Adaptación A La Pérdida de Nefronas y Mecanismos de Progresión en La Enfermedad Renal Crónica

52 Adaptación a la pérdida
de nefronas y mecanismos
de progresión en la enfermedad
renal crónica
Maarten W. Taal
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
ADAPTACIÓN ESTRUCTURAL Mecanismos de lesión inducida

Y FUNCIONAL DEL RIÑÓN A LA PÉRDIDA hemodinámicamente, 1752
DE NEFRONAS, 1737 Factores no hemodinámicos en el desarrollo
Alteraciones en la fisiología glomerular, 1737 de la lesión de la nefrona después de una
Mediadores de las respuestas hemodinámicas ablación extensa de la masa renal, 1755
glomerulares a la pérdida de nefronas, 1738 Hipótesis unificada sobre la progresión
Respuestas renales hipertróficas a la pérdida de la enfermedad renal crónica, 1763
de nefronas, 1741 PERSPECTIVAS DE LOS MODIFICADORES
Mecanismos de la hipertrofia renal, 1743 DE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
ADAPTACIÓN DE FUNCIONES TUBULARES RENAL CRÓNICA, 1764
ESPECÍFICAS EN RESPUESTA A LA PÉRDIDA Inhibición farmacológica del sistema
DE NEFRONAS, 1745 renina-angiotensina-aldosterona, 1764
Adaptación del túbulo proximal al manejo Hipertensión arterial, 1765
de solutos, 1745 Ingesta de proteínas, 1767
Asa de Henle y nefrona distal, 1746 Sexo, 1768
Equilibrio glomerulotubular, 1746 Dotación de nefronas, 1769
Excreción de sodio y regulación del volumen Etnicidad, 1769
del líquido extracelular, 1747 Obesidad y síndrome metabólico, 1770
Concentración y dilución de la orina, 1748 Sistema nervioso simpático, 1771
Excreción de potasio, 1748 Dislipidemia, 1772
Regulación ácido-base, 1749 Metabolismo del calcio y el fosfato, 1774
Calcio y fosfato, 1749 Anemia, 1776
CONSECUENCIAS ADVERSAS A LARGO Tabaquismo, 1776
PLAZO DE LAS ADAPTACIONES Lesión renal aguda, 1777
A LA PÉRDIDA DE NEFRONAS, 1750
TENDENCIAS FUTURAS, 1778
Factores hemodinámicos, 1750
La introducción de un sistema de clasificación para la enfermedad la ERC con el objetivo de informar sobre estrategias para ralentizar
renal crónica (ERC) por parte de la National Kidney Founda su progresión. Un aspecto importante de estos mecanismos son las
tion Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) y su adaptaciones observadas en el riñón cuando se pierden nefronas.
adopción a nivel mundial ha sido una contribución sumamente La principal función del riñón, mantener el volumen y la
valiosa para despertar la conciencia del problema que supone esta composición adecuada del líquido extracelular (LEC), está
patología1. Un aspecto importante es que la división del espectro notablemente conservada hasta los estadios finales de la ERC.
clínico de la ERC en estadios ha enfatizado la naturaleza pro Cuando se pierden nefronas por enfermedades o por ablación
gresiva de esta entidad y ha facilitado el diseño de estrategias por quirúrgica, las nefronas restantes, o las menos afectadas, desarro
estadios para ralentizar la progresión de la ERC, aparte de tratar llan respuestas fisiológicas notables que finalizan en hipertrofia
sus complicaciones. Estos avances resaltan la importancia que e hiperfunción que se combinan para compensar la pérdida
tiene conocer los mecanismos que contribuyen a la progresión de adquirida de la función renal. Para que la función renal sea
1736 © 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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CAPÍTULO 52 — ADAPTACIÓN A LA PÉRDIDA DE NEFRONAS Y MECANISMOS DE PROGRESIÓN 1737
eficaz se necesita una integración estrecha de las funciones

glomerular y tubular. De hecho, la preservación del equilibrio glo
merulotubular que se observa hasta los estadios finales de la
ERC es fundamental en la hipótesis de la nefrona intacta de Bricker,
que afirma esencialmente que, a medida que avanza la ERC,
la función renal se mantiene por una cantidad reducida de
nefronas funcionantes (o hiperfuncionantes) en vez de por un
número relativamente constante de nefronas, pero con función
reducida. Este concepto tiene implicaciones importantes para
los mecanismos de progresión de la ERC.
Los estudios clínicos realizados hace varias décadas en pacien
tes con ERC establecieron que, una vez que la tasa de filtración
glomerular (TFG) disminuía por debajo de un valor crítico, se
producía inevitablemente una progresión implacable hacia una
enfermedad renal crónica terminal (ERCT), incluso aunque
hubiese desaparecido la actividad de la enfermedad inicial. El
ritmo de declive de la TFG en un individuo concreto seguía una
relación lineal prácticamente constante con el tiempo, lo que
permitía realizar predicciones notablemente precisas de la fecha
en la que se alcanzaría la ERCT condicionando la necesidad de
Figura 52.1 Tasa de filtración glomerular (TFG) en ratas conscientes
una terapia sustitutiva renal. En pacientes con una amplia gama
antes y después de una operación simulada (SO), una nefrectomía
de enfermedades renales se comprobó que la pendiente de la
unilateral (UNX) o una nefrectomía de 5/6 partes (5/6NX). Los valores
relación entre la TFG y el tiempo era característica de cada indi
son las medias ± errores estándar de las medias (SEM). (Reproducido
viduo, en lugar de ser la típica de su enfermedad concreta. Esta con autorización de Chamberlain RM, Shirley DG. Time course of the renal
observación sugería que la naturaleza progresiva de la enfermedad functional response to partial nephrectomy: measurements in conscious
renal podía atribuirse a una «vía común» final de mecanismos, rats. Exp Physiol 92:251-262, 2007.)
independientemente de la causa primaria de la nefropatía2. En
este marco de trabajo, Brenner y cols. formularon una hipótesis
unificadora para la progresión de la enfermedad renal basada en incremento rápido en la función del riñón restante, detectable ya
las adaptaciones fisiológicas observadas en los modelos experi a los 3 días de la nefrectomía, de manera que la TFG alcanzaba
mentales de ERC3. Las tesis centrales de la teoría de la vía común entre el 70% y el 85% del valor previo con dos riñones al cabo
establecen que, en general, la progresión de la ERC ocurre por de 2 a 3 semanas. Observaciones realizadas en ratas conscientes
la pérdida focal de nefronas y las respuestas adaptativas de las han señalado un incremento máximo de aproximadamente un
nefronas supervivientes que, aunque inicialmente servían para 50% en la TFG de un solo riñón a los 8 días de una nefrectomía
aumentar la TFG de una sola nefrona (TFGUN) y para vencer la unilateral, y un incremento del 300% en la TFG del riñón res
pérdida global del aclaramiento, se ha demostrado a la larga que tante a los 16 días después de una nefrectomía de 5/6 partes
resultan perjudiciales para el riñón. Con el tiempo, la glomerulo (fig. 52.1)4. Como lo roedores maduros no forman nefronas nue
esclerosis y la atrofia tubular reducen el número de nefronas, vas, la elevación observada en la TFG representa un incremento
actuando como combustible para un ciclo de autoperpetuación en la tasa de filtración de las nefronas restantes.
de destrucción de nefronas que culmina en la uremia. Un estudio detallado de la hemodinámica glomerular se
En este capítulo describimos detalladamente las adaptacio vio facilitada por la identificación de una variedad de rata, la
nes funcionales y estructurales observadas en las nefronas res Munich-Wistar, cuya particularidad es que lleva regularmente
tantes después de reducciones sustanciales de la masa renal glomérulos sobre la superficie renal. Esto permitió realizar
funcionante y de los mecanismos que las provocan. Conside micropunciones del glomérulo y medir directamente las pre
raremos también cómo estos cambios provocan trastornos de siones intraglomerulares, así como obtener muestras de sangre
adaptación con el paso del tiempo y contribuyen a la lesión de las anteriolas eferente y aferente. Estas técnicas permitieron
renal progresiva que acabamos de describir. Dada la creciente estudiar los mecanismos responsables de la elevación compen
carga que supone la ERC a nivel mundial, con la consiguien sadora de la TFG después de una ablación de la masa renal. Los
te morbimortalidad asociada que amenaza con sobresaturar los incrementos en la TFG de la totalidad del riñón a las 2-4 semanas
sistemas asistenciales sanitarios, podríamos argumentar que de una nefrectomía unilateral se atribuyeron a un incremento
el esclarecimiento adicional de los mecanismos de progresión promedio del 83% en la TFGUN, logrado en parte por una
elevación del flujo plasmático glomerular (QA), el cual se debía
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de la ERC, que supone la instauración de intervenciones más

eficaces con el fin de ralentizar su avance, debería estar en la su vez a la dilatación de las anteriolas aferentes, y en menor
actualidad entre las principales prioridades de los nefrólogos y medida, de las eferentes. Aunque la presión arterial sistémica
de los sistemas sanitarios. no estaba elevada, la presión hidráulica capilar glomerular (PGC)
y la diferencia de presión transcapilar glomerular (∆P) estaban
aumentadas notablemente después de una nefrectomía unilate
ADAPTACIÓN ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL ral, justificando el aumento aproximado del 25% de la TFGUN5.
DEL RIÑÓN A LA PÉRDIDA DE NEFRONAS El coeficiente de ultrafiltración glomerular, Kf (el producto de
la permeabilidad hidráulica glomerular por el área de superficie
disponible para la filtración) no se alteraba en este estadio, pero
ALTERACIONES EN LA FISIOLOGÍA GLOMERULAR podía elevarse más tarde6.
Las respuestas hemodinámicas glomerulares a la pérdida de Se observaron incrementos compensadores de la TFGUN
nefronas se han estudiado sobre todo en animales sometidos a incluso mayores con pérdidas de nefronas más extensas. En las
una ablación quirúrgica de la masa renal. Desde hace décadas ratas Munich-Wistar estudiadas 7 días después de una nefrectomía
se sabe que la nefrectomía unilateral en ratas daba lugar a un unilateral y del infarto de 5/6 partes del riñón contralateral, la
1738 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA
TFGUN en el riñón restante era más del doble que la de los con atribuirse a los efectos netos de las interacciones complejas de
troles con dos riñones. Este incremento se atribuyó de nuevo a varios factores, cada uno con acciones específicas, y a menudo
elevaciones importantes del QA y a un aumento sustancial de la opuestas, sobre los diferentes determinantes de la ultrafiltración
PGC. Las resistencias de las arteriolas eferentes y aferentes estaban glomerular. Se han visto implicadas varias sustancias vasoactivas,
disminuidas, pero el descenso de la resistencia arteriolar aferente como la angiotensina II (Ang II), la aldosterona, los péptidos
era proporcionalmente mayor, justificando la elevación observada natriuréticos (PN), las endotelinas (ET), los eicosanoides y la bradi
en la PGC7. Posteriormente, en una comparativa del infarto renal cinina. Además, los incrementos mantenidos en la TFGUN requie
frente a los modelos de resección quirúrgica con nefrectomías de ren también un reequilibrio de los mecanismos autorreguladores
5/6 partes se observó que los cambios en la resistencia arteriolar que normalmente gobiernan la TFG y el FPR. En el capítulo 13 se
eran similares, pero que la PGC estaba significativamente más describen de forma detallada los péptidos vasoactivos en el riñón.
elevada en el modelo de infarto, indicando que la transmisión
glomerular de la presión arterial sistémica elevada (ausente en SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
el modelo de resección quirúrgica) también contribuye al incre Parece que la Ang II desempeña un papel crucial en el desa
mento de la PGC8. Los cambios en el Kf después de una ablación rrollo de la hipertensión en el capilar glomerular después de
extensa de la masa renal parecen depender del tiempo, con una una ablación de la masa renal y puede contribuir también a los
disminución a las 2 semanas de la cirugía9 y un incremento a las cambios en el Kf. La infusión aguda de Ang II a ratas normales
4 semanas10. Estudios adicionales señalaron que las respuestas eleva la PGC, debido a un incremento mayor en la resistencia
hemodinámicas glomerulares a la pérdida de nefronas parecen eferente que en la aferente, y a reducciones en el QA y el Kf15,16.
ser similares entre las nefronas corticales superficiales y las yux La administración crónica de Ang II durante 8 semanas da lugar
tamedulares11. La elevación de la TFGUN asociada a la ablación a una hipertensión sistémica y a una TFG menor en un riñón
de la masa renal suele denominarse hiperfiltración glomerular, y a la único, y con la excepción del Kf, desencadena cambios hemodi
PGC elevada se la denomina hipertensión glomerular. Estos términos, námicos glomerulares similares a los observados después de la
en conjunto, abarcan los conceptos centrales que subyacen en infusión aguda, tanto en ratas normales como en las sometidas
las adaptaciones hemodinámicas en el riñón restante. a una nefrectomía unilateral6. La importancia de la influencia
Las adaptaciones hemodinámicas glomerulares a la pérdida de la Ang II endógena sobre la hemodinámica glomerular en los
de nefronas pueden mostrar variabilidades de una especie a riñones restantes se puso de manifiesto en estudios con inhibido
otra. En los perros, los incrementos en la TFGUN observados res farmacológicos del sistema renina-angiotensina-aldosterona
4 semanas después de una nefrectomía de 3/4 o de 7/8 partes (SRAA). El tratamiento crónico de ratas con una nefrectomía
se atribuían fundamentalmente a aumentos en el QA y el Kf. A dife de 5/6 partes con un inhibidor de la enzima convertidora de la
rencia de los hallazgos en los roedores, la ∆P solo estaba elevada angiotensina (IECA)17,18 o con un antagonista del receptor de
modestamente. Después de la ablación de 7/8 partes de su masa la Ang II del subtipo 1 (ARA I)19,20 logra la normalización de la
renal, los perros desarrollaron una elevación significativa de la PGC, PGC a través de una reducción en la presión arterial sistémica y
independiente de la presión arterial, de nuevo como resultado la dilatación de las arteriolas aferente y eferente. La TFGUN, no
de una relajación relativamente mayor de las arteriolas aferentes obstante, se mantiene elevada debido a un incremento en el Kf.
en comparación con las eferentes12. Además, se vio que la infusión aguda de un IECA o de saralasina,
Los efectos de la pérdida de nefronas en los seres humanos un análogo peptídico del antagonista del receptor de la Ang II, nor
sobre la fisiología del riñón restante se han estudiado fundamen malizaba la PGC en ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 par
talmente en individuos sanos sometidos a una nefrectomía como tes mediante la dilatación de la arteriola eferente sin afectar a
donantes renales para trasplante. Los estudios del aclaramiento de la presión arterial media (PAM)9,21. No está claro por qué no
inulina de los primeros donantes de riñón revelaron que la TFG se pudieron confirmar estos hallazgos con losartán, un ARA I22.
total en el riñón restante del donante había aumentado hasta un Estos efectos de la inhibición del SRAA implican que existe un
valor entre el 65% y el 70% del valor previo con dos riñones a la incremento de la actividad local de la Ang II endógena, aunque
semana de haberse sometido a la nefrectomía. En un metaanálisis de los valores plasmáticos de renina muestran solamente un incre
datos de 48 estudios con 2.988 donantes de riñón vivos, se calculó mento transitorio después de una nefrectomía de 5/6 partes8,23.
que la TFG disminuía por término medio solamente 17 ml/min Esto sugiere una regulación diferencial del SRAA sistémico frente
después de la nefrectomía unilateral13. Estas observaciones al intrarrenal, y que la Ang II se formaba localmente. En estudios
implican que la TFG de un solo riñón (y por tanto la TFGUN) detallados se ha identificado que todos los componentes del
aumenta entre un 30% y un 40% después de una nefrectomía SRAA se expresan en el riñón24. El ARN mensajero (ARNm) de la
unilateral en los seres humanos. Actualmente no existe ningún renina y los valores de proteínas están aumentados en los glomé
método para medir la TFGUN o la PGC en los seres humanos, pero rulos adyacentes a la cicatriz del infarto en ratas sometidas a una
estudios detallados en 21 donantes de riñón sanos han señalado nefrectomía de 5/6 partes25–27. Asimismo, los valores de ARNm
que el incremento observado en la TFG de un solo riñón podría de la renina renal estaban aumentados al tercer y al séptimo día
estar justificado por la elevación observada en el flujo plasmático de una ablación de la masa renal por infarto, pero no cuando
renal (FPR) y en la elevación del Kf secundaria a la hipertrofia la masa renal se resecaba quirúrgicamente, lo que sugiere que
glomerular, sin necesidad de que aumentase la PGC14. el infarto renal activa al SRAA, creando un margen de tejido
isquémico alrededor del infarto organizado y explicando la mayor
intensidad de la hipertensión, así como de la glomeruloesclerosis
MEDIADORES DE LAS RESPUESTAS asociada al modelo de infarto8. Estudios detallados de los valores
HEMODINÁMICAS GLOMERULARES de Ang II intrarrenales después de una nefrectomía de 5/6 partes
A LA PÉRDIDA DE NEFRONAS lograda mediante infarto confirmaron estos hallazgos, al demos
trar valores de Ang II más elevados en la porción periinfarto del
Aún no se han identificado los factores que después de una abla riñón que en la porción intacta en todos los puntos de tiempo23.
ción de la masa renal sirven como señales para iniciar los ajustes Por otra parte, los estudios también demostraron que la elevación
en la hemodinámica glomerular responsables del incremento en la de la Ang II intrarrenal después de una nefrectomía de 5/6 partes
TFG del riñón. Sin embargo, si se han estudiado ampliamente los era transitoria. Mientras que los valores de Ang II en la porción
mecanismos efectores y los cambios hemodinámicos que pueden periinfarto estaban elevados en comparación con los controles
intervenidos ficticiamente a las 2 semanas de la cirugía, no mos riolas aferente y eferente son en cierta medida contradictorias,
traban una diferencia significativa a las 5 o las 7 semanas. En la reflejando posiblemente condiciones experimentales diferen
porción intacta del riñón restante, los valores de Ang II eran tes. A pesar de algunas diferencias, la mayoría de los estudios
similares a los de los controles a las 2 y las 5 semanas, y eran meno en animales intactos mencionaban incrementos mayores en la
res a las 7 semanas23. Por lo tanto, no se requieren incrementos resistencia arteriolar eferente que en la aferente, dando lugar
mantenidos en los valores de Ang II intrarrenales para mantener a una elevación de la PGC. El Kf también estaba notablemente
la hipertensión y la lesión renal progresiva característica de este disminuido y, de este modo, la TFGUN permanecía invariable o
modelo. No obstante, en estudios posteriores se ha demostrado estaba disminuida41–44. Por otra parte, observaciones en arteriolas
que los efectos renoprotectores del tratamiento con IECA y ARA I microperfundidas detectaron que la ET ocasionaba una constric
están asociados a una reducción de los valores intrarrenales ción mayor de la arteriola aferente que de la eferente. Estudios
de Ang II, tanto en la porción periinfarto como en la porción con antagonistas selectivos de los receptores ET-A y ET-B y en
intacta del riñón restante28. Por el contrario, el tratamiento con ratones desprovistos del receptor ET-B fueron en cierto sentido
el antagonista del calcio de tipo dihidropiridina nifedipino no contradictorios, sugiriendo una interacción compleja entre los
disminuía la proteinuria, a pesar de reducir la presión arterial a receptores ET-A y ET-B para la determinación de la respuesta45,46.
los mismos valores que el antagonista del SRAA y se asociaba con En estudios a corto plazo de seres humanos con ERC, los antago
un incremento de la Ang II intrarrenal28. Así pues, parece que la nistas del receptor ET aumentaban el flujo sanguíneo renal, pero
Ang II intrarrenal desempeña un papel crucial en la patogenia tenían pocos efectos sobre la TFG, debido a una disminución en
de la hipertensión y de la lesión renal en este modelo, incluso la fracción de filtración, observaciones que eran compatibles con
en ausencia de incrementos mantenidos de los valores de Ang II. un efecto vasodilatador mayor sobre la arteriola eferente47,48. Es
Se necesitan más estudios para explicar por completo estos interesante señalar que estas observaciones se llevaron a cabo
hallazgos. Podría argumentarse que los valores intrarrenales de en sujetos que ya estaban siendo tratados con un IECA o un
Ang II aparentemente normales son inapropiadamente altos en ARA I. La interacción potencial entre las ET y otras moléculas
el contexto de la hipertensión y de la expansión del volumen del vasoactivas se ilustra adicionalmente por las observaciones de
LEC observado en estos animales, o que el promedio de los valo que la infusión crónica de Ang II aumenta la producción de
res intrarrenales de Ang II medidos puede no haber detectado ET49 y que los ratones transgénicos con endotelina 1 (ET-1)
elevaciones locales importantes de la Ang II. no son hipertensos, pero muestran indicios de una inducción
La atención se centró más tarde en el papel potencial de la de óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) que aumentaba
aldosterona sobre la lesión renal progresiva. Aparte de las pruebas la producción de NO como un mecanismo contrarregulador
de que la aldosterona puede ejercer efectos profibróticos en el probable para mantener la normalidad de la presión arterial50.
riñón (v. más adelante), las observaciones sugieren que también Además, algunos de los efectos hemodinámicos glomerulares de
puede tener efectos hemodinámicos glomerulares importantes. las ET parecen estar modulados por prostaglandinas44. Aún no
Las observaciones previas de que el modelo de hipertensión de se han publicado los estudios de micropunción detallada para
desoxicorticosterona-sal estaba asociado a hipertensión capilar aclarar el papel de las ET sobre la hemodinámica del riñón res
glomerular animaron a la realización de estudios detallados de tante. Estos estudios deberían verse facilitados por el desarrollo
arteriolas aferentes y eferentes de conejos microperfundidos, en continuo de antagonistas específicos del receptor ET-A y ET-B.
los que se observó una constricción dependiente de la dosis de
ambas arteriolas en respuesta a concentraciones nanomolares de PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
aldosterona, observándose una sensibilidad mayor en las arterio El péptido natriurético auricular (ANP), y otros PN relacionados
las eferentes29. Estos efectos no se inhibían por la espironolactona estructuralmente, actúan en gran medida como mediadores en
y seguían estando presentes con la aldosterona unida a la albú las adaptaciones funcionales de la reabsorción tubular de sodio
mina, señalando que pueden estar mediados por receptores de que mantienen la excreción en ratas sometidas a una nefrectomía
membrana específicos, más que por los receptores intracelulares de 5/6 partes51, pero también ejercen efectos hemodinámicos
responsables de la mayoría de las acciones de la aldosterona. Es importantes. Los valores circulantes de ANP están elevados en las
interesante señalar que la aldosterona también puede contra ratas nefrectomizadas en 5/6 partes, y la administración aguda
rrestar la vasoconstricción arteriolar aferente del conejo a través de un antagonista de un PN desencadenaba disminuciones
de una vía dependiente del óxido nítrico (NO), una acción que intensas en la TFG y en el FPR en estas ratas nefrectomizadas y
también cabría esperar que aumentase la PGC30,31. sometidas a una dieta rica en sal (pero no pobre en sal), lo que
indicaba que los PN desempeñan un papel importante en las res
ENDOTELINAS puestas hemodinámicas observadas en las nefrectomías de 5/6 par
Las ET son péptidos vasoconstrictores potentes que actúan a tes52. En otro estudio se observó que el péptido natriurético
través de, al menos, dos subtipos de receptores, ET tipo A (ET-A) cerebral estaba elevado después de una nefrectomía de 3/4 par
y ET tipo B (ET-B). Se han identificado receptores de ET tes en ausencia de disfunción cardíaca o de regulación al alza de
por todo el cuerpo, pero abundan más en los pulmones y los la expresión génica del péptido natriurético cerebral cardíaco53.
riñones. Los receptores ET-A se localizan fundamentalmente Se ampliaron las perspectivas de los efectos hemodinámicos
en las células del músculo liso vascular y actúan como media renales de los PN a partir de observaciones en ratas normales
dores de la vasoconstricción y de la proliferación celular. Los a las que se infundió ANP sintético. La TFG de la totalidad del
receptores ET-B se expresan sobre las células endoteliales vas riñón y la TFGUN aumentaban aproximadamente un 20%,
culares y epiteliales renales y parece que desempeñan un papel debido en su totalidad a una elevación de la P GC secundaria
como receptores del aclaramiento, así como de mediadores de a una dilatación significativa de la arteriola aferente y a una
la vasodilatación dependiente del endotelio a través del NO32–34. constricción de la arteriola eferente54. En estos experimentos
La producción renal de ET aumenta después de una nefrectomía parecía persistir cierta elevación residual en la TFG del riñón
de 5/6 partes, creando la posibilidad de que puedan contribuir restante, incluso después de que se suprimiese el sistema de
también a las adaptaciones hemodinámicas glomerulares35,36. La PN mediante la restricción de sodio o la administración de un
infusión aguda y crónica de ET en ratas normales desencadena antagonista del receptor del PN, lo que sugiere la existencia
reducciones del FPR y de la TFG dependientes de la dosis37–40. de factores diferentes a los PN que realizan contribuciones a la
Las observaciones sobre los efectos relativos de las ET en las arte hiperfiltración glomerular después de una ablación de la masa
renal. La interacción potencial entre el PN y otras moléculas independientemente de que se administrase a ratas normales o
vasoactivas queda ilustrada por el hecho de que la infusión de 3 a 4 semanas después de una nefrectomía unilateral o de 5/6 par
ANP a ratas normales inducía un incremento en la actividad de la tes63. La inhibición crónica de la NOS con NG-nitro-l-arginina
óxido nítrico sintetasa (NOS) renal55. metil éster (l-NAME) producía elevaciones en la presión arterial
sistémica y en la PGC en ratas con una nefrectomía de 5/6 partes
EICOSANOIDES sin afectar a la TFG66, mientras que el tratamiento crónico con
Los eicosanoides, otra familia de moléculas vasoactivas potentes aminoguanidina, un inhibidor de la iNOS, no ejercía ningún
abundantes en el riñón, también pueden desempeñar un papel efecto sobre la TFG, el FPR o la PGC65. Igualmente, se observaron
en la mediación de la hiperfiltración glomerular. La excreción incrementos mayores en la presión arterial y en la proteinuria
urinaria por nefrona, tanto de las prostaglandinas vasodilata después de una nefrectomía de 5/6 partes en ratones sin eNOS,
doras como de las vasoconstrictoras, está aumentada en ratas y comparados con los de tipo salvaje67. Por otra parte, la expresión
conejos después de una ablación de la masa renal56–58. La infu y la actividad de la NOS renal aumentaban pronto después de
sión de prostaglandina E2 (PGE2), prostaciclina (PGI2) o 6-ceto- una nefrectomía unilateral, y el tratamiento previo de las ratas
PGE1 en la arteria renal desencadena una vasodilatación renal con una dosis subpresora de l-NAME evitaba el incremento pre
significativa59. Mientras que la inhibición aguda de la síntesis coz en el FSR y disminuía la resistencia vascular renal que se ob
de prostaglandinas mediante la infusión del inhibidor de la serva habitualmente después de una nefrectomía unilateral68,69.
ciclooxigenasa (COX) indometacina carecía de efecto sobre Por lo tanto, parece que el NO desempeña un papel en las adapta
la TFG o sobre la hemodinámica glomerular en ratas normales, la ciones hemodinámicas precoces a la pérdida de nefronas, dando
indometacina disminuía tanto la TFGUN como el QA después de lugar a un aumento del FSR; sin embargo, a largo plazo el NO
una nefrectomía de 3/4 partes o de 5/6 partes56,57. Por otra parte, mantiene influencia en el tono de la hemodinámica sistémica
el tratamiento crónico con un inhibidor selectivo de la COX-2 y renal sin ser un determinante específico de los cambios adapta
atenuaba la hipertensión sistémica y glomerular observada en tivos en la hemodinámica glomerular.
las ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes, pero no el
efecto sobre la TFG60. Los efectos relativos de los inhibidores BRADICININA
de la síntesis de prostaglandinas sobre las arteriolas aferente y La bradicinina es un péptido vasodilatador potente que está ele
eferente pueden variar con el tiempo después de la nefrectomía. vado en el riñón restante23 y, por lo tanto, contribuye a las adap
La constricción arteriolar aferente era el hallazgo predominante taciones hemodinámicas tras la pérdida de nefronas. La infusión
mencionado a las 24 horas de la cirugía, mientras que la cons aguda y crónica de bradicinina aumenta el FPR, pero carece
tricción, tanto de la arteriola aferente como de la eferente, se de efectos sobre la TFG70,71. No hay estudios de micropunción
observaba a las 3 o 4 semanas56,57. Cierta contribución de los en animales intactos, pero los estudios de arteriolas aferentes
tromboxanos a los ajustes hemodinámicos glomerulares después perfundidas aisladas han demostrado que la bradicinina induce
de nefrectomías de 5/6 partes en ratas viene sugerida por el una respuesta bifásica, con vasodilatación a concentraciones
incremento en la TFG observado después de la infusión aguda de bajas y vasoconstricción a concentraciones más altas. Ambos
un inhibidor selectivo de la síntesis de tromboxano58. Así pues, efectos parecen estar mediados por productos de la COX 72.
parece que diferentes eicosanoides ejercen efectos opuestos, Experimentos similares con arteriolas eferentes detectaron una
pero la impresión general es que los efectos combinados de las vasodilatación dependiente de la dosis (sin respuesta bifásica)
prostaglandinas vasodilatadoras superan a los de las vasocons que dependía de metabolitos del citocromo P450, pero que
trictoras. Esta interacción queda ilustrada por el hecho de que eran independientes de los productos de la COX o del NO73.
la perfusión de glomérulos aislados con bradicinina daba lugar Cuando los glomérulos se perfundían con bradicinina, se volvía a
a una vasodilatación de la arteriola eferente que se bloqueaba observar vasodilatación de las arteriolas eferentes, que se inhibía
por completo con indometacina, pero este bloqueo se revertía con un inhibidor de la COX, indicando que la bradicinina indu
mediante la administración de un antagonista específico del ce la producción glomerular de metabolitos de la COX (pros
ácido 20-hidroxeicosatetraenoico (20-HETE), un vasoconstrictor taglandinas) que también contribuyen a la dilatación arteriolar
eicosanoide, señalando que el glomérulo producía eicosanoides eferente61. Se necesitan más estudios para aclarar el papel de la
vasodilatadores y vasoconstrictores61. bradicinina tras la pérdida de nefronas.
ÓXIDO NÍTRICO UROTENSINA II

