetores e de risco…………………………………………………………….30

Relação entre a aterosclerose e a demência…..…………………………………………40

Discussão e Conclusão….………………………………………………………………43

Agradecimentos……..….………………………………………………………………46

Referências bibliográficas………………………………………………………………47

2
LISTA DE ABREVIATURAS

ABC1 - ATP binding cassette transporter 1

ApoAI - Apolipoproteína AI

ApoB - Apolipoproteína B

APOE – Apoliproteína E

APP - Amyloid precursor protein

ATS - Aterosclerose

CADASIL - Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and

Leukoencephalopathy

DA – Doença de Alzheimer

DSM-5 - Diagnostic and Stastical Manual of Mental Disorders 5

DV- Demência vascular

HDL - high density lipoprotein

LDL - Low density lipoproteins

MeSH - Medical Subject Headings

MODY - maturity onset diabetes of the young

OMS - Organização Mundial de Saúde

PCR - proteína C-reativa

PS-1 - presenilina 1

PS-2 - presenilina 2

VCAM-1 - Vascular cell adhesion molecule 1

3
RESUMO

Introdução: O aumento progressivo da esperança média de vida, responsável pelo

envelhecimento da população, tem promovido o crescimento da prevalência de doenças

crónicas e cardiovasculares, como são exemplo a demência e a aterosclerose (ATS),

respetivamente. Nos últimos anos, a hipótese de existir uma relação entre a ATS e a

demência tem sido alvo de discussão. A sua comprovação seria ideal para investigar a

probabilidade da terapêutica da ATS constituir um recurso capaz de atrasar a progressão

da patologia demencial, ou mesmo, uma solução para a sua incurabilidade. A elaboração

da presente dissertação teve como principal objetivo a averiguação literária de uma

possível relação entre a ATS e a demência.

Métodos: O motor de busca PubMed, disponibilizado pela National Library of Medicine,

foi utilizado para pesquisa de múltiplos artigos, após a introdução de uma combinação de

diferentes palavras-chave. Também se procedeu à leitura de alguns livros relacionados

com o tema em questão.

Resultados: A doença de Alzheimer (DA) é o tipo de demência mais frequentemente

diagnosticado. As placas senis e as tranças neurofibrilhares constituem as alterações

histopatológicas típicas desta doença. A demência vascular (DV) é o segundo tipo mais

comum de demência. Apresenta uma subclassificação, de acordo com o mecanismo

fisiopatológico subjacente. As doenças vasculares que se associam à DV são a doença de

pequenos vasos, a ATS das artérias cerebrais e a microangiopatia amilóide cerebral. A

formação das placas ateroscleróticas, características da ATS, é melhor explicada pela

Hipótese de Resposta à Lesão. Para além da idade, também a genética e o ambiente

constituem fatores de risco das patologias demencial e aterosclerótica. Relativamente à

relação entre a ATS e a demência, apesar de algumas controvérsias, a maioria dos estudos

corrobora essa hipótese.

4
Discussão e conclusão: Tanto a demência como a ATS se relacionam com o

envelhecimento e partilham diversos fatores de risco, o que sugere um mecanismo

subjacente comum, e portanto, uma relação entre ambas. A comunidade científica cada

vez mais acredita que essa relação é válida, pois grande parte dos estudos comprova que

a ATS aumenta o risco de desenvolvimento de demência, sobretudo se intracraniana ou

carotídea. A necessidade de obter mais e melhor informação neste âmbito é indiscutível.

PALAVRAS-CHAVE

Demência, Doença de Alzheimer, Demência Vascular, Aterosclerose, Epidemiologia,

Fisiopatologia, Fatores de risco, Envelhecimento

5
ABSTRACT

Introduction: The gradual increase in the average life expectancy, responsible for the

aging population, has been promoting prevalence growth of chronic and cardiovascular

disease, as for example, dementia and atherosclerosis (ATS), respectively. In recent years,

the hypothesis that there is a relationship amongst ATS and dementia has been under

discussion. Its proof would be ideal and necessary to investigate ATS therapy probability

of being a resource capable of delaying demential pathology progression, or even, a

solution to its incurability. The preparation of this dissertation aimed to a literary

investigation of a possible relationship between atherosclerosis and dementia.

Methods: PubMed, provided by National Library of Medicine, was used to search and

further reading of multiple articles, after introducing a combination of different keywords.

Reading some books related to the subject was also carried out.

Results: Alzheimer’s disease (DA) is the most frequently diagnosed type of dementia.

The senile plaques and neurofibrillary tangles constitute the common histopathologic

alterations of this disease. Vascular dementia (DV) is the second most common type of

dementia. It presents a subclassification according to the underlying pathophysiological

mechanism. The vascular diseases associated to DV are small vessel disease, cerebral

arteries ATS and cerebral amyloid microangiopathy. Atherosclerotic plaques formation,

typical of ATS, is best explained by the Response-to-Injury Hypothesis. In addition to

age, genetics and environment are also risk factors for demential and atherosclerotic

pathologies. Regarding the relationship between ATS and dementia, despite some

controversies, most studies corroborate this hypothesis.

Discussion and conclusion: Both dementia and atherosclerosis relate to aging and share

several risk factors together, suggesting a common underlying mechanism, and therefore,

6
a relationship amongst them. The scientific community increasingly believe that this

relationship is valid because most of the studies proves that ATS raises the risk of

developing dementia, especially if intracranial or carotideal. The need for more and better

information in this field is unquestionable.

PALAVRAS-CHAVE

Dementia, Alzheimer’s disease, Vascular dementia, Atherosclerosis, Epidemiology,

Physiopathology, Risk Factors, Aging

7
INTRODUÇÃO

Ao longo das décadas o conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos

subjacentes à demência evoluiu consideravelmente. A primeira noção de demência surge

no período Greco-Romano, assim que Hipócrates e Pitágoras relatam sintomas de perda

de memória e os relacionam com o envelhecimento.1 Contudo, o século XIX foi crucial

para o desenvolvimento do conceito da respetiva doença. Jean Etienne Esquirol foi um

dos pioneiros a formular a definição de demência: “uma doença cerebral…caracterizada

pelo comprometimento da sensibilidade, inteligência e interesse”.2 Atualmente, este

distúrbio é considerado uma síndrome caracterizada não só pelo declínio progressivo da

função cognitiva e memória, mas também pela deterioração da linguagem, praxia,

perceção visual e função executiva.3

A demência é uma entidade nosológica que tem vindo a sofrer constantes

alterações relativamente à sua classificação e divisão em diferentes tipos.3 A DA e a DV

pertencem ao grupo de demências mais frequentemente observado na prática clínica.3,4

Em 1906, Alois Alzheimer, psiquiatra alemão, descreve pela primeira vez um caso de

DA. A identificação deste tipo particular de demência resultou numa melhor compreensão

do declínio cognitivo senil, e os conceitos apresentados até então, são ainda hoje

fundamentais na realização de projetos de investigação.5 A história da DV surge alguns

anos mais cedo, após a composição do livro “Psychiatrie” por Emil Kraepelin, em 1896.1

Apesar de múltiplos critérios de diagnóstico, esta patologia apresenta uma

subclassificação de acordo com a doença cerebrovascular em causa, dificultando o

diagnóstico clínico.6

O risco de uma pessoa desenvolver uma demência é influenciado por diversos

fatores de risco, passíveis de serem modificados, ou não, pela alteração do estilo de vida

de um doente. Entre eles, a idade é aquele que mais consistentemente se relaciona com o

8
processo demencial. Por oposição, existem alguns fatores que suscitam controvérsia

relativamente à probabilidade de favorecerem o aparecimento de demência, como

constitui exemplo a doença aterosclerótica.7 A ATS é descrita como uma doença

inflamatória da íntima dos vasos arteriais de grande e médio calibre, com principal origem

na presença de níveis elevados de low density lipoproteins (LDL).8 Diversos autores

defendem uma relação entre o referido fenómeno e o processo demencial, enquanto outros

a negam.

