CRIPTOCOCOSE EM PACIENTES HIV POSITIVOS: REVISÃO

SISTEMÁTICA DA LITERATURA
• A criptococose é uma micose sistêmica de caráter oportunista cuja infecção se dá
através da inalação de propágulos viáveis do fungo Cryptococcus spp. Os principais
agentes da infecção em humanos são Cryptococcus neoformans e Cryptococcus
gattii

• A infecção por C. neoformans ocorre em condições de imunossupressão celular, já o

patógeno C. gattii comporta-se como agente primário, acometendo principalmente
indivíduos imunocompetentes.

• A infecção envolve primariamente os pulmões, com tropismo pelo sistema nervoso

central ocasionando meningoencefalite, geralmente de evolução grave.

• O presente estudo objetivou realizar um levantamento bibliográfico do perfil

epidemiológico da criptococose, enfatizando pacientes portadores de HIV.
 INTRODUÇÃO
•Criptococose é uma micose sistêmica oportunista cuja infecção se dá através da inalação de
propágulos viáveis de Cryptococcus spp. No meio ambiente, espécies de Cryptococcus são
encontradas em excretas de aves, matéria orgânica em decomposição no solo contaminado e
também em ocos de árvores presentes em locais de climas quentes como em regiões tropicais e
subtropicais.

• Antes da década de 80, infecções cosmopolitas causadas por agentes como Cryptococcus spp.
eram consideradas raras, um aumento no numero de casos foi relatado após a o inicio do HIV em
humanos.

• Os fatores de risco relacionados ao desenvolvimento da criptococose estão associados à baixa

imunidade celular e são comuns em indivíduos imunodeprimidos, tais como paciente com lupus
eritematoso sistêmico, diabetes, insuficiência renal, pacientes transplantados e com neoplasias,
que são frequentemente submetidos a tratamentos com quimioterápicos.

• Estudos revelam que a criptococose é a micose sistêmica mais frequente em pacientes

portadores de HIV/SIDA, e está relacionada com elevado número de óbitos. A meningite
criptococócica é a forma clínica mais comum da doença devido ao tropismo do fungo pelo
sistema nervoso central.
 •Nesses pacientes, as taxas de mortalidade variam de 10% a 73% dos casos.

•Apesar de existirem mais de 30 espécies do gênero Cryptococcus, os principais agentes da

infecção em humanos são C. neoformans e C. gattii. A infecção por C. neoformans é oportunista
com maior incidência em condições de imunossupressão celular, quando comparada à infecção
por C. gattii, que se comporta como agente primário, acometendo principalmente indivíduos
imunocompetentes e que não apresentam doenças de base.

• O modo de infecção ocorre por via inalatória, envolvendo primariamente os pulmões, com
tropismo pelo sistema nervoso central, ocasionalmente atingindo pele e outros tecidos .

• A doença pode se manifestar desde uma colonização assintomática na forma pulmonar, até
quadros clínicos severos de criptococcemia e meningites geralmente fatais.

• Indivíduos portadores de HIV são mais acometidos pela forma disseminada da doença,
apresentando meningoencefalite de evolução grave e fatal, já os indivíduos aparentemente
imunocompetentes são acometidos principalmente pela forma pulmonar localizada da doeça.
3.1 Histórico e perfil epidemiológico da criptococose

• A criptococose é uma micose sistêmica oportunista cuja forma de infecção ocorre através da inalação de
propágulos viáveis de Cryptococcus neoformans ou Cryptococcus gattii.

• O nome desta doença foi estabelecido na década de 50, quando foram identificados focos de contaminação,
nos quais foi descoberta a presença da levedura em frutas, no solo, ninhos e excretas de pombos.

• O primeiro isolamento de C. neoformans foi feito em 1894 por Fancesco Sanfelice que estudava
blastomicetos no suco de frutas, dando o nome para o fungo de Saccharomyces neoformans. Anos após
Cryptococcus neoformans tornou-se o nome definitivo da levedura encapsulada.

• A infecção criptococócica é de ocorrência mundial, entretanto, estudos sobre a distribuição global das
espécies de C. neoformans e C. gattii revelam que a maioria dos casos ocorre na África e Ásia, seguidas da
América Central e do Sul. O Brasil é o quarto país com maior número de isolados.

• As estatísticas apontam que nos homens, ocorrem cerca de 70% dos casos e nas mulheres 30%, esse índice
pode estar relacionado à influência de estrógenos ou a exposições ocupacionais.