La semivida extremadamente breve del NO impide la determi La urotensina II (U-II) es el vasoconstrictor más potente iden
nación directa de sus valores o la administración de NO exógeno tificado hasta la fecha, pero parece que su acción varía en los
en modelos experimentales. Así pues, las acciones del NO se han diferentes territorios vasculares, y en algunos vasos incluso puede
inferido de experimentos con inhibidores de la NOS. La infusión producir vasodilatación. La infusión de U-II exógena aumenta
intravenosa de inhibidores de la NOS da lugar a vasoconstricción o disminuye la TFG en roedores normales en diferentes experi
sistémica y renal, así como a una disminución de la TFG en ratas mentos (v. capítulo 13). La U-II se produce en los riñones y se han
normales62,63. De este modo, parece que el NO ejerce un efecto localizado receptores de urotensina en las arteriolas glomerula
tónico sobre el mantenimiento fisiológico de la presión arterial res74. En ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes se ha
sistémica y de la perfusión renal en condiciones de reposo. Sin observado un aumento de la expresión renal del ARNm para la
embargo, no está claro si el NO desempeña un papel específico proteína asociada a la urotensina (que también se une al receptor
en los cambios hemodinámicos adaptativos que aparecen des de la urotensina) y del receptor de la urotensina75, pero aún no
pués de una ablación de la masa renal. De hecho, la expresión se ha investigado el papel potencial de la U-II en las adaptaciones
renal de la NOS y la generación renal de NO se ven reducidas hemodinámicas que ocurren tras la pérdida de nefronas.
en las ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes, mientras
que la producción sistémica de NO está aumentada64,65. La PAM AJUSTES EN LOS MECANISMOS RENALES
y la resistencia vascular renal aumentaron, mientras que el flujo AUTORREGULADORES
sanguíneo renal (FSR) y la TFG disminuyeron en una magnitud Después de una ablación extensa de masa renal se produce un
similar después de la infusión aguda de un inhibidor endotelial importante reajuste de los mecanismos autorreguladores que con
de la NOS (eNOS), la NG-monometil-l-arginina (l-NMMA), trolan el FPR y la TFG76–78. No se conoce con exactitud el papel de
Tabla 52.1 Efectos hemodinámicos de moléculas vasoactivas que actúan como mediadoras de las adaptaciones
hemodinámicas glomerulares tras una ablación parcial de la masa renal
RA RE PGC QA Kf TFGUN FPR TFG
Angiotensina II ↑ ↑↑ ↑ ↓ ↓↔ ↓↔ ↓ ↔
Aldosterona ↑ ↑↑ ↑ ? ? ? ? ?
Endotelinas ↑↔ ↑ ↑↔ ↓ ↓↔ ↓↔ ↓ ↓↔
Péptidos natriuréticos ↓ ↑ (?) ↑ ↔ ↔ ↑ ↑↔ ↑
Prostaglandinas ↓ ↓ ↔ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Bradicinina ↓↑ ↓ ? ? ? ? ↑ ↔
Cambios observados después de una ablación renal parcial ↓↓ ↓ ↑ ↑ ↑↓ ↑ — ↓
FPR, flujo plasmático renal; Kf, coeficiente de ultrafiltración glomerular; PGC, presión hidráulica capilar glomerular; QA, flujo plasmático
glomerular; RA, resistencia arteriolar aferente; RE, resistencia arteriolar eferente; TFG, tasa de filtración glomerular; TFGUN, tasa de
filtración glomerular de una sola nefrona.
los mecanismos miogénicos, pero estudios detallados de respuestas mediante la liberación local de metabolitos de la COX85. Aún
miogénicas arteriolares aferentes sugieren que su papel fundamen está por aclarar el papel potencial de otras moléculas vasoactivas
tal es proteger al glomérulo de elevaciones en la presión arterial identificadas, como la U-II.
sistólica (PAS)79. El sistema de retroalimentación tubuloglomerular
se reajusta tras la ablación renal para permitir y mantener las ele RESPUESTAS RENALES HIPERTRÓFICAS
vaciones de la TFGUN y la PGC descritas antes80,81. Parece que este
reajuste ocurre en poco menos de 20 minutos tras una nefrectomía
A LA PÉRDIDA DE NEFRONAS
unilateral82, en proporción a la magnitud de la ablación renal. Los La idea de que un riñón único aumenta de tamaño para compen
ajustes observados tras la nefrectomía unilateral son de menor sar la pérdida de su compañero se ha mantenido desde la antigüe
magnitud que los observados tras una nefrectomía de 5/6 partes80. dad. Aristóteles (384-322 a.C) ya señaló que un riñón único era
capaz de mantener la vida en los animales y que dichos riñones
INTERACCIÓN DE MÚLTIPLES FACTORES estaban aumentados de tamaño. Durante la preparación de la
Como podemos inferir fácilmente de la descripción anterior, primera nefrectomía en seres humanos en 1869, Gustav Simon,
los ajustes en la hemodinámica glomerular observados después un cirujano alemán, sometió a perros a nefrectomías unilaterales
de una ablación de la masa renal representan el efecto neto de y observó que el tamaño del riñón restante aumentaba 1,5 veces a
varios factores vasoactivos endógenos. Los PN y las prosta los 20 días86. La hipertrofia renal compensadora se ha estudiado
glandinas vasodilatadoras dilatan los vasos preglomerulares, en varias especies, como sapos, ratones, ratas, cobayas, gatos,
mientras que la bradicinina dilata tanto la arteriola aferente perros y babuinos. La mayor parte del trabajo experimental se
como la eferente. Por otra parte, la Ang II, las prostaglandinas ha realizado en roedores sometidos a una nefrectomía unilateral,
vasoconstrictoras, y posiblemente las ET, constriñen tanto las pero las respuestas hipertróficas también se han estudiado en
arteriolas aferentes como las eferentes, con un efecto mayor respuesta a obstrucciones ureterales unilaterales (OUU) o tras
sobre las últimas. Se observa un descenso neto en la resistencia la administración de nefrotoxinas87.
vascular preglomerular, mientras que la resistencia de la arteriola
eferente disminuye menos intensamente. Junto con la mayor RESPUESTAS HIPERTRÓFICAS DE LA TOTALIDAD
transmisión de la presión arterial sistémica elevada al entramado DEL RIÑÓN
de capilares glomerulares, estas alteraciones de las resistencias Entre las respuestas más precoces a la nefrectomía unilateral
microvasculares dan lugar a las elevaciones observadas del QA, están los cambios bioquímicos que preceden al crecimiento
la PGC, la ∆P y la TFGUN (tabla 52.1). La importancia de los celular. Se ha detectado una mayor incorporación de colina, un
numerosos factores vasoactivos queda ilustrada por el hecho de precursor de fosfolípidos de la membrana celular, ya desde los
que el tratamiento con omapatrilat, un inhibidor de la ECA y 5 minutos, así como un aumento de actividad de la colina cinasa
de endopeptidasa neutra, en ratas sometidas a una nefrectomía a las 2 horas de la nefrectomía. La actividad de la ornitina des
de 5/6 partes, disminuye la producción de Ang II y aumenta carboxilasa, la enzima que cataliza al primer paso de la síntesis de
los valores de PN y de bradicinina, reduciendo la PGC más que poliaminas, está elevada entre los 45 y los 120 primeros minutos,
solamente con la inhibición de la ECA83. La complejidad de los y los valores de poliaminas alcanzan su valor máximo entre 1 y
factores implicados se ilustra aún más por el hecho de que otras 2 días después de la nefrectomía. También se han observado
moléculas comprometidas en la modulación de la lesión renal alteraciones precoces en el metabolismo del ARNm. Aunque
progresiva puedan ejercer efectos hemodinámicos mediante su no hay cambios en la semivida o la distribución citoplásmica del
influencia sobre los moduladores descritos antes. Se ha demos ARNm, durante la primera hora tras una nefrectomía unilateral
trado que la infusión aguda del factor de crecimiento de los se ha observado un aumento de casi un 25% en la fracción de
hepatocitos (HGF) induce un declive en la presión arterial ARNm con déficit en ácido (poli)adenílico de nueva síntesis,
y la TFG, un efecto que está mediado por un incremento de mientras que la síntesis de ARN total aumenta en el riñón entre
la producción de ET-1 a corto plazo84. En preparaciones per un 25% y un 100% con respecto a la del hígado. La sínte
fundidas aisladas, se ha comprobado que las concentraciones sis de ARN ribosómico aumenta entre un 40% y un 50% a las
picomolares del factor activador de las plaquetas (PAF) inducen 6 horas. El ritmo de síntesis proteica aumenta a las 2 horas y casi
la producción glomerular de NO, vasodilatando las arteriolas se duplica a las 3 horas. Los datos sobre valores de nucleótidos
eferentes constreñidas previamente, mientras que las concentra cíclicos, que parecen influir en el crecimiento y la proliferación
ciones nanomolares de PAF constriñen a las arteriolas eferentes celular, son contradictorios. En algunos estudios se mencionan
envejecidas mostraban una ganancia de peso renal de entre el

33% y el 75% del observado en los controles más jóvenes87.
La evaluación de la hipertrofia renal en los seres humanos des
pués de una nefrectomía depende de los estudios radiológicos.
En las ecografías se han mencionado incrementos del volumen
renal entre el 19% y el 100%89, y en las tomografías computa
rizadas (TC) se han observado aumentos del área de sección
transversal del 30% al 53%90,91. Se ha usado la TC con contraste
para medir el volumen parenquimatoso renal después de una
nefrectomía unilateral. Un estudio publicó incrementos del
12,1% y del 8,9% a la semana y a los 6 meses, respectivamente.
El grado de hipertrofia guardaba una correlación positiva con la
función del riñón extirpado y negativa con la edad del paciente92.
En un estudio relativamente amplio de donantes de riñón de
vivo se observó un incremento del 27,6 ± 9,7% en el volumen
del riñón restante a los 6 meses de la nefrectomía del donante93,
y en un estudio detallado se mencionaba un aumento en el
volumen cortical renal del 27% una vez transcurrida una media
de 0,8 años desde la nefrectomía, que aumentaba hasta el 35%
tras una media de 6,1 años14. El número relativamente pequeño
de individuos incluido en el estudio, la amplia variabilidad de
los intervalos de tiempo entre la nefrectomía y la valoración del
tamaño renal, y las diferentes indicaciones para la nefrectomía
dificultan la interpretación de estos resultados.
AUMENTO DE TAMAÑO GLOMERULAR

Figura 52.2 Ritmo de crecimiento renal compensador después de El cambio morfométrico más importante observado en los glo
una nefrectomía unilateral (círculos) y de la ligadura del uréter (cua- mérulos después de una nefrectomía unilateral es el aumento
drados). (Reproducido con autorización de Dicker SE, Shirley DG. Com-
del volumen. El aumento del tamaño glomerular parece que
pensatory hypertrophy of the contralateral kidney after unilateral ureteral
discurre en paralelo al crecimiento de la totalidad del riñón, y se
ligation. J Physiol [Lond] 220:199-210, 1972.)
ha detectado incluso después de haber transcurrido solamente
4 días después de la cirugía94. El grado de aumento del tamaño
valores elevados de guanosina-monofosfato cíclico (GMPc) en de los glomérulos superficiales y yuxtaglomerulares es parecido.
el riñón restante ya a los 10 minutos de la cirugía, mientras que Se producen incrementos proporcionalmente parecidos en el
en otros no se han observado datos consistentes en cuanto a los número y el tamaño de todos los tipos celulares, preservándose
valores del adenosina-monofosfato cíclico (AMPc) o del GMPc87. los volúmenes relativos de las diferentes células glomerulares87. Se
El análisis del genoma ampliado a la expresión génica utilizando ha llegado al consenso de que los capilares glomerulares aumen
micromatrices de ADNc en los riñones restantes de ratas hasta tan en longitud y en tamaño (es decir, más ramificaciones), pero
72 horas después de una nefrectomía unilateral ha revelado que la mayoría de los estudios demuestran que el diámetro, o el área
la respuesta dominante es la supresión de los genes responsables de superficie de la sección transversal de los capilares glomeru
de la inhibición del crecimiento y de la apoptosis88. lares, permanecen constantes o aumentan mínimamente 95,96.
Los cambios bioquímicos iniciales van seguidos de un período El trasplante de riñones hipertrofiados a receptores sometidos
de crecimiento rápido. La síntesis de ADN está aumentada a las a una nefrectomía unilateral ha demostrado la regresión de la
24 horas, y entre las 28 y las 36 horas se observa un mayor núme hipertrofia glomerular en las 3 semanas siguientes, aunque el
ro de figuras mitóticas. Estos cambios alcanzan un incremento incremento de la longitud capilar se mantenía96.
máximo entre 5 y 10 veces mayor entre las 40 y las 72 horas. El La hipertrofia glomerular, demostrada por la elevación de los
peso del riñón aumenta en las ratas al cabo de 48 a 72 horas de cocientes ARN/ADN y proteína/ADN, así como un incremento
una nefrectomía unilateral, alcanzando ganancias del 30% al 40% del volumen glomerular (VG) en la microscopia electrónica, se
entre la 2.ª y la 3.ª semanas (fig. 52.2)69,87. Como el número de han detectado a los 2 días de una nefrectomía de 5/6 partes97. El
nefronas queda fijado poco tiempo después del nacimiento en incremento inicial en el VG se debía, al menos en parte, a aumen
la mayoría de las especies, esta ganancia en el peso renal puede tos en el volumen de las células del epitelio visceral, mientras que
achacarse al incremento de tamaño de las nefronas. Parece que a los 14 días, el incremento del VG se debía fundamentalmente a
el crecimiento ocurre fundamentalmente mediante hipertrofia la expansión de la matriz mesangial. Aunque en varios estudios
celular, justificando el 80% del incremento en la masa renal se ha mencionado un aumento en la longitud de los capilares
observado en las ratas adultas, y en menor medida mediante después de nefrectomías de 5/6 partes, en pocos se ha detectado
hiperplasia. La masa renal continúa aumentando durante 1 a 2 me un aumento del área de sección transversal o del diámetro de
ses hasta que se alcanza un incremento del 40% al 50%. El los capilares glomerulares98–101. No obstante, estas observaciones
grado de crecimiento compensador depende de la magnitud de deben matizarse a la vista de las importantes limitaciones técnicas.
la ablación renal. Se ha demostrado que la nefrectomía unilateral La perfusión in vitro de glomérulos aislados demuestra que el VG
provoca un incremento del 81% de la masa renal residual a las aumenta a medida que se eleva la presión de perfusión en los
4 semanas, en comparación con el incremento del 168% tras una rangos fisiológico y fisiopatológico. Además, la «distensibilidad»
ablación del 70% del riñón. Los controles normales ganaban capilar glomerular en estos estudios dependía del VG de base,
un 31% en el peso renal durante el mismo período. La edad y los glomérulos obtenidos de los riñones restantes tras una
disminuye las respuestas renales hipertróficas: después de una nefrectomía de 5/6 partes mostraban una distensibilidad mayor
nefrectomía unilateral, los incrementos más intensos en el peso que los de los animales de control102. Estos hallazgos tienen dos
renal y las hiperplasias más extensas se observaban en ratas de implicaciones importantes. En primer lugar, aunque las presiones
5 días de edad, en comparación con las de 55 días, y las ratas glomerulares solamente están mínimamente elevadas después de
una nefrectomía unilateral, la hipertensión capilar glomerular una nefrectomía unilateral, pero sin el aumento en la masa renal
asociada a una ablación más extensa probablemente contribuya o en la actividad mitótica. En otro ejemplo, la hipopotasemia da
de un modo significativo al incremento del VG. En segundo lugar, lugar a hipertrofia renal sin ningún aumento en la TFG. Además,
hay que interpretar con precaución los cálculos del VG en los teji el hecho de que algunos de los cambios bioquímicos iniciales
dos que no se han perfundido con una adecuada presión arterial asociados a la hipertrofia precedan a los incrementos en la fil
fija. La comparativa directa del VG en el riñón con perfusión fija tración glomerular o de la reabsorción de sodio va en contra
o con inmersión fija procedente de las mismas ratas demostraba de una asociación causal de la hipertrofia y el incremento de la
que los cálculos del VG en las muestras con inmersión fija eran un sobrecarga de solutos. Sin embargo, es posible ofrecer explica
61% inferiores en relación a los riñones con una perfusión fija103. ciones alternativas para cada una de las observaciones previas.
A pesar de estos datos contradictorios, sigue habiendo pruebas
MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA RENAL considerables de una asociación entre la TFG y la hipertrofia
del túbulo proximal que puede desempeñar un papel sobre la
A pesar de haber transcurrido más de un siglo desde que se estimulación del crecimiento renal en el riñón restante86.
identificaron un gran número de mediadores o de moduladores
de la hipertrofia renal, todavía no se han aclarado las identida FACTORES RENOTRÓPICOS
des de los factores concretos que regulan la hipertrofia y los El fracaso de la hipótesis de la sobrecarga de solutos para explicar
estímulos ante los que responden dichos factores. La inervación todos los datos experimentales condujo a otros autores a pro
renal no parece desempeñar ningún papel, ya que los riñones poner que el estímulo principal para la hipertrofia renal era un
trasplantados a ratas sometidas a nefrectomía bilateral mues cambio en la masa renal y que el crecimiento renal estaba bajo el
tran el mismo grado de hipertrofia después de 3 semanas tras la control de factores concretos de crecimiento e inhibición, o de
nefrectomía104. La ausencia de ninguna reducción en la hiper ambos. Las pruebas que respaldan esta teoría procedían de tres
trofia renal cuando las ratas se trataban con un IECA después de tipos de experimentos. En el primero se establecía una conexión
una nefrectomía unilateral indica que el SRAA no desempeña estable entre el espacio extracelular y la microcirculación de dos
un papel fundamental105. Se formularon varias hipótesis para animales (parabiosis), y los efectos de la ablación de la masa renal
justificar los cambios observados asociados a la hipertrofia renal en un animal se evaluaban en los riñones intactos de su pareja.
que se han debatido con detalle en otras publicaciones86,87 y que A pesar de algunas inconsistencias debidas a variaciones en la
resumiremos a continuación. metodología, estos experimentos señalaron que, en general, la
nefrectomía unilateral en un animal daba lugar a la hipertrofia
SOBRECARGA DE SOLUTOS del riñón contralateral, y en menor medida, de ambos riñones de
La idea de que la hipertrofia después de una nefrectomía está la pareja parabiótica. La nefrectomía bilateral en una pareja, o la
estimulada por la necesidad del riñón restante para excretar canti nefrectomía triple, producían grados progresivos de hipertrofia
dades mayores de productos de desecho metabólicos, necesitando en el riñón o riñones restantes. Asimismo, la hipertrofia revertía
más «trabajo» excretor, fue propuesta por Sacerdotti en 1896. Pos rápidamente tras el cese de la circulación cruzada86.
teriormente se comprobó que la excreción de la urea depende en Una segunda estrategia fue inyectar a sujetos intactos suero
gran medida de la filtración glomerular, mientras que la función o plasma procedente de animales sometidos a una nefrectomía
más importante de los túbulos renales, y que requiere energía, unilateral, valorando después la hipertrofia renal mediante la
es la reabsorción de los electrólitos filtrados (principalmente el captación de timidina marcada isotópicamente o mediante el
sodio) y del agua. Esta hipótesis fue modificada posteriormente recuento mitótico. Aunque los resultados de los estudios con
para contemplar la hipertrofia como una respuesta al incremento dosis únicas pequeñas intraperitoneales o subcutáneas fueron
de la demanda de recuperación de agua y solutos impuesta por el negativos, la administración de dosis grandes y repetidas por vía
aumento de la TFGUN («hipótesis de la sobrecarga de solutos»). intraperitoneal o intravenosa desencadenaba hipertrofia renal
Varias líneas de investigación respaldaron los conceptos que subya en la mayoría de los sujetos estudiados86.
cen en la hipótesis de la sobrecarga de solutos. El FSR aumentaba Los datos que respaldaron de forma más consistente la exis
un 8% en el riñón restante después de una nefrectomía unilateral tencia de un factor renotrópico procedieron de experimentos
y precedía a la aparición de hipertrofia, pero el tratamiento con in vitro, en los que se incubaban tejidos renales en presencia
una dosis subpresora del inhibidor de la NOS l-NAME evitaba el o ausencia de plasma o suero procedente de ratas sometidas
aumento del FSR y atenuaba sustancialmente los incrementos en a ablación de la masa renal. Por lo general, la existencia de la
el peso renal, así como del área glomerular y del túbulo proximal a hipertrofia se evaluaba mediante la incorporación de timidina
los 7 días de una nefrectomía69. La absorción de sodio en el túbulo o uridina marcadas isotópicamente al ADN o al ARN, respecti
proximal aumentaba en el riñón restante en paralelo a la TFG vamente. En general, los experimentos demostraron una mayor
(equilibrio glomerulotubular), y los túbulos seguían mostrando una captación de nucleótidos marcados isotópicamente después de
mayor reabsorción de líquido in vitro, lo que implicaba que los cam la incubación con suero procedente de animales sometidos a
bios adaptativos eran intrínsecos a las células epiteliales tubulares. una nefrectomía unilateral. Este efecto parecía ser específico
En la glomerulonefritis crónica, una lesión caracterizada por una del órgano, pero no de la especie. El hecho de la existencia de
heterogeneidad notoria de la TFGUN, está preservado el cociente un factor tisular producido por los riñones y regulado al alza
entre la TFGUN y la reabsorción de líquido proximal, y existe una después de una nefrectomía que pudiera ser necesario para
correlación estrecha entre la hipertrofia glomerular y la hipertrofia la actividad de una «renotropina» circulante fue sugerido por
del túbulo proximal. Además, el aumento mantenido en la TFG experimentos en los que extractos renales obtenidos 20 horas
en ausencia de ablación de la masa renal condiciona la aparición después de una nefrectomía unilateral en presencia de suero
de hipertrofia renal en algunas situaciones, como el embarazo (en de rata normal mostraban una estimulación de la captación de
algunos estudios, pero no en todos) y la diabetes mellitus86. timidina tritiada (3H timidina) en la corteza renal normal, pero
Por otra parte, maniobras experimentales que disocian la la adición del mismo extracto en ausencia de suero tendía a
sobrecarga renal de solutos de la hipertrofia parecen contradecir disminuir la captación de 3H timidina. El suero obtenido de ani
la hipótesis de la sobrecarga de solutos. La desviación total de males sometidos a una nefrectomía bilateral carecía de efectos
orina desde un riñón hacia el peritoneo mediante una uretero renotrópicos, pero dichos efectos se restablecían después de la
peritoneostomía se asocia a un incremento de la TFG en el riñón diálisis del suero, sugiriendo la presencia de factores inhibidores
contralateral de la misma magnitud que la observada después de renotrópicos que se acumulaban en ausencia de la función renal.
Aunque aún no se ha aclarado la identidad específica de la reno después de una nefrectomía, el cual se mantenía el día 60111.
tropina, varias líneas de investigación sugirieron que se trata Que el IGF-1 pueda ser inducido independientemente de la GH
ba de una proteína pequeña. La retención de la actividad después en el contexto de una hipertrofia renal queda ilustrado por la
de la ultrafiltración, la diálisis y la eliminación de la albúmina del preservación del incremento del IGF-1 renal en las ratas sometidas
suero, implicaban que la renotropina era una molécula de 12 a a hipofisectomía115 y con déficit de GH116. Otras moléculas rela
25 kDa sin una unión significativa a la albúmina86,87. cionadas con la función del IGF-1 también están reguladas al alza:
Se plantearon varias hipótesis para reconciliar los efectos inicia la expresión del gen receptor del IGF-1 renal estaba aumentada
les observados y la actuación de un sistema renotrópico putativo. entre 2 y 4 veces en las ratas hembra después de una nefrectomía
Se propuso de diversos modos que: 1) la renotropina era una sus unilateral106, el ARNm de la proteína de unión al IGF-1 estaba
tancia circulante catabolizada o excretada normalmente por los regulado al alza en el riñón restante a las 2 semanas después de
riñones; 2) que el crecimiento renal estaba regulado por tejido una nefrectomía de 5/6 partes117, y el análisis de la respuesta de
específico productor de renotropina que era inhibido por un fac transcripción del genoma completo a la nefrectomía unilateral
tor producido por los riñones normales, o 3) que el crecimiento identificó a la proteína de unión al factor de crecimiento similar
renal estaba inhibido tónicamente por una sustancia producida a la insulina-2 (IGF-2) como uno de los pocos genes activados88.
por los riñones normales, y un descenso de sus valores inducía Pruebas adicionales sugieren que el IGF-1 puede promover a
a una enzima en la corteza renal que separaba a un precursor su vez la producción del factor de crecimiento endotelial vas
circulante de la renotropina para producir la molécula activa86,87. cular (VEGF), implicando que este último factor podría ser un
mediador de los efectos del IGF-1, al menos en la patogenia de la
EFECTOS ENDOCRINOS retinopatía diabética118. La importancia del VEGF en la hipertrofia
Varios de los sistemas endocrinos principales influyen sobre el cre renal compensadora está confirmada por la observación de que
cimiento renal, pero cada uno de ellos carece de efectos selectivos el tratamiento de los ratones con anticuerpos VEGF después de
sobre el riñón. Hay pocas pruebas de que cualquiera de estos sis una nefrectomía unilateral impedía por completo la hipertrofia
temas represente a mediadores específicos de la hipertrofia renal glomerular e inhibía el crecimiento renal a los 7 días112. El factor
compensadora. Mientras que en los primeros experimentos se de crecimiento epidérmico (EGF) en el riñón restante aumentaba
sugería que la hipofisectomía inhibe la hipertrofia compensadora en el día 1 en los ratones119 y en el día 5 en las ratas120. Aparte, se
después de una nefrectomía, en estudios posteriores en los que se ha demostrado que el EGF induce la producción de ARNm del
controlaba la reducción de la masa renal que suele acompañar al IGF-1 en células de los conductos colectores in vitro, sugiriendo la
hipopituitarismo, se observó cierto grado de hipertrofia comparable existencia de un sistema paracrino local121. Se ha demostrado el
a la observada en ratas normales. No obstante, se ha identificado aumento de los valores de ARNm, tanto para el HGF como para su
una actividad renotrópica específica en una subfracción de extracto receptor, el c-Met, en el riñón restante transcurridas solamente 6
hipofisario ovino asociado a una sustancia parecida a la lutropi horas después de una nefrectomía unilateral122,123. En otro estudio
na86,87. La nefrectomía unilateral se acompaña de un incremento se observó que la elevación en el mensaje del HGF era inespecífi
transitorio en la liberación pulsátil de la hormona del crecimien co, apareciendo tanto en el hígado como en el riñón, y también en
to (GH) en las ratas macho, pero no en las hembras, sugiriendo un ratas operadas artificialmente, mientras que el incremento en el
papel para esta hormona en la fase inicial de la hipertrofia en los ARNm para el c-Met era específico para la médula renal externa124.
machos106. La hipertrofia renal se atenuaba significativamente A pesar de dichas asociaciones, aún no está clara la cronología de
cuando se impedía el aumento de la GH mediante la adminis los cambios en los valores del factor de crecimiento. Mientras que
tración de un antagonista del factor liberador de la GH, o si se algunos investigadores refieren incrementos precoces119,125, otros
bloqueaban los efectos de la GH mediante un antagonista de su muchos refieren cambios solamente en momentos de tiempo
receptor107,108. Parece que las hormonas suprarrenales tienen poca en los que ya hay una hipertrofia significativa, no aportando de
importancia en la hipertrofia renal. La suprarrenalectomía no este modo indicios convincentes de que representen a efectores
inhibe el crecimiento compensador después de una nefrectomía proximales del sistema renotrópico111,120.
unilateral. Mientras que el peso renal relativo al peso corporal dis
minuye en el hipotiroidismo y aumenta por un exceso de hormonas RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS MESANGIALES:
tiroideas, la hipertrofia compensadora sigue apareciendo en ratas UNA HIPÓTESIS UNIFICADORA
sometidas a tiroidectomía. La progesterona y el estradiol en exceso, Las células mesangiales desempeñan un papel crucial en la fun
o la ooforectomía ejercen poco efecto sobre el peso renal, pero ción glomerular, modulando el flujo sanguíneo capilar glomeru
parece que la testosterona sí tiene algún cometido, como lo demues lar y el área de superficie de la ultrafiltración. Además, las células
tra el descenso en el cociente peso renal/peso corporal después de mesangiales constituyen una fuente y una diana para molécu
una orquidectomía y un aumento del peso renal con un exceso de las vasoactivas, factores del crecimiento, citocinas y proteínas de la
testosterona. Aunque la orquidectomía no inhibe la hipertrofia tras matriz extracelular (MEC). Las pruebas sugieren que también
la nefrectomía unilateral, la testosterona exógena aumenta el grado pueden desempeñar un papel importante en la hipertrofia renal
de hipertrofia observada en algunos estudios, pero no en todos86,87. compensadora. Los experimentos in vitro demostraron que,
cuando se cultivaban las células mesangiales procedentes del
FACTORES DE CRECIMIENTO remanente renal tras una nefrectomía unilateral con suero obte
De los numerosos factores de crecimiento y de sus receptores que nido de ratas después de una nefrectomía unilateral, inducían
se han localizado en el riñón, al menos cuatro de ellos se asocian hipertrofia en las células tubulares126. La nefrectomía unilateral
a hipertrofia renal109,110. Varias líneas experimentales sugieren un induce una proliferación transitoria significativa de las células
papel para el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). mesangiales, alcanzando un máximo a las 24 horas y cesando
Los valores renales de IGF-1 estaban elevados entre 1 y 5 días des al cabo de 72 horas. Dicha proliferación ocurre en un entorno
pués de una nefrectomía unilateral y empezaban a disminuir en de circulación aumentada, así como de factores de crecimiento
cuestión de días en algunos estudios111,112, pero no en todos113. En renales y de citocinas, como GH, IGF-1 e interleucina 10 (IL-10),
un estudio, el valor de la expresión renal del IGF-1 guardaba una y de valores reducidos de factores antiproliferativos, como el
correlación significativa con la magnitud de la ablación de la masa factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y el ANP. La
renal114. Por otra parte, Shohat y cols. observaron un incremento reducción en la proliferación de las células mesangiales ocurre
en los valores séricos de IGF-1 transcurridos solamente 10 días en paralelo al inicio de la hipertrofia de las células tubulares.
Se ha comprobado que la IL-10 y el TGF-β son mediadores RESPUESTAS DE LA CÉLULA TUBULAR

importantes de la regulación mesangial de la hipertrofia de Una investigación detallada de las respuestas celulares a la reduc
la célula tubular. Las células mesangiales constituyen la fuente ción de la masa renal ha empezado a aclarar los mecanismos
más importante de IL-10 en el riñón, donde actúa como factor implicados en la hipertrofia compensadora a nivel celular. La
de crecimiento autocrino e induce la expresión del TGF-β127. hipertrofia renal se logra mediante la modulación del ciclo celular,
Las células mesangiales son las únicas células renales residentes el cual se detiene en la fase G1 tardía, y por tanto no progresa
que se sabe que producen y activan al TGF-β, un proceso que hasta la fase S, dando lugar a hipertrofia celular en lugar de
está regulado por múltiples factores, como la Ang II, el IGF-1, hiperplasia. Esto se consigue mediante la activación de la cinasa
el HGF, el factor de crecimiento básico de los fibroblastos, el dependiente de la ciclina (CDK) 4/ciclina D sin la implicación
factor de necrosis tumoral α (TNF-α), el EGF y el factor de posterior de la CDK 2/ciclina E, un proceso que parece estar
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), todos los cuales regulado por el TGF-β y por las proteínas inhibidoras p21Waf1,
son producidos por las células mesangiales. La expresión de p27kip1 y p57kip2 de CDK. La actividad de los complejos CDK 4/
la IL-10 empieza a aumentar en el riñón restante en las horas ciclina D aumenta a los 4, 7 y 10 días después de la nefrectomía,
posteriores a la nefrectomía unilateral, alcanza su máximo a las mientras que el complejo CDK 2/ciclina E aumenta en los días 2,
24 horas y regresa a la normalidad en cuestión de varios días. 4 y 7 a 14, implicando que la p21Waf1, la p27kip1 y la p57kip2 pueden
Por el contrario, los valores circulantes y renales del TGF-β dis desempeñar un papel importante en la regulación de la hiper
minuyen en las primeras 24 horas tras la nefrectomía y empiezan trofia de la célula tubular130–132. El incremento necesario en la
a aumentar a partir de las 72 horas, alcanzando su máximo a la síntesis de ARN y proteínas parece estar mediado por la diana
semana127. La importancia de la IL-10 quedó confirmada por en los mamíferos de la rapamicina (mTOR), una proteína-cinasa
experimentos en los que la inhibición de la producción de IL-10, que controla la síntesis proteica, así como el crecimiento y el
reducía los valores del TGF-β y la hipertrofia tubular, logrando metabolismo celular. La mTOR existe en las células en dos com
una reducción del 20% al 25% en el peso del riñón restante127. plejos multiproteicos distintos, mTORC1 y mTORC2. El mTORC1
La IL-10 carece de efectos directos sobre las células tubulares, actúa a través de numerosos mediadores para regular la síntesis
mientras que el TGF-β es un mediador importante de la hiper de proteínas y el tamaño de la célula. Dos efectores posteriores
trofia de las células tubulares128. Por tanto, los datos presentados importantes de la mTORC1 son la proteína 1 de unión al 4E y
concuerdan con la hipótesis de que la ultrafiltración tras una la proteína ribosómica S6 cinasa 1 (S6K1). La importancia de la
nefrectomía unilateral induce la proliferación de las células mTORC1 se confirma por la observación de que el tratamiento
mesangiales, así como la producción de IL-10 y otros factores previo de las ratas con rapamicina, un inhibidor de la mTORC1,
del crecimiento que inducen la expresión y la activación del inhibía la hipertrofia renal después de una nefrectomía unilate
TGF-β en las células mesangiales. El TGF-β estimula a su vez ral133. Asimismo, en experimentos en ratones sin S6K1 se apreció
la hipertrofia de la célula tubular129 (fig. 52.3). Esta hipótesis una inhibición del 60% al 70% de la hipertrofia observada después
supone un largo camino para unificar los componentes de las de una nefrectomía unilateral, indicando que la S6K1 desempeña
hipótesis de la sobrecarga de solutos y de la renotropina en un un papel importante en la hipertrofia compensadora134.
único paradigma para explicar los mecanismos de la hipertrofia
renal compensadora.
ADAPTACIÓN DE FUNCIONES TUBULARES
ESPECÍFICAS EN RESPUESTA A LA PÉRDIDA
DE NEFRONAS
Como ya hemos señalado, la mayor parte del incremento de

la masa renal después de una nefrectomía unilateral se debe
a la hipertrofia de la nefrona proximal. Los segmentos más
distales de la nefrona también aumentan de tamaño, pero en
menor medida. En las ratas sometidas a nefrectomía unilateral,
el túbulo contorneado proximal está aumentado de media un
17% en el diámetro luminal y un 35% en la longitud, dando
lugar a un incremento del 96% en el volumen total; el túbulo
contorneado distal aumenta un 12% en el diámetro luminal y
un 17% en la longitud, dando lugar a un incremento del 25%
en el volumen total135. El mantenimiento de la homeostasis para
diferentes solutos a la vista de un descenso de la TFG exige res
puestas sumamente integradas desde cada segmento del túbulo.

