María de los Ángeles Martínez 1094284464

Leidy Yazmín Chona Galván

Andreina Alvear Herrera 1085170711
Virología Clínica
Universidad de Pamplona
Marzo del 2020-1

Dengue virus

1. HISTORIA.

610-992 D.C En una enciclopedia medicinal china en la dinastía Jin se describe el primer caso de
dengue clásico, donde se habla de una especie de agua envenenada asociada a insectos voladores,
que tras su picadura provocaban fiebres muy altas.(1)
XV-XlX Primeros brotes amarilicos (porque se creía que era fiebre amarilla) debido al desarrollo de
la marina mercante, lo que ocasiono que las ciudades portuarias crecieran y se urbanizaran,
creando condiciones ideales para el hábitat del mosquito vector A. aegypti.(2)
1581 Lord Cumberland sufrió altibajos o bajas en sus hombres a consecuencia de dengue.(3)
1585 Francis Drake perdió más de 200 hombres de su tripulación después de haber sufrido
picaduras por una población de mosquitos.(4)
1779 Primeros relatos de dengue en la Isla de Java.(5)
1780 Benjamín Rush en filadelfia acuñe el termino de fiebre rompe huesos, por las mialgias y
artralgias.(6)
1782 Primera epidemia en Europa.(7)
1906 La transmisión del dengue por el mosquito Aedes aegypti fue confirmada, ya que es el mismo
vector causante de la fiebre amarilla, y estas dos generaban brotes muy similares.(1)
1907 Dengue como la segunda enfermedad (después de la fiebre amarilla) producida por un virus
a nivel mundial.
Segunda guerra mundial Pandemia de dengue en el sureste asiático por la disrupción ecológica.(1)
1940 Proyecto para erradicar el Ae. aegypti en las américas.(8)
1943 Ren Kimura y Susumu Hotta aislaron el virus del dengue, poniendo en cuarentena a los
enfermos y tomando muestras de sangre, durante la epidemia en Nagasaki, empezando por medio
de la inoculación intracerebral en ratones lactantes, y debido a la escasa de ratones, la madre del
Dr. Hotta permitió que la cepa se inoculara en ella, detectando el serotipo DENV-1.
Posteriormente Sabin y Schlesinger aislaron el DENV-1 y DENV-2 de pacientes en Hawaii y Nueva
Guinea respectivamente.(9)
1950 Primera epidemia de dengue hemorrágico en el sudeste asiático.(10)
1953 Esta nueva forma severa de la enfermedad se convirtió en la mayor causa de mortalidad
infantil en el pacifico y parte de América.(1)
1954 Primer caso de dengue grave en Filipinas.(11)
1960 Aumenta drásticamente el número de casos con entre 50 y 250 millones de personas
infectadas anualmente en el mundo.(12)
1962 El Ae. aegypti no fue erradicado en EE.UU, Venezuela y cuba.(13)
1970 En el pacifico se reintrodujeron nuevamente los serotipos del virus del dengue.(14)
1975 Dengue causante de muerte en niños.(15)
1977 Introducción en la región americana del DENV-1.(16)
1980 El dengue hemorrágico se expandió en Asia.(17)
1981 Nueva cepa del DENV-2 proveniente del sureste asiático, generándose la fiebre hemorrágica
y choque, con un contacto previo del DENV-1.(18)
1982 Epidemias por primera vez en la isla Kenia.(19)
1985 Primera epidemia de dengue hemorrágico causado por el serotipo DENV-2.(20)
1989 Dengue hemorrágico en Puerto Berrio, Colombia.(21)
1990 Incremento en el número de casos de dengue en Colombia al pasar de 5,2 casos por 100.000
habitantes a 18,1 casos por 100.000 habitantes.(22)
1990-1993 El virus DENV-3 reaparece en el continente americano.(12)
1994 Reapareció el dengue y el dengue hemorrágico en Singapur.(19)
1995 Descubrimiento de una nueva cepa de DENV-3.(23)
1995-1998 Se presentaron 192.022 casos de dengue en Colombia con presencia de serotipos
circulantes 1, 2 y 4 en el país, mostrándose la ausencia del serotipo 3.(24)
1998 Se reportaron 326 casos por 100.000 habitantes en riesgo en Colombia.(25)
2000 Brote de dengue DENV-1 en Argentina, y convirtiéndose el dengue como la segunda
enfermedad más común transmitida por mosquitos después de malaria.(26)
2002 Distribución geográfica amplia en América del A. Aegypti, produciéndose un brote grave en
Rio de Janeiro afectando alrededor de un millón de personas.(27)
2005 Se notificaron 43.113 casos en Colombia.(21)
2010 Se notificaron más de 1.6 millones de casos en Colombia superándose el registro histórico;
los cuales 49.000 correspondían a formas graves de la enfermedad, en la que fallecieron más de
1.000 personas.(25)
2013 Los casos de dengue se quintuplicaron en las Américas.(28)
2016 Grandes brotes de dengue en todo el mundo.(29)
2017 En las Américas se notificaron 50.172 casos de dengue.(30)
2018 Se notificaron 1424 casos probables de dengue.(31)
2019 El dengue en las Américas ha alcanzado un número de casos registrados con más de 2.7
millones de casos, incluyendo 22.127 casos graves y 1.206 muertes reportadas hasta finales de
octubre.(32)
2020 América latina es víctima de la epidemia de dengue más grave de los últimos años, así lo
informo la Organización Panamericana de la Salud.(33)