Com a elaboração da presente dissertação pretender-se-á abordar o tema

“Aterosclerose e o envelhecimento” e articulá-lo com a patologia demencial. O objetivo

primário da referida dissertação basear-se-á na pesquisa literária de uma possível relação

entre o processo aterosclerótico e a demência, ou na negação da mesma. Como objetivos

secundários tentar-se-á perceber de que forma surge essa correlação, caso se comprove a

sua existência, e se ocorre de forma igualitária entre a DA e as DV.

O progressivo aumento da esperança média de vida tem vindo a permitir uma

população mais envelhecida. Esse facto promove um crescimento da prevalência das

doenças crónicas (como as demências) e cardiovasculares (como a ATS).9 As demências,

de forma geral, são incuráveis, resultando em incapacidade, dependência, aumento da

mortalidade e deterioração da qualidade de vida do doente e respetivos familiares.3,7 Por

sua vez, o tratamento ideal para a ATS é a prevenção, através do controlo dos fatores de

risco.10 Assim, o estudo da relação entre o processo aterosclerótico e demencial assume

um papel importante, sobretudo se se vier a demonstrar que a prevenção da aterosclerose

previne simultaneamente, a síndrome demencial. Para além disso, uma síntese das

conclusões obtidas até então, relativamente ao tema em questão, permitirá a construção

de bases sólidas de conhecimento para a realização de novas investigações e descobertas

nesse campo.

9
MATERIAIS E MÉTODOS

A elaboração da respetiva dissertação teve por base uma pesquisa no motor de

busca PubMed, pertencente à base de dados de referência Medline, disponibilizado pela

National Library of Medicine.

Os artigos incluídos na revisão de literatura sobre o tema em questão foram

obtidos através de uma combinação de palavras-chave, (especificamente

“Atherosclerosis”, “Dementia”, “Alzheimer’s disease”, “Vascular dementia” e “Risk

Factors”), de acordo com a lista do Index Medicus, Medical Subject Headings (MeSH).

O critério de seleção utilizado foi a preferência de artigos baseados na espécie

humana, ao invés de outras espécies animais. A data de publicação dos diversos artigos

não foi delimitada temporalmente (optando-se, contudo, pela leitura dos artigos mais

recentes) e todo o tipo de artigo (revisão, científico, ensaio clínico,…) foi integrado na

pesquisa.

Enquanto critério de exclusão inicial utilizou-se a informação obtida através da

leitura do título e resumo de cada artigo e, posteriormente, através da leitura integral dos

mesmos, tendo em conta a inadequação do conteúdo face ao tema do projeto.

10
CONCEITOS

A distinção entre um ligeiro compromisso cognitivo e a demência nem sempre é

determinada facilmente, uma vez que o primeiro se trata de uma transição entre o

envelhecimento natural e a própria demência.11 Segundo o atual Diagnostic and Stastical

Manual of Mental Disorders 5 (DSM-5), o termo “demência”, definido pelo antigo DSM-

IV, foi substituído por “perturbação neurocognitiva”, que por sua vez pode ser

classificada como minor, quando os doentes ainda se mantêm independentes nas

atividades de vida diárias, ou major, quando os indivíduos perdem na íntegra a sua

independência (este último, considerado a verdadeira demência). Os recentes critérios de

diagnóstico das perturbações neurocognitivas (Tabela 1) centralizam-se menos na perda

de memória (com exceção dos da DA), permitindo abranger outras alterações cognitivas

pelas quais se pode iniciar uma patologia demencial.12

11
 Critérios de diagnóstico das perturbações neurocognitivas

1) Défices cognitivos em 1 ou múltiplos domínios:

Perturbação amnésia, afasia, apraxia, agnosia, défices executivos.

Neurocognitiva 2) Impacto funcional com perda total da independência do doente

Major para as atividades de vida diárias.

3) Os défices não ocorrem exclusivamente durante episódios de

delirium ou outra perturbação psiquiátrica.

1) Défices cognitivos menos marcados em 1 ou múltiplos

Perturbação domínios: amnésia, afasia, apraxia, agnosia, défices executivos.

Neurocognitiva 2) Impacto funcional com perda parcial da independência do

Minor doente para as atividades de vida diárias.

3) Os défices não ocorrem exclusivamente durante episódios de

delirium ou outra perturbação psiquiátrica.

Tabela 1: Critérios de diagnóstico de perturbação neurocognitiva major e minor

segundo o DSM-5.12

A DA apenas pode ser diagnosticada definitivamente post mortem, em autópsia,

através da identificação dos marcadores histológicos característicos desta doença.

Contudo, um diagnóstico clínico pode sempre ser efetuado durante a vida de um doente,

quando se reúnem indícios suficientes para se colocar em causa essa hipótese de

diagnóstico.3 Para tal, foram formulados critérios de diagnóstico (Tabela 2) recentemente

atualizados na redação do DSM-5.12

12
 Critérios de diagnóstico da DA

DA possível Mutação genética

Todos os 3:

• Distúrbio da memória associado a outro

DA provável transtorno cognitivo;

DA possível • Declínio progressivo;

• Ausência de outro transtorno psiquiátrico que

explique os sintomas.

Tabela 2: Critérios de diagnóstico da DA segundo o DSM-5.12

O conceito de DV é elaborado nos finais dos anos 80 com o objetivo de identificar

qualquer quadro demencial que se desenvolvesse num contexto de patologia

cerebrovascular.13 Os critérios de diagnóstico de DV utilizados no início da década de 90

revelaram-se pouco abrangentes, uma vez que não incluíam como parâmetros

diagnósticos os défices cognitivos resultantes de lesões vasculares cerebrais, como por

exemplo, a disfunção executiva ou lentificação psicomotora.14 Com o avanço do

conhecimento, houve a necessidade de reformular o conceito prévio, optando-se pela

designação de compromisso cognitivo vascular para definir e integrar qualquer alteração

cognitiva ou manifestação clínica decorrente da doença vascular cerebral subjacente.15

Considerando o atual DSM-5, a memória já não é um critério de diagnóstico obrigatório,

13
uma vez que esta patologia demencial se pode inaugurar através de outras manifestações

clínicas (Tabela 3).12

Critérios de diagnóstico da DV

1) Cumprimento dos critérios diagnósticos para perturbação

neurocognitiva major ou minor.

2) Características clínicas consistentes com uma etiologia vascular, tal

como sugerido por qualquer um dos seguintes:

• o início dos défices cognitivos encontra-se temporalmente

DV relacionado com um ou mais eventos cerebrovasculares;

(major ou • evidências de declínio observadas essencialmente na atenção

minor) complexa (incluindo a velocidade de processamento) e função

executiva.

3) Há evidências da presença de doença cerebrovascular através da

história clínica, exame objetivo e/ou neuroimagem consideradas

suficientes para dar conta dos défices neurocognitivos.

4) Os sintomas não são melhor explicados por outra doença cerebral

ou doença sistêmica.

Tabela 3: Critérios de diagnóstico da DV, segundo o DSM-5.12

Por fim, de realçar que a aterosclerose é uma doença vascular degenerativa que

compromete principalmente, os vasos de médio e grande calibre,16 resultando de uma

acumulação lipídica e fibrótica e de um processo inflamatório.17

14
EPIDEMIOLOGIA

Demência

A crescente melhoria dos cuidados prestados pelos serviços de saúde e os avanços

da medicina preventiva têm permitido um aumento da esperança média de vida.