Mientras que algunos solutos, como la creatinina y la urea, son
aclarados principalmente mediante filtración glomerular, y por
lo tanto aumentan gradualmente en el plasma al ir disminuyen
do la TFG, para otros, el manejo de solutos por parte del túbulo
se adapta para que los valores plasmáticos se mantengan cons
tantes, normalmente hasta que se alcanza la ERCT (fig. 52.4).
Figura 52.3 Posibles mecanismos implicados en el crecimiento re
nal compensador después de una nefrectomía unilateral. Ang II, angio ADAPTACIÓN DEL TÚBULO PROXIMAL
tensina II; EGF, factor de crecimiento epidérmico; IGF-1, factor-1 de AL MANEJO DE SOLUTOS
crecimiento similar a la insulina; IL-10, interleucina 10. (Reproducido
con autorización de Sinuani I, Beberashvili I, Averbukh Z, et al: Mesangial La magnitud hasta la cual aumenta de tamaño el túbulo proximal
cells initiate compensatory tubular cell hypertrophy. Am J Nephrol 31:326- en los modelos de ablación renal es inversamente proporcional a
331, 2010.) la masa renal restante, al igual que el incremento en la TFGUN
bién la posibilidad de que los incrementos en la reabsorción del

líquido proximal que ocurren en respuesta a la pérdida de nefro
nas sean impulsados por el incremento en la TFGUN86,87. Como
la recuperación de solutos es un proceso que requiere energía,
no es sorprendente que el aumento de volumen del túbulo
proximal en los conejos que son sometidos a una nefrectomía
unilateral vaya acompañado de un incremento proporcional en
el volumen de la mitocondria141. El hecho de que el incremento
de la masa renal no esté acompañado de una elevación de la TFG
en los modelos de pérdidas de nefronas progresivas implica que
el consumo de energía renal por unidad de masa renal restante
puede aumentar a medida que disminuye la función renal135.
La elevación en la TFGUN que ocurre en el riñón restante
representa la sobrecarga de glucosa, aminoácidos y otros solu
tos que normalmente serían reabsorbidos en su totalidad en el
túbulo proximal, siempre y cuando no se superase la capacidad
de transporte máxima. Se ha demostrado que la capacidad de
reabsorción máxima del túbulo proximal para la glucosa y los
aminoácidos aumenta en proporción a la masa tubular después
de una ablación renal parcial142. Algunas funciones metabólicas de
los túbulos proximales también están aumentadas en el riñón res
tante con la finalidad de mantener valores plasmáticos adecuados
de metabolitos importantes, como citrulina, arginina y serina143.
Sin embargo, otras funciones del túbulo proximal no están ajus
tadas en proporción a la masa tubular proximal: la reabsorción
fraccionada de fosfato está disminuida, mientras que la amoniogé
nesis aumenta142,144,145. Estas adaptaciones son respuestas homeos
Figura 52.4 Patrones representativos de la adaptación para dife táticas apropiadas que permiten una excreción continuada de
rentes tipos de solutos en los líquidos corporales en la enfermedad sobrecargas diarias de fosfato y ácido, respectivamente, a medida
renal crónica. Patrón A, elevación de la concentración sérica con cada re que disminuye el número de nefronas funcionantes.
ducción permanente de la TFG (p. ej., creatinina); patrón B, elevación
en la concentración sérica solamente después de que disminuya la
TFG por debajo de un valor crítico debido a incrementos adaptativos
ASA DE HENLE Y NEFRONA DISTAL
en la secreción tubular (p. ej., fosfato); patrón C, la concentración Aunque se producen pocos cambios en el área de sección trans
sérica permanece normal durante la práctica totalidad del período de versal en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, la reabsorción
progresión a la insuficiencia renal (p. ej., sodio). TFG, tasa de filtración de líquido en este segmento también aumenta en proporción a
glomerular. (Modificado de Bricker NS, et al: En Brenner BM, Rector FC, la TFGUN135. Por el contrario, tanto en el túbulo distal como el
editores: The kidney, ed 2, Philadelphia, 1981, WB Saunders.)
conducto colector cortical, el área de sección transversal aumenta
de tamaño en respuesta a la pérdida de nefronas135. Sin embargo,
del riñón restante. El aumento de tamaño del túbulo proximal se a diferencia del túbulo proximal, donde el incremento de la capa
asocia a un incremento de la reabsorción de líquido proximal. cidad de reabsorción se debe fundamentalmente al aumento de las
En estudios de animales y de seres humanos con una reducción de dimensiones tubulares, la mayor capacidad de reabsorción obser
la masa renal, el incremento observado en la reabsorción vada en los segmentos distales es bastante mayor de la que cabría
del líquido proximal era proporcional al incremento de la TFG esperar para el incremento correspondiente en el volumen tubular,
en el riñón restante y al incremento en el volumen tubular136. implicando un incremento adaptativo fundamental en el transporte
Igualmente, en los túbulos proximales aislados a partir de los activo de solutos135. Los valores de ARNm para el cotransportador
riñones restantes, el incremento observado en el flujo del líquido de Na+/mioinositol (SMIT) y el transportador de Na+/Cl−/ácido
transtubular era proporcional al incremento en el tamaño y en el betaína-γ-amino-n-butírico (BGT-1) están aumentados en la corteza
contenido de proteínas de las células epiteliales tubulares137,138. y en la médula externa en el resto renal de las ratas sometidas a
También se observó un aumento de los pliegues de la mem nefrectomías de 5/6 partes146. Del mismo modo, la secreción de
brana basolateral del epitelio tubular proximal, provocando potasio por la nefrona distal aumenta en compensación a la pérdida
un aumento del área de superficie basolateral proporcional al de nefronas, facilitada por un incremento en el área de superficie
incremento en el volumen celular139. Este incremento en el área basolateral de las células principales del conducto colector cortical
de superficie se acompañaba de un aumento en la actividad de la y por un incremento en la actividad de la Na+-K+-ATPasa147,148.
sodio-potasio adenosina trifosfatasa (Na+-K+-ATPasa), la bomba
de membrana que genera la fuerza impulsora principal para el
EQUILIBRIO GLOMERULOTUBULAR
transporte de agua y solutos por el túbulo proximal139.
Sin embargo, los incrementos en el tamaño del túbulo proxi Los estudios de micropunción han confirmado que la reabsor
mal y en su área de superficie no son los únicos determinantes ción de líquido proximal se mantiene proporcional a la filtración
del incremento de la actividad de transporte en este segmento de glomerular a lo largo de un intervalo amplio de TFGUN, tanto
la nefrona. La reabsorción de líquido en segmentos aislados del en las enfermedades glomerulares como en las tubulointers
túbulo proximal aumenta en las primeras 24 horas después de ticiales149,150. Este equilibrio glomerulotubular es crucial para la
una nefrectomía (es decir, cuando la TFG ya está aumentando, integridad fisiológica de la función del remanente nefronal y,
pero bastante antes de que ocurra una hipertrofia significativa), por tanto, para la homeostasis del LEC. Los incrementos com
lo cual implica una adaptación intrínseca de la célula epitelial pensadores de la TFGUN en las nefronas que sobreviven deben
tubular a la pérdida de nefronas140. Esta observación suscita tam acompañarse de aumentos similares en la reabsorción de agua
y solutos en el túbulo proximal para no superar la capacidad de EXCRECIÓN DE SODIO Y REGULACIÓN

transporte de la nefrona y alterar su regulación del volumen y la DEL VOLUMEN DEL LÍQUIDO EXTRACELULAR
composición de la orina final. Por el contrario, las reducciones
de la TFGUN en las nefronas dañadas deben equipararse con re El volumen del LEC suele mantenerse en la ERC en valores cer
ducciones similares en la reabsorción del líquido proximal con canos a la normalidad hasta que se llega a la insuficiencia termi
el fin de mantener un aporte de agua y de solutos adecuado al nal155. Esta proeza notable se logra mediante un incremento de la
túbulo distal, permitiendo de nuevo la excreción de una orina excreción fraccionada de sodio (FENa) en proporción inversa al
con un volumen y una composición adecuadas. declive de la TFG156. Se han llevado a cabo numerosos estudios para
El equilibrio glomerulotubular se mantiene del modo siguien intentar identificar qué segmentos de la nefrona son responsables
te. El grado de hiperfiltración de una sola nefrona que ocurre del descenso de la reabsorción de sodio: estudios de micropunción
como consecuencia de la pérdida de nefronas determina las en ratas sometidas a nefrectomía unilateral han demostrado que
fuerzas de Starling pasivas que operan en la microcirculación los tiempos de tránsito del líquido tubular, así como la semivida
posglomerular, lo cual gobierna a su vez la reabsorción neta de para la reabsorción de una gota de salino estacionaria en la luz
soluto transtubular151. Los incrementos de la TFGUN asociados al del túbulo proximal, no eran diferentes que en los controles135; en
aumento de la fracción de filtración condicionan una elevación los riñones restantes de ratas que recibían dietas hiper, normo o
de las concentraciones de proteínas en los capilares posglome hiponatrémicas, la reabsorción absoluta de sodio estaba aumentada,
rulares, lo cual determina incrementos no lineales en la presión pero la reabsorción fraccionada de líquido y sodio estaba disminui
oncótica, ΠE, que constituye el determinante más importante de da en todos los grupos157; los estudios de micropunción en perros y
la fuerza de reabsorción capilar peritubular (Pr). Las reducciones ratas no han podido detectar reducciones significativas en la reab
de la TFGUN, por el contrario, dan lugar a una menor presión sorción fraccionada de sodio y líquido en el túbulo proximal158; se
oncótica peritubular, disminuyendo de este modo la Pr. Así pues, observó un incremento notable en el aporte distal de sodio en el
la TFGUN y la reabsorción de líquido proximal mantienen una riñón restante de la rata157; en el túbulo distal de las ratas sometidas
proporción directa entre sí. Se ha demostrado que la prevención a nefrectomía unilateral se apreció un incremento de la actividad
de la hiperfiltración mediante una restricción proteica dietética del transporte de solutos135; y en condiciones de hidropenia y de
anula el incremento en la reabsorción de líquido proximal en el sobrecarga de sal, la reabsorción de sodio en el conducto colec
riñón restante, acentuando la dependencia de la función tubular tor medular del riñón restante de la rata estaba notablemente
proximal del grado de filtración glomerular151. En el riñón res reducida159. En conjunto, estos datos sugieren que la reabsorción
tante de ratas sometidas a una ablación extensa de la masa renal fraccionada proximal se mantiene en gran medida invariable, y
se comprobó que la reabsorción absoluta de líquido aumentaba que en el contexto de la insuficiencia renal se producen ajustes
de manera notable en las porciones proximales de las nefronas en la excreción de sodio, fundamentalmente en el asa y en los seg
superficiales y yuxtamedulares, aunque el aporte de líquido a mentos distales de la nefrona160. Estas observaciones fisiológicas fue
segmentos más distales de la nefrona también estaba aumentado ron respaldadas por estudios en los que se investigaron cambios en
en cierta medida152. Se ha demostrado que la reabsorción de los transportadores de sodio después de una nefrectomía de 5/6 par
sodio por el asa de Henle se mantiene proporcional al aporte de so tes. A las 4 semanas de la cirugía se observaba un incremento
dio a dicho segmento en el contexto de una pérdida de nefro sustancial en la abundancia de cotransportadores de Na+-K+-2Cl− y
nas, indicando la conservación de un equilibrio tubulotubular, Na+-Cl− (expresado fundamentalmente en el asa de Henle y en
un mecanismo que mantiene un aporte apropiado de agua y el túbulo distal, respectivamente), mientras que se apreciaba un
solutos en vista de la pérdida progresiva de nefronas. Hasta que descenso notable en ambos a las 12 semanas. La expresión del
finalmente se agotan las capacidades de adaptación de estos canal epitelial α del sodio aumentaba durante todo el período de
mecanismos, el funcionamiento del equilibrio glomerulotubular observación161.
y del equilibrio tubulotubular garantiza que no se vean superados Además de las adaptaciones tubulares en el manejo del sodio
los mecanismos del túbulo distal que determinan el volumen dependientes de la carga, la excreción de sodio también está
de orina final mediante un aporte distal no regulado de agua y modulada por influencias hormonales. Los valores de los PN
solutos153. En consonancia con estas observaciones fisiológicas, los están elevados en la ERC como consecuencia de la disminución
estudios morfológicos han demostrado que, dentro de un mismo del aclaramiento y en respuesta a alteraciones en el estado del
riñón, las nefronas asociadas a glomérulos dañados normalmente sodio y del volumen52,162. Los valores plasmáticos de ANP en ratas
están atróficas y presumiblemente hipofuncionantes o no funcio con una ablación extensa de la masa renal pueden restablecerse
nantes, mientras que aquellas que están asociadas a glomérulos hasta valores normales mediante una restricción dietética del
más sanos suelen estar hipertróficas e hiperfuncionantes154. sodio, pero en respuesta a incrementos en la ingesta de sodio,
En un intento por mantener la homeostasis a la vista de una inges aumentan progresivamente junto con la excreción de sodio163.
ta continuada de agua y alimentos, deben entrar en juego mecanis La idea de que el ANP desempeña un papel importante como
mediador de los cambios adaptativos en la excreción de sodio
mos concretos que potencian la excreción de agua y solutos por una

sola nefrona, junto con ajustes de la TFGUN y de la reabsorción tubu en el contexto de la ablación renal está confirmada por las
lar que ocurren en respuesta a la pérdida de nefronas. Sin embar observaciones de que la administración de un antagonista del
go, estos mecanismos no son exclusivos de la insuficiencia renal, y receptor de un PN disminuía tanto la FENa como la TFG en ratas
también están activados cuando un riñón normal se ve obligado a sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes y que recibían dietas
excretar sobrecargas extraordinarias de agua y solutos. En general, normonatrémicas o ricas en sal, pero no alteraba estas variables
la fisiología adaptativa del riñón con una lesión crónica es adecuada en ratas alimentadas con dietas pobres en sal164. Es importante
para preservar la homeostasis de muchos solutos en condiciones señalar que los PN no solo modulan la excreción de sodio, sino
basales, pero la capacidad adaptativa se ve fácilmente superada por que también contribuyen a la hiperfiltración glomerular acom
las fluctuaciones en la ingesta de líquidos, y especialmente por los pañante, y por tanto exacerban aún más la lesión renal (v. antes).
incrementos en las sobrecargas de electrólitos y de agua. Por lo tanto, Guyton y cols. también propusieron que la hipertensión sis
los pacientes con ERC son propensos a desarrollar sobrecarga de témica contribuye al incremento de la FE Na observado con la
volumen, pérdidas de volumen, hiperpotasemia y acidosis cuando se insuficiencia renal165. En sus hipótesis se establece que una ingesta
ve comprometida la capacidad excretora del riñón por incrementos de sodio constante a la vista de una disminución en el número de
relativamente modestos en las demandas de excreción. nefronas funcionantes da lugar a un equilibrio de sodio positivo
como resultado de la menor capacidad de excreción. Un equili normal puede excretar los 600 mOsm diarios obligatorios en
brio de sodio positivo conduce a un incremento en el volumen solamente 0,5 litros de orina, mientras que un paciente con una
del LEC y a un aumento en la presión arterial sistémica, que TFG de 15 ml/min puede excretar la misma sobrecarga en un
condiciona a su vez un aumento de la FENa y restablece el estado mínimo de 1,5 l. Parte del defecto de la concentración urinaria
de equilibrio. Para apoyar esta hipótesis, se ha demostrado que observado con la lesión renal puede atribuirse a una carga elevada
la ingesta de sal es crucial para el desarrollo de hipertensión en de soluto impuesta a cada una de las nefronas supervivientes. Sin
perros sometidos a una nefrectomía subtotal166 y se ha visto que embargo, en los pacientes con ERC se demostraba que el efecto
los pacientes urémicos muestran una retención notable de sodio osmótico de la urea era inadecuado para justificar por completo
cuando se tratan con antihipertensivos vasodilatadores167. Por la reducción en la concentración máxima de la orina, apuntando
otra parte, una reducción de la ingesta de sal en ratas sometidas hacia la existencia de factores, aparte de la diuresis osmótica, que
a nefrectomía de 5/6 partes no impide el desarrollo de hiper contribuyen a la reducción de la capacidad de concentración de
tensión sistémica100, lo que sugiere que la excreción de sodio y la orina en estos pacientes171. Además, se vio que la reducción
la hipertensión no siempre son independientes en el contexto en la capacidad de concentración de la orina en enfermos con
de una ablación extensa de la masa renal. La conservación del glomerulonefritis crónica guardaba una relación significativa con
sodio, por otra parte, también está deteriorada en la insuficiencia el grado de fibrosis medular en la biopsia renal172, lo que sugería
renal, y en respuesta a una reducción aguda de la ingesta de sal, la que la alteración de la arquitectura medular, con la consiguiente
mayoría de los pacientes eran incapaces de disminuir la excreción pérdida de hipertonicidad medular, puede desencadenar un
de sal por debajo de 20 a 30 mEq/día168. La tendencia a «perder deterioro desproporcionado de la capacidad de concentración
sal» asociada a la ERC parece depender de la sobrecarga de sal a cualquier grado de TFG. En consonancia con esta observa
por cada nefrona, y por lo tanto puede revertirse mediante una ción, los pacientes con una lesión tubulointersticial primaria
restricción adecuada del sodio de la dieta. Otros factores que (p. ej., nefropatía por analgésicos y drepanocitosis) muestran un
modulan la FENa en el contexto de una insuficiencia renal son deterioro notable de la capacidad de concentración de la orina,
los cambios en la actividad del sistema nervioso simpático, la incluso en las primeras fases de su enfermedad171,173,174. Del mis
aldosterona, las prostaglandinas y los valores de parathormo mo modo, la exposición quirúrgica de la papila renal en ratas de
na (PTH)160,169. La homeostasis del sodio y la regulación del volumen laboratorio hidropénicas intactas conducía a una disminución en
se describen con más detalle en los capítulos 6 y 10. la osmolalidad de la orina debido a las alteraciones acompañantes
del flujo en los vasos rectos y al consiguiente lavado de solutos
CONCENTRACIÓN Y DILUCIÓN DE LA ORINA medulares175. Es interesante señalar que una exposición similar
de las papilas en ratas con riñones restantes no afectaba a la
La homeostasis del LEC suele mantenerse bien hasta que la osmolalidad urinaria, debido presumiblemente a que el lavado
insuficiencia renal está bastante avanzada, cuando disminuye de solutos ya había sucedido como consecuencia a las respuestas
notablemente la capacidad del riñón para excretar una sobre adaptativas ante la pérdida de nefronas.
carga de volumen160. La generación normal de agua libre de La concentración urinaria depende también de la reabsorción
solutos es de aproximadamente 12 ml por cada 100 ml de TFG y de agua en los segmentos distales de la nefrona restante. La
depende de la dilución del líquido tubular en la rama ascenden reducción en la reabsorción de agua puede ser el resultado de
te gruesa, del mantenimiento de una permeabilidad baja para varios mecanismos en el riñón insuficiente. Una respuesta defec
el agua en los segmentos distales de la nefrona en ausencia de tuosa a la AVP mediada por el AMPc puede condicionar que el
hormona antidiurética (arginina-vasopresina [AVP]), y de la dis conducto colector cortical desarrolle resistencia a los efectos de la
minución de la hipertonicidad del intersticio medular durante la AVP, dando lugar a un mayor aporte de agua al conducto colector
diuresis acuosa. Aunque la capacidad de una sola neurona para papilar176. La osmolalidad urinaria es inversamente proporcio
excretar agua libre por mililitro de TFG no está disminuida en nal al aporte fraccionado de agua al conducto colector papilar
los pacientes con enfermedad renal avanzada170, la reducción en ratas sometidas a nefrectomías de 5/6 partes, a pesar del
absoluta de la TFG disminuye la capacidad global del riñón incremento en la reabsorción absoluta de agua por cada túbulo
para excretar una sobrecarga de agua. Los pacientes con ERC, colector funcionante cuando se comparaba con los controles175.
por lo tanto, no pueden diluir adecuadamente su orina y son Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal son propensos
propensos a sufrir intoxicación acuosa e hiponatremia. Hipoté a desarrollar hipovolemia en presencia de privación de agua o
ticamente, aparte de la excreción del equivalente de 2 litros de de deterioro de los mecanismos de la sed. Con más frecuencia, la
«orina isotónica» al día (excreción obligatoria de 600 mOsm/día), incapacidad para concentrar la orina se manifiesta en forma de
los riñones normales, con una TFG de 150 l/día, pueden ex nicturia, la cual va apareciendo a medida que va deteriorándose
cretar hasta 18 litros de agua libre, mientras que aquellos que la función renal. Los mecanismos de concentración y dilución
están desarrollando insuficiencia, con una TFG de 15 l/día, de la orina se comentan con más detalle en los capítulos 10 y 11.
solamente pueden excretar aproximadamente 1,8 litros de
agua libre al día. La osmolalidad urinaria mínima alcanzable por EXCRECIÓN DE POTASIO
los riñones normales se aproximaría por tanto a los 30 mOsm/l
(600 mOsm/20 l), mientras que la de los riñones enfermos sería Para intentar mantener la homeostasis del potasio a la vista de
de unos 160 mOsm/l (600 mOsm/3,8 l). una ingesta continuada y de un número reducido de nefronas
La concentración de la orina también se deteriora en la insufi funcionantes, debe aumentar la excreción de potasio por cada
ciencia renal. Para mantener una concentración urinaria normal nefrona. Tanto en los riñones sanos como en los enfermos, la
se necesita preservar el mecanismo de contracorriente con el fin práctica totalidad del potasio filtrado es reabsorbido en el túbulo
de conservar la hipertonicidad del intersticio medular y el trans proximal y en el asa de Henle. La excreción de potasio, por
porte de agua normal a través de los segmentos distales de la tanto, está determinada predominantemente por la secreción
nefrona en respuesta a la AVP. La osmolalidad urinaria máxima en distal160, aunque se ha demostrado que una reducción en la
los individuos normales es aproximadamente de 1.200 mOsm/l. reabsorción de potasio por el asa de Henle contribuye al aumen
Sin embargo, la osmolalidad urinaria máxima disminuye a medi to de la excreción de potasio en ratas con una disminución de
da que lo hace la TFG, y con una TFG de 15 ml/min decrece hasta la masa renal177. Tanto en perros normales como en aquellos
aproximadamente 400 mOsm/l171. Por lo tanto, un individuo parcialmente nefrectomizados, la excreción de potasio guarda
una relación directa con la concentración sérica de potasio178. amoníaco145. La reabsorción del bicarbonato por la nefrona se
Del mismo modo, en las ratas intactas o sometidas a nefrectomía asocia predominantemente a una recuperación de sodio en el
unilateral, la secreción neta de potasio en el túbulo contorneado túbulo proximal y depende de la generación de un gradiente de
distal solamente ocurría durante la infusión de potasio, mientras protones en la nefrona distal. La existencia de datos contradic
que la secreción de potasio por los túbulos colectores corticales torios con respecto a la reabsorción del bicarbonato en el resto
(TCC) ocurría bajo cualquier circunstancia, y era mayor después renal puede reflejar diferencias entre las especies. En perros con
de una nefrectomía unilateral179. Otros estudios han confirmado restos renales, la reabsorción de bicarbonato está aumentada
que el TCC es una localización importante para la secreción de en muestras de micropunción proximales y distales comparada
potasio en el riñón restante147,159. La secreción de potasio por los con los controles intactos184. Por el contrario, la reabsorción de
TCC aislados de riñones restantes de conejos alimentados con bicarbonato por unidad de TFG está disminuida, tanto seres
dietas normopotasémicas o hiperpotasémicas persistía in vitro y humanos como en ratas con ERC160, y algunos pacientes con
guardaba una relación directa con el contenido de potasio de la insuficiencia renal muestran pérdidas de bicarbonato hasta que
dieta147, apuntando hacia una adaptación tubular intrínseca ante su concentración sérica disminuye por debajo de 20 mEq/l185.
la carga de potasio. Esta adaptación estaba ausente en los TCC La reabsorción de bicarbonato también está disminuida en el
de conejos en los cuales se había reducido el potasio de la dieta contexto de la hiperpotasemia, del aumento del volumen del
proporcionalmente a la cantidad de masa renal perdida. Aparte LEC y del hiperparatiroidismo, y todo lo cual puede estar pre
de la variación con la carga de potasio de la dieta, el incremento sente en pacientes con ERC186–188. La acidificación urinaria distal
en la secreción de potasio por los TCC restantes también estaba tiende a estar relativamente bien conservada en los pacientes con
correlacionado con los valores plasmáticos de aldosterona, pero ERC, y el pH urinario, aunque es mayor que en los individuos
no con la concentración intracelular de potasio o con la actividad normales con acidosis experimental, suele ser aproximadamente
de la Na+-K+-ATPasa147. Sin embargo, otros han mencionado un de 5189. La excreción urinaria de ácido titulable también está
incremento en la actividad de la Na+-K+-ATPasa cortical y medular bien conservada, por lo general, en el contexto de una pérdida
externa en material homogeneizado a partir de riñones restantes de nefronas como consecuencia del incremento de la excreción
de rata, que estaba anulada cuando se reducía la ingesta de fraccionada de fosfato142,145. La excreción de ácido se vuelve más
potasio en proporción a la disminución de la TFG180. Por último, dependiente de la excreción de ácido titulable a medida que
la frecuente aparición de hiperpotasemia en pacientes con ERC progresa la insuficiencia renal. Los mecanismos de acidificación
después del tratamiento con un antagonista de la aldosterona renal se describen con más detalle en los capítulos 9 y 17.
o con un IECA sugiere que se necesitan valores «normales» de
aldosterona para mantener una excreción adecuada de potasio CALCIO Y FOSFATO
en esta población181. Por lo tanto, parece que el incremento en
la secreción de potasio por parte de las nefronas supervivientes Los trastornos del metabolismo del calcio y el fosfato que ocu
está determinado predominantemente por la elevación en la rren con la insuficiencia renal no solo son el resultado del dete
concentración plasmática de potasio después de la ingesta de rioro de la excreción urinaria de estos solutos, sino que también
potasio y por la adaptación tubular intrínseca al incremento en la se asocian a anomalías en el metabolismo de la vitamina D y la
carga de potasio filtrada178,179. Sin embargo, tanto en perros como secreción de PTH. La 1-hidroxilación de la vitamina D disminuye
en pacientes con ERC, la respuesta kaliurética a una sobrecarga a medida que progresa la disfunción renal, también disminuye la
oral de potasio está atenuada si se compara con los individuos absorción de calcio desde el intestino, los valores séricos de
normales, a pesar de que las cifras séricas de potasio fuesen fosfato tienden a aumentar y también se incrementa la secreción
mayores178,182. La eventual excreción completa de una sobrecarga de PTH. En respuesta al aumento de PTH, el calcio es movilizado
de potasio ocurre a expensas de un incremento mantenido en la desde el hueso, se potencia la excreción renal de fosfato y se
concentración sérica de potasio. El control de la excreción del restablece el estado de equilibrio, con un hiperparatiroidismo
potasio se describe con detalle los capítulos 6 y 18. secundario a modo de «compensación»190. El valor sérico de
fosfato no aumenta en la ERC hasta que la TFG disminuye por
REGULACIÓN ÁCIDO-BASE debajo de 20 ml/min, y el equilibrio del fosfato se mantiene
predominantemente gracias a un aumento en la excreción
La reducción de la TFG en los pacientes con ERC se asocia al fraccionada de fosfato191. Por lo tanto, el fosfato filtrado no
desarrollo de acidosis metabólica sistémica como consecuencia aumenta notablemente en una insuficiencia renal moderada,
de una disminución en la concentración sérica de bicarbonato. y el incremento en la excreción de fosfato puede alcanzarse
Un equilibrio ácido-base normal requiere la reabsorción del mediante una reducción en la reabsorción de fosfato por la
bicarbonato filtrado, la excreción de ácido titulable, la genera nefrona192. Sin embargo, con reducciones más intensas de la
ción de amoníaco y la acidificación del líquido luminal tubular TFG, la excreción de fosfato se mantiene gracias a un incremento
por la nefrona distal160. En la ERC, la acidosis se desarrolla debido en el valor sérico de fosfato, así como a una reducción en la reab
a grados variables de deterioro en cada uno de estos procesos183. sorción por cada nefrona. El transporte de fosfato dependiente
La disminución de la síntesis renal de amoníaco es la principal del sodio cuantificado en las vesículas del borde en cepillo del
limitación a la excreción de ácido en la ERC. Los valores séricos epitelio tubular proximal preparadas a partir de residuos renales
bajos de bicarbonato mantienen la orina ácida, lo cual estimula de perros estaba disminuido cuando se comparaba con el de
la amoniogénesis por el túbulo proximal y añade un protón al las vesículas procedentes de perros normales142. Sin embargo,
amoníaco, dando lugar a su atrapamiento en forma de amonio es interesante señalar que este descenso se anulaba si el perro
en la luz tubular. La producción neta de amoníaco por cada con una nefrectomía parcial se había sometido también a una
túbulo proximal hipertrofiado aumenta en respuesta a la pérdida paratiroidectomía, lo cual indicaba que la PTH desempeña
de nefronas176. Sin embargo, este incremento se vuelve inadecua un papel importante en la adaptación tubular proximal a la
do al disminuir la TFG para compensar una pérdida adicional excreción de fosfato. En estudios de túbulos proximales aislados
de nefronas y disminuye la excreción de amoníaco145. Además, procedentes de conejos urémicos euparatiroideos se demostraba
la alteración del gradiente de concentración de amonio tubulo una reducción en el flujo neto de fosfato por unidad de área
medular como resultado de la lesión estructural puede alterar de superficie reabsortiva y un aumento en la sensibilidad a la
el atrapamiento del amonio, y reducir por tanto la excreción de PTH144. Los autores postularon que el número de receptores
para la PTH por túbulo puede aumentar en el residuo renal, aumentado en los pacientes con enfermedad tubulointersticial
simultáneamente con la hipertrofia tubular. Los valores de y en ratas sometidas a papilectomía quirúrgica, lo que sugiere
ARNm que codifican al transportador de sodio acoplado al fos que la regulación de la reabsorción de calcio depende de la
fato, el intercambiador de tipo 2 de Na+-PO43− (NaPi-2), estaban presencia de estructuras medulares intactas y que la regulación
reducidos aproximadamente un 50% en el residuo renal de ratas de la excreción de calcio puede estar modulada en gran medida
sometidas a nefrectomías de 5/6 partes193. Por el contrario, los por segmentos de la nefrona distal160. La contribución potencial
túbulos de conejos urémicos hiperparatiroideos mostraban una del calcio y el fosfato a la progresión de la enfermedad renal se
menor sensibilidad a la PTH, en consonancia con la regulación comenta más adelante. El metabolismo del calcio y el fosfato
a la baja o la ocupación persistente de los receptores de la PTH. se describe con más detalle en los capítulos 7 y 19.
Por otro lado, en estudios de animales con una reducción de la
masa renal sometidos a paratiroidectomía se ha demostrado que
la excreción fraccionada de fosfato sigue siendo inversamente
proporcional a la disminución de la TFG194, indicando que la
CONSECUENCIAS ADVERSAS A LARGO
excreción de fosfato no depende en su totalidad de la presencia PLAZO DE LAS ADAPTACIONES
de PTH. El factor 23 de crecimiento del fibroblasto (FGF-23) A LA PÉRDIDA DE NEFRONAS
se ha señalado como uno de los mediadores principales del
incremento de la fosfaturia después de la pérdida de nefro Las adaptaciones funcionales y estructurales ante la pérdida
nas195. Identificado al principio como el mediador principal de de nefronas descritas antes pueden considerarse una respuesta
la hipofosfatemia autosómica dominante, se ha demostrado que beneficiosa que minimiza la pérdida resultante de la TFG total.
la expresión del FGF-23 en modelos transgénicos incrementa la Sin embargo, durante décadas se ha apreciado que las ratas
excreción urinaria de fosfato mediante una regulación a la baja sometidas a una nefrectomía parcial desarrollan posteriormente
de la expresión del NaPi-2a en los túbulos proximales196. Otros hipertensión, albuminuria e insuficiencia renal progresiva. Los
experimentos con modelos de deleción génica apreciaron que estudios histopatológicos detallados del residuo renal de ratas
la disminución de la expresión del NaPi-2a y el NaPi-2c por el sometidas a nefrectomías de 5/6 partes revelaron la acumulación
FGF-23 exógeno estaba mediada predominantemente por el re mesangial de material hialino que se entrometía progresiva
ceptor 1 del FGF197. La activación de los receptores del FGF por el mente en la luz del capilar, obliterando el espacio de Bowman y
FGF-23 depende crucialmente de la unión con su correceptor, desencadenando finalmente una esclerosis global del glomérulo.
el Klotho195. Los valores circulantes de FGF-23 se elevan pronto Estos hallazgos, junto con la observación de que los glomérulos
en el transcurso de la ERC, con valores que aumentan una vez esclerosados constituyen un hallazgo común en la ERC humana
que la TFG disminuye por debajo de 70 ml/min en los seres de diversas causas, condujeron a la hipótesis de que la hiperfil
humanos195. La importancia del FGF-23 como mediador del tración glomerular da lugar a la larga a daños en los glomérulos
incremento de la fosfaturia después de la pérdida de nefronas restantes y que contribuye a la aparición de un círculo vicioso
se ha demostrado mediante experimentos en los que la adminis de pérdida progresiva de nefronas. El modelo de nefrectomía
tración de anticuerpos neutralizantes anti-FGF-23 después de de 5/6 partes se ha estudiado extensamente y se han logrado
la reducción de la masa renal daba lugar a una disminución de avances considerables sobre cómo las adaptaciones fisiológi
la excreción fraccionada de fosfato y a un aumento en el valor cas de las nefronas restantes, que inicialmente permiten que
sérico de fosfato198. Mientras que la mayor parte de la reducción aumente notablemente la función de cada nefrona, producen a
de la reabsorción de fosfato se alcanza en el túbulo proximal, la larga una serie compleja de efectos adversos que desembocan
también hay ciertos indicios de un incremento en la excreción finalmente en una lesión renal progresiva y en un inexorable
de fosfato en el túbulo distal en perros urémicos y en ratas199. declive funcional7.
La 1-hidroxilación de la vitamina D disminuye a medida que
avanza la insuficiencia renal y como consecuencia, disminuye la FACTORES HEMODINÁMICOS
absorción de calcio desde el intestino200. Aparte de sus efectos
sobre la excreción renal de fosfato, el FGF-23 inhibe la actividad Ya al cabo de una semana tras una ablación extensa de la masa
de la 1α-hidroxilasa renal, reduciendo de este modo los valores renal, la hiperfiltración glomerular y la hipertensión capilar
de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D)196,198. La absorción glomerular se asocian a cambios morfológicos, que incluyen una
fraccionada intestinal de calcio en la insuficiencia renal guarda atenuación citoplasmática de las células epiteliales viscerales,
una relación inversa con el valor de nitrógeno ureico200. La excre gotitas de reabsorción proteica y fusión de procesos pedicula
ción de calcio, por otra parte, varía ampliamente en los pacientes dos, expansión mesangial y desprendimiento local de células
con enfermedad renal, debido probablemente a diferencias en endoteliales desde la membrana basal (figs. 52.5 y 52.6)7. Las
la dieta, a la heterogeneidad de la producción de vitamina D y pruebas de que estos cambios morfológicos eran consecuencia
al predominio de la lesión glomerular frente a la tubulointers de alteraciones hemodinámicas glomerulares se obtuvieron a
ticial201. La excreción de calcio en los individuos normales está partir de estudios en ratas alimentadas con una dieta hipoprotei
mediada por la supresión de la reabsorción inducida por la PTH ca después de haber sido sometidas a una nefrectomía de 5/6 par
en la nefrona distal y por la supresión de mecanismos indepen tes. Dicha intervención impedía los cambios hemodinámicos,
dientes de la PTH en la rama ascendente gruesa. La excreción normalizando eficazmente el QA, la PGC y la TFGUN, y anulaba
fraccionada de calcio en los pacientes con ERC permanece las lesiones estructurales observadas en ratas alimentadas con
invariable hasta que la TFG desciende por debajo de 25 ml/min, una dieta estándar7. Posteriormente se describieron hallazgos
cuando la excreción fraccionada aumenta debido a la diuresis de similares en una amplia gama de modelos animales de ERC,
solutos obligatoria160. Sin embargo, la excreción de calcio sigue como la nefropatía diabética204,205 y la hipertensión mediante
siendo baja. La hipocalciuria en los pacientes con ERC se debe sal y acetato de desoxicorticosterona (DOCA)206. En conjunto,
en parte al hiperparatirodismo acompañante202. Se obtuvieron estas observaciones condujeron a Brenner y cols. a proponer que
hallazgos similares en ratas con una disminución de la masa las adaptaciones hemodinámicas tras una ablación de la masa
renal, en las que la paratiroidectomía daba lugar a un aumento renal resultan lesivas a la larga para los glomérulos e inician
de la excreción de calcio comparado con los controles no some procesos que finalizan en glomeruloesclerosis. La obliteración
tidos a paratiroidectomía203. El aclaramiento renal de calcio está resultante de otros glomérulos induciría hiperfiltración en los
glomérulos restantes, menos afectados, estableciéndose de este pruebas adicionales de apoyo a la «hipótesis de la hiperfiltración»
modo un círculo vicioso de pérdida progresiva de nefronas. Estos a partir del estudio de la nefropatía diabética experimental, en
mecanismos constituían una «vía común» para la afectación la cual se comprobó que la hiperfiltración glomerular era un
renal que podría justificar la inexorable progresión de la ERC, precursor de los procesos anatomopatológicos glomerulares7,205.
independientemente de la causa de la lesión renal inicial3. La Maniobras como la nefrectomía unilateral, que exacerba la
hipótesis también explicaba el hallazgo de nefronas atróficas e hiperfiltración en el riñón restante, incrementaban la lesión
hipertróficas en riñones con enfermedad crónica. Se recabaron renal diabética207. Además, cuando en el riñón se protegía de la
elevación de la presión de perfusión y de la hipertensión capilar
glomerular mediante la creación de una estenosis unilateral
de la arteria renal, el riñón homolateral quedaba protegido
frente al desarrollo de lesión diabética, la cual progresaba sin
tregua en el riñón contralateral208. Además, cuando se revertía
la hiperfiltración en ratas sometidas a nefrectomía de 5/6 partes
mediante el trasplante de un riñón isogénico, se aminoraba la
hipertensión y la proteinuria, y también se limitaba la lesión glo
merular209. De un modo parecido, el aumento de la masa renal
en el modelo de trasplante de rata de Fisher-a-Lewis normalizaba
la PGC y reducía notablemente el desarrollo de lesión crónica
del aloinjerto renal210,211. Pruebas directas de que mecanismos
similares pueden actuar en los riñones humanos se han obtenido
a partir de un estudio de 14 pacientes con riñón único que
se habían sometido a grados variables de nefrectomía parcial
por neoplasias malignas212. Antes de la cirugía de conservación
renal, la proteinuria estaba ausente en todos los pacientes.
Aunque el valor de creatinina en el suero permanecía estable
después de una elevación inicial del 50% en 12 pacientes, los
dos pacientes sometidos a la nefrectomía más extensa (75% y
67%, respectivamente) desarrollaron insuficiencia renal pro
gresiva y necesitaron diálisis a largo plazo. Además, entre los
pacientes restantes, 7 desarrollaron proteinuria, cuyos valores
estaban inversamente relacionados con la cantidad de tejido
Figura 52.5 Microfotografía de barrido electrónico de un glomérulo renal preservado. Las muestras de biopsia renal en 4 pacientes
de una rata después de una nefrectomía de 5/6 partes. Visión desde con proteinuria moderada a grave mostraban glomeruloescle
el espacio urinario. Se aprecian las ampollas citoplásmicas (flechas), rosis focal y segmentaria (GFS)212, cuyo análisis morfométrico
numerosas microvellosidades (punta de flecha), la obliteración focal (O) posterior reveló la implicación de la práctica totalidad de los
y la transformación tosca (C) de los procesos del podocito (×3.600). glomérulos examinados 213. La importancia de la masa renal
(Reproducido con autorización de Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, en los seres humanos queda ilustrada aún más por un estudio
et al: Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response observacional de 749 pacientes que se sometieron a una nefrec
to renal ablation. Am J Physiol 241:F85-F93, 1981.) tomía radical o a una cirugía conservadora de nefronas para la
Figura 52.6 Microfotografías de barrido electrónico de capilares glomerulares. A, Aspecto del endotelio normal. B, Ratas después de una
nefrectomía de 5/6 partes. A veces se observan ampollas endoteliales dispersas (flechas) en este grupo (×18.000). (Reproducido con autorización
de Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, et al: Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am J Physiol 241:
F85-F93, 1981.)
resección de una masa renal. Aquellos que se sometieron a una