• A faixa etária de maior incidência está entre 30 e 50 anos de idade, no entanto, no Brasil, os números de
casos relacionados a crianças aumentaram nos últimos anos, tal fato pode estar ligado à desnutrição ou ao
crescente número de crianças imunocomprometidas.
 3.2 Coinfecção por Criptococose e HIV
• A SIDA representa um dos maiores problemas de saúde da atualidade, em função de seu caráter pandêmico e sua
gravidade.

• Indivíduos infectados pelo vírus apresentam uma disfunção grave do sistema imunológico devido ao fato de que
as células-alvo do HIV são os linfócitos T CD4+, importantes células de defesa do hospedeiro.

• A criptococose em humanos era considerada uma doença rara, contudo, à medida que a epidemia do HIV foi se
alastrando nos anos 80, a criptococose emergiu como uma importante infecção oportunista.

• A infeccção criptococócica é considerada a terceira causa de doença oportunista do SNC em indivíduos

imunocomprometidos. Sua prevalência varia de 2,9% a 13,3% representando uma importante causa de
mortalidade em pacientes com SIDA.

• Cerca de 50% da mortalidade de pacientes com SIDA tem associação direta com a criptococose. A letalidade
associada à criptococose em pacientes HIV positivos varia de 22,2% a 76,9%.
 3.3 Etiopatogenia
• Mais de 30 espécies do gênero Cryptococcus são reconhecidas atualmente, porém os principais agentes
etiológicos que causam a criptococose em humanos são Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii.

• C. gatti ou Filobasidiella bacillispora são leveduras que apresentam formas arredondadas e ovaladas de tamanho
entre 3 a 8 μm de tamanho, recobertas por cápsula polissacarídica . Tal cápsula é considerada um importante fator
de virulência desses fungos, pois dificulta a ação das células fagocitárias do sistema imune do hospedeiro. Além da
cápsula polissacarídica, os fungos apresentam outros fatores de virulência como a biossíntese de manitol e
proteases como fosfolipases, ureases e produção de melanina que atua como mais uma proteção para a célula da
levedura.

• No ser humano, é encontrado infectando pulmões, SNC, sangue e pele.

• Estudos demonstraram que a próstata se comporta como reservatório desse fungo, o que explica os casos de
recidiva da doença e dificuldade na cura de alguns pacientes.

• O Cryptococcus neoformans possui distribuição universal, apresentando um predomínio nas regiões de clima
temperado e frio, em áreas urbanas. Estudos apontam que os pombos são os principais propagadores da doença.
Encontrado principalmente nas regiões tropicais e subtropicais, em áreas rurais e já foi descrito em ocos de
árvores como Eucalyptus, Tamarindus, Cassia, Mangira, entre outras.
3.4 Infecção e manifestações clínicas
• A infecção no homem acontece por via respiratória, onde a levedura atinge os pulmões e,
dependendo do estado do paciente, se dissemina via hematogênica ou linfática, ou permanece
no pulmão. Os agentes da criptococose apresentam uma propensão em migrar, através da via
hematogênica ou linfática, para o sistema nervoso central (SNC), globo ocular e tecido cutâneo,
muitas vezes acometendo também rins e ossos.

• Além da via hematogênica pode haver o acesso ao SNC a partir da cavidade nasal por
contiguidade, através da lâmina crivosa. O fungo chega ao pulmão após a inalação de partículas
fúngicas em suspensão aérea, nas formas de basidiosporos e/ou leveduras não capsuladas ou
esparsamente capsuladas.

• Embora o agente possua outros fatores de virulência, a cápsula polissacarídea é o maior e mais
importante destes.

• A criptococose em pacientes com SIDA geralmente apresenta quadro clínico inespecífico, o que
dificulta seu dignostivo.
• Indivíduos com criptococose pulmonar relatam queixas respiratórias como tosse
e dispneia, além de achados como infiltrado difuso e nódulos, que são
confundidos com tuberculose. A infecção pulmonar por Cryptococcus spp. se não
diagnosticada a tempo pode levar à morte por insuficiência pulmonar.
• Na infecção do SNC, forma clínica mais comum de apresentação da criptococose,
os sintomas relatados são febre, mal estar, cefaléia constante, rigidez da nuca e
vômitos, além de alterações visuais e mentais como fotofobia, delírio, alucinação
e agitação, que são sintomas característicos de infecção avançada.
3.5 Diagnóstico e tratamento

• Líquido cefalorraquidiano obtido por punção lombar, urina, fragmentos de tecido, aspirados de lesões,
escarro e outros materiais do trato respiratório e fluidos corporais são utilizados na rotina da pesquisa de
Criptococcus spp.