Consequentemente, em todo o mundo se verifica uma mudança nos dados

epidemiológicos de múltiplas doenças, reconhecendo-se a patologia demencial como uma

das ameaças com maior impacto na população mundial, atualmente.14

A demência no geral raramente surge na idade jovem, desenvolvendo-se com

maior frequência após os 50 anos de idade. Cerca de 1% da população com idades

compreendidas entre os 60 e os 65 anos sofrem desta doença, verificando-se um aumento

para 10-35% nos doentes com idade superior a 85 anos3 e para 40% naqueles com idade

superior a 90 anos.18

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que cerca de 35,6 milhões de

pessoas sofrem de demência, objetivando um número claramente superior para 2050.14

Antecipa-se um incremento linear da prevalência nos países desenvolvidos, mas um

aumento exponencial da mesma, nos países em desenvolvimento.19 Assim, caso se

mantenha o progressivo envelhecimento da população mundial, prevê-se que em 2040,

cerca de 71 % dos casos de demência ocorram nos países em desenvolvimento. A

apreciação da prevalência da demência varia nos diferentes países subdesenvolvidos,

possivelmente, devido a diferenças na estrutura etária da população, nos fatores genéticos

ou estilos de vida. A média da prevalência numa população com 65 anos ou mais, que

habita num país em desenvolvimento é de 5.3%.7 Em Portugal os dados estatísticos

revelam uma prevalência de 1.13%, como é possível observar no Dementia in Europe

Yearbook 2006 (http://www.alzheimer-europe.org/Publications/Dementia-in-Europe-

Yearbooks).

15
 O distúrbio neurocognitivo major degenerativo é o tipo de patologia demencial

mais frequente, sendo a DA, a demência mais comummente diagnosticada,4,7 tanto em

países desenvolvidos como subdesenvolvidos.7 Este tipo de patologia é responsável por

cerca de 50% dos casos de demência,3 prevendo-se uma quadruplicação da sua

prevalência em 2050, como é descrito no recente relatório publicado pela Alzheimer’s

Disease International (http://www.alz.co.uk/research/world-report-2011). Os referidos

dados implicam uma sobrecarga não só em termos socioeconómicos, mas também em

termos de sofrimento e deterioração da qualidade de vida dos doentes e seus respetivos

familiares.20 O segundo tipo de demência mais frequentemente diagnosticado é a DV,6,7

que corresponde a pelo menos 20% dos doentes com diagnóstico de demência.14

Aterosclerose

A ATS envolve todo o organismo, afirmando-se sabiamente, que se trata de uma

doença omnipresente.21 Na sua definição consta o envolvimento e predileção pelos

médios e grandes vasos arteriais,22 sendo estudada como uma causa subjacente à maioria

das doenças cardiovasculares (como são exemplo a doença arterial coronária, a gangrena

isquémica, os aneurismas da aorta abdominal, a insuficiência cardíaca e o acidente

vascular cerebral).23 A referida patologia encontra-se relacionada com o envelhecimento,

uma vez que a sua incidência aumenta exponencialmente após os 45 anos de idade.9

No mundo ocidental, a ATS é responsável por cerca de 50% de todas as mortes

provocadas por enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral.17 Porém, países

como o Japão apresentam baixa prevalência de ATS apesar do envelhecimento, o que

sugere o envolvimento de fatores genéticos e ambientais.9

16
FISIOPATOLOGIA/ETIOPATOGENIA

Demência de Alzheimer

Os mecanismos neuropatológicos implícitos na DA integram, em termos

microscópicos, a formação de lesões cerebrais positivas (placas senis, tranças

neurofibrilhares, microangiopatia amilóide cerebral, respostas gliais) e negativas (perda

neuronal e sináptica).24

As placas senis são constituídas por proteína β-amilóide solúvel, um peptídeo com

origem após proteólise da amyloid precursor protein (APP), isto é, da proteína precursora

β-amilóide. Duas vias foram determinadas para esclarecer o processo de produção da

proteína β-amilóide: a via amiloidogénica, que culmina com a geração de proteína β-

amilóide e a via antiamiloidogénica, na qual se previne a formação da mesma (Figura

1).25

Figura 1: Via amiloidogénica e antiamiloidogénica. (Adaptado de Haass C, Kaether C,

Thinakaran G, Sisodia S., 2012).

17
A primeira inicia-se com a atividade da β-secretase sobre o domínio extracelular da APP

e termina com a ação da γ-secretase, obtendo-se assim, dispersos no plasma e líquido

cerebroespinhal, a proteína β-amilóide e o domínio intracelular da própria. Na via

antiamiloidogénica não ocorre a produção de proteína β-amilóide, uma vez que a

clivagem é realizada pela α-secretase na porção média do peptídeo precursor.24,25,26 Na

DA há uma persistência da via amiloidogénica com deposição cerebral microvascular de

proteína β-amilóide de 40 e 42 aminoácidos, induzindo uma inflamação mediada por

citocinas e quimiocinas nas células neuronais, da glia e do endotélio.27 A coloração com

Vermelho do Congo e a impregnação com prata permitem identificar as placas senis, que

se podem classificar, segundo alguns autores, em primitivas: presença de neurite sem

acumulação de proteína β-amilóide; clássicas: core central denso, constituído pela

proteína β-amilóide e envolvido por neurite; e compactas: deposição de proteína β-

amilóide na ausência de neurite.28,29 Contudo, uma classificação morfológica mais prática

é preferida por outros autores, que fazem a distinção entre placas de core denso,

compostas por uma massa central de proteína β-amilóide e um processo de neurite em

redor da mesma, e as placas difusas, nas quais não se observa a coloração pelo Vermelho

do Congo ou prata, nem a presença de uma massa central ou alterações típicas de

neurite.30,31 As placas de core denso associam-se à ativação de astrócitos e células da

micróglia e também, perda neuronal e sináptica, revelando-se deletérias para a

manutenção das funções cerebrais, tendo sido observadas com maior frequência em

doentes com DA. Pelo contrário, as placas difusas são maioritariamente encontradas no

cérebro de vários idosos com cognição intacta.24 A deposição da proteína β-amilóide no

tecido cerebral é realizada de forma sequencial e hierarquizada, identificando-se cinco

estádios: no estádio I encontram-se depósitos de proteína β-amilóide exclusivamente no

neocórtex; no estádio II há uma expansão adicional para o córtex entorrinal, hipocampo,

18
amígdala, ínsula e córtex cingulado; no estádio III existe um envolvimento dos núcleos

subcorticais, como o estriado, os núcleos colinérgicos basais do prosencéfalo, o tálamo,

o hipotálamo e a substância branca; o estádio IV apresenta envolvimento do tronco

cerebral, nomeadamente do núcleo rubro, substância nigra, formação reticular da medula

alongada e colículos superiores e inferiores; finalmente, no estádio V, verifica-se a afeção

da ponte e cerebelo.32 De salientar que a deposição de proteína β-amilóide no isocórtex

associativo é muito mais pronunciada em relação às restantes estruturas previamente

mencionadas.24

As tranças neurofibrilhares, uma outra alteração histológica característica da DA,

resultam da hiperfosforilação da proteína tau e consequente agregação intraneuronal da

mesma. A tau é uma proteína presente nos axónios das células neuronais que se liga aos

microtúbulos, no sentido de se obter estabilização celular. Na DA a tau hiperfosforilada

desconecta-se dos microtúbulos e acumula-se no compartimento somatodendrítico em

forma de filamentos cruzados que assumem, posteriormente, uma conformação em

tranças.24,30,31 Também as tranças neurofibrilhares foram submetidas a uma divisão em

seis estádios de acordo com o padrão de progressão: no estádio I ocorre um primeiro

envolvimento do córtex entorrinal; seguidamente, no estádio II e III observa-se o

atingimento da região hipocampal; no estádio IV as tranças neurofibrilhares acumulam-

se na amígdala e tálamo; por fim, no estádio V há dispersão das lesões pelo córtex

associativo e no estádio VI, pelo córtex motor, sensitivo e visual primários.33

A microangiopatia amilóide cerebral é um termo utilizado para descrever a

deposição de proteína β-amilóide nos vasos nutritivos do cérebro (sobretudo capilares

corticais, artérias leptomeníngeas, entre outras arteríolas),30 junto à membrana basal ou à

camada muscular lisa.34 Esta doença vascular encontra-se presente em cerca de 80% dos