cirugía conservadora de nefronas mostraban una incidencia sig
nificativamente menor de reducción de la TFG (16,0% frente al
44,7%) y de proteinuria (13,2% frente al 22,2%)214. Igualmente,
en un metaanálisis a gran escala en el que se incluían los datos
de 31.729 personas que se habían sometido a una nefrectomía
radical, y 9.281 personas que se habían sometido a una nefrecto
mía parcial por motivos oncológicos, se observó una reducción
del 61% en el riesgo de desarrollar ERC en estadios 3 a 5 des
pués de una nefrectomía parcial215. Finalmente, mientras que la
nefrectomía de donante unilateral se asociaba a un pronóstico
excelente en la mayoría, en dos estudios de casos y controles se
ha mencionado un incremento absoluto pequeño en el riesgo de
padecer ERCT a largo plazo216,217. En un estudio detallado de 51 do
nantes vivos se menciona que la hipertensión en los donantes
de riñón mayores de 50 años se asociaba a un número menor de
nefronas funcionantes por riñón, y por tanto es posible que los Figura 52.7 Valores de proteinuria después de una nefrectomía de
donantes con un número escaso de nefronas tengan más riesgo 5/6 partes en ratas no tratadas (NX) frente a las tratadas con triple
terapia (reserpina, hidralazina e hidroclorotiazida [TRx]), (NX + TRX) o
de sufrir un daño renal posterior218.
enalaprilo (NX + CEI). A pesar de los valores equivalentes del control de
La importancia de los factores hemodinámicos glomerulares
la presión arterial, el enalaprilo evitaba casi por completo la proteinuria
en el desarrollo de la lesión renal progresiva se puso de mani
y la glomeruloesclerosis, mientras que la triple terapia no aportaba
fiesto aún más por estudios en los que se mencionaban efectos renoprotección. *P <0,05 frente a NX. (Reproducido con autorización
protectores espectaculares frente al desarrollo de glomeruloes de Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Therapeutic advantage of con-
clerosis después de la inhibición crónica del SRAA mediante verting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated
la administración de un IECA o un ARA a ratas sometidas a with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest 77:1993-2000,1986.)
nefrectomías de 5/6 partes17–20. Los estudios de micropunción
demostraron que, al igual que la dieta hipoproteica, los efectos
renoprotectores de la inhibición del SRAA se asociaban a una una nefrectomía de 5/6 partes demostraban una reducción de
normalización casi total de la PGC, aunque a diferencia de los la PGC incluso mayor con omapatrilat que con un IECA, a pesar
efectos de la restricción proteica dietética, la TFGUN permanecía de la equivalencia de efectos sobre la presión arterial sistémica.
elevada219. Esto sugería que la hipertensión capilar glomerular, En estudios crónicos posteriores, el tratamiento con omapatrilat
en lugar de la hiperfiltración propiamente dicha, constituía el lograba una renoprotección más eficaz que el IECA83. Así pues,
factor clave en el inicio y la progresión de la lesión glomerular. La entre los determinantes de la hiperfiltración glomerular, se ha
confirmación de este punto de vista se obtuvo en un experimento identificado a la hipertensión capilar glomerular como un factor
en el que se trataba a las ratas mediante una combinación de crucial en el inicio y la progresión de la lesión glomerular.
reserpina, hidralazina e hidroclorotiazida («triple terapia»)
para disminuir la presión arterial hasta valores parecidos a los
MECANISMOS DE LESIÓN INDUCIDA
obtenidos con un IECA. Sin embargo, a diferencia de los efectos
hemodinámicos glomerulares del IECA, la triple terapia no HEMODINÁMICAMENTE
aliviaba la hipertensión glomerular ni la proteinuria, y la lesión ESTRÉS MECÁNICO
glomerular progresaba sin tregua18,19 (fig. 52.7). Un aspecto
Se han propuesto varios mecanismos en los que la elevación
interesante es que, en el contexto de la inhibición farmacológica
de la PGC puede desencadenar una lesión celular glomerular.
del SRAA, el grado hasta el cual se reduce la presión arterial sis
Experimentos en glomérulos aislados y perfundidos de ratas
témica continúa siendo un determinante crucial de la magnitud
refieren incrementos significativos en el VG al aumentar la pre
de la protección renal conferida220. La eficacia para disminuir la
sión de perfusión a lo largo de un intervalo normal o anormal
presión glomerular y aminorar la lesión glomerular, tanto del
relevante102. Es posible predecir que dichos incrementos en
IECA como del ARA, se ha observado desde entonces en otros
la tensión de la pared y del VG den lugar a un estiramiento de
modelos animales de ERC, como la nefropatía diabética204,221,222,
las células glomerulares. Pruebas experimentales sugieren que
la enfermedad renal hipertensiva223,224, la insuficiencia renal
dicho estiramiento puede tener consecuencias adversas para
crónica experimental del aloinjerto (un modelo que carece de
los tres tipos principales de células del glomérulo. Además, los
hipertensión sistémica pero que muestra hipertensión capilar
avances en el estudio de las respuestas celulares al estrés mecá
glomerular)225–227, la glomeruloesclerosis asociada a la edad228,229
nico suscitan la posibilidad de que la hiperperfusión glomerular
y la glomeruloesclerosis asociada a la obesidad230. Merece la pena
también pueda promover el desarrollo de glomeruloesclerosis a
señalar que la fase de transición desde una lesión experimen
través de vías más sutiles y complejas que induzcan alteraciones
tal aguda no hipertensiva inducida por la administración de
fenotípicas profibróticas en las células glomerulares237.
puromicina aminonucleósido (PAN) a una nefropatía crónica
caracterizada por proteinuria y glomeruloesclerosis se asocia
también al desarrollo de hipertensión capilar glomerular 231. CÉLULAS ENDOTELIALES
El hecho de que mecanismos similares sean relevantes en la El endotelio vascular ejerce numerosas funciones complejas,
progresión de la ERC en los seres humanos se ha visto apoyado actuando como una barrera dinámica frente a los leucocitos y las
fuertemente por los resultados de ensayos clínicos, en los que proteínas plasmáticas, secretando factores vasoactivos (PGI2, NO
se muestran efectos renoprotectores sustanciales mediante el y ET), convirtiendo la Ang I a Ang II, y expresando moléculas de
tratamiento con IECA y ARA232–236. La importancia de la hiper adhesión celular. También es la primera estructura celular en el
tensión capilar glomerular ha quedado demostrada aún más riñón a la que se enfrentan las fuerzas mecánicas que imprime
por estudios relativos a los efectos del omapatrilat, un inhibidor la hiperperfusión glomerular. Las células endoteliales activadas
de la vasopeptidasa. Los estudios de micropunción después de o lesionadas tras una nefrectomía de 5/6 partes se desprenden,
lo que produce la exposición de la membrana basal. A su vez, mesangiales responden a cambios en estas fuerzas mecánicas, de
esto puede inducir agregación plaquetaria, depósito de fibrina y forma que promueven la aparición de inflamación y fibrosis. Se
formación de microtrombos intracapilares7,238. Desde hace tiempo ha demostrado que cuando las células mesangiales se someten
se sabe que la glomeruloesclerosis segmentaria se asocia a obli a estiramiento cíclico o a tensión, se induce proliferación249 y la
teración focal de las asas capilares239 y que la fibrosis intersticial síntesis de constituyentes de la MEC250,251. El estiramiento cíclico
se asocia a la pérdida de capilares peritubulares240. Además, se también activa al factor de transcripción nuclear de la cadena
ha demostrado que esta pérdida de capilares en el resto renal se ligera k que potencia a las células activadas B (NF-kB)252, estimula
asocia a un descenso en la proliferación de la célula endotelial y a la síntesis de la molécula 1 de adhesión celular intercelular
una menor expresión constitutiva del VEGF por los podocitos y las (ICAM-1)253, a la proteína 1 de quimioatracción de los monocitos
células tubulares renales, así como a un aumento de la expresión (MCP-1)253, al TGF-β254 y a su receptor255, así como al factor de
de la trombospondina 1, un factor antiangiogénico, por parte crecimiento del tejido conectivo (CTGF)256. El estiramiento cícli
del intersticio renal241. Como el VEGF es un factor trófico, de co también activa al SRAA en células mesangiales cultivadas257
supervivencia y angiogénico importante de la célula endotelial, y a su vez, la Ang II puede inducir la síntesis de TGF-β258. En
estos hallazgos sugieren que la pérdida de capilares puede deber estudios in vitro se han identificado varias vías de señalización
se, al menos en parte, a la incapacidad de recuperación de la responsables de la transducción de la señal inducida por el
célula endotelial de una lesión inducida hemodinámicamente. estiramiento en las células mesangiales. El estiramiento cíclico
De hecho, la inhibición de la proliferación de la célula endotelial activa a la serina/treonina cinasa Akt a través de un mecanismo
y mesangial mediante el tratamiento con everolimús después que requiere de la fosfatidilinositol-3-cinasa y la transactivación
de una nefrectomía de 5/6 partes aumentaba la proteinuria, la del receptor del EGF, y es necesario para el incremento de la
glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial asociada a la menor síntesis del colágeno α1I observado en las células mesangiales.
expresión glomerular del VEGF242. Además, el tratamiento a corto Además, la activación de la Akt se observa en los glomérulos del
plazo de las ratas con VEGF aminoraba la pérdida de capilares residuo renal, apuntando a que estos mecanismos también están
glomerulares y peritubulares después de una nefrectomía de presentes in vivo259. El citoesqueleto de actina es un transmisor
5/6 partes243. Esta preservación de los capilares se asociaba a una importante de las señales mecánicas, y la GTPasa RhoA, un
menor tendencia a glomeruloesclerosis menor y a un depósito regulador central del citoesqueleto, se activa por el estiramiento
intersticial de colágeno III significativamente más bajo, así como cíclico. La activación inducida por el estiramiento de la proteína
a una mejor preservación de la función renal. Otras pruebas rela cinasa activada por mitógenos ERK, vinculada al incremento de
tivas a la importancia de las células endoteliales en la preservación producción de la matriz, depende de la activación del RhoA260.
de la función después de la pérdida de nefronas la proporcionan Las células mesangiales cultivadas a una presión ambiente de 50
experimentos en los que se administraban células progenitoras a 60 mmHg (es decir, a valores correspondientes a hipertensión
endoteliales (CPE) derivadas de la médula ósea a ratones después capilar glomerular) también mostraban un aumento de las sín
de una nefrectomía de 5/6 partes. Los ratones tratados con CPE tesis y la secreción de MEC cuando se comparaban con células
mostraban una mejor preservación de la función renal, menos que habían crecido a presiones «normales» de 40 a 50 mmHg261.
proteinuria y una estructura renal relativamente preservada, así La exposición de las células mesangiales al baroestrés, logrado
como una menor expresión de moléculas proinflamatorias, con mediante el cultivo a presiones barométricas aumentadas, esti
restablecimiento de los valores de moléculas angiogénicas como mula la expresión de citocinas, como el factor B de crecimiento
el VEGF, el receptor 2 del VEGF y la trombospondina 1244. Se derivado de las plaquetas (PDGF-B)262 y el MCP-1263. La trans
necesitan estudios a largo plazo para evaluar con más profundidad ducción de las fuerzas mecánicas por las células mesangiales se
los beneficios potenciales asociados a la mejoría de la angiogénesis ha asociado a fosforilación de la tirosina264 y a aumentos en la
renal en el contexto de una lesión renal progresiva. actividad de la S6 cinasa inducidos por la proteína-cinasa C265.
Las células endoteliales tienen numerosos receptores que les
permiten detectar y responder ante cambios en las fuerzas mecá PODOCITOS
nicas. Así pues, la exposición de las células endoteliales a cambios Cada vez hay más pruebas que confirman la importancia de
en el estrés de cizallamiento, el estiramiento cíclico y el baroestrés la lesión de los podocitos en una amplia gama de enfermeda
pulsátil derivado de la hiperperfusión glomerular puede inducir des renales y en la progresión de la ERC266. Los podocitos ya
cambios en la expresión de genes implicados en la información, muestran indicios morfológicos de lesión a la semana de una
el control del ciclo celular, la apoptosis, la trombosis y el estrés nefrectomía de 5/6 partes7 y a los 6 meses después de una nefrec
oxidativo245. Las respuestas in vitro de las células endoteliales a las tomía unilateral267. Se ha observado un aumento en el número
fuerzas mecánicas se han estudiado ampliamente en el contexto de podocitos en la orina de ratas después de una nefrectomía
de la remodelación vascular y de la ateroesclerosis, pero puede de 5/6 partes y en la ERC de seres humanos266. El número de
apreciarse fácilmente que otras respuestas similares pueden podocitos en las ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes
influir también en el desarrollo de inflamación y de fibrosis guarda relación con la intensidad de la proteinuria y con la
dentro del residuo renal. Son particularmente interesantes las presión arterial media, sugiriendo que la pérdida de podocitos
observaciones de que el estrés de cizallamiento puede estimular puede contribuir a la progresión de la ERC268. La importancia
la expresión endotelial de moléculas de adhesión246 y de citocinas de la lesión de los podocitos en la progresión de la ERC se ve res
proinflamatorias247. Algo que queda claro de esta descripción es paldada por el hecho de que la mejoría de la lesión glomerular
que la activación biomecánica se ha convertido en un paradig en las ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes tratadas
ma importante de la biología de la célula endotelial248, pero se con 1,25(OH)2D3 se asocia a la preservación en el número de
necesitan más estudios centrados en las respuestas endoteliales podocitos, así como a la prevención de la hipertrofia y la lesión
glomerulares ante el estrés mecánico para aclarar el papel de de los podocitos269. Estudios detallados in vitro han demostrado
dichos mecanismos en la lesión renal progresiva. que una lesión precoz de los podocitos se asocia a una altera
ción de la regulación de la homeostasis del calcio y a trastornos
CÉLULAS MESANGIALES en el aparato contráctil de la actomiosina. La familia Rho de
Las células mesangiales guardan una relación estrecha con los guanosina trifosfatasas pequeñas desempeña un papel crucial
capilares en el glomérulo, y por lo tanto están expuestas a fuerzas en este proceso. El flujo de entrada de calcio a través del canal
mecánicas. Pruebas de estudios in vitro señalan que las células catiónico potencial del receptor transitorio (TRPC) de tipo 5
activa al sustrato 1 de la toxina botulínica C3 relacionado con al aumento de tamaño glomerular, como la nefropatía diabética,
el Ras (Rac1) y se asocia a un aumento de la migración de los la glomerulopatía asociada a la obesidad y la oligomeganefronia.
podocitos y a proteinuria, mientras que el flujo de entrada de
calcio a través del TRPC de tipo 6 activa al RhoA, dando lugar INFILTRACIÓN CELULAR EN EL RESIDUO RENAL
a la preservación de las fibras de estrés, a la prevención de la A pesar de la ausencia de un estímulo inmunitario obvio, en
migración de los podocitos y al mantenimiento de la barrera el residuo renal tras una nefrectomía de 5/6 partes se observa
de filtración270. Como los podocitos se unen a la cara externa un infiltrado de las células inflamatorias, compuesto predomi
de la membrana basal glomerular, sería razonable esperar que nantemente de macrófagos y cifras menores de linfocitos282. Es
estuvieran expuestos a un aumento de las fuerzas mecánicas, con interesante que se hayan obtenido observaciones similares en
la consiguiente hipertensión glomerular. La confirmación de que un modelo de rata de agenesia renal espontánea asociada a una
los podocitos responden a estas fuerzas físicas se ha verificado en reducción del 60,2% de la dotación de nefronas283. Como ya se
varios experimentos in vitro, en los que se han examinado las res ha comentado, es posible que las adaptaciones hemodinámicas
puestas de los podocitos al estiramiento. Se observó la activación glomerulares a la pérdida de nefronas provoquen una respues
de los canales de potasio sensibles al voltaje en respuesta al esti ta de células inflamatorias mediante los efectos de las fuerzas
ramiento de la membrana celular de los podocitos271, mientras mecánicas sobre las células endoteliales y mesangiales. Así pues,
que el cultivo de los podocitos en condiciones de estiramiento la regulación al alza de las moléculas de adhesión endoteliales
constante inducía la activación de proteínas cinasas ERK1/2 y renales puede facilitar la salida de leucocitos desde la circula
c-Jun N-terminal cinasa (JNK) a través del receptor del EGF, ción hacia el mesangio, donde pueden participar en la lesión
así como otros cambios en la señalización celular272. El estira renal adicional. El infiltrado celular reclutado puede constituir
miento mecánico inhibía la proliferación de los podocitos273 una fuente abundante de productos pleiotrópicos potentes de
y (en común con el TGF-β) reducía la expresión del complejo las citocinas, los cuales influyen a su vez sobre otros leucocitos
α3β1-integrina y la adhesión de los podocitos in vitro274. Se ha infiltrantes, sobre células dendríticas y sobre células renales,
demostrado que la exposición al estiramiento cíclico que imita estimulando la proliferación celular, la elaboración de compo
la tensión pulsátil en el interior del glomérulo provoca la reorga nentes de la MEC y un aumento de la adhesividad endotelial284.
nización del citoesqueleto de actina275, la regulación al alza de la Cada vez hay más pruebas de que estos mecanismos propuestos,
COX-2 y la expresión del receptor del E-prostanoide 4 (EP4)276, basados fundamentalmente en observaciones in vitro, de hecho
así como la hipertrofia del podocito277. Experimentos posteriores son relevantes in vivo. En el modelo de hipertensión vasculo
que utilizan ratones con agotamiento específico de los podocitos rrenal de una pinza y dos riñones se observa una regulación al
o sobreexpresión de los receptores EP4 confirmaron que la alza de la expresión de las moléculas de adhesión y del TGF-β,
actuación de la PGE2 a través de los receptores EP4 contribuye así como infiltración celular en el riñón no pinzado expuesto
al desarrollo de proteinuria después de una nefrectomía de 5/6 par a una presión de perfusión hipertensiva285,286. En el modelo de
tes, y por lo tanto probablemente contribuye a la lesión del po nefrectomía de 5/6 partes se ha observado la regulación al alza
docito278. En otro experimento, el estiramiento cíclico de los coordinada de una amplia gama de moléculas de adhesión celu
podocitos se asociaba a una mayor producción de Ang II y de lar, de citocinas y de factores de crecimiento asociados a la infil
TGF-β, así como a una regulación al alza de los receptores de la an tración de macrófagos en momentos puntuales que preceden
giotensina de tipo 1 (AT1R), dando lugar a un aumento de la al desarrollo de una glomeruloesclerosis grave287,288. Además, la
apoptosis dependiente de la Ang II279. El estiramiento cíclico de renoprotección proporcionada por el tratamiento con un IECA
los podocitos también reducía en un 50% el ARNm de la nefrina o con un ARA en este modelo se asociaba a la inhibición de la
(un componente clave del diafragma de hendidura) y los valores regulación al alza de las citocinas y a la prevención de la infil
de proteínas mediante un mecanismo dependiente de la Ang-II tración renal por los macrófagos288,289.
que era inhibido por un agonista del receptor gamma activado Los macrófagos infiltrantes, aunque presentes en los gloméru
por el proliferador de los peroxisomas (PPARγ), la rosiglitazona, los del residuo renal, están distribuidos fundamentalmente en las
que impedía la regulación al alza del AT1R280. Tomados en con regiones tubulointersticiales282,288, sugiriendo que desempeñan
junto, estos datos sugieren que la lesión del podocito inducida un papel en el desarrollo de la fibrosis tubulointersticial (FTI)
por el estiramiento es un mecanismo adicional a través del cual que acompaña a la glomeruloesclerosis. Un análisis adicional
la hipertensión glomerular contribuye a la lesión del glomérulo. del infiltrado celular también ha identificado la existencia
En estudios detallados de hipertrofia de podocitos se ha visto de mastocitos en íntima proximidad a las áreas de FTI290. Es
que el deterioro de la hipertrofia de los podocitos en respuesta posible que los infiltrados intersticiales sean reclutados como
al aumento de tamaño glomerular es un mecanismo adicional resultado de la activación de la célula tubulointersticial por los
que puede contribuir al desarrollo de proteinuria y de GFS. efectos anterógrados de las citocinas liberadas en los glomérulos.
Utilizando un modelo de rata transgénico (transgén AA-4E-BP1 Alternativamente se ha propuesto que la captación excesiva de
dominante negativo) que daba lugar a un deterioro de la hiper proteínas filtradas por las células epiteliales tubulares estimula
trofia del podocito, los investigadores observaron una relación la expresión de moléculas de adhesión celular y de quimio
lineal notable entre la ganancia de peso corporal, la protei atracción que reclutan macrófagos y otras células monocíticas a las
nuria y la glomeruloesclerosis que se aceleraba después de la áreas tubulointersticiales291 (v. más adelante). Se ha demostrado
nefrectomía unilateral. La restricción de calorías en la dieta, que que el receptor 1 de la molécula de la quimiocina C-C (CCR1)
evitaba la ganancia de peso y el aumento de tamaño glomerular, es importante en el reclutamiento intersticial de los leucocitos,
también prevenía la proteinuria. El análisis de riñones de ratas pero no en el reclutamiento glomerular. El tratamiento con
con proteinuria demostraba un desequilibrio entre el volumen un antagonista no peptídico del CCR1 disminuye la infiltra
del penacho glomerular y el volumen total de los podocitos, y la ción de macrófagos intersticiales y mejora la fibrosis intersticial
microscopia electrónica revelaba una separación de los procesos en el modelo de OUU, pero aún no hay datos en el modelo
pediculados de los podocitos, dando lugar a áreas expuestas de de nefrectomía de 5/6 partes292. Además, el antagonismo de
la membrana basal y a adherencias de la cápsula de Bowman281. la señalización del MCP-1 mediante una terapia génica que
Necesitamos más estudios para identificar si el deterioro de la inicia la producción de un mutante del MCP-1 por el músculo
hipertrofia de los podocitos contribuye a la proteinuria y la glo esquelético disminuía la infiltración intersticial de macrófagos
meruloesclerosis en las enfermedades renales humanas asociadas y mejoraba la fibrosis intersticial en ratas después de la OUU293.
La identificación de células tubulares renales que expresan en los glomérulos y en el intersticio, a una menor expresión del
actina α del músculo liso después de una nefrectomía de 5/6 par MCP-1 y a la atenuación de la glomeruloesclerosis y de la fibrosis
tes suscitó la posibilidad de que las células tubulares pudieran intersticial310. Tomados en conjunto, estos hallazgos respaldan
sufrir una transdiferenciación al fenotipo del miofibroblasto con fuerza la hipótesis de que, aparte de la lesión directa de la
que contribuyese a la fibrosis intersticial294. Asimismo, la reno célula glomerular, las adaptaciones hemodinámicas glomerulares
protección observada mediante el tratamiento con micofenolato a la pérdida de nefronas provocan una serie compleja de respues
en ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes se asociaba a tas proinflamatorias y profibróticas que contribuyen aún más al
reducciones en el infiltrado de miofibroblastos intersticial y del daño renal. Por lo tanto, los tratamientos que antagonizan a los
depósito de colágeno III295. Sin embargo, sigue debatiéndose mediadores de estas respuestas pueden resultar beneficiosos para
el origen de los miofibroblastos intersticiales en la ERC. Los ralentizar la progresión de la ERC.
estudios cartográficos de destino han señalado que unas células
mesenquimales, denominadas pericitos, constituyen la fuente
fundamental de miofibroblastos, y que la transdiferenciación FACTORES NO HEMODINÁMICOS
epitelial a mesenquimal no es una fuente de miofibroblastos, EN EL DESARROLLO DE LA LESIÓN
o solamente es responsable de una pequeña minoría296. Otras DE LA NEFRONA DESPUÉS DE UNA ABLACIÓN
células que pueden dar lugar a la aparición de miofibroblastos EXTENSA DE LA MASA RENAL
intersticiales son los fibroblastos residentes, las células endote
liales y las células derivadas de la médula ósea297,298. El peso de las pruebas que respaldan la hipótesis de que las
Varias líneas de investigación sugieren que este infiltrado celu adaptaciones hemodinámicas glomerulares son cruciales para
lar contribuye a la lesión renal y que no es meramente una con la lesión progresiva no descartan la posibilidad de que el riñón
secuencia de ella299. En un estudio, el análisis de regresión lineal pueda verse afectado por una serie de factores que no pueden
múltiple señaló a los infiltrados de macrófagos glomerulares en atribuirse directamente a los cambios hemodinámicos. Estos
el residuo renal como uno de los determinantes principales de la factores no hemodinámicos se han estudiado extensamente y
expansión de la matriz mesangial y de la formación de adheren pueden ofrecer dianas terapéuticas nuevas para intervenciones
cias entre la cápsula de Bowman y los penachos glomerulares282. renoprotectoras futuras.
Además, la eliminación de leucocitos en las ratas mediante radia
ción retrasaba el inicio de la lesión glomerular después de una ci FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE β
rugía de ablación renal300. Varios estudios han mencionado una El TGF-β se asocia a estados de fibrosis crónica por todo el
mejoría del infiltrado celular y de la lesión renal en el modelo cuerpo, incluyendo la ERC311. El TGF-β desencadena in vitro
de nefrectomía de 5/6 partes después del tratamiento con el la sobreproducción de constituyentes de la MEC por las células
inmunosupresor micofenolato de mofetilo301–304. En un estudio mesangiales, y su expresión está aumentada en varios modelos
se comprobó que el micofenolato también disminuye la PGC, experimentales de enfermedad renal, como la nefropatía diabé
lo que podría justificar parte de sus efectos renoprotectores305. tica312, la glomerulonefritis anti Thy-1313, la nefropatía inducida
Otras intervenciones antiinflamatorias diferentes han mejorado por la doxorubicina (adriamicina)314 y la nefropatía crónica del
la lesión renal después de una nefrectomía de 5/6 partes: el aloinjerto315, así como en la glomerulonefritis humana316,317, la
tratamiento con el antiinflamatorio nitroflurbiprofeno, que nefropatía del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)318,
también es un donante de NO, se asociaba a una renoprotección la nefropatía diabética319 y la nefropatía crónica del aloinjerto320.
moderada306. Las ratas tratadas con un agonista del PPARγ mos El papel del TGF-β en la fibrosis renal se ilustra aún más por
traban una atenuación significativa de la proteinuria y de la experimentos en los que la transfección del gen para el TGF-β
glomeruloesclerosis observada en las ratas no tratadas, a pesar a una arteria renal producía fibrosis renal homolateral 321. En
de la incapacidad del tratamiento para disminuir la presión ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes se duplicaban
arterial. Esta renoprotección se asociaba a reducciones notables o se triplicaban los valores de ARNm en el residuo renal para el
de la proliferación celular glomerular, del infiltrado glomeru TGF-β, y la hibridación in situ revelaba elevaciones en el ARNm
lar de macrófagos y de la expresión renal del inhibidor 1 del del TGF-β en los glomérulos, los túbulos y el intersticio. El tra
activador del plasminógeno (PAI-1), así como del TGF-β307. Los tamiento con un IECA o un ARA confería una protección renal
autores especularon que algunos de estos efectos podían deberse sustancial y evitaba la regulación al alza del TGF-β288,289. Además,
a acciones conocidas de la activación del PPARγ para antagonizar en las ratas tratadas con un IECA o un ARA, la magnitud de la
las actividades de los factores de transcripción que activan a la glomeruloesclerosis estaba íntimamente relacionada con los
proteína 1 (AP-1) y al NF-kB. La administración de un agonista valores del ARNm del TGF-β del residuo renal220. Se ha demos
del receptor de la esfingosina 1 fosfato (S1PR), un inmunosu trado que diversas intervenciones que inhiben los efectos del
presor novedoso que inhibe la salida de linfocitos T y B desde TGF-β confieren renoprotección en modelos animales de enfer
los ganglios linfáticos, atenuaba el incremento en la expresión medad renal: la transfección del gen de la decorina al músculo
del receptor de la quimiocina observada en las ratas no tratadas esquelético, un inhibidor natural del TGF-β, limitaba la pro
y tendía a normalizar el RANTES (regulated on activation, normal T gresión de la lesión renal en la glomerulonefritis anti Thy-1322; la
expressed, and secreted, citocina expresada y secretada por el linfoci administración de anticuerpos anti TGF-β a ratas Dahl sensibles
to T normal en función de su grado de activación) y la expresión a sal sobrecargadas de sal mejoraba la hipertensión, la proteinu
génica del MCP-1. La inflamación glomerular e intersticial y la ria, la glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial típica de este
fibrosis también estaban reducidas308. La sobreexpresión de la modelo323; el tratamiento con tranilast (ácido antranílico N-[3,4
citocina antiinflamatoria IL-10 en las ratas se asociaba a una infla -dimetoxicinnamoil]), un inhibidor de la producción de MEC
mación intersticial menor y a valores más bajos de la expresión inducida por el TGF-β, reducía significativamente la albuminuria,
del MCP-1, el RANTES, el interferón-γ y la IL-2, así como a una la infiltración por los macrófagos, la glomeruloesclerosis y la
atenuación de la proteinuria, la glomeruloesclerosis y la FTI309. fibrosis intersticial en ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 par
Finalmente, la sobreexpresión del gen para la angiostatina, un tes324; la transferencia de un gen inducible para el Smad 7, que
factor antiangiogénico que también inhibe el reclutamiento de bloquea la señalización del TGF-β inhibiendo la activación del
leucocitos y la migración de neutrófilos macrófagos, se asociaba Smad 2/3, inhibía la proteinuria, la fibrosis y la acumulación
a la inhibición de los infiltrados de macrófagos y de linfocitos T de miofibroblastos después de una nefrectomía de 5/6 partes325;
Figura 52.8 Esquema que muestra el papel central de la angiotensina II mediante efectos hemodinámicos y no hemodinámicos en la patogenia
de la lesión renal progresiva y la fibrosis tras la pérdida de nefronas. MEC, matriz extracelular; mφ, macrófagos; PAI-1, inhibidor-1 del activador
del plasminógeno; PGC, presión hidráulica capilar glomerular; TGF-β, factor de crecimiento transformante β. (Reproducido con autorización de
Taal MW, Brenner, BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int 57:1803-1817, 2000.)
y 2 semanas de tratamiento con un compuesto de poliamida dise de Ang II puede dar lugar a la pérdida de la permeabilidad
ñado para suprimir la transcripción del gen del TGF-β reducían glomerular selectiva al tamaño y a proteinuria, un efecto que
notablemente la proteinuria e impedían la regulación al alza del se ha atribuido a los efectos hemodinámicos de la Ang II con
TGF-β, el CTGF, el colágeno I α1 y el ARNm de la fibronectina la consiguiente elevación de la PGC, y a un efecto directo de la
en la corteza renal, además de suprimir la excreción urinaria de Ang II sobre la selectividad de la permeabilidad glomerular333,
TGF-β y la tinción del TGF-β mediante inmunofluorescencia en Además, la sobreexpresión de los AT1R sobre los podocitos daba
ratas Dahl sensibles a sal sobrecargadas de sal326. Otra molécula lugar a albuminuria y a GFS en ausencia de hipertensión en
fibrogénica, el CTGF, también está sobreexpresada en mues ratas transgénicas334. Se ha demostrado que la Ang II estimula
tras de biopsia renal procedentes de pacientes con una amplia in vitro la proliferación de las células mesangiales e induce la
gama de enfermedades renales327. La inducción específica de expresión del TGF-β, aumentando la síntesis de MEC 258. La
la expresión del CTGF mediante TGF-β exógeno en las células transfección in vivo de riñones de rata con genes humanos para
mesangiales256,328 y los fibroblastos329, junto con el hecho de que la renina y el angiotensinógeno daba lugar a la expansión de
los anticuerpos que bloquean al TGF-β inhibían el aumento de la MEC en cuestión de 7 días335. La Ang II también estimula la
la expresión del CTGF en las células mesangiales que las exponía producción de PAI-1 por las células endoteliales y las células
a concentraciones altas de glucosa328, sugiere que el CTGF puede del músculo liso vascular336–338, y por lo tanto, puede aumentar
servir de mediador anterógrado de los efectos profibróticos del aún más la acumulación de MEC mediante la inhibición de su
TGF-β330. Otros experimentos han demostrado que los efectos degradación por metaloproteinasas de la matriz (MMP), que
profibróticos del TGF-β en el riñón restante están mediados, al requieren de la conversión a una forma activa por la plasmina.
menos en parte, por la inducción de microARN miR-192 a través Otros artículos señalan que la Ang II puede inducir directamente
del Smad 3. La sobreexpresión in vitro del miR-192 promueve la la transcripción de una amplia gama de moléculas de adhesión
producción de colágeno I inducida por el TGF-β en las células celular y de citocinas, además de activar la transcripción del fac
tubulares de la rata, pero la inhibición del miR-192 la atenúa331. tor NF-kB 339–341 y estimular directamente la activación del
monocito342. La infusión de Ang II provocaba una regulación al
ANGIOTENSINA II alza de la expresión de la COX-2 en las ratas que no dependía
Como ya hemos comentado, la Ang II desempeña un papel de la elevación de la presión arterial343, y las ratas sometidas
crucial en las adaptaciones hemodinámicas glomerulares obser a una nefrectomía de 5/6 partes mostraban una regulación
vadas después de la ablación de la masa renal. Sin embargo, los al alza dependiente de la Ang II de la expresión de la COX-2
AT1R están distribuidos en muchos tipos celulares en el riñón, intersticial344. Se ha demostrado en otros experimentos que la
como las células mesangiales, las células epiteliales glomerula infusión de Ang II induce la infiltración intersticial por macró
res, las células endoteliales, las células epiteliales tubulares y fagos y aumenta la expresión de la MCP-1 y del TGF-β, que se
las del músculo liso vascular, lo que sugiere múltiples acciones mantenía hasta 6 días después de la suspensión de la infusión345.
potenciales de la Ang II en el interior del riñón 332. Estudios Finalmente, la Ang II puede tener efectos fibrogénicos a través
experimentales han revelado varios efectos no hemodinámicos de los mineralocorticoides (v. más adelante). Es interesante que
de la Ang II que pueden ser importantes en la progresión de la la Ang II pueda tener también efectos antifibróticos a través
ERC (fig. 52.8). En los riñones aislados perfundidos, la infusión del subtipo 2 del receptor de la angiotensina (AT 2R). Parece
que la Ang II regula al alza la expresión del AT2R mediante un la ERC, y su aplicación en la ERC está limitada actualmente por
mecanismo dependiente del AT2R después de una nefrectomía el riesgo asociado de hiperpotasemia372.
de 5/6 partes, y el tratamiento con un antagonista del AT2R
incrementaba el daño renal346 y aumentaba la expresión renal FACTOR DE CRECIMIENTO DEL HEPATOCITO
de PAI-1347. Por otra parte, la sobreexpresión del AT2R en ratones Las investigaciones han arrojado algo de luz sobre el papel
transgénicos se asociaba a una disminución de la albuminuria y del HGF como factor antifibrótico potencial en la ERC. Los
de la expresión glomerular de la cadena PDGF-BB y del TGF-β primeros estudios se centraron en la propiedad del HGF para
después de una nefrectomía de 5/6 partes348. mejorar la lesión de la célula tubular en los modelos de isquemia
renal373,374, pero estudios en modelos de ERC sugieren que el
ALDOSTERONA HGF también podría mejorar la ERC a través de sus efectos
El hecho de que la aldosterona estimule la síntesis del colágeno mitogénicos, motogénicos, morfogénicos y antiapoptósicos 375.
en el miocardio y que el tratamiento con espironolactona con Como ya hemos comentado, el HGF está regulado al alza en el
fiera beneficios sobre la supervivencia, aparte de los logrados residuo renal que permanece tras de una nefrectomía unilateral
con la administración aislada de un IECA en pacientes con y puede tener algún papel en la hipertrofia renal compensado
insuficiencia cardíaca349, impulsó la realización de estudios para ra122. Otros estudios han confirmado que el HGF y su receptor,
valorar el papel potencial de la aldosterona en la fibrosis renal. el c-Met, también están regulados al alza en el residuo renal tras
En el modelo de residuo renal se ha mencionado la aparición una nefrectomía de 5/6 partes376. Por otra parte, el bloqueo de
de hipertrofia suprarrenal y de una elevación notable de los la acción del HGF mediante anticuerpos anti-HGF provocaba un
valores plasmáticos de aldosterona. Además, la administración de declive más rápido de la TFG y una fibrosis renal más intensa,
aldosterona exógena durante la inhibición del SRAA mediante que se asociaba a una mayor acumulación de MEC y a un mayor
la combinación de un IECA y un ARA en el modelo de nefrec número de miofibroblastos en el intersticio y los túbulos. Otros
tomía de 5/6 partes evita los efectos renoprotectores de estos estudios han identificado múltiples mecanismos por los que el
últimos350. Otras evidencias sobre el papel de la aldosterona HGF puede contribuir a la renoprotección: mejoría de la lesión
se obtuvieron en experimentos en los que ratas sometidas a de los podocitos y de la apoptosis, así como de la proteinuria377;
suprarrenalectomía después de una nefrectomía de 5/6 partes aumento de la apoptosis de los miofibroblastos378; disminución
recibieron un tratamiento de reposición con glucocorticoides, de la acumulación de MEC asociada a una mayor expresión de
pero no con mineralocorticoides, condicionando la aparición la MMP-9 y a una menor expresión de los inhibidores endógenos
de una lesión renal menos intensa que en las ratas con glándulas de las MMP, del inhibidor tisular de la metaloproteinasa (TIMP)-1
suprarrenales intactas351. Entre los mecanismos por los que la y la TIMP-2 en cultivos de células tubulares proximales376;
aldosterona puede contribuir a la afectación renal están los la desorganización de la señalización del NF-kB en las células
siguientes: efectos hemodinámicos (v. anteriormente); prolife tubulares379,380 y la supresión de la expresión de CTGF inducida
ración de células mesangiales352, apoptosis353, hipertrofia y trans por el TGF-β en las células tubulares381. Múltiples experimentos
diferenciación354; lesión de podocitos y apoptosis asociada a la han confirmado los efectos renoprotectores del HGF. Los efectos
menor expresión de la nefrina y la podocina, con la consiguiente renoprotectores de los IECA y los ARA se asociaron a un aumento
proteinuria355–357; transdiferenciación de células tubulares pro de la expresión renal sobre el ARNm del HGF382. El tratamien
ximales y aumento de la producción de colágeno III y IV358; y to con anticuerpos anti-HGF daba lugar a un incremento de los
aumento de la producción renal de especies reactivas del oxíge valores de TGF-β en un modelo de glomerulonefritis crónica en
no (ROS)355,357, del PAI-1359,360, del TGF-β361 y del CTGF362,363. Los el ratón383. El tratamiento con HGF mejoraba la progresión de
primeros experimentos en los que se utilizaron antagonistas del la nefropatía crónica del aloinjerto en un modelo de trasplante
receptor de la aldosterona en ratas sometidas a nefrectomía de renal384. El HGF bloqueaba la transdiferenciación inducida por
5/6 partes solo consiguieron efectos renoprotectores modes el TGF-β de las células epiteliales tubulares a miofibroblastos385.
tos350,364, pero en otros estudios se ha observado una mejoría La administración de HGF exógeno385, o la sobreexpresión del
significativa de la glomeruloesclerosis en ratas sometidas a una HGF386, bloquea la activación de los miofibroblastos y previene
nefrectomía de 5/6 partes tratadas con espironolactona, sola la fibrosis intersticial en el modelo de OUU. La transferencia del
o combinada con una triple terapia antihipertensiva o con un gen HGF al músculo esquelético mejoraba la glomeruloesclerosis
ARA359,365,366. La espironolactona se asociaba en algunas ratas y la fibrosis intersticial después de una nefrectomía de 5/6 par
a una regresión aparente de la glomeruloesclerosis. Además, tes387. El tratamiento con HGF suprimía la expresión del CTGF
la renoprotección observada se asociaba a la inhibición de la y atenuaba la fibrosis renal después de una nefrectomía de 5/6 par
expresión del ARNm del PAI-1 en la corteza renal359. En otro tes388. Por el contrario, otros estudios han mencionado efectos
experimento, la renoprotección conseguida mediante la combi renales adversos asociados a una exposición excesiva al HGF.
nación de un IECA y espironolactona se asociaba a la anulación Los ratones transgénicos que sobreexpresaban el HGF desa
del incremento en las células mesangiales y a un descenso en rrollaban una enfermedad progresiva caracterizada por hiper
los podocitos observado en las ratas no tratadas. El tratamiento trofia tubular, glomeruloesclerosis y formación de quistes389, y la
combinado también atenuaba el incremento en la expresión administración de HGF deterioraba más rápido el aclaramiento
del colágeno IV, el TGF-β y la desmina365. También se ha demos de creatinina y aumentaba la albuminuria en ratones diabéticos
trado que la espironolactona mejora la afectación renal en otros obesos390. Así pues, las pruebas disponibles sugieren que el HGF
modelos experimentales, como la nefropatía diabética362,367, en puede desempeñar un papel en la mejoría de la ERC, pero una
las ratas transgénicas Ren2368, en la nefritis por radiación369 y en exposición inapropiada o excesiva al mismo puede dar lugar a
la hipertensión propensa al ictus370. En varios ensayos clínicos a efectos renales adversos.
pequeña escala se ha mencionado una reducción adicional de
la proteinuria de entre un 15% y un 54%, de la presión arterial PROTEÍNA 7 MORFOGENÉTICA DEL HUESO
en aproximadamente un 40%, y de la TFG en aproximadamen La proteína 7 morfogenética del hueso (BMP-7), denominada
te un 25% cuando se añadían antagonistas del receptor de la también proteína 1 osteogénica, es un morfógeno del hueso
aldosterona al tratamiento con un IECA o un ARA 371, pero se implicado en el desarrollo embrionario y en la reparación tisular.
necesitan estudios aleatorizados a mayor escala para valorar con Las pruebas preliminares sugieren que la BMP-7 también puede
más detalle los beneficios potenciales de estos tratamientos en desempeñar un papel en la reparación renal. La BMP-7 está
regulada a la baja después de una isquemia renal aguda391, en las ERC están la hipertensión (secundaria a la inactivación del NO y
primeras fases de la diabetes experimental392 y después de una ne a la oxidación del ácido araquidónico para generar isoprostanos
frectomía de 5/6 partes393. Además, la administración de BMP-7 vasoconstrictores)409, la inflamación (secundaria a la activación
exógena aumentaba la regeneración tubular después de una del NF-kB)407, la fibrosis y la apoptosis408, así como la lesión de la
nefrectomía de 5/6 partes393, atenuaba la inflamación y la fibrosis barrera de filtración glomerular410. A su vez, la inflamación puede
intersticial después de la OUU394 y mejoraba la glomeruloes incrementar el estrés oxidativo debido a la generación de ROS por
clerosis en ratas con nefropatía diabética395. En un modelo de los leucocitos activados, estableciéndose de este modo un círculo
nefropatía diabética se comprobó que la BMP-7 era más eficaz vicioso de estrés oxidativo e inflamación405. Otros factores que pue
inhibiendo la inflamación tubular y la FTI396. Los experimentos in den contribuir al incremento de la producción de ROS en la ERC
vitro han identificado varios efectos renoprotectores potenciales son la Ang II411, la menor producción de NO67 y la hipertensión412.
atribuibles a la BMP-7, como la inhibición de la citocina proin Se ha demostrado la importancia de las ROS en la progresión de
flamatoria, así como la expresión de la ET en las células tubulares la ERC en experimentos en los que terapias antioxidantes como
expuestas al TNF-α397, la reversión de la transdiferenciación de melatonina413, niacina414 y ácidos grasos w-3415 han disminuido
la célula epitelial tubular renal a la célula mesenquimal398, el el estrés oxidativo y han aminorado el daño renal en el modelo
antagonismo de los efectos fibrogénicos del TGF-β en las células de nefrectomía de 5/6 partes. Por otra parte, el tratamiento con
mesangiales399 y la protección frente a la lesión en los podocitos tempol, un mimético de la SOD, redujo los valores plasmáticos de
expuestos a cifras altas de glucosa400. Los efectos renoprotecto malondialdehído y el número de células positivas para superóxido,
res se ilustran aún más por el hecho de que la expresión de un pero no disminuyó el estrés oxidativo renal global, la inflamación
transgén para la BMP-7 en los podocitos y en las células tubulares o el daño renal416.
renales proximales evitaban la marginación de los podocitos,
así como una atenuación de la albuminuria, de la glomeruloes ACIDOSIS
clerosis y de la fibrosis intersticial después de la inducción de la La capacidad de los riñones para excretar hidrogeniones se
diabetes401. Aún estamos a la espera de estudios adicionales en deteriora a medida que disminuye la TFG y se alcanza un estado
los que se evalúen los efectos del tratamiento crónico con BMP-7 de equilibrio nuevo que permite la excreción de ácido a expen
o con agonistas de la BMP-7 de molécula pequeña. sas de una acidosis metabólica persistente (v. apartado «Regula
ción ácido-base»). La acidosis está presente en la mayoría de
MicroARN los pacientes cuando la TFG disminuye por debajo del 20% al
La atención se ha centrado en el papel potencial de los microARN 25% de los valores normales417. La acidosis metabólica crónica
(miARN) en la promoción de la fibrosis renal. Se trata de ARN pe tiene numerosas consecuencias adversas, como un incremento
queños, no codificadores, que cumplen una importante fun del catabolismo proteico, el incremento del recambio óseo,
ción reguladora del gen postranscripcional. Los miARN miR-21 y la inducción de mediadores inflamatorios, la resistencia a la
miR-214 están regulados al alza en varios modelos experimentales insulina y una mayor producción de corticoides y de PTH417,418.
de ERC402,403 y el miR-21 está regulado al alza en riñones humanos Estas observaciones condicionan que sea razonable considerar la
trasplantados con nefropatía402. La deleción del miR-21, o el tra posibilidad de que la acidosis pueda contribuir también al daño
tamiento con oligonucléotidos anti-miR-21, se asociaba a una renal progresivo en la ERC. En los primeros experimentos no se
mejoría de la fibrosis intersticial en modelos animales402. Del detectaron daños renales persistentes después de una sobrecarga
mismo modo, la deleción del miR-214 y el tratamiento con anti- de ácidos en la dieta a ratas con una función renal normal y
miR-214 se asociaban a una atenuación de la fibrosis intersticial tampoco se observó una renoprotección asociada al tratamiento
en el modelo de OUU. También es importante señalar que los con bicarbonato sódico en el modelo de nefrectomía de 5/6 par
efectos del miR-214 parecen ser independientes de la señalización tes, lo que sugiere que la acidosis no iniciaba ni aumentaba
del TGF-β, y que el bloqueo del TGF-β tenía efectos antifibróticos los daños renales419. Sin embargo, en experimentos posteriores se
aditivos a la deleción del miR-214404. observó que una dieta con caseína generadora de ácido inducía
una lesión tubulointersticial en ratas con una función renal
ESTRÉS OXIDATIVO normal, mientras que una dieta de proteína de soja no inductora
La ERC se asocia a un incremento del estrés oxidativo, que proba de ácidos no lo hacía. Además, los suplementos ácidos de la
blemente contribuye a la progresión del daño renal, así como a la dieta con sulfato amónico ([NH4]2SO4) a ratas alimentadas con
patogenia de la enfermedad cardiovascular asociada405. El superó proteína de soja se asociaban a lesión tubulointersticial420. Al
xido es la ROS principal responsable del estrés oxidativo. Su fuente igual que en el modelo de nefrectomía de 5/6 partes, una dieta
principal es la producción por parte de la nicotinamida adenina rica en caseína se asociaba a acidosis metabólica, a un declive
dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH-oxidasa), y es eliminado progresivo de la TFG y a albuminuria creciente, mientras que la
(mediante conversión a peróxido de hidrógeno) por la superóxido dieta con proteína de soja no lo hacía. Los suplementos dietéti
dismutasa (SOD). Después de una nefrectomía de 5/6 partes se cos de ácido con (NH4)2SO4 a ratas alimentadas con proteínas
observaba una regulación al alza significativa de la NADPH-oxidasa de soja provocaban una disminución de la TFG y albuminuria.
y una regulación a la baja de la SOD en el hígado y los riñones, El tratamiento con bicarbonato sódico o con bicarbonato cálcico
apuntando a que el incremento en el valor de superóxido se debía (Ca[HCO3]2), pero no con cloruro sódico, era renoprotector en
a una combinación de un aumento de la producción y una dis ratas alimentadas con caseína, pero solamente si la hipertensión
minución de la eliminación406. La presión arterial estaba elevada, al resultante (en ratas tratadas con bicarbonato sódico, pero no
igual que los valores de nitrotirosina, mientras que los metabolitos con Ca[HCO3]2) se trataba adecuadamente421. Además, cuando
urinarios del NO estaban disminuidos, lo cual es compatible con las ratas se sometían a una nefrectomía de 2/3 partes en lugar
una mayor inactivación del NO por el superóxido. Los efectos del de a 5/6 partes, un grado de reducción de la masa renal que
incremento de los valores de ROS se complican aún más por la no asociaba a acidosis metabólica, la microdiálisis identificó
disminución de la cantidad y la actividad de enzimas antioxidantes acúmulos tisulares de ácido en el músculo y en el riñón que
(catalasa, glutatión-peroxidasa, glutatión)407, así como por la reduc se correlacionaban con el declive subsiguiente de la TFG. La
ción de las cifras de lipoproteínas de alta densidad, de la apolipo atenuación de la acumulación de ácido tisular mediante una
proteína A-1 y de los tioles408. Entre las consecuencias adversas dieta poco generadora de ácidos, o mediante suplementos de
del estrés oxidativo que pueden contribuir a la progresión de la álcalis, se asociaba a una anulación del declive de la TFG, mien
tras que los suplementos de ácido dietéticos se asociaban a un masa renal437, sugieren que la hipertrofia puede desempeñar un
aumento del declive de la TFG422. El tratamiento con citrato papel directo en la patogenia de la glomeruloesclerosis. Varias
cálcico mejora la acidosis y disminuye la lesión glomerular y observaciones clínicas apoyan también una asociación entre la
también la intersticial, en el modelo de nefrectomía de 5/6 par hipertrofia glomerular y la lesión renal. La oligomeganefronia,
tes 423. Entre los mecanismos por los que la acidosis puede una entidad congénita rara con un número de nefronas del 25%
contribuir a la lesión renal después de la pérdida de nefronas del normal o menos, se caracteriza por una hipertrofia notable
están la activación de la vía alternativa del complemento por el de los glomérulos restantes y por el desarrollo de proteinuria y de
aumento de la amoniogénesis424, el incremento de la Ang II en insuficiencia renal en la adolescencia, siendo la GFS un hallazgo
el plasma y el riñón425 y la inducción de ET y de la producción típico en la biopsia renal438. En niños con enfermedad de cambios
de aldosterona426. En estudios clínicos de observación se ha mínimos, una glomerulopatía asociada generalmente a remisión
señalado a la acidosis como un factor de riesgo independiente espontánea y a falta de progresión hacia insuficiencia renal,
para la progresión de la ERC427,428, pero hasta la fecha solamen los investigadores observaron una asociación entre el tamaño
te estudios a pequeña escala han investigado el potencial reno glomerular y el riesgo de desarrollar GFS e insuficiencia renal439.
protector de los suplementos de álcalis en seres humanos. En el Se han empleado diferentes intervenciones experimentales
primer estudio aleatorizado en adultos con un aclaramiento de para interrumpir el desarrollo de hipertrofia glomerular después
creatinina de 15 a 30 ml/min/1,73 m2, la asignación al azar para de una reducción de la masa renal con el fin de valorar su papel
recibir tratamiento contra la acidosis (bicarbonato sérico de 16 en la progresión de la enfermedad renal, pero los resultados
a 20 mmol/l) con bicarbonato sódico se asociaba a una menor obtenidos han sido contradictorios. Las ratas sometidas a una
disminución en el aclaramiento de creatinina (1,88 frente a nefrectomía de 5/6 partes se compararon con ratas en las que
5,93 ml/min/1,73 m2) y a una menor incidencia de ERCT (6,5% 2/3 del riñón izquierdo estaban infartados y el uréter derecho
frente a 33%). Sin embargo, los autores admiten que el estudio drenaba hacia la cavidad peritoneal (una intervención que apa
no estaba realizado a ciegas ni estaba controlado con placebo429. rentemente da lugar a una disminución del aclaramiento renal
En un segundo estudio no aleatorizado, el tratamiento de 30 in sin hipertrofia renal compensadora). Los estudios de micropun
dividuos con citrato sódico se asoció a una reducción de la ción confirmaron la existencia de grados parecidos de elevación
excreción urinaria de ET-1 y de N-acetil-β-d-glucosaminidasa de la PGC y de la TFGUN en ambos modelos. Sin embargo, el
(un marcador de lesión tubulointersticial), así como a un ritmo área planar máxima del glomérulo era significativamente menor
más bajo del declive de la TFG calculada que el observado en a las 4 semanas, y la lesión glomerular, valorada mediante el
29 controles no tratados que no estaban dispuestos a tomar citrato índice de esclerosis, estaba significativamente reducida en las
sódico o que eran incapaces de hacerlo430. En un estudio se han ratas ureteroperitoneostomizadas comparadas con los controles
mencionado los efectos renoprotectores después del tratamien sometidos a una nefrectomía de 5/6 partes. En consecuencia, los
to con bicarbonato sódico en el inicio de ERC. En un estudio autores llegaron a la conclusión de que la hipertrofia glomerular
aleatorizado con control de placebo en individuos con una era más importante que la hipertensión capilar glomerular en la
TFG media estimada de 75 ml/min/1,73 m2, el tratamiento con progresión de la lesión glomerular en este modelo436. También se
bicarbonato sódico durante 5 años se asociaba a una reducción ha utilizado la restricción dietética de sodio para inhibir la hiper
más lenta de la TFG estimada (derivada de las determinaciones trofia renal después de una nefrectomía de 5/6 partes. Aunque la
de la cistatina C plasmática) que el grupo tratado con placebo restricción de sodio no ejercía ningún efecto sobre la hemodiná
o con cloruro sódico431. Otros estudios han mencionado que la mica glomerular, el VG estaba notablemente reducido en las ratas
corrección de la acidosis con una dieta rica en frutas y verduras sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes y alimentadas con
aminoraba con la misma eficacia el daño renal en las fases ini dietas hiposódicas frente a las que realizaron una dieta normal
ciales (ERC en estadio 1 a 2)432 y en la enfermedad más avanzada de sal. Además, la excreción urinaria de proteínas era menor y
(ERC en estadio 4)433. En un ensayo, las personas con ERC en la glomeruloesclerosis era menos intensa en las ratas con una
estadio 3 y una concentración sérica de bicarbonato de 22 a restricción de la ingesta de sodio100. Estos hallazgos se ampliaron
24 mmol/l, fueron distribuidas al azar para recibir suplementos con otro estudio en el que se confirmó el efecto de la restricción
orales de bicarbonato, una dieta rica en frutas y verduras o el de sodio sobre la prevención de la hipertrofia glomerular y en la
«tratamiento habitual». Todos los participantes recibieron un atenuación de la lesión glomerular, pero también se observó que
inhibidor del SRAA (iSRAA) y se controló la PAS hasta un valor estos beneficios se anulaban mediante la administración de un
menor de 130 mmHg. Con ambas intervenciones se lograba un andrógeno que estimulara la hipertrofia glomerular a pesar de
incremento en el valor sérico de bicarbonato y se asociaba a una la restricción de sodio. La hemodinámica glomerular fue similar
disminución del valor urinario de angiotensinógeno. Al cabo de entre los grupos440. Por otra parte, el tratamiento con seliciclib,
3 años, ambas intervenciones se relacionaban con una menor un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina, reducía
albuminuria y un menor declive de la TFG que el grupo con el la hipertrofia renal en un 45% después de una nefrectomía de
«tratamiento habitual»434. Los suplementos con bicarbonato ya 5/6 partes, pero carecía de efectos sobre la lesión renal441.
se recomiendan en pacientes con cifras por debajo de 22 mEq/l, La hipertrofia glomerular puede contribuir a la glomeruloes
pero se necesitan más estudios para investigar a fondo si suponen clerosis mediante una serie de mecanismos diferentes. Según la ley
algún beneficio en el contexto de una acidosis menos grave435. de Laplace, el incremento en el VG podría dar lugar a un aumento
de la tensión de la pared capilar, solamente si también aumentaba
HIPERTROFIA el diámetro de la pared capilar (fig. 52.9). El estiramiento cíclico
La observación constante de la hipertrofia renal después de ejercería entonces un estrés capaz de dañar a las células epiteliales,
una reducción de la masa renal, y en particular de la hipertrofia mesangiales y endoteliales, como ya se ha descrito antes. Otra
glomerular, ha impulsado a los investigadores a proponer que los posibilidad sería considerar a la glomeruloesclerosis como una res
procesos implicados en la hipertrofia, o resultantes de la misma, puesta de crecimiento de mala adaptación después de la pérdida
pueden contribuir a la lesión renal progresiva en la ERC436. La de masa renal que produce una proliferación mesangial excesiva
observación bien documentada de que la hipertrofia renal y y un aumento de la producción de MEC436. La identificación del
glomerular precede al desarrollo de la nefropatía diabética, TGF-β como mediador clave de la hipertrofia renal, aparte de
y el hallazgo de una asociación positiva entre el tamaño glome ser un promotor importante de la fibrosis renal, proporciona un
rular y la esclerosis inicial en ratas sometidas a ablación de la vínculo obvio entre la hipertrofia y la fibrosis renal129.
la expresión de la nefrina cuando los podocitos se ven expuestos