2. GENERALIDADES

El dengue es una enfermedad causada por un virus que se transmite a través de la picadura de un
mosquito perteneciente al género Aedes, especie Aedes aegypti, el cual es un vector de esta
enfermedad. Su transmisión es domestica debido a que el mosquito tiene hábitos domiciliarios. De
acuerdo al ICTV actualizado en el año 2018 el virus del dengue no tiene un orden asignado,
pertenece a la familia Flaviviridae y al género Flavivirus. Este virus tiene cuatro variantes, los
serotipos 1, 2, 3 y 4. El tipo de inmunidad es serotipo-especifica debido a que la infección con un
serotipo determinado confiere inmunidad permanente contra el mismo (inmunidad homologa), y
solo por unos meses contra el resto de los serotipos (inmunidad heterologa) (34).

El dengue se caracteriza por ser una entidad febril que puede tener manifestaciones hemorrágicas
y existe una gama importante de signos y síntomas que componen su cuadro clínico. La fiebre es el
componente prevalente en todas las formas de dengue, esta es súbita sin predominio de horario y
con temperatura que puede llegar a los 40 ºC y se acompaña de al menos dos de los siguientes
 síntomas: cefalea frontal intensa, mialgias, artralgias, fotofobia, exantema rubeoliforme y
pruriginoso, epistaxis, anorexia, dolor abdominal leve, náuseas y vómitos con una presentación
aproximada de una semana, epistaxis, gingivorragia o metrorragia, secundarias a fiebre que puede
ocasionar estas manifestaciones por vasodilatación y aumento de la fragilidad capilar.(35)

El dengue es un problema progresivo para la Salud Pública mundial, debido a los factores que
promueven la aparición del mosquito como: el cambio climático, la escasa provisión de agua
potable, acumulación en recipientes caseros habitualmente descubiertos, la inadecuada
recolección de residuos, alta demanda de recipientes descartables que no son desechados
adecuadamente y sirven como criaderos de mosquitos al igual que los neumáticos desechados,
fallas en el control de los vectores y la falta de conciencia ambiental al no propiciar adecuadas
prácticas de higiene para la eliminación de vectores presentes en el medio.(34)

3. OTRAS CLASIFICACIONES DEL VIRUS DEL DENGUE

Según el tipo de hospedador: virus animal (36).