19
doentes com DA e, se severa, pode provocar a formação de hemorragias cerebrais

fatais.24,30

No decurso do aparecimento dos depósitos de proteína β-amilóide e da formação

das tranças neurofibrilhares, o cérebro defende-se através da indução de respostas gliais,

pela ativação de células da micróglia e astrócitos.29,35

Com a evolução da doença, os mecanismos de defesa cerebrais são ultrapassados

pela persistência das lesões, ocorrendo perda neuronal e sináptica. A perda neuronal é o

principal acontecimento patológico associado à atrofia cerebral.24

Relativamente ao aspeto macroscópico, a DA provoca no cérebro dos doentes uma

atrofia cortical predominante nos lobos temporais, com aparente alargamento dos

ventrículos laterais. O córtex sensitivo, motor e visual primários são menos afetados pela

doença neurodegenerativa. As alterações podem ser observadas numa ressonância

magnética.36

Demência Vascular

O suprimento sanguíneo cerebral é imprescindível à integridade funcional e

estrutural do cérebro. Qualquer alteração a esse nível provocaria um declínio na função

cognitiva.14 A subclassificação da DV, já referida anteriormente, vai depender do tipo de

alteração encontrada, isto é, varia consoante o tipo de patologia vascular subjacente.6

As doenças vasculares que com maior frequência se associam à DV são a doença

de pequenos vasos, a ATS das artérias cerebrais e a microangiopatia amilóide cerebral

(descrita anteriormente). A prevalência da patologia vascular aumenta com a idade, logo

é expectável que a terceira idade seja mais afetada.37 A doença de pequenos vasos engloba

1) a aterosclerose de pequenos vasos arteriais, 2) a lipohialinose, resultante da deposição

20
assimétrica de hialina e fibrose nas artérias de pequeno calibre, e 3) a arterioloesclerose,

que descreve um espessamento concêntrico dos depósitos de hialina na parede das

arteríolas, com consequente estenose. A ATS, que será referida posteriormente, é uma

doença degenerativa que afeta principalmente vasos de médio e grande calibre. No

cérebro, o círculo de Willis encontra-se frequentemente envolvido por este processo.16

Como consequência do desenvolvimento das patologias vasculares mencionadas

poderão surgir lesões cerebrais, das quais se destacam o enfarte cerebral, a hemorragia

cerebral e as lesões de matéria branca. O enfarte cerebral é motivado por um suprimento

sanguíneo cerebral insuficiente, no qual se observa uma necrose do parênquima

encefálico. Os de maiores dimensões (> 15-20mm3) são causados apenas pela doença

aterosclerótica; os enfartes lacunares (5-15mm3) tanto podem ter origem numa doença de

pequenos vasos, como também num processo aterosclerótico; os microenfartes (< 5mm3),

por sua vez, tanto são causados pela microangiopatia amilóide cerebral, como pela doença

de pequenos vasos ou ATS. Uma outra lesão, a hemorragia cerebral, define-se pelo

extravasamento de sangue para o interior do parênquima após rutura de vaso sanguíneo,

com diâmetro superior a 10mm (denominando-se de microhemorragia quando o diâmetro

for inferior a 10mm). Se de grandes dimensões e com deslocamento ou compressão de

estruturas cerebrais, a hemorragia pode tornar-se fatal. Embora a doença de pequenos

vasos e a microangiopatia amilóide cerebral permitam a formação de hemorragias

cerebrais, também a ATS, ainda que muito excecionalmente, pode provocar a referida

lesão encefálica. Por último, as lesões de matéria branca, também denominadas de

leucoaraiose após visualização das mesmas num exame imagiológico, representam

alterações não necróticas da substância branca, sendo exemplo a desmielinização, a perda

axonal, a astrogliose e a ativação da microglia. Este tipo de lesão é desencadeada

maioritariamente por doença de pequenos vasos.16,37

21
 Considerando as patologias vasculares descritas e consequente desenvolvimento

de lesões cerebrais, a DV assume assim, uma subdivisão com base no tipo de alterações

implícitas. No sentido de simplificar, podem-se classificar as formas esporádicas de DV

em dois grandes subtipos: 1) a DV pós-enfarte cerebral (cuja classificação se encontra

descrita na Tabela 4) e 2) a DV isquémica subcortical, que compreende o estado lacunar

e a doença de Binswanger.13

Classificação da DV pós-enfarte cerebral

Tipo de enfarte cerebral Natureza Dimensões

Único Isquémico Grande enfarte

Múltiplo Hemorrágico Enfarte Lacunar

Estratégico Microenfarte

Tabela 4: Classificação da DV pós-enfarte, de acordo com o tipo, a natureza e as

dimensões do enfarte cerebral.13,16

A demência por enfarte único, também designada por pós-acidente vascular

cerebral, resulta de uma oclusão arterial de grande calibre,13 que desencadeia lesões da

matéria branca, perda axonal ou mesmo atrofia do tecido cerebral.34 Há autores que

distinguem a demência pós-acidente vascular cerebral único precoce e tardia, sendo que

a primeira retrata os casos cujo processo demencial se desenvolve imediatamente após o

episódio de enfarte único, e a segunda quando o mesmo acontece depois de três meses do

evento vascular cerebral.4

22
 A demência por multienfartes, decorrente da oclusão de diversas arteríolas e

artérias de médio e grande calibre, pode apresentar no tecido cerebral microenfartes,

enfartes lacunares e/ou grandes extensões de enfartes múltiplos.14 Os enfartes podem ser

motivados principalmente pela doença aterosclerótica do círculo de Willis, fenómenos

embólicos e ainda, doença dos pequenos vasos.37

A oclusão de uma pequena artéria localizada numa determinada região cerebral

crucial para o desempenho de funções cognitivas (como o tálamo e o lobo frontal) pode

desencadear um processo demencial por enfarte estratégico.13 Neste caso, as doenças

vasculares subjacentes são a ATS e a doença de pequenos vasos.37

O enfarte isquémico ocorre perante condições que perpetuam uma hipoperfusão

cerebral, como a insuficiência cardíaca severa, a hipotensão e a oclusão carotídea (por

fenómenos ateroscleróticos).16 Progressivamente, surge DV com necrose laminar cortical

e enfartes da matéria branca.14

O enfarte hemorrágico é também considerado uma causa subjacente à DV. As

hemorragias lobares acontecem em vasos com angiopatia amilóide,14 enquanto a rutura

das artérias lenticuloestriadas se encontra associada a doença de pequenos vasos Mais

raramente, a aterosclerose pode precipitar uma hemorragia, se houver rutura de um

aneurisma aterosclerótico.16 O desenvolvimento de um processo demencial dependente

de uma hemorragia é pouco frequente, exceto nas microhemorragias corticais e

subcorticais múltiplas associadas a hipertensão arterial.34

A demência vascular isquémica subcortical resulta da lesão de pequenos vasos,

promovendo a formação de lacunas.13 O estado lacunar caracteriza-se pela presença de

múltiplos enfartes de pequenas dimensões, localizados a nível subcortical.34

23
 A doença de Binswanger, uma encefalopatia vascular subcortical, surge num

contexto de doença de pequenos vasos (sobretudo a arterioloesclerose e a lipohialinose)

associada a hipertensão arterial sistémica. As lesões cerebrais frequentemente

encontradas são a desmielinização e a perda axonal, que tal como o nome indica, não

afetam o córtex.37

As formas hereditárias de DV são raras, sendo a Cerebral Autosomal Dominant

Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) a mais

frequentemente observada na população geral. A CADASIL é uma doença causada por

uma mutação no gene Notch 3 no cromossoma 19, favorecendo a acumulação de material

granular osmiofílico nas células vasculares e perivasculares. As respetivas alterações

associam-se a extensa leucoaraiose e enfartes lacunares.38

Aterosclerose

Em 1970, surge na comunidade médica a existência de uma provável relação entre

a aterosclerose e o excesso de lípidos na circulação sanguínea, motivada pelos diferentes

estudos realizados até então. O conhecimento da fisiopatologia do processo

aterosclerótico tem assim, evoluído desde o último século. As evidências atuais

demonstram uma interação de fatores genéticos, ambientais e inflamatórios e um

envolvimento de mecanismos extremamente complexos na génese da referida doença.9

Historicamente, foram elaboradas duas teorias relativas ao processo

aterosclerótico: uma enfatiza a proliferação celular da íntima dos vasos arteriais em

resposta à lesão endotelial, enquanto a segunda descreve a organização e formação

repetida de trombos. A perspetiva contemporânea da aterogénese prefere uma terceira

teoria: a Hipótese de Resposta à Lesão, que incorpora ideias precedentes e é modificada