a un estiramiento cíclico280. Un papel directo para la Ang II en la
modulación de la selectividad de la permeabilidad capilar glome
rular viene sugerido por la observación de incrementos notables
en la excreción urinaria de proteínas durante la infusión de Ang II
a ratas normales. Aunque algunos investigadores han atribuido
esto al efecto directo de la Ang II sobre los componentes celu
lares de la barrera de filtración glomerular, con la consiguiente
apertura de uniones interendoteliales y desorganización de la
célula epitelial, otros han demostrado que el incremento en
la proteinuria puede deberse casi por completo a los cambios
hemodinámicos asociados, y principalmente a una reducción
en el QA y a un aumento en la fracción de filtración444. Por otra
parte, la idea de que la Ang II pueda actuar como mediadora
de los cambios en la selectividad de la permeabilidad glomeru
lar, con independencia de sus efectos sobre la hemodinámica
glomerular, está avalada por estudios en un preparado de riñón
de rata aislado y perfundido en el cual, la infusión de Ang II
aumentaba la excreción urinaria de proteínas y potenciaba el
aclaramiento de macromoléculas trazadoras, independientemen
te de cualquier cambio en la fracción de filtración333. Asimismo,
la Ang II y la aldosterona reducen la expresión de la nefrina en
los podocitos, y por lo tanto, pueden afectar directamente a la
selectividad de la permeabilidad glomerular280,357,445.
La proteinuria, considerada desde hace mucho tiempo con
un simple marcador de lesión glomerular, también se ha seña
lado como un efector de procesos lesivos implicado en la pro
gresión de la enfermedad renal, y en especial en aquellas que
dan lugar a FTI446. En ratas con síndrome nefrótico inducido
Figura 52.9 Ilustración de los efectos sinérgicos de los cambios
en la diferencia de presión hidrostática transcapilar (∆P; mmHg) y la
por aminonucleósidos, la fase proteinúrica de la enfermedad
media del radio del capilar glomerular (µm) sobre la tensión calculada se asociaba a una nefritis intersticial aguda, cuya intensidad se
de la pared capilar (dinas/cm). (Reproducido con autorización de Bida relacionaba estrechamente con la gravedad de la proteinuria291.
ni AK et al. Absence of progressive glomerular injury in a normotensive Además, en un modelo de sobrecarga de proteinuria inducida
rat remnant kidney model. Kidney Int 38:28-38, 1990.) mediante la administración diaria experimental de albúmina
de suero bovino a ratas sometidas a una nefrectomía unilateral,
se evidenciaba una lesión de la célula tubular proximal y un
PROTEINURIA infiltrado intersticial de macrófagos y linfocitos al cabo de una
La excreción anormal de proteínas en la orina es el sello distinti semana447. La intensidad de la proteinuria mostraba una corre
vo de la enfermedad glomerular experimental y clínica. Mientras lación positiva con la intensidad del infiltrado. A las 4 semanas
que el depósito de inmunocomplejos y la inflamación resultante se apreciaban áreas focales de inflamación intersticial crónica447.
justifican las anomalías de la permeabilidad de la barrera de fil Otros experimentos han señalado a los mastocitos como uno de
tración glomerular a las proteínas en las glomerulonefritis, los los componentes del infiltrado inflamatorio observado después
estudios en ratas sometidas a una ablación renal extensa han de la sobrecarga de proteínas. El número de mastocitos estaba
demostrado la pérdida de función de la barrera glomerular relacionado con la gravedad de la inflamación intersticial, así
frente a proteínas de un tamaño molecular similar, incluso ante como con los valores del factor de células pluripotenciales y del
la ausencia aparente de lesión renal primaria inmunitaria o de TGF-β448. Se ha sugerido una asociación etiológica entre una
una respuesta inflamatoria. Estudios de cribado con dextranos y proteinuria excesiva y la inflamación intersticial mediante estu
otras macromoléculas en ratas a los 7 o 14 días de una nefrecto dios in vitro de células epiteliales del túbulo proximal cultivadas
mía de 5/6 partes revelaban una pérdida de la selectividad de la en medios enriquecidos con concentraciones altas de albúmina,
barrera de filtración glomerular, tanto al tamaño como a la carga. inmunoglobulina (Ig) G o transferrina. La captación celular de
El examen ultraestructural del residuo renal pone de manifiesto estas proteínas mediante endocitosis aumentaba la secreción de
el desprendimiento de células endoteliales glomerulares y de ET-1449, MCP-1450, RANTES451, IL-8452 y fractalcina453. El análi
células epiteliales viscerales desde la membrana basal glomerular. sis del desplazamiento de movilidad electroforética de extractos
Además, gotitas de reabsorción de proteínas y la atenuación del del núcleo celular reveló una activación intensa del factor de
citoplasma daban lugar a la formación de ampollas en los po transcripción NF-kB que dependía de la concentración de pro
docitos. Los autores llegaron a la conclusión de que la alteración teínas en el medio451. Asimismo, estas moléculas se liberaban
de la selectividad de la permeabilidad podría deberse en parte predominantemente desde la cara basolateral de las células.
a la separación de las células endoteliales desde la membrana Esto coincidía con la secreción hacia el intersticio renal in vivo,
basal glomerular, permitiendo el acceso de macromoléculas, y contribuyendo de este modo al desarrollo de inflamación y de
en parte por la pérdida de localizaciones aniónicas en la lámina fibrosis tubulointersticial. Por otra parte, la secreción de TGF-β
rara externa, dando lugar a una pérdida de la selectividad de por las células tubulares en respuesta a la albúmina no se inhibía
la carga y al desprendimiento de podocitos442. Algunos estudios mediante inhibidores de la endocitosis, lo que implicaba la res
han señalado a una disminución de la expresión de la nefrina ponsabilidad de un mecanismo diferente454. La exposición de
en los podocitos como un mecanismo adicional que contribuye las células tubulares a la albúmina también aumenta los valores
a la proteinuria después de una nefrectomía de 5/6 partes443, y de ROS intracelulares y activa a la vía de señalización del trans
en estudios in vitro se ha mencionado una reducción del 50% en ductor de la señal y al activador de la transcripción (STAT)455.
A su vez, la vía STAT actúa como mediadora de una amplia gama e inducen apoptosis entre las células tubulares proximales466.
de respuestas celulares, como la proliferación e inducción de Se han identificado lipoproteínas de alta densidad (HDL) y
citocinas, así como de factores del crecimiento. Las pruebas lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la orina, el intersticio
preliminares sugieren que la exposición de las células tubula renal y las células tubulares en biopsias renales de pacientes con
res a la albúmina también puede inducir apoptosis456. Otros ex síndrome nefrótico. Las células epiteliales del túbulo proximal
perimentos han observado apoptosis en células tubulares humanas y cultivadas in vitro captan LDL y HDL467. Las LDL
expuestas a proteínas plasmáticas de alto peso molecular, pero oxidadas pueden lesionar a la célula tubular y la exposición de las
no a proteínas de menor tamaño457. La exposición a la albúmina células epiteliales tubulares a las HDL se asocia a un incremento
y la transferrina también inducía la activación del complemento de la síntesis de ET-1467,468. Se ha propuesto también un papel
en las células tubulares y disminuía la unión del factor H, un para otros compuestos unidos a las proteínas filtradas, como
inhibidor natural de la vía alternativa del complemento458. La el IGF-1, el cual se ha detectado en cantidades crecientes en el
implicación de células inmunitarias en el procesamiento de líquido del túbulo proximal de ratas con nefrosis por doxorubi
las proteínas absorbidas se ha demostrado en estudios en los cina (adriamicina). Las células tubulares proximales cultivadas
que las células tubulares escindían la albúmina en péptidos en presencia de líquido del túbulo proximal de ratas nefróticas
amino-terminales de 24 aminoácidos, que posteriormente eran mostraban un aumento de la proliferación celular y una mayor
procesados por células dendríticas a péptidos antigénicos con secreción de colágeno I y IV. Ambos efectos eran inhibidos por
lugares de unión para moléculas de la clase I del complejo mayor anticuerpos neutralizadores del receptor del IGF-1469. Otros
de histocompatibilidad (MHC) que eran capaces de activar a los factores de crecimiento en el plasma, como el HGF y el TGF-β,
linfocitos T CD8+. Después de una nefrectomía de 5/6 partes se también pueden aparecer en el ultrafiltrado glomerular con pro
observaban células dendríticas en el intersticio, alcanzando un teinuria y ejercen efectos sobre las células tubulares470. Además,
máximo al cabo de 1 semana, y disminuyendo a las 4 semanas, las citocinas producidas en los glomérulos lesionados pueden
coincidiendo con su aparición en los ganglios linfáticos renales. ejercer efectos proinflamatorios corriente abajo. Mientras que
Las células dendríticas procedentes de los ganglios linfáticos los componentes del complemento están ausentes normalmente
eran capaces de activar a los linfocitos T CD8+ en el cultivo459. del líquido tubular, el C3 y el neoantígeno C5b-9 se observaban a
A pesar de esta evidencia, otros investigadores han suscitado lo largo del borde luminal de las células epiteliales tubulares en
dudas con respecto a la interpretación de estos observaciones460. el modelo de proteinuria con sobrecarga de proteínas. Con el
Según ellos, las concentraciones de proteínas plasmáticas uti fin de examinar el papel del complemento filtrado en la lesión
lizadas in vitro no eran fisiológicas y superaban por mucho a renal, se sometió a ratas con nefrosis por el aminonucleósido
las observadas en el líquido del túbulo proximal de modelos puromicina a un consumo de complemento mediante el factor
experimentales de síndrome nefrótico. Además, muchos de los ex del veneno de cobra o mediante la inhibición de la activación del
perimentos se realizaron en células que fueron cultivadas sis complemento por la administración del receptor de tipo 1
temáticamente en presencia de concentraciones altas de proteí del complemento humano recombinante soluble antes del
nas (suero), lo que podría alterar significativamente su fenotipo. inicio de la proteinuria. A los 7 días, las ratas de control desarro
No todos los investigadores han sido capaces de confirmar las llaban degeneración tubular proximal, infiltrado intersticial de
observaciones antes descritas. En particular, algunos han detec leucocitos y deterioro renal (determinado por los aclaramien
tado respuestas proliferativas o profibróticas cuando las células tos de inulina y de p-aminohipurato), junto con una tinción
tubulares proximales se exponían a suero o a fracciones de positiva para el C3 y el C5b-9 a lo largo del borde en cepillo del
suero, pero sin respuesta tras la exposición a formas purificadas túbulo proximal. Ambas intervenciones se asociaban a procesos
de albúmina o transferrina, sugiriendo la posible implicación anatomopatológicos tubulointersticiales menos significativos
de otros factores, aparte de la albúmina o la transferrina461,462. y a un mayor aclaramiento de p-aminohipurato, pero no de
Asimismo, en experimentos en ratones con túbulos deficientes inulina, mientras que la intensidad de la proteinuria no se veía
en megalina, la molécula clave responsable de la endocitosis de afectada, sugiriendo que el complemento filtrado desempeña
las proteínas filtradas por las células tubulares, se ha mencionado un papel significativo en la lesión tubulointersticial asociada a la
que la inflamación tubulointersticial no se inhibía en ausencia de proteinuria471. Una estrategia más selectiva, utilizando moléculas
megalina, lo que implicaba que no dependía de la endocitosis463. recombinantes inhibidoras del complemento dirigidas contra
En su lugar, proponen que la inflamación tubulointersticial está células tubulares proximales con anticuerpos portadores frente
provocada por una dirección errónea del filtrado glomerular al antígeno del borde en cepillo, daba lugar a una reducción
rico en proteínas hacia el intersticio debido a la formación de significativa de la fibrosis intersticial en el mismo modelo472.
adherencias entre el penacho glomerular y la cápsula de Bow Igualmente, los ratones con déficit de C3 estaban protegidos
man, o en el caso de la glomerulonefritis con semilunas, por la contra la inflamación intersticial después de una sobrecarga de
intrusión de las semilunas en el túbulo proximal, dando lugar proteínas, y los riñones de tipo salvaje trasplantados a ratones
a oclusión y a degeneración del túbulo464. Asimismo, proponen con déficit de C3 estaban protegidos, mientras que los riñones
que el incremento observado en la producción de citocinas procedentes de ratones con déficit de C3 no estaban protegi
y de moléculas de adhesión en las células tubulares que han dos cuando se trasplantaban a ratones de tipo salvaje, lo que
endocitado el exceso de proteínas puede ser de hecho una res implica que el C3 filtrado, más que el sintetizado localmente,
puesta protectora463. tiene importancia en la patogenia de la inflamación intersticial
Varias líneas de investigación sugieren que otras moléculas asociada a proteinuria473.
filtradas, aparte de la albúmina o la inmunoglobulina, pueden En modelos experimentales de enfermedad renal proteinúrica
desempeñar un papel en la progresión de las nefropatías cróni se ha observado que las proteínas filtradas se acumulan en el
cas. Se ha propuesto que los ácidos grasos libres (AGL) unidos mesangio glomerular442 y contribuyen por lo tanto a la lesión
a la albúmina pueden desempeñar un papel importante, pro glomerular y a la tubulointersticial. Otro respaldo para esta idea
vocando una respuesta proinflamatoria en las células tubulares. procede de un metaanálisis de 57 estudios de ERC experimental
En un experimento, los ácidos grasos unidos a la albúmina esti en donde se observó una correlación positiva constante entre la
mulaban la actividad quimiotáctica de los macrófagos, mientras intensidad de la proteinuria y la magnitud de la glomeruloes
que la albúmina no unida a lípidos no lo hacía465. También se ha clerosis474. En particular, las lipoproteínas se acumulaban en los
demostrado que los AGL unidos a la albúmina activan al PPARγ glomérulos de los pacientes con glomerulonefritis475,476. Además,
las LDL estimulan la proliferación de las células mesangiales in global, lo que implicaba que la lesión tubular era responsable
vitro477,478 y potencian la síntesis de la fibronectina, una proteína de la pérdida final de función en estas nefronas. Los autores
de la MEC, por parte de las células mesangiales479. La exposición especularon que la absorción del exceso de proteínas filtradas
a las LDL también se asocia un incremento de los valores de puede desempeñar un papel importante en esta lesión tubular486.
ARNm de la célula mesangial para la MCP-1479 y el PDGF478. La Finalmente, están acumulándose pruebas sobre el papel de la
oxidación de las LDL por las células mesangiales o los macrófagos proteinuria en el desarrollo de la lesión intersticial en la ERC
puede potenciar su toxicidad477. De este modo, la acumulación humana. En 215 pacientes con ERC, el cociente de albúmina/
de proteínas en el mesangio puede estimular a un número de creatinina (CAC) en orina guardaba relación con los valores
mecanismos diferentes que contribuyen a la glomeruloesclerosis. urinarios de MCP-1 y con las cifras de macrófagos intersticiales.
La relevancia de estos hallazgos para los procesos que ocurren Además, el CAC en orina y el número de macrófagos inters
in vivo ha sido confirmada por estudios realizados en ratas. En un ticiales predecía independientemente la supervivencia renal487.
modelo de sobrecarga de proteínas, el desarrollo de proteinuria Resulta difícil establecer una relación de causa y efecto entre
a la semana se asociaba a incrementos significativos del TGF-β en la proteinuria y el daño renal en los seres humanos, pero varios
las células tubulares intersticiales y proximales, tanto a nivel de estudios clínicos proporcionan pruebas que respaldan esta idea.
proteínas como del ARNm447. Igualmente, los valores de ARNm Un metaanálisis de 17 estudios clínicos de ERC reveló una corre
corticales renales que codifican a la sustancia de quimioatracción lación positiva entre la intensidad de la proteinuria y la magnitud
de los macrófagos, la osteopontina, estaban aumentados el día 4, de la glomeruloesclerosis demostrada mediante biopsia474, y en
y la inmunofluorescencia localizaba un aumento de osteopontina datos de un metaanálisis en el que se incluía a más de 1 millón
tiñendo los túbulos corticales el día 7. Los valores de MCP-1 y de de participantes, se señaló a la albuminuria como un factor de
ARNm de osteopontina, así como de las proteínas, estaban eleva riesgo independiente importante para la progresión hacia la
dos a las 2 y 3 semanas. Aparte, se observó un efecto significativo ERT488. Las observaciones del estudio Modification of Diet in
de la proteinuria sobre las moléculas implicadas en el recambio Renal Disease (MDRD) sugieren también que la proteinuria es
de proteínas de la MEC. Aunque los valores de ARNm para diver un determinante independiente de la progresión de la ERC. Los
sas proteínas de la matriz renal eran variables, la tinción para las valores más altos de proteinuria basal presentan una estrecha
proteínas en el intersticio cortical aumentaba progresivamente. asociación con los descensos más rápidos de la TFG; la reduc
Los valores de ARNm para los inhibidores de la proteasa PAI-1 ción de la proteinuria, independiente de la disminución en la
y TIMP-1 estaban elevados a las 2 semanas, momento en el cual presión arterial, se asoció a ritmos de declive de la TFG menores.
ya existía una fibrosis renal significativa447. Se ha identificado Además, el grado de beneficio alcanzado mediante la reducción
el perfil de la expresión génica de más de 100 genes que están de la presión arterial por debajo de sus valores diana dependía
regulados al alza en las células tubulares proximales de ratones mucho del valor de la proteinuria de base489. Se ha demostrado
expuestos a una proteinuria por sobrecarga480. En consonancia que la intensidad de la proteinuria de base supone el factor
con la hipótesis de la importancia de los AGL unidos a proteí pronóstico independiente más importante del resultado renal
nas, las ratas que recibían albúmina de suero bovino repleta en estudios aleatorizados de tratamiento con un IECA o con un
de AGL desarrollaban una lesión tubulointersticial más grave y ARA en la nefropatía diabética490 y en la ERC no diabética233.
un infiltrado de macrófagos más extenso que las que recibían Asimismo, el porcentaje de reducción de la proteinuria durante
albúmina de suero bovino desprovisto de AGL481,482. En otros los 3 a 6 primeros meses y el valor absoluto de la proteinuria
modelos de enfermedad renal proteinúrica, como la nefrectomía a los 3 o 6 meses son factores pronósticos independientes sólidos
de 5/6 partes y la nefritis de Heymann pasiva, la acumulación del ritmo de declive subsiguiente de la TFG en pacientes con
de albúmina e IgG por las células tubulares proximales ocu nefropatía diabética490 y en la ERC no diabética491. Un meta
rría antes de la infiltración del intersticio por macrófagos y por análisis que incluía los datos de 1.860 pacientes con ERC no
células mononucleares positivas para el MHC-II. Los infiltrados diabética confirmaba estos hallazgos, en los que se demostraba
se localizaban en zonas donde las células tubulares proximales que durante el tratamiento antihipertensivo, el valor vigente de
se teñían positivamente para IgG intracelular, o donde había proteinuria era un factor pronóstico importante del criterio de
cilindros luminales. Además, las células tubulares proximales valoración final combinado de duplicación de los valores séricos
que se teñían positivamente para la IgG también mostraban basales de creatinina o del inicio de la ERT (riesgo relativo [RR],
indicios de una mayor producción de osteopontina483. La tinción 5,56 por cada 1,0 g/día del valor de proteínas)492. Igualmente,
de la IgG en las células tubulares proximales se asociaba pos en un metaanálisis de 21 estudios aleatorizados de tratamiento
teriormente a la acumulación peritubular de macrófagos y de farmacológico en la ERC, en el que se incluyeron 78.342 partici
células positivas para actina del músculo liso α, así como a una pantes, se comprobó que por cada reducción inicial del 30% en
regulación al alza de ARNm del TGF-β en las células tubulares e la albuminuria con el tratamiento, el riesgo de ERT disminuía
infiltrantes484. La importancia de los factores inflamatorios en el en un 23,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 11,4% a
desarrollo de la fibrosis intersticial queda ilustrada por el hecho 34,2%), independientemente de la clase de fármaco utilizado
de que el tratamiento con rapamicina a ratas con nefropatía para el tratamiento493. El estudio Renoprotection of Optimal
membranosa experimental se asociaba a una disminución de la Antiproteinuric Doses (ROAD) ha proporcionado la prueba más
expresión de genes profibróticos y proinflamatorios, así como directa hasta la fecha del beneficio clínico de la disminución de
a una mejoría de la inflamación y de la fibrosis intersticial485. la proteinuria. Individuos con ERC proteinúrica eran distribui
Estudios adicionales en el modelo de nefrectomía de 5/6 partes dos al azar para recibir tratamiento con un IECA o con un ARA
han sugerido que la lesión tubulointersticial puede desempeñar (grupos separados) o una terapia con un IECA o con un ARA ajus
un papel importante en el declive de la TFG, especialmente en tada a una dosis antiproteinúrica máxima (dos grupos adi
los estadios finales de la lesión renal progresiva486. Mediante el cionales). A pesar del control comparable de la presión arterial,
examen seriado de cortes de los riñones restantes, los investiga los individuos asignados a las dosis antiproteinúricas máximas
dores fueron capaces de demostrar que, junto con la duplicación mostraban reducciones del riesgo relativo del 51% y del 53% en
del valor sérico de creatinina, había un incremento sustancial el criterio final primario combinado de duplicación del valor
en la proporción de glomérulos que ya no estaban conectados de creatinina, de ERT o de muerte494. Tomadas en conjunto, las
a túbulos (glomérulos atubulares) o conectados a túbulos atrófi pruebas de los estudios experimentales y clínicos respaldan la
cos. La mayoría de estos glomérulos no mostraban una esclerosis hipótesis de que el deterioro de la permeabilidad glomerular
selectiva da lugar a una filtración excesiva de proteínas y/o estadios iniciales por una isquemia transitoria que promueve la
de moléculas unidas a las proteínas que contribuyen al daño apoptosis507. La pérdida capilar adicional es achacable a un dese
renal, pero aún permanecen sin contestar muchas preguntas quilibrio entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos508,509,
acerca del potencial tubulotóxico de las proteínas plasmáticas o a la pérdida de células endoteliales peritubulares mediante una
filtradas y la identidad de las moléculas concretas. A pesar de transdiferenciación endoteliomesenquimal501. La hipoxia tisular
estas incertidumbres, la estrecha asociación entre la intensidad se debe a la rarefacción de los capilares peritubulares, así como
de la proteinuria y el pronóstico renal implica que la r educción de a la acumulación de MEC, necesitando oxígeno para difundir a
la proteinuria debería considerarse como una meta terapéu mayores distancias con el fin de alcanzar a las células. La hipoxia
tica independiente importante en las estrategias clínicas cuya contribuye a la FTI al promover la MEC y la apoptosis de células
finalidad es disminuir el ritmo de progresión de la ERC. Los tubulares, así como la activación de fibroblastos y la producción
mecanismos y las consecuencias de la proteinuria se describen de MEC510,511. La importancia de la hipoxia en la provocación de
con más detalle en el capítulo 53. la lesión intersticial (y glomerular) se ha demostrado mediante
estudios en los que la inducción del factor inducible por hipoxia,
FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL un mediador clave de las respuestas protectoras a la hipoxia, se
Junto con la GFS, la FTI constituye uno de los componentes asociaba a una mejoría de la proteinuria, de la glomeruloes
importantes de la lesión renal progresiva observada en la ERC. clerosis y de la FTI, así como a una disminución del infiltrado
Varios de los mecanismos que están propuestos para iniciar la por macrófagos, de la expresión del colágeno IV y de la osteo
FTI ya se han comentado anteriormente, pero en este apartado pontina512,513. La inflamación y la fibrosis tubulointersticial se
revisaremos brevemente los mecanismos que desembocan en describen con más detalle en el capítulo 36.
la fibrosis. La FTI se caracteriza por un infiltrado de células
inflamatorias y fibroblastos, por la acumulación de MEC, por la HIPÓTESIS UNIFICADA SOBRE LA PROGRESIÓN
pérdida de células tubulares y por la rarefacción de los capilares DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
peritubulares. La fibrogénesis se inicia en pequeñas zonas de
inflamación y a continuación se expande si persiste el medio En el pasado se ha tendido a una dicotomía en los puntos de
profibrótico. El infiltrado inflamatorio consta de linfocitos, vista respecto a la importancia relativa de los factores hemodiná
macrófagos, células dendríticas y mastocitos 495. Los linfocitos micos y no hemodinámicos en la patogenia de la glomeruloes
son reclutados pronto en el transcurso del proceso, y su rele clerosis y la FTI tras la pérdida de nefronas436,514. Los defensores
vancia está resaltada por la protección de la fibrosis observada de la «hipótesis de la hipertrofia» señalaban que en algunos
en ratones sin Rag2, pero que carecen de linfocitos B y T496. Los experimentos se observaba una disociación entre los cambios
monocitos son reclutados y sufren transdiferenciación hacia hemodinámicos glomerulares y la glomeruloesclerosis, y que
macrófagos. El papel profibrótico de los macrófagos queda ilus en un estudio la terapia antihipertensiva era renoprotectora sin
trado por el hecho de que la magnitud de la acumulación de disminuir la PGC436. Por el contrario, los que estaban a favor de la
macrófagos se correlaciona íntimamente con la intensidad de «hipótesis hemodinámica» señalaban que el tratamiento con un
la fibrosis497 y la depleción de macrófagos atenúa la fibrosis498. IECA18 o un ARA20 a ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 par
No obstante, se ha propuesto por otra parte que macrófagos M2 tes lograba una renoprotección sin prevenir la hipertrofia
activados ejercen acciones antiinflamatorias y que la infusión de renal o glomerular, y que muchos de los estudios que pretendían
células enriquecidas para los macrófagos M2 reduce la fibrosis demostrar una asociación positiva entre la hipertrofia glomerular
renal en los ratones499. Los miofibroblastos constituyen la fuente y la esclerosis no mencionaban los datos hemodinámicos glome
principal de la producción de MEC y la acumulación de miofi rulares. Además, las ratas sometidas a ureteroperitoneostomía
broblastos intersticiales es crucial en la patogenia de la FTI. desarrollaban significativamente más glomeruloesclerosis que
Existe una considerable controversia acerca del origen celular los controles operados artificialmente, a pesar de la ausencia
de los miofibroblastos intersticiales en la FTI. Diferentes inves del incremento del tamaño glomerular514. Otras observaciones
tigadores han señalado a los fibroblastos residentes500, a la trans sugieren que los factores hemodinámicos superan al papel
diferenciación desde las células del epitelio tubular y las células potencial de la hipertrofia en la afectación renal progresiva. La
endoteliales501,502, a los fibrocitos derivados de la médula ósea503 y renoprotección alcanzada después de una nefrectomía de 5/6 par
a los pericitos296, así como a otras posibles fuentes298. Los estudios tes mediante una dieta hipoproteica (asociada a prevención
cartográficos de destino han señalado que los pericitos constitu de la hipertrofia glomerular) puede revertirse mediante el trata
yen la fuente predominante de los miofibroblastos y que la trans miento con antagonistas de los canales del calcio que inhiben la
diferenciación mesenquimoepitelial no constituye una fuente de autorregulación renal, pero sin efectos sobre el tamaño glomeru
miofibroblastos, o justifica solamente a una minoría296. La MEC lar515. La comparación entre ratas sometidas a una nefrectomía
excesiva está compuesta fundamentalmente de colágeno I y II, de 5/6 partes mediante escisión frente a aquellas con infarto
así como por fibronectina. Se ha propuesto que la acumulación de 2/3 del riñón restante, demuestra incrementos similares
de la matriz comienza con la aparición de nucleadores del colá en el VG, pero el modelo del infarto se asocia a hipertensión
geno en el líquido intersticial que actúan a modo de andamios glomerular y a una glomeruloesclerosis más intensas8. A pesar
para el depósito de colágenos fibrilares. Los fibroblastos utilizan de estos puntos de vista aparentemente contradictorios, queda
fibrillas de colágeno a modo de andamios para desplazarse por claro de la descripción anterior que existe un solapamiento
el tejido dañado a través de gradientes de quimioatracción. La entre los mecanismos hemodinámicos y no hemodinámicos.
fibrogénesis se promueve por la expresión de factores clave de Por ejemplo, la Ang II, un mediador clave de las adaptacio
crecimiento, y principalmente por el TGF-β504. El papel de las nes hemodinámicas glomerulares tras la pérdida de nefronas,
proteasas tisulares en la FTI es complejo y no se ha caracterizado también ejerce múltiples efectos nocivos no hemodinámicos.
del todo. Mientras que la MMP-2 y la MMP-9 degradan al colá Por otra parte, los mecanismos inflamatorios y profibróticos,
geno IV in vitro (y posiblemente al colágeno I y III), no anulan que conducen finalmente a la glomeruloesclerosis y a la FTI,
de forma consistente la FTI in vivo505,506. De hecho, en algunos pueden estar provocados por estímulos hemodinámicos y no
modelos las MMPs parecen ejercer efectos profibróticos506. La hemodinámicos. La creciente apreciación de la complejidad de
rarefacción de los capilares peritubulares constituye un sello las múltiples adaptaciones que ocurren tras la pérdida de nefro
distintivo de la FTI. Los capilares pueden verse dañados en los nas ha facilitado el desarrollo de una visión de consenso para
Figura 52.10 Esquema que ilustra la supuesta interacción de múltiples factores hemodinámicos y no hemodinámicos en la patogenia de la
lesión progresiva de la nefrona en la enfermedad renal crónica. Ang II, angiotensina II.
considerar a la elevación de la presión capilar glomerular como del SRAA mediante la combinación terapéutica de un IECA y
uno de los factores cruciales del inicio de la glomeruloesclerosis, un ARA se asociaba a una reducción adicional de la proteinuria
pero también reconoce la posibilidad de que otros mecanismos en varios ensayos clínicos a pequeña escala522. Sin embargo, el
patogénicos no hemodinámicos puedan actuar conjuntamente mayor estudio aleatorizado en el que se comparaba una com
con los factores hemodinámicos en una interacción compleja binación de un IECA y un ARA frente a una monoterapia en la
que da lugar a un círculo vicioso de afectación renal progresiva ERC, fue desgraciadamente interrumpido por serias dudas en
(fig. 52.10). la integridad de los datos523. En un ensayo a gran escala de un
tratamiento combinado en pacientes con hipertensión y elevado
riesgo cardiovascular no se comunicaron beneficios adiciona
PERSPECTIVAS DE LOS MODIFICADORES les en cuanto a los resultados cardiovasculares, pero la terapia
DE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD combinada se asoció a mayores reducciones en la proteinuria
RENAL CRÓNICA que la monoterapia. Sin embargo, el estudio mencionaba un
incremento del criterio de valoración combinado de duplicación
INHIBICIÓN FARMACOLÓGICA DEL SISTEMA del aclaramiento de creatinina, de ERCT o de muerte con la
terapia combinada, apuntando a que la combinación de un IECA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
y un ARA podría asociarse a consecuencias adversas en algunos
Las pruebas experimentales que demuestran el papel principal grupos de pacientes524. No obstante, es preciso señalar que los
que ejerce la Ang II en los mecanismos de la progresión de la individuos eran seleccionados en función del perfil de riesgo
ERC mediante efectos hemodinámicos y no hemodinámicos se cardiovascular y que la mayoría no tenía una TFG reducida
han obtenido de ensayos clínicos aleatorizados de tratamientos ni proteinuria. En un estudio similar de 1.448 personas con
con IECA o ARA en pacientes con cualquier variante de ERC. diabetes de tipo 2 y CAC en orina de 300 mg/g o mayor tampoco
Se ha demostrado que el tratamiento con un IECA confiere se observaron beneficios respecto al resultado primario de la pro
renoprotección a pacientes con microalbuminuria y diabetes gresión de la ERC, ERCT o muerte en participantes asignados al
mellitus de tipo 2516, diabetes mellitus de tipo 1 y nefropatía azar para recibir una terapia combinada con un IECA y un ARA
manifiesta232 y ERC no diabética233,236,517,518. El tratamiento con o monoterapia, pero los que recibieron la terapia combinada
ARA confiere renoprotección a pacientes con diabetes de tipo evidenciaban una incidencia significativamente mayor de lesión
2 y microalbuminuria519 o con nefropatía manifiesta234,235. Cada renal aguda (LRA) y de hiperpotasemia 525. Así pues, en dos
vez hay más pruebas de que el tratamiento con un ARA a dosis estudios aleatorizados a gran escala, la terapia combinada de un
superiores a las máximas dosis antihipertensivas puede conferir IECA y un ARA no confería beneficios adicionales y se asociaba a
una renoprotección adicional520,521. Una inhibición más compleja un incremento mayor del riesgo de efectos adversos. Por lo tanto,
la terapia combinada no debería usarse en los grupos de pacien HIPERTENSIÓN ARTERIAL