Según la enfermedad que ocasione: virus causantes de enfermedades hemorrágicas y febriles
(37).
Según el tipo de célula que infecta: virus eucariotas (38).
Según el tipo de ácido nucleico del genoma viral: Virus RNA. (38)
Según la clasificación de Baltimore: Clase Ib. (39)
Según las enfermedades que causa: Dengue sin signos de alarma, dengue con signos de alarma y
dengue grave. (35)

4. ESTRUCTURA

En el lado izquierdo se muestra la conformación de un

virión inmaduro, mientras que el derecho un virión
maduro. La cápside contiene el ARN viral y múltiples
copias de la proteína C. La superficie de las partículas
Figura 1. Esquema de la estructura del Dengue virus (41)
inmaduras consiste en 60 estructuras en forma de
espículas compuestas de trímeros de heterodímeros PrM-
E(Proteína precursora de membrana E). Las partículas
maduras se forman después de la escisión de PrM y
contienen homodímeros de 90 E.(41)
El DENV es un virus envuelto, de forma esférica, simetría icosaedrica de 50 nm de diámetro,
conformado por proteínas de membrana lipídica obtenida de las células del huésped y en la cual
se insertarán las proteínas de membrana y de envoltura, tiene un genoma de ARN lineal de cadena
sencilla y polaridad positiva. El genoma contiene regiones no codificantes en los extremos 5´ y 3´
que flanquean un solo marco de lectura abierto que codifica a una poliproteína, la cual es cribada
en tres proteínas estructurales: Cápside (C), Proteína precursora de membrana (PrM) y proteína
de membrana (M) y la Glicoproteína de envoltura (E), y siete proteínas no estructurales: NS1,
NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5. En el interior del virus contiene La proteína de la
nucleocápside (V2/C) está rodeada por una bicapa de lípidos con la que interacciona una proteína
glicosilada transmembranal (V3/E) en la que residen las principales actividades biológicas:
hemaglutinación, neutralización, unión a receptores celulares, y el genoma viral consiste en una
cadena sencilla de ARN de polaridad positiva que codifica para un polipéptido único, que contiene
tanto las proteínas estructurales, que harán parte de la partícula viral, como las proteínas no
estructurales, que intervienen durante los procesos de ensamblaje y replicación del ARN
genómico, entre otras.(42).

Proteínas virales:

Proteínas estructurales. Proteína C. La proteína de la cápside, también conocida como proteína

Core o de cubierta, pesa 11 kDa, aproximadamente. Su estructura secundaria consiste en cuatro
hélices alfa que cumplen diferentes funciones: las hélices 3 y 4 son hidrofóbicas y anclan la
proteína a la membrana del retículo endoplásmico. La hélice 1, ubicada en el extremo N-terminal
de la proteína y orientada hacia el citoplasma, posee aminoácidos de carácter básico que se
asocian y unen fuertemente al ARN genómico recién sintetizado; de esta manera, se forma el
complejo riboproteico o nucleocápside que protege al ARN viral de la degradación y promueve la
organización del ARN en el interior de la partícula viral en formación. La nucleocápside se
estabiliza por la interacción de varios homodímeros antiparalelos de la proteína C, que rodean con
gran afinidad y especificidad a la hebra de ARN viral. La hélice 2 posee una naturaleza muy
hidrofóbica que interviene durante el ensamblaje de la ribonucleoproteína y de la partícula viral.
En el primer caso, actúa como una bisagra que favorece el acercamiento del ARN viral al resto de
la proteína C anclada en la membrana del retículo endoplásmico. Por otro lado, la hélice 2 recluta
pequeñas gotas lipídicas, presentes en el citoplasma, que promueven la formación de la partícula
viral. Además, la proteína de la cápside anclada en el retículo endoplásmico interactúa con las
proteínas precursora de membrana (prM) y de envoltura, para favorecer y completar el
ensamblaje de las partículas virales. (42)

Proteína precursora de membrana (prM) y proteína de membrana (M).