à medida que se atualizam os conhecimentos. A referida hipótese salienta uma inflamação

24
crónica da parede das artérias envolvidas no processo em causa, em resposta a uma lesão

endotelial.39 A resposta inflamatória é mediada por alterações funcionais das células

endoteliais, linfócitos T, macrófagos derivados de monócitos e células do músculo liso.9

O primeiro incidente responsável pelo início do processo aterosclerótico é a lesão

endotelial crónica ou repetitiva. A mesma pode resultar de qualquer tipo de dano, sendo

contudo, a hipertensão arterial e a hipercolesterolémia, as principais etiologias de

disfunção endotelial.39 O endotélio é uma barreira seletivamente permeável que se dispõe

entre o sangue e os tecidos. A zona de ramificação ou curvatura de um vaso é a principal

região de formação da lesão endotelial, com consequente aumento da permeabilidade a

macromoléculas, como as LDL.22,39 Quanto maiores os níveis de LDL circulante, maior

a sua acumulação na matriz subendotelial dos locais iniciais da lesão aterosclerótica.23

Após a disfunção endotelial surge uma segunda fase responsável pela continuação

do processo aterosclerótico, na qual se verifica a indução de uma resposta inflamatória.17

As LDL acumuladas na íntima do vaso arterial sofrem metabolização enzimática e

oxidação não enzimática, com consequente libertação de fosfolípidos capazes de ativar

as células endoteliais.23 Para além disso, as LDL diminuem também os valores de óxido

nítrico, um gás com propriedades vasodilatadoras e anti-aterogénicas.17 Uma vez

ativadas, as células endoteliais expressam múltiplas moléculas pró-inflamatórias,

nomeadamente fatores de adesão, que se conectam aos leucócitos.17,23 Em particular, a

vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), promove a ligação e marginalização de

monócitos e linfócitos T, com posterior migração para a íntima do vaso arterial em

resposta a diversas quimiocinas (as principais: interleucina-1, interleucina-4; tumor

necrosis factor-α, interferão-γ).9,22

Numa terceira etapa observa-se a formação de foam cells e a migração de células

musculares lisas. Os monócitos previamente recrutados pela expressão de moléculas de

25
adesão, após ativação das células endoteliais, sofrem uma diferenciação em macrófagos.

Os últimos fagocitam as LDL oxidadas, que se encontram nos locais iniciais de lesão

aterosclerótica, denominando-se assim, de foam cells.17,23 Teoricamente, a transformação

de monócitos em macrófagos funciona como fator protetor para o organismo humano,

pois promove a remoção de lípidos da parede dos vasos arteriais. Contudo, é quase

inevitável a acumulação progressiva de LDL oxidadas ao longo do tempo, permitindo-se

então, a evolução da lesão aterosclerótica.39

Por fim, numa quarta e última fase, ocorre a formação de placas fibrosas,

constituídas pela acumulação progressiva de lípidos extracelulares e migração de células

musculares lisas (resultante da libertação de citocinas e fatores de crescimento pelos

macrófagos e linfócitos T) para o interior da lesão aterosclerótica.17 As últimas proliferam

e produzem matriz extracelular, com um forte componente em colagénio, que permite a

estabilização das referidas placas ateroscleróticas.39

As alterações celulares e moleculares previamente mencionadas traduzem-se

morfologicamente numa sequência de modificações a nível da parede dos vasos arteriais.

Como referido anteriormente, a doença aterosclerótica afeta principalmente as artérias

elásticas de médio e grande calibre, como são exemplo a artéria aorta, coronária, carotídea

e ilíaca. Inicialmente surge uma estria lipídica constituída maioritariamente por foam

cells, sem contudo, provocar qualquer distúrbio do fluxo sanguíneo. Com a acumulação

lipídica e o recrutamento de células musculares lisas, ocorre um progressivo

espessamento da íntima e a estria lipídica transforma-se numa placa aterosclerótica

fibrótica. A última tende a crescer com a evolução da doença aterosclerótica e o aumento

da idade, tornando-se numa placa fibrótica, com maior ou menor conteúdo lipídico, e

assim mais ou menos instável. Seguem-se assim, três possíveis alternativas: 1) oclusão

do vaso por crescimento contínuo da placa aterosclerótica; 2) rutura da placa fibrótica

26
com oclusão do vaso após a formação de um trombo; 3) fragilização da parede arterial

próxima à lesão, com posterior crescimento de um aneurisma (que pode eventualmente

sofrer rutura).39

27
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Demência Alzheimer

Na maioria dos casos o primeiro sintoma preditor de DA na sua forma típica é a

perda de memória a curto prazo, também designada de memória de trabalho.

Posteriormente, outros sintomas se adicionam ao quadro demencial, como distúrbios da

linguagem, praxia, visão e execução.36 Em fases mais avançadas da doença, ou já em

estádios terminais da mesma, o doente pode apresentar sinais de confusão, depressão,

delírio ou até, alucinações visuais. A DA familiar e de início precoce é um segundo tipo

de doença que acomete sobretudo, doentes jovens, com idades inferiores a 60 anos. Foi

também descrito um terceiro tipo, a DA biparietal, na qual ocorre uma atrofia cortical

mais posterior associada a agnosia visual, síndrome de Ballint (desorientação visual,

apraxia óptica e simultagnosia) e apraxia.3

Demência Vascular

Os aspetos clínicos manifestados pelos doentes que sofrem de DV dependem do

subtipo de demência em causa. A demência pós-enfarte cerebral caracteriza-se por um

início súbito,4 podendo apresentar compromisso cognitivo cortical (agnosia, afasia,

apraxia), alterações do comportamento, défices neurológicos focais circunscritos à região

afetada e/ou deterioração da memória. Tipicamente, este subtipo de DV evolui

gradualmente, com deterioração das funções cerebrais após o episódio e estabilização do

declínio até a um possível próximo evento.13

De salientar que a demência vascular pós-enfarte hemorrágico, no caso da

presença de um hematoma subdural, pode induzir lesão isquémica por vasospasmo, ou

mesmo quadro de hidrocefalia.13

28
 Na DV por isquémia subcortical pode não se observar um compromisso tão

acentuado da memória, mas sim um atingimento mais marcado da atenção e das funções

executivas, incluindo a iniciação, o planeamento e a organização.40

As principais manifestações clínicas da CADASIL são a enxaqueca com aura e os

acidentes isquémicos transitórios recorrentes. A presença de história familiar é comum

nos doentes que apresentam este tipo de demência.38

Aterosclerose

A doença aterosclerótica é clinicamente silenciosa até que a placa fibrótica

formada se torne instável e promova a oclusão do vaso arterial ou a formação de um

aneurisma (com possível rutura).39 O enfarte agudo do miocárdio,17,23 o acidente vascular

cerebral,9,17 a rutura de um aneurisma aórtico9,39 ou a doença vascular periférica, com

apresentação de gangrena nos membros inferiores, são as manifestações habitualmente

provocadas pela aterosclerose. Embora menos frequentes, a oclusão mesentérica, a morte

súbita, a doença cardíaca e encefalopatia isquémicas são possíveis apresentações clínicas

da patologia em questão.39

29
FATORES PROTETORES E DE RISCO

Demência

Um vasto leque de determinantes protetores ou de risco parece influenciar a

probabilidade individual de se desenvolver demência a longo prazo (Tabela 5).14,41