tes incluidos en estos estudios. Es preciso realizar más estudios
para evaluar los riesgos y los beneficios de la terapia combinada La hipertensión maligna conduce con frecuencia a lesión renal,
en grupos de pacientes con ERC proteinúrica no diabética. El aunque todavía es motivo de debate si las variantes menos graves
desarrollo de inhibidores directos de la renina (IDR) permitió de hipertensión pueden ocasionar o no «nefroesclerosis hiper
inhibir el SRAA con un nivel limitador en el ritmo (la conversión tensiva» 538,539. En varios estudios de población se ha observado
del angiotensinógeno a Ang I) y lograr por tanto un bloqueo más un aumento del riesgo de desarrollar insuficiencia renal pro
completo. Los IDR se mostraban como antihipertensivos eficaces gresiva con valores de presión arterial altos540–543 y se ejemplifica
y disminuían la proteinuria en modelos de animales526,527. En dos por los hallazgos del Multiple Risk Factor Intervention Trial
de los primeros estudios aleatorizados se mencionaba una reduc (MRFIT)544. En una población de 332.544 hombres se observó
ción adicional de la albuminuria en individuos con nefropatía una relación gradual sólida entre la presión arterial y el riesgo
diabética que recibían una combinación de un IDR y un ARA, de desarrollar ERCT, o de fallecer por su causa, durante un
comparado con los individuos a los que solamente se les adminis período de seguimiento de 15 a 17 años. Sin embargo, la función
traban un ARA528,529. Sin embargo, un estudio aleatorizado a gran renal no se evaluó ni en el momento del cribado ni durante el
escala en el que se incluían a 8.561 personas con diabetes de tipo 2 seguimiento, de manera que resultaba imposible establecer
y albuminuria o enfermedad cardiovascular se interrumpió con certidumbre si la presión arterial elevada iniciaba la lesión
prematuramente después del segundo análisis de eficacia. A renal o si aceleraba una nefropatía ya presente. En un estudio
pesar de observarse un descenso mayor de la presión arterial y se ilustraba aún más la importancia de la hipertensión como
de la albuminuria con la terapia combinada de un IDR y un ARA, factor de riesgo para el desarrollo de ERCT, al observarse que
no se observaba ningún beneficio en cuanto al criterio primario una reducción de 20 mmHg en la PAS disminuía en dos tercios
compuesto de incidente cardiovascular, progresión de la ERC, el riesgo de ERCT541. Incluso incrementos menores de la presión
ERCT o muerte frente a una monoterapia con un ARA, mientras arterial, por debajo del umbral definido habitualmente como
que la terapia combinada se asociaba a una mayor incidencia hipertensión, se asociaban a un mayor riesgo de ERCT540,542,545.
de hiperpotasemia e hipotensión530. Tomados en conjunto, los También se ha señalado a la hipertensión como un factor de
datos publicados hasta la fecha de estudios aleatorizados a gran riesgo para el desarrollo de albuminuria o de deterioro renal
escala no han podido demostrar ningún beneficio renoprotector en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2546.
adicional con la terapia combinada de iSRAA, y en todos se han Aunque el papel de la hipertensión como iniciador de la
mencionado efectos adversos. Esto implica que un bloqueo enfermedad renal exige una aclaración adicional, es evidente
casi completo del SRAA podría resultar indeseable en muchos que la hipertensión acelera el ritmo de progresión de la enfer
grupos de pacientes, aunque no descarta la posibilidad de que medad renal previa, sobre todo a través de la transmisión de la
pueda ser beneficioso en pacientes concretos con un riesgo elevación de la presión arterial hidráulica hasta el glomérulo,
alto de progresión de la ERC, con resistencia a la monoterapia exacerbando la hipertensión capilar glomerular asociada a la
y con un riesgo bajo para los efectos adversos mencionados. Se pérdida de nefronas2. La instauración de un tratamiento anti
necesitan más estudios para investigar esta posibilidad antes de hipertensivo a pacientes con nefropatía diabética y ERC no
que pueda recomendarse la terapia de iSRAA combinada en la diabética logra reducciones significativas en el deterioro de la
práctica clínica. TFG, lo que implica que la hipertensión, consecuencia prácti
Un metaanálisis ha puesto en duda la importancia de la camente universal del deterioro de la función renal, también
inhibición del SRAA531, pero debe señalarse que dicho estudio contribuye a la progresión de la ERC547. El impacto potencial de
estaba dominado por los datos del Antihypertensive and Lipid- la hipertensión sobre el riñón se ejemplifica por la existencia de
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), casos clínicos de pacientes con estenosis de la arterial renal uni
en el que no se detectaban diferencias en cuanto a cardiopatías lateral que manifestaban nefropatía diabética o GFS solamente
coronarias mortales o infartos de miocardio no mortales entre en el riñón no estenótico, y no en el lado estenótico que estaba
pacientes hipertensos con, al menos, un factor de riesgo cardio protegido de la hipertensión548,549. El análisis de los datos del
vascular, asignados al azar para recibir un tratamiento con un estudio Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) ha hecho
diurético tiazídico, un antagonista de los canales del calcio o hincapié en la importancia del control de la presión arterial
un IECA532. En un análisis de comparaciones a posteriori no se con el tiempo. La PAS mantenida en el tiempo por encima de
observaron diferencias en el resultado secundario de ERCT o 130 mmHg guardaba una relación más estrecha con un aumento
de un descenso de la TFG mayor del 50%, pero se descartaron del riesgo de progresión de la ERC que una sola determinación
específicamente a los pacientes con valores séricos de creatinina basal550.
mayores de 2 mg/dl, con lo que solo una minoría (5.662 de Sin embargo, no se sabe con certeza hasta que valor de presión
33.357) presentaba enfermedad renal (TFG estimada <60 ml/ arterial es preciso realizar la disminución para lograr una reno
min/1,73 m2). Además, tampoco se valoró la proteinuria533. De protección óptima. Varios estudios aleatorizados han intentado
este modo, la inclusión de los datos del ALLHAT afectaba de for resolver este punto. En el estudio MDRD, los pacientes, predo
ma significativa e inapropiada a los resultados del metanálisis534. minantemente con una ERC no diabética, eran asignados al azar
Otros metaanálisis que no incluyeron los datos del ALLHAT han para alcanzar una PAM de menos de 92 mmHg (equivalente a
demostrado beneficios renoprotectores significativos en pacien <125/75 mmHg) frente a una PAM de menos de 107 mmHg
tes que recibieron un IECA535,536. En resumen, actualmente hay (equivalente a 140/90 mmHg). No se apreció ninguna diferen
pruebas de varios estudios aleatorizados que demuestran una cia entre la tasa global de cambio en la TFG durante una media
renoprotección asociada a la inhibición farmacológica del SRAA de seguimiento de 2,2 años, pero probablemente los asignados
en una amplia gama de tipos de ERC, confirmando que la Ang II a una presión arterial baja mostraban un descenso más precoz
es un mediador crucial de los mecanismos de progresión de la de la TFG, debido probablemente a los efectos hemodinámicos
ERC en los seres humanos y apoyando el consenso de que renales asociados, que oscurecían un ritmo de descenso signifi
la inhibición del SRAA debería ser un elemento crucial en las cativamente más lento de la TFG posteriormente. Además, el
estrategias terapéuticas para ralentizar la progresión de la ERC537. efecto del control de la presión arterial estaba fuertemente
El papel del tratamiento mediante iSRAA para lograr una reno modulado por la intensidad de la proteinuria. En los pacientes
protección óptima se comenta con detalle en el capítulo 62. con una proteinuria basal superior a 3 g/día de base, la asigna
ción a una diana de presión arterial baja se asociaba a un ritmo estudio MDRD y del AASK apoyan la idea de que la consecución
de declive de la TFG significativamente más lento551. El análisis de presiones arteriales más bajas confiere una renoprotección
secundario reveló también la existencia de correlaciones signi adicional a los pacientes con una proteinuria más intensa. Como
ficativas entre el ritmo de declive de la TFG y la presión arterial no todos los pacientes del estudio MDRD recibieron tratamien
alcanzada, un efecto que era más marcado en aquellos con una to con un IECA, no queda claro hasta qué grado de presión
proteinuria de base mayor552. En el estudio 1 (pacientes con una arterial era importante llegar en aquellos con ERC y que reciben
TFG de 25 a 55 ml/min/1,73 m2), los ritmos de declive de la tratamiento con un IECA o un ARA. Los estudios experimenta
TFG aumentaban por encima de una PAM de 98 mmHg entre les han detectado que la PAS constituye un determinante impor
aquellos con una cifra basal de proteínas en orina de 0,25 a tante de lesión glomerular en ratas que reciben un tratamiento
3,0 g/día, y por encima de 92 mmHg en aquellos con una cifra con un IECA o con un ARA220,555. Además, en los pacientes con
basal de proteínas en orina mayor de 3,0 g/día. En el estudio 2 diabetes de tipo 1 y nefropatía establecida que reciben tratamien
(pacientes con una TFG de 13 a 24 ml/min/m2), una presión to con un IECA, la asignación hacia una diana de presión baja
arterial más alta se asociaba a ritmos de declive mayores de la (PAM <92 mmHg) frente a una presión arterial «habitual» (PAM
TFG en todos los niveles en los pacientes con proteinuria supe de 100 a 107 mmHg) se asociaba a grados de proteinuria signi
rior a 1 g/día (fig. 52.11). El hecho de que los beneficios de que ficativamente más bajos después de dos años, aunque no había
una presión arterial más baja se evidencien solamente a lo largo una diferencia significativa en la disminución de la TFG556. Asi
de un período más largo queda ilustrado por la observación de mismo, el análisis secundario de los datos del Irbesartan in
que el seguimiento más largo de los pacientes del estudio MDRD Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) mostraban una renoprotec
(media de 6,6 años) puso de relieve una reducción significativa ción mayor en los pacientes que alcanzaban una presión arterial
en el riesgo de ERCT (cociente de riesgos instantáneos ajustado más baja, de manera que los que conseguían llegar a una PAS
[hazard ratio, HR], 0,68; IC del 95%, 0,57 a 0,82) o un criterio mayor de 149 mmHg se asociaban a un riesgo 2,2 veces mayor
de valoración final combinado de ERCT o de muerte (HR ajus de desarrollar ERCT o de duplicar el valor de creatinina en
tado de 0,77; IC del 95%, 0,65 a 0,91) entre los pacientes asig suero, frente a aquellos que lograban una PAS menor de
nados a una diana de presión arterial baja, aunque los datos del 134 mmHg557. Un hecho a recalcar era que la relación entre la
tratamiento y de la presión arterial no estuviesen disponibles 2,2 mejoría de los resultados al alcanzar valores de PAS más bajos
años más allá del estudio original553. Por el contrario, en el estu persistía en los pacientes tratados con irbesartán. Igualmente,
dio African American Study of Kidney Disease and Hypertension en un metaanálisis de datos de 1.860 pacientes sin diabetes con
(AASK) no se observó ninguna diferencia significativa en el ERC, el menor riesgo de progresión de ERC se observó en aque
ritmo de declive de la TFG entre los pacientes asignados a una llos con una PAS de 110 a 129 mmHg558. El estudio Effect of Strict
PAM de 92 mmHg o menos, frente a aquellos asignados a valores Blood Pressure Control and ACE Inhibition on the Progression
de 102 a 107 mmHg. Incluso después de un seguimiento pro of CRF in Pediatric Patients (ESCAPE) investigó el grado óptimo
longado de los grupos aleatorizados no se observó ninguna de control de la presión arterial para la renoprotección en el
diferencia en el criterio de valoración combinado de duplicación contexto del tratamiento con un IECA. En el estudio se com
del valor de creatinina, de ERCT o de muerte554. Sin embargo, probó que de los niños con ERC que recibían tratamiento con
es preciso señalar que las pacientes del estudio AASK tenían por un IECA, los asignados para llegar a una presión arterial más
lo general cifras bajas de proteinuria basal (valor medio de la baja evidenciaban un riesgo significativamente menor para desa
proteinuria de 0,38 a 0,63 g/día)518, y después de un período de rrollar una ERT o para duplicar el valor sérico de creatinina559.
seguimiento prolongado se observaba cierta reducción en el Otro estudio ha mencionado un beneficio significativo asociado
riesgo para el criterio de valoración final primario entre aquellos a un objetivo de presión arterial más baja en la gente joven (edad
que presentaban un cociente basal de proteína/creatinina en <50 años) con enfermedad renal poliquística autosómica domi
orina por encima de 0,22 mg/mg554. Así pues, los resultados del nante y una TFG mayor de 60 ml/min/1,73 m2. Los participan
Figura 52.11 Interacción de la reducción de la presión arterial y la proteinuria de base sobre el ritmo de declive de la filtración glomerular
(TFG). MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; PAM, presión arterial media. (Reproducido con autorización de Peterson JC, Adler S, Burkart
JM, et al: Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med
123:754-762, 1995.)
tes que fueron asignados al azar a una diana de presión arterial comida proteica es menor en aquellos con una menor TFG de
baja (110/75 a 95/60 mmHg) junto con un tratamiento de base567. Por el contrario, en un estudio en el que se comparaba
iSRAA mostraron un ritmo de incremento del volumen renal la respuesta renal a una sobrecarga de proteínas por vía oral en
más lento, así como un descenso mayor en la albuminuria y en pacientes con insuficiencia renal de moderada a avanzada se
el índice de masa del ventrículo izquierdo que los participantes observó un incremento porcentual similar de la TFG sobre los
asignados a un control habitual de la presión arterial (120/70 a valores basales en ambos grupos, demostrando que, incluso con
130/80 mmHg)560, pero estos resultados no pueden aplicarse a una enfermedad renal avanzada, sigue habiendo cierta reserva
los pacientes que no cumplen los criterios de inclusión para este renal, y que la elevación de la ingesta de proteínas puede tener
estudio. Por otra parte, una reducción adicional de la presión consecuencias indeseables sobre la hemodinámica glomerular
arterial con un antagonista de los canales del calcio en pacientes a cualquier nivel de función renal568.
con ERC no diabética tratados con un IECA no logró una reno Para comprender los mecanismos mediante los cuales la
protección adicional, pero el grado de reducción adicional de sobrecarga de proteínas aumenta la función renal se han exami
la presión arterial fue modesto (4,1/2,8 mmHg) y puede haber nado diversos componentes de las dietas proteicas por separado.
sido insuficiente para mejorar los resultados en pacientes que La administración de cantidades equivalentes de urea, sulfato,
ya recibían un tratamiento óptimo con un IECA561. Varias líneas ácido y proteína vegetal a perros o a seres humanos no consiguió
de investigación han llamado la atención sobre la posibilidad de reproducir una elevación de la TFG inducida por proteínas de
que una reducción más radical de la presión arterial pudiera la carne569–571. Por el contrario, se demostró que la alimentación
asociarse a efectos adversos en algunos pacientes. En el estudio o la infusión de aminoácidos individuales o mezclados (p. ej.,
IDNT, la consecución de una PAS menor de 120 mmHg se aso glicina, l-arginina) provocaba aumentos de la TFG de la misma
ciaba a una mayor mortalidad de cualquier causa sin una mejo magnitud que los observados con la ingestión de carne572,573. Los
ría adicional de los resultados renales557, y en el metaanálisis experimentos de micropunción demostraron que la infusión
descrito antes, la consecución de una PAS de menos de de aminoácidos aumentaba el flujo plasmático glomerular y el
110 mmHg se asociaba a un riesgo mayor de progresión de la gradiente de presión hidráulica transcapilar, elevando la TFGUN
ERC558. Además, el análisis secundario de los datos del estudio sin afectar al coeficiente de ultrafiltración572. Sin embargo, es
Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril interesante que la perfusión del riñón aislado con una mezcla
Global EndpoinT (ONTARGET) confirmó que los individuos de aminoácidos solo conseguía un incremento modesto de la
que alcanzaban una PAS menor de 120 mmHg tenían una mor TFG574. Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que
talidad cardiovascular significativamente más alta que aquellos los aminoácidos propiamente dichos no ejercen un efecto direc
que alcanzaban una PAS de 120 a 129 mmHg 562. Del mismo to importante sobre la hemodinámica renal, sino que parecía
modo, en el estudio ACCORD no se mencionaba ningún bene que sus efectos estaban mediados por un compuesto interme
ficio adicional con respecto a los criterios de valoración final dio generado solamente en el organismo intacto. La secreción
cardiovasculares en los pacientes con diabetes asignados para de glucagón, estimulada por una alimentación proteica, se ha
alcanzar una PAS menor de 120 mmHg (frente al control con señalado como tal mediador. La TFG y el flujo sanguíneo renal
vencional a <130/80 mmHg), pero el objetivo de una presión aumentan en los perros en respuesta a la infusión de glucagón573.
arterial más baja se asociaba a un mayor número de incidentes Además, la administración del antagonista del glucagón somatos
adversos relacionados con el tratamiento y a un mayor declive tatina bloquea de forma consistente el aumento de la función
de la TFG563. Aunque los resultados de los estudios aleatorizados renal inducida por los aminoácidos, tanto en seres humanos
en los que se comparan objetivos de presión arterial «bajas» o como en ratas572,575. Las comidas con gran cantidad de proteí
«habituales» en pacientes con ERC no han proporcionado resul nas también son ricas en minerales, potasio, fosfato y ácidos.
tados inequívocos, el cuadro global nos indica que los objetivos De hecho, tras administrar una comida proteica a los perros,
de presión arterial más bajos se asocian a una renoprotección aumentaban las excreciones de sodio, potasio, fósforo y urea en
más eficaz entre los pacientes con una proteinuria más intensa. paralelo al incremento de la TFG569. Por otra parte, se observó
Estas observaciones han llevado al consenso de que la presión que la reabsorción de cloruro sódico en el túbulo proximal y en
arterial debería reducirse a valores por debajo de 130/80 mmHg el asa de Henle estaba aumentada en las ratas mantenidas con
en todos aquellos con una ERC diabética o proteinúrica, y a dietas ricas en proteínas576. Como resultado, llegará menos sodio
menos de 140/90 mmHg en aquellos sin estos factores de ries y cloruro a la mácula densa, inhibiendo de este modo la retro
go564, aunque la solidez de las pruebas que respaldan estas reco alimentación tubuloglomerular y añadiendo un estímulo adicio
mendaciones específicas se ha puesto en duda565. Es de esperar nal para la hiperemia renal. Como las proteínas de la dieta no
que el estudio en marcha Systolic Blood Pressure Intervention influyen sobre la presión arterial sistémica572, se ha sugerido que
Trial (SPRINT; NCT01206062 en www.clinicaltrials.gov), en el otros factores contribuyen a los cambios hemodinámicos renales
cual se distribuirán al azar a más de 9.000 individuos, incluyendo posteriores a una sobrecarga de proteínas. La administración del
aproximadamente a un tercio con ERC no diabética, hasta dianas inhibidor del NO l-NMMA o de antiinflamatorios no esteroideos
de PAS de menos de 140 mmHg o de 120 mmHg, aportará nue amortigua la respuesta hiperémica renal a una sobrecarga oral
vos datos que sirvan de guía para las recomendaciones futuras566. de proteínas, tanto en ratas como en seres humanos, invocando
un papel para el NO y las prostaglandinas576,577. Aparte, se han
INGESTA DE PROTEÍNAS propuesto a la Ang II y a la ET como mediadores de la lesión
renal inducida por proteínas, ya que se ha demostrado que las
El aumento de la ingesta de proteínas en la dieta y la sobrecarga dietas hipoproteicas reducen la ET-1 renal, los receptores A y B
intravenosa de proteínas en animales o en seres humanos con de la ET y la expresión del ARNm del AT1R en ratas normales,
riñones intactos se asocia a incrementos de la masa renal, del o a las que se habían inyectado PAN578,579.
flujo sanguíneo renal y de la TFG, así como a un descenso de la Se ha propuesto que el aumento de la función renal inducido
resistencia vascular renal. La magnitud de los incrementos en por proteínas de la dieta puede ser una adaptación evolutiva del
la TFG y el flujo sanguíneo renal en respuesta a una sobrecarga riñón a la ingesta intensa intermitente de proteínas por parte
de proteínas depende de la reserva renal. En algunos estudios del cazador-recolector3. La hiperfunción renal posterior a una
se ha demostrado que en los pacientes con insuficiencia renal, sobrecarga de proteínas serviría para facilitar la excreción de
el porcentaje de incremento de la TFG en respuesta a una productos de desecho del catabolismo proteico y de otros com
ponentes de la dieta, alcanzando de este modo la homeostasis en cluyentes en varios de los estudios individuales, en tres meta
el contexto de un incremento brusco del consumo en momentos análisis se ha llegado a la conclusión de que la restricción proteica
de plenitud nutricional; el declive subsiguiente de la TFG hasta de la dieta se asocia a un menor riesgo de ERCT (cociente de
el valor basal durante los intervalos entre comidas favorecería probabilidades de 0,62 y 0,67, respectivamente)583,584, así como a
los mecanismos idóneos para la conservación de líquidos y elec una reducción modesta del ritmo estimado de declive de la TFG
trólitos en tiempos de escasez. Sin embargo, la hiperfunción (0,53 ml/min/año)585. Aunque el beneficio renoprotector de la
renal persistente debida a la ingesta continua de un exceso de restricción proteica dietética en los seres humanos parece ser
proteínas da lugar a la aparición de lesiones renales en modelos modesto, dicha restricción se asocia a otros beneficios, como una
experimentales. Los animales de laboratorio con riñones intactos y mejoría de la acidosis y una disminución de la carga de fósforo
que ingieren comida a voluntad se convierten en proteinúricos y potasio. Así pues, la intervención dietética integral, con una
y desarrollan glomeruloesclerosis con la edad3,151,580. Esta progre restricción moderada de las proteínas de la dieta, debería seguir
sión estaba significativamente atenuada al alimentar solamente siendo una parte importante del tratamiento de los pacientes
a los animales a días alternos151. Además, las ratas envejecidas con ERC586. La interacción de la dieta y la enfermedad renal se
alimentadas con una dieta hiperproteica a voluntad mostraban comenta con más detalle en el capítulo 61.
una aceleración notoria y una mayor intensidad de la lesión renal
comparadas con las ratas que recibían una dieta normoproteica, SEXO
mientras que las alimentadas con dietas hipoproteicas estaban
protegidas de la lesión renal580. Igualmente, la progresión de la Los estudios de laboratorio señalan que los animales macho
nefropatía en las ratas diabéticas estaba notablemente acelerada parecen tener más riesgo de desarrollar patología renal y de
en el contexto de una dieta hiperproteica y se atenuaba sustan progresión de la enfermedad que las hembras. La glomeruloes
cialmente con una dieta pobre en proteínas205. En este estudio, clerosis asociada a la edad es mucho más notable en las ratas
el peso del riñón en las ratas diabéticas alimentadas con dietas macho que en las hembras, y es notorio que la propensión
hiperproteicas era significativamente mayor que las que recibían de los machos hacia la glomeruloesclerosis asociada a la edad
una dieta normoproteica, lo que sugería que es la propia hiper pueda prevenirse mediante la castración587. Se confirmó que
trofia renal inducida por las proteínas la que podría contribuir a esta diferencia en el sexo era independiente de la PGC o de la
la aceleración del deterioro de la función renal. Como ya hemos hipertrofia glomerular, lo cual sugiere un papel de las hormonas
comentado, los efectos renoprotectores de una dieta con res sexuales como moduladoras de la lesión renal. Por otra parte,
tricción proteica en los animales de laboratorio se asociaban a la ooforectomía no tenía efectos sobre el desarrollo de la lesión
una normalización virtual de la PGC y de la TFGUN7. renal observada en las ratas hembra no ooforectomizadas, apun
A pesar de las pruebas inequívocas de los estudios experimen tando hacia el hecho de que la presencia de andrógenos, y no
tales, aún no se ha confirmado el efecto beneficioso de la res la falta de estrógenos, es la que favorece la lesión renal 587,588.
tricción proteica en ensayos clínicos. Tras la publicación de varios Por el contrario, en la rata Imai hipercolesterolémica puede
estudios a pequeña escala que sugerían por lo general un efecto reducirse notablemente el desarrollo de glomeruloesclerosis
beneficioso de la restricción proteica, pero que tenían defectos espontánea en los machos mediante su castración o la adminis
de diseño o de cumplimiento por parte del paciente, se llevó tración de estrógenos exógenos589,590. Estos datos sugieren de
a cabo un estudio aleatorizado y multicéntrico a mayor escala, nuevo un papel importante para los andrógenos en el desarrollo
el estudio MDRD, para intentar resolver este tema551. En este de la lesión renal y suscitan la posibilidad de que los estrógenos
estudio, 585 pacientes con ERC moderada (TFG de 25 a 55 ml/ puedan contrarrestar en cierto modo los efectos adversos de los
min/1,73 m2) fueron asignados al azar a una dieta proteica «habi andrógenos. En una observación aparentemente contradictoria,
tual» (1,3 g/kg/día) o «baja» (0,58 g/kg/día) (estudio 1), y otros las ratas hembra Nagase analbuminémicas (NAR) desarrollan
225 pacientes con ERC grave (TFG de 13 a 24 ml/min/1,73 m2) una lesión renal más grave que los machos, una característica
fueron asignados a dietas proteicas «bajas» (0,58 g/kg/día) o que se aminora mediante la ooforectomía591. Sin embargo, estas
«muy bajas» (0,28 g/kg/día). Se incluyeron todas las causas de ratas pueden ser singulares por el hecho de que los triglicéridos,
ERC, pero se descartaron a los pacientes con diabetes mellitus que están más elevados en las hembras, pueden tener un efecto
insulinodependientes. Los pacientes fueron asignados también independiente sobre la propensión a desarrollar enfermedad
a diferentes valores de control de la presión arterial. Tras una renal. La glomeruloesclerosis también se desarrolla hasta una
media de seguimiento de 2,2 años, el análisis primario no reveló magnitud mayor en las ratas macho sometidas a una ablación
diferencias en el ritmo medio de declive de la TFG en el estudio renal extensa cuando se comparaban con las hembras592. Esta
1, y solo una tendencia a un ritmo de declive más lento en el diferencia era independiente de la presión arterial y de la hiper
grupo con una dieta proteica muy baja en el estudio 2. Los análisis trofia glomerular, pero se comprobó que el grado de glomeru
secundarios de los datos del MDRD revelaban, no obstante, que la loesclerosis y la magnitud de la expansión mesangial guardaban
restricción proteica dietética probablemente no lograba efectos una correlación significativa con un aumento de la expresión
beneficiosos. En el estudio 1, la dieta hipoproteica se asociaba a del ARNm del procolágeno glomerular α1(IV) en los machos.
una reducción inicial de la TFG que probablemente se debía a Del mismo modo, se vio que la actividad de la metaloproteinasa
los efectos funcionales de la menor ingesta de proteínas, y no a la glomerular en las ratas Munich-Wistar envejecidas disminuía
pérdida de nefronas. Esta reducción inicial de la TFG oscurecía con la edad en los machos, pero no en las hembras o en los
una disminución más tardía en el ritmo de declive de la TFG machos castrados, lo cual sugiere que la supresión de la actividad
que se ponía de manifiesto al cabo de 4 meses en el grupo con metaloproteinasa por los andrógenos podría ser la responsable
dietas hipoproteicas y que podría haber dado lugar a indicios de de la diferencia de susceptibilidad a la enfermedad en función
renoprotección más sólidos y continuados durante más tiempo581. del sexo593. Finalmente, los estrógenos, pero no los andrógenos,
De un modo decepcionante, durante el seguimiento a largo plazo poseen actividad antioxidante y se ha demostrado que inhiben
de 255 participantes en el estudio 2 del MDRD no se observaron la oxidación de las LDL de la célula mesangial594, una propiedad
beneficios renoprotectores asociados a la asignación al azar a que puede contribuir a la renoprotección.
una dieta con muy pocas proteínas en el estudio original, pero Los estudios clínicos sugieren que los seres humanos muestran
si se mencionaba un riesgo más alto de muerte en este grupo también una diferencia por sexos en cuanto a la progresión de la
(HR, 1,92; IC, 1,15 a 3,20)582. A pesar de los hallazgos poco con ERC. Los datos del United States Renal Data System demuestran
una incidencia sustancialmente mayor de ERCT entre los hom