La proteína precursora de membrana (prM) tiene un peso molecular de 26 kDa y está presente en
los viriones inmaduros y junto con la proteína M, participa fundamentalmente en el proceso de
maduración de la partícula viral. La proteína precursora de membrana es procesada después de la
transducción por la proteasa celular furina, que la divide en dos y genera, por un lado, el péptido
pr, y por otro, la proteína M, que queda con un peso molecular de 8 kDa. La proteína tiene dos
dominios transmembrana y un ectodominio de 40 aminoácidos, aproximadamente. Este último,
según lo descrito por Catteau et al., puede inducir apoptosis en diferentes líneas celulares
tumorales. Con el fin de precisar la región del ectodominio que induce apoptosis, mediante
técnicas de biología molecular, estos investigadores identificaron un péptido de nueve
aminoácidos que corresponde a los residuos 32 al 40 del dominio externo, que fue llamado
ApoptoM, como el responsable de inducir la muerte de las células. La señal pro-apoptótica de
ApoptoM se induce solamente cuando este dominio es transportado por la ruta secretoria de la
célula y se puede inhibir cuando el ectodominio se ancla al retículo endoplásmico o cuando se le
adiciona el péptido señal KDEL, que marca a las proteínas para ser devueltas al retículo
endoplásmico. Estos resultados sugieren que el péptido ApoptoM de la proteína M podría estar
involucrado en la muerte celular y el daño tisular sufrido durante la infección. (42)

Proteína de envoltura E

La proteína de envoltura tiene un peso molecular de 50 kDa, posee tres dominios denominados I,
II y III, y se distribuye sobre la superficie del virus, formando complejos homodiméricos de tipo
cabeza-cola. Los dominios II y III de cada uno de las proteínas del homodímero son determinantes
para las interacciones entre el virus y los receptores de las células vulnerables. Por otra parte, la
glucoproteína E es el principal inmunógeno del virus, por lo tanto, estimula la respuesta inmune
del individuo e induce la producción de anticuerpos neutralizadores. La importancia funcional de
la proteína E radica en que es la única proteína viral que interactúa con las moléculas receptoras
de la membrana plasmática de las células vulnerables que favorecen la endocitosis del virus. Por lo
tanto, las mutaciones y modificaciones posteriores a la transducción que sufre esta proteína en
cada ciclo de replicación, pueden afectar directamente la eficiencia de la replicación, la virulencia y
el tropismo del DENV, al igual que puede regular el establecimiento y el control de la infección por
parte del sistema inmunitario. (42)

Proteínas no estructurales. NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5

La función o funciones de cada una de las proteínas no estructurales del DENV se han definido
parcialmente. A continuación, se describen brevemente algunas de las funciones conocidas de las
proteínas no estructurales. La proteína NS1 (46 kDa) forma dímeros o hexámeros asociados a
balsas lipídicas (rafts) de la membrana plasmática. También, se puede hallar soluble en el
citoplasma y en el espacio extracelular; por esta razón, la NS1 puede estimular al sistema
inmunitario. Varios autores han demostrado en el suero de pacientes infectados con DENV o con
el virus de encefalitis japonesa (JVE), la presencia de inmunoglobulinas dirigidas contra la proteína
NS1. Estos sueros se han evaluado in vitro y se ha demostrado que las Inmunoglobulinas contra la
proteína NS1 de ambos virus pueden estimular la lisis mediada por el complemento y dependiente
de anticuerpos, tanto en células infectadas como no infectadas. Este último fenómeno podría
explicar, por lo menos en parte, los daños funcionales del endotelio, que conducen al sangrado y a
la extravasación plasmática, como se ha demostrado en los pacientes con diagnóstico de dengue
grave. (42)
 La NS2A es una proteína de 22 kDa, aproximadamente, que in vitro promueve el ensamblaje y la
replicación viral. Al parecer, la NS2A coordina de un modo aún no muy bien definido, si el ARN
genómico producido en cada ciclo de replicación se utiliza como nueva plantilla para generar las
formas replicativas y los intermediarios replicativos o si se asocia dentro de la nucleocápside
durante el ensamblaje viral. Por su parte, la proteína NS2B (14 kDa) posee una región hidrofóbica
que ancla a la membrana del retículo endoplásmico el complejo NS2B/NS3 y luego, por un
procesamiento proteolítico, un pequeño dominio hidrofílico de NS2B recién liberado interactúa
con el dominio proteasa de la proteína NS3 para actuar como cofactor de ésta.(42)