Principais fatores protetores ou de risco da demência

Não modificáveis Modificáveis

Idade Educação

Género Dieta

Fatores genéticos Exercício físico

História familiar de demência Hábitos alcoólicos

Hábitos tabágicos

Hipertensão arterial

Diabetes mellitus

Obesidade

Dislipidémia

Fibrilhação auricular

Doença renal crónica

Hiperhomocisteinémia

Tabela 5: Principais fatores protetores e de risco da patologia demencial, ordenados

consoante a possibilidade de serem modificáveis ou não. 14,41

30
 A idade, como referido anteriormente, é o fator de risco que mais

consistentemente se relaciona com a patologia demencial.7 Este facto deve-se muito

provavelmente, a uma exposição contínua a múltiplas formas de lesão cerebral, ao longo

de uma vida.3

A igualdade entre géneros verifica-se até aos 80 anos, idade na qual se observa

um predomínio da demência no sexo masculino.3 Contudo, outro estudo realizado nos

países em desenvolvimento concluiu que a DA é mais frequente no sexo feminino, ao

invés da DV, ligeiramente mais prevalente no sexo masculino.7

A presença de antecedentes familiares demenciais influencia a probabilidade de

uma pessoa ser diagnosticada com patologia semelhante. O risco de desenvolver DA

aumenta 4 vezes quando identificado um familiar em primeiro grau que sofre de DA, e 8

vezes se dois familiares em primeiro grau.3

Cerca de 660 genes foram identificados como potenciais fatores de suscetibilidade

ao desenvolvimento da DA, embora os estudos sejam controversos entre si.41 Atualmente,

a forma familiar da DA é estabelecida pelas mutações mendelianas dos genes da APP,

presenilina 1 (PS-1) e presenilina 2 (PS-2), reconhecendo-se também, que o polimorfismo

não mendeliano do gene da apoliproteína E (ApoE) constitui um fator de risco genético

para o aparecimento da patologia em questão.20 Os genes APP, PS-1 e PS-2 favorecem

um início precoce da DA, sendo frequente o atingimento de uma população com idade

inferior a 65 anos.3 Pelo contrário, o polimorfismo do gene ApoE é responsável por um

início tardio da patologia demencial. O gene ApoE codifica o transporte lipídico da ApoE,

com maior expressão no fígado e células da glia. As três isoformas do respetivo gene

(ApoE 2, ApoE 3 e ApoE 4) distinguem-se pela modificação de apenas 1 ou 2

aminoácidos, o que altera a sua estrutura e função. Pouco se descobriu acerca do efeito

das diversas isoformas. Contudo, a ApoE4 foi relacionada com uma maior progressão e
31
severidade da DA, devido à indução de microangiopatia amilóide cerebral nas arteríolas

e capilares.42 Perante uma heterozigotia da isoforma ApoE4, o risco de desenvolver DA

duplica ou triplica; caso exista uma homozigotia, considera-se um aumento de 6 a 8 vezes,

relativamente à probabilidade de obter a doença.3 Quanto à DV, a sua forma hereditária

de base genética é rara, sendo de salientar a CADASIL, uma doença causada pela mutação

no gene Notch 3 no cromossoma 19, já mencionada anteriormente.38

A literacia e o nível educacional atingidos ao longo da vida funcionam como fator

protetor contra o aparecimento de patologia demencial, como ditam alguns autores. O

risco de desenvolver DA encontra-se diminuído nos indivíduos que sofrem maior

estimulação intelectual e social.14,42

Algumas evidências têm vindo a demonstrar uma atenuação do declínio cognitivo

perante uma alimentação baseada na dieta Mediterrânica.43 Apesar de inconsistentes,

alguns estudos apontam para um menor risco de desenvolver DA após ingestão diária de

antioxidantes, vitaminas B6 e B12, ácido fólico e peixe.44

A prática regular de exercício físico consiste num fator protetor contra a patologia

demencial.45 A atividade física melhora a perfusão cerebral, aumenta a produção de

neurotrofinas (que por sua vez, permitem um crescimento do encéfalo), favorece a

plasticidade cerebral através da sinaptogénese,46 diminui a resposta ao stress e o processo

inflamatório, e ainda modifica os fatores de risco vasculares, que constituem eles

próprios, fatores de risco da demência.41

Apenas o consumo excessivo e abusivo de álcool (≥ 2 copos/dia) é considerado

um fator de suscetibilidade ao desenvolvimento da doença demencial. Por oposição,

diversos estudos longitudinais demonstraram uma relação benéfica entre a ingestão

32
moderada de bebidas alcoólicas e a cognição, comparativamente à ausência de hábitos

alcoólicos.47

Os efeitos negativos no aparelho cardiovascular provocados pelo tabaco

promovem a reflexão acerca da possibilidade do tabagismo ser um fator de risco.48 Alguns

autores defendem que os fumadores apresentam menor risco de desenvolver DA, uma

vez que a nicotina tem um papel neuroprotetor.49 Recentemente, têm sido desenvolvidos

múltiplos estudos, os quais demonstram que os fumadores, ao invés dos indivíduos não

fumadores, apresentam um risco de demência e de declínio cognitivo superiores.48,50

A hipertensão arterial aumenta a probabilidade de deterioração cognitiva,

compromisso cognitivo ligeiro ou mesmo, DV. Uma pressão arterial diastólica elevada

apresenta resultados controversos quanto à associação com a patologia demencial. O

mesmo não acontece com a pressão arterial sistólica aumentada, que induz declínio

cognitivo na idade avançada.47 De salientar ainda, que a hipertensão arterial pode

desencadear um acidente vascular cerebral, que só por si, favorece o estabelecimento de

uma DV, como referido anteriormente.34,47

Um outro fator de risco que facilita a progressão da patologia demencial é a

diabetes mellitus. Múltiplos estudos demonstraram que os doentes diabéticos ou com

resistência à insulina apresentam maior suscetibilidade ao declínio cognitivo e DA.

Adicionalmente, a alteração do metabolismo da glicose permite a transição entre o

compromisso cognitivo e a DA.41 De realçar que o estado hiperglicémico e a diabetes

mellitus causam alterações do fluxo sanguíneo cerebral, reversíveis através do controlo

adequado das glicémias capilares e estilo de vida.7,47

A obesidade e o índice de massa corporal superiores à normalidade induzem

alterações estruturais no tecido cerebral, aumentando o risco de um indivíduo obeso vir a

33
sofrer de patologia demencial. Porém, a relação entre a demência e o índice de massa

corporal tem por base uma curva em “U”, sendo que aqueles com índice de massa

corporal inferior ou superior aos parâmetros normais apresentam mais frequentemente

doença demencial.47

A dislipidémia, nomeadamente a hipercolesterolémia, consiste também num fator

de risco vascular e de progressão do declínio cognitivo. A oxidação das LDL e

consequente formação de microdomínios lipídicos da membrana citoplasmática

enriquecidos em colesterol e esfingolípidos podem interferir com o processamento da

APP, precipitando o desencadear de uma possível DA.41

A doença renal crónica tem suscitado alguma controvérsia relativamente à

capacidade de suscetibilizar um individuo ao desenvolvimento de uma demência. Alguns

autores afirmam que a relação entre a insuficiência renal crónica e o compromisso

cognitivo pode ser mal interpretada, se de forma subjacente, o indivíduo apresentar

doença de pequenos vasos com afeção renal e cerebral simultânea.47 Todavia, diversos

estudos vêm demonstrar uma associação entre a doença renal crónica e a encefalopatia

hipertensiva ou o acidente vascular cerebral, constituindo eles próprios fatores de risco

de demência.34

Relativamente à fibrilhação auricular, para além de esta favorecer o

estabelecimento de uma DV, constatou-se que, sobretudo se inadequada anticoagulação,

a fibrilhação auricular pode promover o início de um acidente vascular cerebral (sendo

também um fator de risco de patologia demencial, como mencionado previamente,).47