bres (413 por millón de personas en 2003) frente a las mujeres
(280 por millón de personas)595 y varios estudios han menciona
do peores resultados renales en los hombres. En un programa
de cribado en masa comunitario japonés, el riesgo de desarrollar
ERCT (si el valor basal de creatinina en suero era mayor de
1,2 mg/dl para los hombres o de 1 mg/dl para las mujeres)
era casi un 50% superior en los hombres que en las mujeres596.
En un estudio de población a gran escala en Estados Unidos,
el sexo masculino se asociaba a un riesgo significativamente
mayor de ERCT o de muerte asociada a ERC542. Igualmente,
estudios realizados en Francia sobre los factores que influyen
en el desarrollo de ERCT en pacientes con una enfermedad
renal moderada a grave, observaron que la progresión de la
enfermedad estaba acelerada en los hombres comparada con
las mujeres, especialmente en aquellos con glomerulonefritis
crónica o enfermedad renal poliquística autosómica dominante
(ERPQAD). Asimismo, el efecto de la hipertensión como factor
de riesgo para la progresión de la ERC parecía ser mayor en
los hombres597,598. Otros estudios de pacientes con ERC han
Figura 52.12 Tasas de incidencia de enfermedad renal terminal
mencionado un riesgo menor de ERCT entre las pacientes
según la raza en la población estadounidense ajustada para la edad
femeninas con una ERC en estadio 3599 y un tiempo más breve y el sexo. La población estándar era la población estadounidense en
hasta la terapia renal sustitutiva entre los pacientes varones con 2011. Af Am, afroamericanos; N Am, indios americanos. (Reproducido
ERC en estadios 4 y 5600. Un metaanálisis de 68 estudios que con autorización del United States Renal Data System. 2014 Annual data
incluyó a 11.345 pacientes con ERC mencionaba un ritmo de report: epidemiology of kidney disease in the United States, Bethesda,
declive mayor de la función renal en los hombres601, pero otro Md, 2014, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and
metaanálisis de datos de pacientes individuales de 11 estudios Digestive and Kidney Diseases.)
aleatorizados en los que se evaluaba la eficacia del tratamiento
con un IECA en la ERC no demostró un mayor riesgo para la
ceso de «varios golpes», en el que el primer «golpe» puede
duplicación del valor sérico de creatinina o para ERCT, o para
ser la disminución de la dotación de nefronas606. La dotación de
ERCT sola entre los hombres602. Por el contrario, después de ajus
las nefronas se comenta en detalle en el capítulo 23.
tar las variables basales, como la presión arterial y la excreción
urinaria de proteínas, las mujeres mostraban un riesgo significa
tivamente mayor para estos criterios de valoración final que los ETNICIDAD
hombres602. Una limitación de estos estudios es que a menudo
no se documentaba la situación menopáusica de las mujeres. En Los datos del United States Renal Data System demuestran una
general, la prevalencia de la hipertensión y de una hipertensión incidencia sustancialmente más alta de ERCT entre los afroame
no controlada es mayor en los hombres, éstos tienden a consumir ricanos, los hispanos y los indios americanos comparada con los
más proteínas que las mujeres, y la prevalencia de dislipidemias individuos de raza blanca. En el año 2012, la incidencia era 3,3 ve
es mayor en los hombres que en las mujeres premenopáusicas. ces mayor en los afroamericanos y 1,8 veces mayor en los indios
Todos estos factores pueden contribuir a la mayor gravedad de americanos que en los de raza blanca. La incidencia en los his
la enfermedad renal observada en los hombres, pero no explican panos era 1,5 veces mayor que en los no hispanos (fig. 52.12)607.
todas las diferencias603,604. El papel del sexo en la enfermedad Igualmente, la prevalencia de ERCT en el 2008 eran mayor
renal se revisa con más detalle en los capítulos 20 y 21. entre grupos minoritarios: afroamericanos, 5.671 por millón
de habitantes (pmh); indios americanos, 2.600 pmh; hispanos,
2.932 pmh; asiáticos, 2.272 pmh; raza blanca, 1.432 pmh607. Los
DOTACIÓN DE NEFRONAS
motivos para esta discrepancia obvia son complejos e incluyen a
Los estudios experimentales y clínicos han demostrado que el factores sociales y biológicos608,609. Un hecho interesante es que
número de nefronas por riñón es variable y que puede estar los datos del estudio de cohortes Reasons for Geographic and
influenciado por varios factores durante el desarrollo intraute Racial Differences in Stroke (REGARDS) demuestran una preva
rino. Además, una dotación baja de nefronas predispone a los lencia más baja de la TFG estimada de 50 a 59 ml/min/1,73 m2
entre los afroamericanos frente a los individuos de raza blanca,
individuos a padecer hipertensión y ERC. Esto se ha confirmado