La proteína NS3 (70 kDa) es una proteína bipartita que posee en el extremo N-terminal un dominio
proteasa similar a la tripsina (NS3pro) y en el extremo C-terminal posee un dominio con diferentes
actividades enzimáticas, que actúa como trifosfatasa de nucleótidos estimulada por ARN (NTPase)
y como helicasa del ARN (NS3Hel); ambas funciones son indispensables en la replicación viral
(31,32). El dominio NS3Pro actúa hidrolizando los complejos NS2A/NS2B, NS2B/NS3, NS3/NS4A y
NS4B/ NS5 del polipéptido la función del dominio NS3Pro depende de su asociación con la
proteína NS2B, que le confiere estabilidad durante su actividad proteolítica, mientras que la
función helicasa permanece inhibida la proteína NS5 es la más conservada entre todos los
flavivirus. Esta proteína es multifuncional, ya que el extremo N-terminal posee actividad
enzimática de metiltransferasa y guanidiltransferasa, responsables del capping y la metilación del
extremo 5´ del ARN genómico, mientras que, en el extremo C-terminal, se ubica el dominio de
ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRps). Por lo tanto, la proteína NS5 actúa como la única
polimerasa durante la replicación y transcripción virales. Aunque estos procesos suceden
exclusivamente en el citoplasma de la célula infectada, se ha identificado una señal de localización
nuclear en la proteína NS5 que facilita su importación al núcleo; sin embargo, la razón y la función
de la NS5 en el núcleo no se conoce. (42)

5. GENOMA VIRAL

Figura 2. Esquema de la organización del genoma del Dengue virus

A. Es un ARN de cadena sencilla con un único marco abierto de lectura que comienza hacia el extremo 5’ no traducido y que contiene los genes
estructurales y no estructurales. (43)
B. Esquema de la poliproteína sintetizada que muestra la organización de las proteínas estructurales (C, PrM y E) y las no estructurales (NS1,
NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). (38).
C. Topología propuesta de las proteínas estructurales y no estructurales del DENV en el retículo endoplásmico. Los dominios transmembrana se
muestran como cilindros blancos y, los dominios asociados con la membrana, como cilindros grises. Los sitios reconocidos y cortados por la
peptidasa de señal se marcan con triángulos, el sitio de corte de la proteasa celular furina se señala con una flecha blanca y los sitios de
clivaje hechos por la NS3 se muestran con flechas negras. (38)
 6. CICLO DE MULTIPLICACION

Figura 3. Diagrama del ciclo viral intracelular del Dengue virus y la

localización subcelular de cada uno de los eventos.

Entrada, fusión y denudación de la partícula: La entrada del virus en células mamíferas y en las de
mosquito se inicia con el acercamiento del DENV a la superficie de la célula; luego, la proteína E
interactúa con glucosaminoglucanos, proteínas o proteoglucanos de la matriz extracelular o que
están asociados a la superficie de las células, que median la unión mediante el dominio III de la
proteína E que interactúa con el receptor para laminina LAMR1 de los serotipos 1, 2 y 3 de DENV,
la proteína de adhesión celular ICAM-3 o DC-SIGN y con proteoglucanos como el heparán sulfato
que por su alta carga negativa, pueden actuar como un receptor primario para favorecer el
acercamiento de las partículas virales a la superficie celular; una vez establecido este
acercamiento, facilitarían la interacción de la proteína E con proteínas de la superficie para
favorecer la endocitocis del virus que depende de las clatrinas presentes en la cubierta de la
vesícula endocítica que se transforma en un endosoma temprano y posteriormente en un
endosoma tardío, el cual se fusiona con un lisosoma que acidifica el pH de la vesícula. El cambio de
pH induce los cambios de conformación del dominio II de la proteína E, que favorecen la
exposición y el anclaje inmediato del péptido de fusión a la membrana de la vesícula, lo que
conlleva finalmente a la liberación de la nucleocápside al citoplasma. (42)