Finalmente, salientar apenas que diversas investigações têm sido realizadas no

sentido de perceber melhor qual o papel da hiperhomocisteinémia. Neste momento,

34
alguns estudos já demonstraram que o excesso de homocisteína provoca agressão

vascular e ainda, défices em múltiplos domínios cognitivos.47

Aterosclerose

A ATS é uma patologia multifatorial, o que torna difícil a identificação de fatores

de risco responsáveis por suscetibilizarem um indivíduo à referida condição (Tabela 6).10

Fatores de risco mais frequentes da ATS

Idade

História Familiar

Fatores genéticos

Fatores ambientais

(como o tabagismo, a dieta inadequada, a escassez de exercício físico, a hipertensão

arterial, a diabetes mellitus, a dislipidémia, a obesidade, a infeção por agentes

infeciosos e outros fatores de risco descobertos mais recentemente)

Tabela 6: Fatores de risco da ATS que mais frequentemente se encontram envolvidos no

respetivo processo aterosclerótico.9,10,17

A doença aterosclerótica encontra-se relacionada com o envelhecimento e, como

mencionado previamente, a sua incidência aumenta exponencialmente com a idade,

sobretudo após os 45 anos de idade.9

35
 A história familiar assume grande importância, sobretudo perante um doente no

qual os demais fatores de risco ateroscleróticos conhecidos se encontram controlados.17

O estudo genético tem proporcionado múltiplas descobertas que relacionam

alguns distúrbios mendelianos (Tabela 6) e polimorfismos genéticos (Tabela 7) com uma

probabilidade aumentada de se desenvolver aterosclerose.17

Doenças genéticas mendelianas

Doença Características
(gene)
Hipercolesterolémia familiar
(receptor LDL)
Níveis elevados de LDL
Defeito familiar ApoB-100
(ApoB)
Deficiência de apoAI
(ApoAI)
Níveis diminuídos de HDL
Doença de Tangier
(transportador ABC1)
Homocisteinúria.
Hiperhomocisteinémia
(cistationina β-sintetase)
MODY1
(fator nuclear hepático 4α)
MODY2 Diabetes mellitus tipo 2
(glucocinase)
MODY3
(fator nuclear hepático 1α)
Síndrome de Liddle
(canal de sódio epitelial)
Hipertensão arterial
Alteração do recetor mineralocorticóide

ApoB - Apolipoproteína B; ApoAI - Apolipoproteína AI; ABC1 - ATP binding cassette transporter 1;
HDL - high density lipoprotein; MODY - maturity onset diabetes of the young.

Tabela 6: Doenças mendelianas relevantes para o desencadear do processo

aterosclerótico. (Adaptado de Lusis AJ,2000).

36
 Polimorfismos genéticos

Gene Características

ApoE Elevação dos níveis de LDL

Lipase Lipoproteíca Redução dos níveis de HDL

Apolipoproteína (a) Lipoproteína (a)

Metileno tetrahidrofolato redutase Hiperhomocisteína

Inibidor tipo I do activador do plasminogénio Hipercoagulação

Angiotensinogénio
Hipertensão arterial
Receptor β2-adrenérgico

Enzima conversora da angiotensina Doença Cardiovascular

Tabela 7: Alguns polimorfismos genéticos que mais frequentemente contribuem para a

ATS. (Adaptado de Lusis AJ,200).

Os hábitos tabágicos agravam a doença aterosclerótica. Para além de promoverem

o espessamento da parede arterial, elevam os níveis de fibrinogénio, aumentam o

hematócrito, favorecem a agregação plaquetar e o estado inflamatório (observado pelo

incremento da proteína C-reativa (PCR)).10

Uma dieta saudável e equilibrada e uma atividade física regular funcionam como

fatores protetores, atrasando a progressão do processo aterosclerótico.17

A hipertensão arterial é um fator de risco ambiental major da ATS.10,39 A pressão

arterial elevada ativa as células endoteliais, que por sua vez, aumentam a expressão

genética no sentido da pró-coagulação e inflamação, culminando numa lesão vascular. A

37
agressão do vaso dá assim início ao processo aterosclerótico, já esclarecido

previamente.10

A diabetes mellitus constitui também um fator de risco ambiental major da ATS.

Acredita-se que contribua para o desenvolvimento da doença aterosclerótica através da

diminuição da produção de óxido nítrico (induzida pelo estado hiperglicémico e pela

resistência à insulina) e da alteração da função plaquetar, nomeadamente: 1) alteração da

regulação do cálcio (com consequente modificação da forma das plaquetas e sua

agregação); 2) aumento da expressão da glicoproteína Ib (que promove a ligação ao fator

de Von Willebrand); e 3) aumento da expressão da glicoproteína IIb/IIIa (que facilita a

interação das plaquetas com a fibrina).51 Apesar de a diabetes mellitus por si só constituir

um fator de risco para o desenvolvimento da ATS, também suscetibiliza os indivíduos a

outros fatores de risco ateroscleróticos, como a dislipidémia.10

As perturbações lipídicas, particularmente a hipercolesterolémia, são causa do

processo aterosclerótico.39 Como já explicado anteriormente, os mecanismos

fisiopatológicos responsáveis pelas alterações ateroscleróticas dos vasos dependem de

diversas variáveis, uma delas a oxidação das LDL, que numa fase mais avançada,

incorporam as placas ateromatosas.10,39

Um outro fator de risco que certamente se associa à ATS é a obesidade,

principalmente, a obesidade abdominal. O tecido adiposo tem sido reconhecido como

uma fonte rica em mediadores pró-inflamatórios, as adipocitocinas (tumor necrosis

factor-α, interleucina 6, leptina, resistina, entre outros), que promovem a disfunção

endotelial, a resistência à insulina e a aterogénese. Os obesos que sofrem

concomitantemente de diabetes mellitus, dislipidémia e hipertensão arterial (denominada

síndrome metabólica) têm ainda maior risco de desenvolver doença aterosclerótica, pois

as referidas co-morbilidades constituem elas próprias fatores de risco ateroscleróticos.10,52

38
 A infeção por agentes patogénicos tem sido observada como um possível fator

influente no desenvolvimento da doença aterosclerótica.9,17 A bactéria intracelular

Chlamydia prneumoniae parece estar envolvida em todas as fases do processo

aterosclerótico, incluindo a iniciação, a inflamação, a formação da placa fibrótica, e até,

a rutura e trombose da placa ateromatosa.10

A hiperhomocisteinémia causada quer por alterações genéticas17 (referidas

antecipadamente), quer por erros alimentares, consiste num potencial fator de risco da

ATS.9

Recentemente, considera-se ainda que a presença de cálculos urinários pode, de

alguma forma, promover o fenómeno aterosclerótico.10

39
RELAÇÃO ENTRE A ATEROSCLEROSE E A DEMÊNCIA

A possibilidade de existir uma relação entre a ATS e a demência tem sido alvo de

discussão nos últimos anos, uma vez que a sua comprovação, tornaria o tratamento e

prevenção da ATS uma forma de atrasar a progressão da patologia demencial, ou mesmo,

uma solução para a sua incurabilidade. Porém, a referida associação tem-se revelado

muito controversa entre autores. Diversos estudos têm sido realizados no sentido de

perceber a veracidade e o perfil da relação entre a ATS e os dois tipos de demência mais

frequentes: a neurodegenerativa (neste caso, a DA) e a vascular.