• O diagnóstico definitivo é realizado pelo exame direto que detecta a presença do próprio organismo no
material, cultura, exames bioquímicos, exame histopatológico, triagem sorológica e técnicas moleculares.

• Na técnica do exame direto, é realizada uma preparação em lâmina com o material biológico e tinta
nanquim ou tinta da china que, ao microscópio ótico, coloca em evidência a cápsula polissacarídica da
levedura. Também pode ser acrescentado o KOH a 10% para reduzir elementos interferentes que possam
induzir a erro. A visualização microscópica é de leveduras redondas ou ovais, com brotamentos únicos
ligados por finas conexões ou sem brotamentos. Amostras refrigeradas podem atenuar a cápsula de
polissacarídeos, por isso, devem-se preferir amostras recentes. Este método apresenta sensibilidade a
94,1% e especificidade de 100%.

• Na cultura de fungos, o meio mais utilizado é o Agar Sabouraud, sendo o escolhido para a cultura de
Cryptococcus spp. Em algumas técnicas o antibiótico Cloranfenicol é adicionado para inibir o crescimento
de bactérias. O fungo leva de 48 a 72 horas para crescer na temperatura entre 25o a 35oC, as colônias
apresentam coloração que variam de branco a bege e aspecto mucóide.
• A identificação é confirmada com a morfologia macroscópica da colônia e microscópica dos
organismos. O tamanho da célula leveduriforme varia de 2 a 20 um de diâmetro.

• Para a realização da sorologia, é considerado que durante a infecção humana pelo Criptococcus
spp. há presença de antígenos capsulares polissacarídicos solúveis nos fluidos corporais como
urina, lavado broncoalveolar e líquor. Testes de antígenos capsulares (CrAg) apresentam
sensibilidade superior à 90%. A titulação em 1:4 é considerada sugestiva de infecção, os títulos
maiores ou iguais a 8 indicam doença ativa. Reações falso-positivas podem ocorrer em soros
positivos para fator reumatóide, e casos falso-negativos em que ocorre desencapsulamento da
levedura por conta da administração conjunta de antirretrovirais, nos pacientes HIV positivos.

• O Teste de ELISA (Ensaio Imunoenzimático) pode ser utilizado para diagnóstico de criptococose,
pois é mais sensível visto que não apresenta fenômeno de prózona se comparado ao teste de
látex, e mais específico, pois não sofre interferência do fator reumatóide.

• Os testes moleculares são procedimentos mais recentes e muito úteis para identificar sorotipos e
outras variações das cepas. A técnica de PCR (reação em cadeia da polimerase) demonstra níveis
de sensibilidade e especificidade superiores à cultura e ao exame direto.
• O tratamento adequado depende da situação imunológica do indivíduo e envolve antifúngicos
como, o Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Anfotericina B, e a 5-flucitosina.

• O tratamento é dividido e caracterizado em três fases: fase de indução, consolidação e de

manutenção.

• Na fase de indução, o tratamento visa à redução brusca da carga fúngica e o período dura
aproximadamente duas semanas.

• Na fase de consolidação, o objetivo é manter a negatividade da infecção e normalizar parâmetros

clínicos e laboratoriais, o tempo aproximado de tratamento nesta fase é de oito semanas.

• A fase de supressão ou manutenção consiste na terapia profilática, onde o indivíduo recebe doses
contínuas de antifúngico, por no mínimo um ano, variando de acordo com a condição do
paciente, para evitar recidivas
 5. CONCLUSÃO

• Nesta revisão, nota-se a relevância do tema abordado e espera-se divulgar no meio acadêmico a
importância da criptococose em pacientes portadores de HIV. Ao conhecer essa patologia, os
profissionais de saúde poderão realizar educação em saúde, buscando aperfeiçoar o diagnóstico,
visto que a inespecificidade de sintomas leva os clínicos a não suspeitarem de início de infecção
por Criptococcus, enquanto isso a doença toma proporções que, se não for tratada a tempo, pode
levar o paciente a óbito.

• O conhecimento desta patologia pelos profissionais de saúde também inclui colocar em prática o
tratamento mais adequado para cada situação e o acompanhamento do prognóstico da doença
para o manejo correto dos pacientes, tendo em vista sempre a diminuição do número de óbitos.
Além disso, os profissionais devem fornecer instruções corretas de como deve ser feita a limpeza
dos locais nas cidades que são fontes de infecção, com a intenção de diminuir cada vez mais a
contaminação do meio ambiente e das pessoas por essa infeção fúngica oportunista.
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Obrigada
• Carolina Specian Sartori