Replicación del ARN viral: Cuando la nucleocápside se halla libre en el citoplasma, se inician los
procesos de traducción y replicación del ARN. El ARN genómico viral del DENV es monocatenario
de sentido positivo, con un único marco de lectura que traduce un polipéptido completo, el cual es
procesado en el retículo endoplásmico por proteasas celulares y la actividad NS3pro, que libera de
forma ordenada a las tres proteínas estructurales (C, PrM/M y E) y las siete proteínas no
estructurales (NS1, NS2A, NS2B. NS3, NS4A, NS4B, NS5) encargadas de la replicación del genoma y
el ensamblaje viral. La replicación del ARN viral es un proceso que no está totalmente entendido;
sin embargo, in vitro se han detectado tres especies de ARN, denominadas ARN de 20S, 20/28S y
40S, según el valor del coeficiente de sedimentación. Los ARN de 20S conocidos como formas de
replicación, no son degradados por las ARNasas y están constituidos por dos cadenas de ARN cada
una con polaridad contraria (negativa y positiva). La existencia de las formas de replicación sugiere
que estas formas incluyen los intermediarios negativos que actúan como plantilla para la
generación de los ARN de sentido positivo. El otro tipo de ARN, los ARN heterogéneos de 20 a 28S,
son denominados intermediarios de replicación y corresponden a hebras de ARN de sentido
positivo en proceso de elongación. (42)

Por último, los ARN de 40S pueden ser degradados por ARNasas y, al parecer, es el ARN genómico
encontrado en los virus ensamblados; por lo tanto, estos ARN pueden ser utilizados para la
traducción proteica o para conformar, junto con proteína C la ribonucleoproteína, los nuevos
viriones. Durante la traducción, el polipéptido recién sintetizado es acompañado por las proteínas
chaperonas BiP, calnexina y calreticulina; luego, cada una de las proteínas virales se organiza en la
membrana del retículo endoplásmico y es procesada por proteasas como la furina, la signalasa o la
NS3Pro, para finalmente ser modificadas después de la transducción (plegamiento y glucosilación).
(42)

Ensamblaje, maduración y liberación del DENV: Los mecanismos que promueven, regulan y
coordinan el ensamblaje del virus, no son conocidos completamente. Sin embargo, se ha sugerido
que el proceso de ensamblaje de las partículas del DENV sucede en distensiones del retículo
endoplásmico denominadas membranas, donde ocurre de forma simultánea la traducción de la
proteína y el ensamblaje del virus. El proceso de ensamblaje comienza con la formación de la
nucleocápside gracias a la interacción del ARN genómico y la proteína C en presencia de pequeñas
gotas de lípidos; sobre esta primera estructura luego se asocian las proteínas prM/M y E, que
deben estar inmersas en la membrana del retículo endoplásmico. Posteriormente, suceden dos
etapas de maduración de la partícula viral. Primero se organizan de forma heterodimérica las
proteínas prM/M y E, en donde la primera recubre a la segunda; este recubrimiento le confiere un
aspecto rugoso a la superficie del virus cuando se observa por microscopía electrónica. En el
segundo paso, esta partícula inmadura transita desde el retículo endoplásmico hasta las regiones
cis y trans del aparato de Golgi, donde se inicia la segunda etapa de maduración. En esta última
etapa, los cambios de conformación y de rotación de la proteína E generan homotrímeros
antiparalelos de la misma, lo que le da una apariencia lisa a la superficie del virus.(42)

Por último, un nuevo procesamiento proteolítico sobre la proteína prM/M por la proteasa furina,
independiza el péptido pr y la proteína M. Esta nueva modificación estabiliza los homotrímeros de
E y mantiene unido al péptido pr. Finalmente, cuando el virus es liberado, el pH neutro del espacio
extracitoplásmico induce el desprendimiento del péptido pr y la proteína E adquiere la
conformación final que puede ser reconocida por las moléculas receptoras de la célula sensible e
iniciar un nuevo ciclo de infección en otra célula.(42)

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