Alguns autores, após interpretação dos resultados obtidos através dos seus

estudos, não estão de acordo quanto à existência de uma relação entre a ATS e a DA:

Gringberg LT, et al. a partir de um estudo, cujo objetivo era observar a interrelação entre

as lesões vasculares cerebrais (At, doença de pequenos vasos e microangiopatia amilóide

cerebral) e a sua contribuição para o desenvolvimento de DA, concluíram que não existe

correlação significativa entre a ATS e a DA;16 Iadecola C afirma que a coexistência da

doença aterosclerótica e DA num doente idoso se deve muito provavelmente ao

envelhecimento, responsável pelo aumento da prevalência de ambas as patologias, e não

a uma relação entre ambas;14 Dolan H, et al., que desenvolveram um projeto com base

nos dados do Estudo Longitudinal sobre o Envelhecimento (Baltimore Longitudinal

Study on Aging), negam uma possível correlação entre a ATS e a DA.53

Por oposição, uma considerável parte dos estudos realizados mais

recentemente, corrobora a teoria colocada em questão.34,54,55,56,57 Um estudo prospetivo

realizado por van Oijen M, et al., baseado na informação do Estudo de Rotterdam de

1997, permitiu concluir que a ATS não só aumenta o risco de um indivíduo desenvolver

DA, como ainda favorece a progressão e a manifestação clínica de uma DA, que de outra

forma não viria a ter manifestação clínica.55 De facto, as alterações histopatológicas

40
típicas da DA têm sido demonstradas como insuficientes quanto à capacidade de provocar

manifestações clínicas, o que sugere a presença de outro elemento com essa

competência.58 Apesar de outras investigações também verificarem que a ATS favorece

o aparecimento da DA, as suas evidências sugerem que a eloquência da relação depende

do local de formação do processo aterosclerótico: 1) círculo de Willis34,54,56,57 ou 2)

artérias carotídeas55 (principalmente a carótida esquerda),59 não se verificando qualquer

relação com a DA quando a ATS não é intracraniana ou carotídea.

Compreende-se mais facilmente que a DV se encontre relacionada com a ATS,

uma doença vascular. Dolan H, et al. apesar de negarem a existência de uma relação entre

a ATS e DA, concluem que a doença aterosclerótica intracraniana aumenta a

probabilidade de outras demências, como a DV.53 Gringberg LT, et al. afirmam que a

doença aterosclerótica carotídea, é também capaz de induzir um estado de hipoperfusão

cerebral crónica e consequente enfarte isquémico, com possível progressão para patologia

demencial vascular.16

A distinção entre a DA e a DV na prática clínica nem sempre é fácil. Debate-se

inclusive, se tal diferenciação é sempre possível ou garantida, uma vez que se tem

observado a presença simultânea da doença vascular e DA.55 Recentemente, Iadecola C

constatou que a maioria dos casos de DA apresentavam alterações neuropatológicas

típicas (placas neuríticas e tranças neurofibrilhares) e, concomitantemente, lesões

vasculares cerebrais (como a ATS), o que favorece a possibilidade da doença

cerebrovascular e da DA se encontrarem de alguma forma relacionadas.14 Os estudos

neuropatológicos que têm demonstrado a ocorrência simultânea de lesões características

da DA e doença cerebrovascular, sobretudo em doentes mais idosos, propuseram a

designação de demência mista, para esta condição. 13

41
 Se se considerar comprovada a relação entre a ATS e a demência, é de salientar,

que a severidade dos distúrbios hemodinâmicos provocados pela doença aterosclerótica

se revela bastante inferior na DA, comparativamente à DV, pressupondo-se assim, que a

ATS terá uma relação mais vinculativa com a DV.60 Contudo, perante um doente com

DA portador do polimorfismo ApoE4, a espessura da íntima e da média das artérias

carotídeas (uma medida de avaliação da doença aterosclerótica carotídea) apresenta

valores superiores quando comparada com doentes não portadores do polimorfismo ou

doentes com DV.61

A necessidade de obter mais e melhor informação neste âmbito é indiscutível.

Roher AE, et al. defende a realização de novos ensaios clínicos preventivos e prospetivos

com recurso a agentes antiateroscleróticos como o único método eficaz para comprovar

a relação mencionada.57 Yuan J, et al. pretendem concretizar novos estudos científicos

pois acreditam que a morte neuronal e a neuroinflamação da DA é que despoletam a

formação das placas ateroscleróticas.52

42
DISCUSSÃO E CONCLUSÃO

A constante melhoria das condições básicas de vida e dos cuidados prestados pelos

serviços de saúde, bem como a crescente promoção e prevenção da saúde têm favorecido

um aumento gradual da esperança média de vida. Consequentemente, a população

mundial tem vindo a sofrer um envelhecimento progressivo, responsável pela maior

prevalência de determinadas doenças, como são exemplo as doenças crónicas

(nomeadamente, as demências) e cardiovasculares (especificamente, a ATS).

De facto, é possível reconhecer que o número de pessoas que desenvolve

demência (atualmente denominada de perturbação neurocognitiva major, de acordo com

a DSM 5) aumenta com a idade. Assim, compreende-se que uma população mundial cada

vez mais envelhecida se acompanhe de um incremento da prevalência da demência de

forma linear nos países desenvolvidos e exponencial nos países em desenvolvimento

(segundo as previsões da OMS). Estas expectativas têm suscitado grande preocupação

por parte dos profissionais de saúde, que consideram a demência uma potencial ameaça

para a população mundial.

A DA é o distúrbio neurocognitivo major degenerativo mais frequentemente

diagnosticado, sendo responsável por cerca de 50% dos casos de demência. O segundo

tipo de demência mais comum na população em geral é a DV, correspondente a pelo

menos 20% dos doentes com diagnóstico de demência.

Para além da incapacidade funcional, aumento da mortalidade e deterioração da

qualidade de vida dos doentes, as perturbações neurocognitivas também provocam um

impacto social, económico e familiar negativos.

O modo ideal de impedir a crescente prevalência da patologia demencial e suas

inevitáveis consequências deletérias seria através da aplicação de um tratamento curável,

43
que até ao momento se encontra inexistente. Nesse sentido, múltiplos estudos devem ser

planeados e realizados para se compreender melhor quais os mecanismos fisiopatológicos

e os fatores de risco implícitos no aparecimento da demência, o que facilitará a posterior

descoberta de uma cura.

Ao longo dos anos, esses estudos têm promovido a interrogação de diversas

dúvidas, sendo uma delas acerca da existência de uma possível relação entre a ATS e a

demência, tema ainda algo controverso.

Constata-se que, tal como a demência, também a ATS se encontra relacionada

com o envelhecimento, pois a sua incidência aumenta exponencialmente após os 45 anos

de idade. Para além da idade, fator de risco que mais coerentemente se relaciona com a

ATS e a demência, outros fatores de risco são partilhados entre ambas as doenças: dieta

inadequada, escassez de exercício físico, hipertensão arterial, diabetes mellitus,

dislipidémia e obesidade. Essa partilha de fatores de risco constitui um aspeto a favor da

relação entre a ATS e a demência, pois sugere um mecanismo subjacente comum às duas

patologias.

Apesar de alguns autores discordarem da existência de uma relação entre a ATS

e a demência, referindo que a sua coexistência num doente idoso se deve muito

provavelmente ao envelhecimento (responsável pelo aumento da prevalência de ambas as

patologias), grande parte dos estudos corroboram esta teoria, afirmando que a ATS

aumenta o risco de desenvolvimento de demência. De salientar, contudo, que essa relação

apenas se verifica quando a ATS é intracraniana ou carotídea.

Conclui-se também que esta relação é mais vinculativa na DV, comparativamente

à DA. Porém, se um doente com DA for portador do polimorfismo ApoE4, a relação

inverte-se.

44
 A necessidade de se desenvolverem mais projetos de investigação e de se

realizarem mais ensaios clínicos neste âmbito é extremamente crucial, pois só assim se

poderá confirmar a viabilidade e esclarecer os princípios básicos desta relação.

45
AGRADECIMENTOS

Ao Professor Doutor Manuel Teixeira Veríssimo e ao Professor Doutor José

Manuel dos Santos Pereira de Moura, que desde o primeiro momento se mostraram

disponíveis, interessados e atentos a todas as dificuldades encontradas durante a

elaboração da presente dissertação, os meus mais sinceros agradecimentos.

46
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