en estudios con modelos de agenesia renal en ratas. Las ratas pero una prevalencia mayor de la TFG estimada de 10 a 19 ml/
nacidas con un solo riñón tenían un 19% menos de nefronas min/1,73 m2, lo que sugiere que los afroamericanos tienen un
por riñón que sus compañeras de camada con dos riñones, riesgo más bajo de desarrollar ERC, pero un riesgo más alto de
dando lugar a una reducción del 60,2% en la dotación de nefro progresión de la ERC a ERCT610.
nas, la cual se asociaba a una hipertrofia renal y glomerular Parece que los afroamericanos son más propensos a desarro
subsiguiente, a proteinuria, a esclerosis glomerular y a FTI283. llar GFS. En un análisis retrospectivo de 340 biopsias de riñón
Se ha propuesto que la menor dotación de nefronas provoca de rutina se detectó una prevalencia significativamente mayor
un aumento de la TFGUN, y por lo tanto una reducción de de GFS y una prevalencia significativamente menor de glome
la reserva renal605. Mientras que los cambios hemodinámicos rulonefritis membranosa, de nefropatías IgA e inmunotactoide
glomerulares asociados a carencias congénitas de nefronas leves entre pacientes de raza negra comparada con los individuos de
a moderadas puede que no sean suficientes para provocar lesión raza blanca611. Igualmente, entre los receptores de trasplantes
renal, es de prever que compliquen los efectos de una pérdida pediátricos, una mayor proporción de niños afroamericanos e
de nefronas adquirida y que predispongan al individuo a un hispanos presentaba GFS como diagnóstico principal frente a los
daño renal progresivo. Así pues, la ERC debe considerarse un pro niños de raza blanca612. Los mismos investigadores comprobaron
que, a pesar de aplicar modalidades terapéuticas similares y de la función renal (aumento en el valor de creatinina sérica de
de presentar duraciones parecidas del síndrome nefrótico, los 0,4 mg/dl o mayor) entre los adultos con diabetes620.
niños de raza negra con GFS alcanzaban la ERCT con el doble Se han analizado varios factores potenciales que contribuyen
de frecuencia que los niños de raza blanca612. a la diferencia de prevalencia y de gravedad de la enfermedad
Sin embargo, las discrepancias raciales en la incidencia de renal entre los grupos de población. Cuando se realiza un ajus
ERCT secundaria a las nefropatías hipertensivas y diabéticas te de los factores socioeconómicos disminuye el mayor ries
son más significativas en cuanto a número de pacientes y de go de que los afroamericanos desarrollen ERCT, pero no se
morbilidad. En un estudio longitudinal que examinaba datos de elimina609,617,620. Los afroamericanos tienen un peso al nacer
1.306.825 beneficiarios de Medicare se mencionaban riesgos sus menor que sus homólogos de raza blanca y por lo tanto mues
tancialmente mayores de desarrollar ERCT en individuos de raza tran carencias programadas o determinadas genéticamente en
negra que en individuos de raza blanca en todas las categorías: en el número de nefronas, aumentando su susceptibilidad a desa
tre los individuos diabéticos aumentaba entre 2,4 y 2,7 ve rrollar hipertensión y la consiguiente ERCT621,622. Finalmente, el
ces; entre los individuos hipertensos aumentaba entre 2,5 y 2,9 veces, 40% de los pacientes afroamericanos con ERCT hipertensiva y el
y entre los individuos sin hipertensión ni diabetes aumentaba 3,5 ve 35% de aquellos con ERCT asociada a diabetes de tipo 2 tiene un
ces613. Los datos del estudio MDRD demostraban que la preva pariente de primer grado, de segundo grado o de tercer grado
lencia de la hipertensión era mayor entre los individuos de raza con ERCT, lo que implica una susceptibilidad familiar sólida
negra que entre los de raza blanca en pacientes con ERC, a pesar para la ERCT, y por lo tanto, una predisposición genética623. La
de que la media de la TFG era mayor en los pacientes de raza prueba de una explicación genética para la elevada incidencia de
negra604. Se comprobó que los pacientes hipertensos mostraban ERCT observada en los afroamericanos se logró en experimentos
una progresión más rápida de la enfermedad renal antes de la que identificaban una asociación sólida entre la ERT y dos varian
entrada en el estudio, lo que sugiere que la mayor prevalencia de tes codificadoras del gen para la apolipoproteína L1 (APOL1)624.
hipertensión en los individuos de raza negra probablemente sea Estas variantes génicas confieren resistencia a la infección por
un factor contribuyente significativo de la progresión acelerada Trypanosoma brucei rhodesiense, que ocasiona la enfermedad del
de la ERC. Por otra parte, tanto una PAM más alta como la raza sueño, proporcionando una explicación plausible acerca del he
negra eran factores pronósticos independientes de un declive cho de que la selección provocase una prevalencia alta de
más rápido de la TFG en el estudio MDRD614. En un estudio estas variantes en la población625. En estudios posteriores se han
epidemiológico comunitario a gran escala se vio que los pacien identificado asociaciones entre las variantes de riesgo del APOL1
tes de raza negra tenían una incidencia de ERCT hipertensiva y varios procesos patológicos renales, como la GFS, la nefropatía
no ajustada 5,6 veces más alta con respecto a la totalidad de la asociada al VIH, la enfermedad renal drepanocítica y la nefritis
población del estudio615. Esta mayor incidencia estaba directa lúpica grave. Las variantes de riesgo del APOL1 también se han
mente relacionada con la prevalencia de la hipertensión, con la asociado a nefropatía por VIH en sudafricanos de raza negra626.
hipertensión grave y con la diabetes en la población del estudio, Asimismo, en estudios de cohortes se han mencionado asocia
y guardaba una relación inversa con la edad en el momento del ciones entre las variantes de riesgo del APOL1 y el riesgo de
diagnóstico de la hipertensión y con la situación socioeconómica. progresión a ERCT. El riesgo de progresión más bajo era el de
Una vez ajustados estos factores, el riesgo de ERT hipertensiva los americanos europeos (sin variantes de riesgo), intermedio
era 4,5 veces mayor entre los individuos de raza negra que en en los afroamericanos con una o ninguna variante de riesgo, y
los de raza blanca, lo que aporta nuevas pruebas de que las máximo en los afroamericanos con dos variantes de riesgo627. Se
personas de raza negra muestran una mayor susceptibilidad calcula que las variantes del APOL1 son responsables del 40% de
a desarrollar enfermedad renal, más allá de lo atribuible a su la carga de enfermedad secundaria a ERC en los afroamericanos.
mayor prevalencia de hipertensión y diabetes. La hipertensión El papel biológico de la APOL1 en la progresión de la ERC aún
sensible a sal, en particular, es más prevalente en la población no está aclarado del todo. La proteína APOL1 se expresa en
de raza negra que en la de raza blanca616. Comparando las res el riñón, pero también se secreta y se une a partículas de HDL
puestas renales a una ingesta alta de sodio en pacientes sensibles circulantes. Las pruebas actuales sugieren que la forma de la
o resistentes a sal se vio que el flujo sanguíneo renal disminuye APOL1 expresada localmente es la implicada en la patogenia
debido a un aumento de la fracción de filtración (lo que implica de la ERC628. A pesar de la sólida asociación entre la herencia de
un incremento de la PGC) en los pacientes sensibles a la sal, dos variantes de riesgo del APOL1 y la ERCT, solo una minoría
mientras que sucedía lo contrario en los pacientes resistentes a de personas con este genotipo desarrolla realmente enfermedad
la sal538. Estas observaciones concuerdan con la idea de que la renal, lo que sugiere la necesidad de la acción de un segundo
sobrecarga de sal lesiona al glomérulo a través de la hipertensión factor para causar la enfermedad en individuos genéticamente
capilar glomerular y que los individuos sensibles a la sal, y en susceptibles. El VIH es un ejemplo de un «segundo golpe» de
particular los de raza negra, tienen un riesgo añadido para este este tipo, pero se ha propuesto que otros virus o variantes génicas
tipo de lesión. La incidencia de ERT secundaria a nefropatía puedan ser también importantes625. Otros grupos étnicos, como
diabética es cuatro veces más alta entre los afroamericanos que los asiáticos546,629, los hispanos630, los indios americanos631, los
en los americanos de raza blanca617. Es de destacar que, una vez americanos mexicanos632 y los aborígenes australianos también
controlada la mayor prevalencia de diabetes e hipertensión, muestran un riesgo mayor de desarrollar ERC y ERCT. En los
así como la edad, la situación socioeconómica y el acceso a los capítulos 20 y 21 se debate más a fondo el papel de la etnicidad
servicios sanitarios, el exceso de incidencia de ERCT debido a y la epidemiología de la ERC, y en el capítulo 43 se describen
la diabetes en los individuos de raza negra frente a los de raza con detalle los factores genéticos en la patogenia de la ERC.
blanca quedaba confinado a los pacientes con diabetes de tipo
2618. Entre los pacientes con diabetes de tipo 1 no se observó OBESIDAD Y SÍNDROME METABÓLICO
que los de raza negra tuviesen un riesgo más alto que los de raza
blanca. De hecho, la mayoría de los individuos de raza negra con La obesidad puede causar directamente una glomerulopatía
ERCT diabética (77%) padecían diabetes de tipo 2, mientras que caracterizada por proteinuria y características histológicas de
la mayoría de los individuos de raza blanca con ERCT diabética GFS634, pero es probable que también acelere la progresión de
(58%) padecían diabetes de tipo 1619. También se observó que otras formas de ERC. Los estudios de micropunción han confir
la raza negra se asociaba al triple de riesgo de un declive precoz mado que la obesidad es otra causa de hipertensión glomerular
y de hiperfiltración que puede contribuir a la progresión de la como un factor de riesgo para ERC en los indios americanos650
ERC635,636. Griffin y cols. han apuntado que, aunque la obesidad y en los nativos de Taiwán651. El cociente cintura/cadera, un
está generalizada, solamente una minoría de los individuos marcador de la distribución de la grasa central y de la resis
obesos desarrolla una glomerulopatía relacionada con la obe tencia a la insulina, mostraba una asociación independiente
sidad. Según ellos, una dotación baja de nefronas (asociada a con el deterioro de la función renal, incluso en individuos
un mayor riesgo para desarrollar obesidad más tarde durante delgados (IMC <25 kg/m2) en una cohorte de población de
la vida en recién nacidos de bajo peso) o una pérdida adquiri 7.676 individuos652. Además, el análisis de los datos del estudio
da de nefronas constituyen un factor adicional necesario que Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) confirmó que el
incrementa la hipertrofia glomerular, así como la vasodilatación cociente cintura/cadera, pero no el IMC, se asociaba a un mayor
preglomerular y la transmisión de una presión arterial sistémica riesgo de ERC y de mortalidad653, sugiriendo que la acumulación
elevada al glomérulo, provocando a la larga glomeruloesclero de grasa visceral es un factor de riesgo más importante que la
sis637. La investigación detallada de la función de los adipocitos obesidad propiamente dicha. El efecto de la obesidad sobre la
ha revelado que no son meramente células de almacenamiento, progresión en cohortes de pacientes con ERC establecida está
sino que producen una variedad de hormonas y de moléculas menos documentado. En un estudio, el incremento del IMC era
proinflamatorias que pueden contribuir a un daño renal pro un factor pronóstico independiente de progresión de la ERC
gresivo638,639. Además, la adiponectina, una adipocina producida en 162 pacientes con nefropatía IgA654, y el IMC se asociaba
por los adipocitos, puede ejercer un efecto protector sobre la independientemente a una progresión más rápida de la ERC
función de los podocitos. Los valores de adiponectina están dis en una cohorte de individuos con ERC (predominantemente
minuidos en la obesidad y guardan una relación inversa con la en estadio 3)655. Por otra parte, la obesidad puede ser menos
magnitud de la albuminuria640. Además, los ratones carentes de relevante para la progresión en estadios de ERC más avanzados,
adiponectina desarrollan albuminuria asociada a los procesos de como se ha puesto de manifiesto por la observación de que
borramiento de los pies de los podocitos que se corrige mediante el IMC no estaba relacionado con el riesgo de ERCT en una
la administración de adiponectina exógena641. La obesidad tam cohorte de pacientes con ERC en estadios 4 y 5600. La asociación
bién se asocia a una mayor producción de aldosterona y a una de la obesidad con la ERC y un mayor riesgo de progresión de
expansión del volumen extracelular, y ambas pueden contribuir la misma sugiere que la pérdida de peso podría suponer una
al daño renal progresivo642. intervención importante para lograr la renoprotección. Es suma
La obesidad grave en los seres humanos se asocia a un aumen mente difícil lograr una pérdida de peso mantenida, pero
to del FPR, a hiperfiltración glomerular y a albuminuria, anoma en un metaanálisis de varios estudios a pequeña escala y de breve
lías que revierten con la pérdida de peso643. En varios estudios duración se vio que la pérdida de peso alcanzada con dieta o con
de población a gran escala se ha señalado a la obesidad como un medicación se asociaba a una reducción de la proteinuria y de
factor de riesgo independiente para el desarrollo de ERC543,644, y la presión arterial. Los procedimientos quirúrgicos para perder
en un estudio se ha observado un incremento progresivo en el peso en pacientes con obesidad mórbida se asociaban a una
riesgo relativo para desarrollar ERCT asociado a un incremento normalización de la hiperfiltración glomerular y a reducciones
del índice de masa corporal (IMC) (riesgo relativo [RR], 3,57; en la microalbuminuria y la presión arterial656. Una revisión
IC, 3,05 a 4,18 para un IMC de 30,0 a 34,9 kg/m2 frente a un sistemática analizó los efectos de la pérdida de peso mediante
IMC de 18,5 a 24,9 kg/m2) entre 320.252 individuos sin indicios cirugía bariátrica, medicación o dieta en 31 estudios y confirmó
de ERC en el cribado inicial645. Por otra parte, el análisis de los que, en la mayoría, la pérdida de peso se asociaba a reducciones
datos del Framingham Heart Study confirmó un incremento en la proteinuria. En personas con hiperfiltración glomerular,
del riesgo para el desarrollo de ERC en estadio 3 asociado a la TFG tendía a disminuir con la pérdida de peso, pero tendía a
la obesidad, si bien no era significativo una vez ajustados los aumentar en aquellos con una TFG reducida657.
factores de riesgo cardiovasculares conocidos. No obstante, el
incremento del riesgo para la proteinuria persistía en modelos SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
de múltiples variables646. También se ha visto que el cambio en
el peso corporal es un factor de riesgo para ERC. En un estudio En los pacientes con ERC se ha observado una hiperactividad
de 8.792 hombres previamente sanos, un incremento en el peso del sistema nervioso simpático y varias líneas de investigación su
corporal de 0,75 kg/año o más (y una disminución menor de gieren que puede ser otro factor que contribuya a la lesión re
0,75 kg/año) se asociaba a un aumento del riesgo de desarro nal progresiva658. Los riñones están dotados de una inervación
llar ERC en individuos previamente obesos y no obesos647. El simpática eferente y sensitiva aferente rica, y por lo tanto actúan
síndrome metabólico (resistencia a la insulina), definido por la tanto como origen y como objetivo de la activación simpática.
presencia de obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensión e Que lo primero sea cierto se sugiere por un estudio en el que
hiperglucemia en ayunas, también se asocia a un incremento del se comparaba la actividad nerviosa simpática (ANS) posgan
riesgo para desarrollar ERC. El análisis de los datos del Third glionar medida mediante microelectrodos en el nervio peroneo
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) en individuos normales y en pacientes que iban a someterse a
reveló un incremento significativo del riesgo para ERC y microal hemodiálisis, y que se dividían en aquellos que conservaban sus
buminuria en individuos con síndrome metabólico, así como riñones originales y los que se habían sometido a una nefrecto
un incremento progresivo en el riesgo asociado con el número mía bilateral659. La ANS era 2,5 veces más alta en los pacientes
de componentes del síndrome metabólico presentes648. Asimis no nefrectomizados que iban a someterse a hemodiálisis que en
mo, un estudio longitudinal de 10.096 pacientes sin diabetes o los pacientes normales o en los nefrectomizados, en los que la
ERC de base señaló que el síndrome metabólico era un factor ANS era similar. Además, el incremento de la ANS se asociaba a
de riesgo independiente para el desarrollo de ERC a lo largo un mayor tono vascular y de la PAM en los pacientes no nefrec
de 9 años (cociente de posibilidades ajustado [odds ratio, OR], tomizados. La ANS no variaba en función de la edad, la presión
1,43; IC del 95%, 1,18 a 1,73). De nuevo, había un incremento arterial, la medicación antihipertensiva o el estado de los líquidos
progresivo en el riesgo asociado al número de rasgos presentes corporales. Los autores especularon sobre el hecho de que la
del síndrome metabólico (OR, 1,13; IC del 95%, 0,89 a 1,45 acumulación intrarrenal de compuestos urémicos estimula los
para un rasgo, frente a OR, 2,45; IC del 95%, 1,32 a 4,54 para nervios aferentes renales a través de quimiorreceptores, dando
cinco rasgos)649. El síndrome metabólico también se ha señalado lugar a la activación refleja de los nervios simpáticos eferentes
y a un aumento de la ANS. Sin embargo, en otros estudios se En otros estudios, el tratamiento crónico con un IECA o un
ha observado un aumento de la ANS en ausencia de uremia en ARA, cuyo beneficio en la renoprotección está comprobado,
pacientes con enfermedad renovascular660, ERPQAD hiperten se asociaba una reducción de la hiperactividad simpática, pero
siva661 y ERC no diabética662, o con aumento de la secreción de no a una normalización de la misma674–676. Por el contrario, el
noradrenalina en pacientes con síndrome nefrótico663 y ERP tratamiento con amlodipino se asociaba a un aumento de la
QAD661,664. Asimismo, la corrección de la uremia mediante tras ANS. Como los IECA y los ARA no entran fácilmente en el sis
plante renal no anula el incremento de la ANS665. Es interesante tema nervioso central, es posible que la inhibición del SRAA
señalar que, en un estudio de ocho donantes de riñón vivos, no module la liberación del neurotransmisor en el riñón y reduzca
se observó un incremento en la ANS después de la nefrectomía la señalización aferente. Aún deben responderse varias cuestiones
del donante, lo cual sugiere que la elevación de la ANS guarda relativas al papel del incremento de la ANS sobre la protección de
relación con el daño renal, más que con la pérdida de nefro la ERC. Mientras que los efectos renoprotectores de los fármacos
nas662. En conjunto, estos hallazgos sugieren que una amplia simpaticolíticos parecen ser independientes de los efectos sobre
gama de lesiones renales pueden provocar un incremento de la la presión arterial sistémica, aún se desconoce qué efecto tienen
ANS que no se necesita la uremia para esta respuesta. sobre la hemodinámica glomerular. Se necesitan más estudios
Estudios experimentales han aportado pruebas que indican para determinar la magnitud a la cual la inhibición crónica de
que la hiperactividad simpática derivada de la enfermedad renal la hiperactividad simpática podría resultar beneficiosa en una
también puede acelerar la lesión renal. La ablación de las señales amplia gama de tipos de ERC humana y si este beneficio podría
sensitivas aferentes procedentes de los riñones mediante una añadirse o no al derivado de la inhibición del SRAA.
rizotomía dorsal bilateral en ratas sometidas a una nefrectomía de
5/6 partes prevenía la elevación esperable de la presión arterial, DISLIPIDEMIA
atenuaba el aumento del valor sérico de creatinina y disminuía
la intensidad de la glomeruloesclerosis en el residuo renal cuan Moorhead y cols. avanzaron la hipótesis de que las anomalías en
do se comparaba con los controles sometidos a una rizotomía el metabolismo de los lípidos pueden contribuir a la progresión
artificial666. Además, se vio que los efectos renoprotectores de la de la ERC677. La lesión glomerular, acompañada por una altera
rizotomía se sumaban a los del tratamiento con un IECA667. Para ción en la permeabilidad de la membrana basal, fue considerada
profundizar en la investigación sobre si los beneficios de la rizoto como el iniciador de un círculo vicioso de hiperlipidemia y
mía eran atribuibles solamente a la prevención de la hipertensión, lesión glomerular progresiva. Ellos propusieron que las pérdidas
ratas sometidas a una nefrectomía de 5/6 partes fueron tratadas urinarias de albúmina y de activadores de la lipoproteína lipasa
con dosis no hipotensoras del simpaticolítico moxonidina668. A daban lugar a un incremento de las LDL circulantes, las cuales
pesar de la falta de efecto sobre la presión arterial, el tratamiento se unían a su vez a la membrana basal glomerular, deteriorando
con moxonidina se asociaba a valores de proteinuria más bajos y a aún más su selectividad de la permeabilidad; las lipoproteínas
una glomeruloesclerosis menos grave que en las ratas no tratadas. filtradas se acumulan en el mesangio, estimulando la síntesis de
En un estudio similar, las ratas sometidas a una nefrectomía de MEC y la proliferación de células mesangiales; y las LDL filtradas
5/6 partes fueron tratadas con el antagonista α fenoxibenzami son captadas y metabolizadas por los túbulos, dando lugar a una
na, el betabloqueante metoprolol, o con una combinación de lesión de la célula y a enfermedad intersticial. Un aspecto nota
ambos669. Al igual que en el estudio previo, las dosis usadas no ble es que esta hipótesis no proponía a la hiperlipidemia como
disminuían la presión arterial, pero los tres tratamientos reducían un factor iniciador de la lesión renal, sino más bien como un
significativamente la albuminuria y prácticamente normalizaban mecanismo que automantenía la progresión de la enfermedad.
las reducciones en la densidad de la longitud capilar (un índice de Varias líneas de investigación experimentales confirman la
la obliteración capilar glomerular) y en el número de podocitos. asociación entre la dislipidemia y la lesión renal. Tanto las ratas
El metoprolol y el tratamiento combinado disminuían significa intactas como las sometidas a una nefrectomía unilateral con
tivamente el índice de glomeruloesclerosis frente a los controles hipercolesterolemia inducida mediante dieta desarrollaban una
no tratados. Tomados en conjunto, estos resultados indican que el glomeruloesclerosis más extensa que los controles normocoles
incremento de la ANS acelera la lesión renal, independientemente terolémicos, y la gravedad de la glomeruloesclerosis guardaba
de su efecto sobre la presión arterial, y que los efectos adversos no relación con los valores séricos de colesterol678; las NAR hembra
están mediados por cotransmisores simpáticos, sino por cateco de edad avanzada muestran hipertrigliceridemia e hipercolestero
laminas. Además, se ha propuesto que la hiperactividad nerviosa lemia endógenas y desarrollan proteinuria y glomeruloesclerosis
simpática contribuye al desarrollo de lesión tubulointersticial, a los 9 y los 18 meses de edad, respectivamente, mientras que las
disminuyendo la perfusión capilar peritubular hasta un grado tal NAR macho tienen valores de lípidos más bajos y no presentan
que aparece isquemia tubular e intersticial670. glomeruloesclerosis a los 22 meses de edad591. Un aspecto intere
Los estudios preliminares sugieren que la hiperactividad sim sante es que la ooforectomía a las NAR hembra reduce los valores
pática también puede ser importante en la progresión de la ERC de triglicéridos y disminuye su lesión renal. Sin embargo, en una
humana. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y proteinuria, aparente contradicción, las ratas Sprague-Dawley macho jóvenes
los indicios de disfunción parasimpática (que permiten un tono y de edad avanzada desarrollaban una glomeruloesclerosis más
simpático sin oposición) se asociaban a un incremento en el valor extensa que las ratas NAR de la misma edad y sexo, a pesar de
sérico de creatinina a lo largo de los 12 meses siguientes671. El que los valores de colesterol eran mayores en las ratas NAR679.
análisis de los datos del estudio ARIC confirmó que la frecuencia Sin embargo, los valores de triglicéridos eran más bajos en las
cardíaca en reposo más alta y la menor variabilidad de la frecuen ratas NAR, sugiriendo de nuevo un papel independiente para los
cia cardíaca, que son marcadores de disfunción autónoma, se triglicéridos en la lesión renal inducida por lípidos. Aunque
asociaban independientemente a un mayor riesgo de desarrollar los datos relativos al papel de los lípidos en el inicio de la lesión
ERCT o a un ingreso hospitalario asociado a ERC durante los renal son contradictorios, varios estudios apoyan la idea de que la
16 años del seguimiento672. Varios tratamientos farmacológicos dislipidemia puede favorecer el daño renal. Se ha demostrado que
pueden mejorar la hiperactividad simpática en los pacientes con la alimentación con colesterol exacerba la glomeruloesclerosis
ERC. El tratamiento de 3 semanas con moxonidina a 15 pacientes en ratas sometidas a nefrectomía unilateral, en conejos predia
normotensos con diabetes de tipo 1 reducía significativamente béticos, en ratas con nefropatía PAN y en el riñón no pinzado de
la excreción de albúmina sin afectar a la presión arterial 673. ratas con dos riñones e hipertensión por el pinzamiento de un
riñón. Cuando la hipertensión y la dislipidemia se superponen se valores de colesterol total o del colesterol LDL y el riesgo de
observa un efecto sinérgico que acelera de manera espectacular el ERCT o una reducción del 50% de la TFG estimada (TFGe) 701.
deterioro de la función renal680,681. En el modelo de nefrectomía La interpretación de estos datos se complica por el hecho de
de 5/6 partes, el daño renal progresivo se asociaba a la acumu que, en los pacientes con insuficiencia renal, las dislipidemias
lación de lípidos en el tejido renal, así como a una regulación al no aparecen de manera aislada y se asocian a otros factores que
alza de vías implicadas en la reabsorción tubular de lípidos unidos también influyen sobre la progresión de la enfermedad renal,
a proteínas, y a una regulación a la baja de vías implicadas en el como la hipertensión, la hiperglucemia y la proteinuria. Se ha
catabolismo de los lípidos682. observado que las cifras séricas de colesterol y de triglicéridos
El papel de los lípidos en el inicio y la progresión de la enfer guardan relación con la presión arterial y con los valores cir
medad renal en los seres humanos aún no está del todo claro. En culantes de Ang II en pacientes con diabetes de tipo 1 y 2 con
las autopsias se ha observado una correlación significativa entre enfermedad renal, y que aumenta al incrementar la proteinuria
la presencia de ateroesclerosis sistémica y el porcentaje de glomé en los pacientes con síndrome nefrótico688.
rulos escleróticos en individuos normales, impulsando la especu Aún no se han aclarado por completo los posibles mecanis
lación de que el desarrollo de la glomeruloesclerosis puede ser mos mediante los cuales la hiperlipidemia puede contribuir a
análogo al de la ateroesclerosis683. En un estudio diseñado para la lesión renal. La alimentación con colesterol se ha asociado
identificar las correlaciones clínicas de la ERCT hipertensiva se a un incremento en el contenido de lípidos mesangiales678, de
confirmó una asociación sólida entre la ateroesclerosis y la ERCT macrófagos glomerulares y del TGF-β, así como de los valores
hipertensiva en pacientes de raza blanca de edad avanzada684. de ARNm de la fibronectina702,703. Además, la reducción de los
Además, en varios estudios a gran escala se ha observado que la macrófagos glomerulares mediante una irradiación con rayos X
dislipidemia es un factor de riesgo para el desarrollo posterior de la totalidad del cuerpo en el contexto de un síndrome
de ERC en individuos aparentemente sanos543,685,686. Las variantes nefrótico disminuía de forma significativa la albuminuria sin
comunes de hipercolesterolemia primaria no se asocian a una afectar a los valores séricos de lípidos, indicando que los macró
mayor incidencia de enfermedad renal en la población general, fagos desempeñan un papel crucial en la lesión glomerular
pero se ha descrito una asociación entre la lesión renal y trastor hiperlipidémica703. Las células mesangiales expresan recepto
nos hereditarios raros del metabolismo de las lipoproteínas687,688. res para las LDL y la captación está estimulada por péptidos
La lesión renal mediada fundamentalmente por lípidos es vasoconstrictores y mitógenos, como la ET-1 y el PDGF478. El
rara entre los pacientes con ERC, mientras que la enfermedad metabolismo de las LDL por las células mesangiales conduce
renal crónica suele acompañarse con frecuencia de elevaciones a un incremento de la síntesis de fibronectina y de MCP-1, lo
en las concentraciones séricas de lípidos, debido a la pérdida cual podría contribuir a la expansión de la matriz mesangial y
urinaria de albúmina y de activadores de la lipoproteína lipasa, al reclutamiento de macrófagos/monocitos circulantes hacia
al aclaramiento defectuoso de los triglicéridos, a la modificación el glomérulo479. Además, las lipoproteínas ricas en triglicéridos
de las LDL por productos finales de la glucación avanzada, por (lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL] y lipoproteínas
la reducción de la presión oncótica plasmática, por los efectos de densidad intermedia) inducen la proliferación de las c élulas me
adversos de la medicación y por enfermedades sistémicas subya sangiales y la elaboración de IL-6, PDGF y TGF-β in vitro704. Las
centes689,690. En una cohorte de pacientes adultos con ERC, las células mesangiales, los macrófagos y las células tubulares renales
anomalías más frecuentes de los lípidos observadas eran la hiper tienen la capacidad de oxidar a las LDL mediante la formación
trigliceridemia, cifras bajas de HDL y un aumento de las concentra de ROS, un paso que puede ser inhibido mediante antioxidantes
ciones de apolipoproteínas691. Además, en un estudio de 631 biop y HDL467,705,706. Las LDL oxidadas pueden inducir una prolife
sias renales de rutina se detectaron depósitos de lípidos en ración de células mesangiales dependiente de la dosis o una
glomérulos no escleróticos en el 8,4% de los riñones, y la tinción muerte de la célula mesangial, así como la producción de TNF-α,
para la apolipoproteína B era positiva en aproximadamente el eicosanoides, quimiotaxinas de monocitos y vasoconstricción
25% de las biopsias, lo que sugiere que el depósito de lípidos no glomerular. Estas vías, junto con los radicales libres generados
es infrecuente en diversas enfermedades renales475. Varios estu durante la oxidación de las LDL, pueden contribuir cada uno a
dios epidemiológicos han detectado una asociación sólida entre la inflamación y la lesión renal704,705. La hiperlipidemia también
la progresión de la ERC y la dislipidemia. En el estudio MDRD se se asocia a una elevación de la PGC, suscitando la posibilidad de
comprobó que los valores séricos bajos de HDL constituían un una vía adicional hacia la glomeruloesclerosis a través de la lesión
factor pronóstico independiente de un declive más rápido de la hemodinámica678. La elevación de la PGC parece estar mediada
TFG692. También se ha observado una fuerte correlación entre en parte por el incremento de la resistencia vascular renal que
la elevación de los valores de colesterol total, de colesterol LDL ocurre en el contexto de un incremento de la viscosidad del
y de apolipoproteína B con el declive de la TFG en los pacientes plasma. Se ha observado que los valores circulantes de Ang II
con ERC693. La hipercolesterolemia constituía un factor pronós guardan relación en los pacientes con diabetes con los valores
tico de pérdida de función renal en pacientes con diabetes de séricos de colesterol707, y se ha demostrado que las LDL oxidadas
tipo 1 y 2694,695. En los pacientes sin diabetes, la ERC avanzaba y la lipoproteína A estimulan la producción de renina desde las
más rápidamente entre los que presentaban hipercolesterolemia células yuxtaglomerulares in vitro706. Asimismo, se ha observado
e hipertrigliceridemia, independientemente del control de la que las LDL oxidadas reducen la síntesis de NO por las células
presión arterial696. En los pacientes con nefropatía IgA, la hiper endoteliales706, suscitando la posibilidad de que determinadas
trigliceridemia era un factor pronóstico independiente de la pro alteraciones en la actividad del SRAA y el metabolismo del NO
gresión697. Sin embargo, no todos los estudios confirman estos pudieran contribuir también al incremento de la PGC observado
hallazgos. En el MRFIT, las dislipidemias no se asociaban a un en la hiperlipidemia.
declive de la función renal698. Después de 10 años de seguimiento Si la hiperlipidemia exacerbase la lesión renal, las intervencio
en el estudio MDRD, las determinaciones de la dislipidemia no nes diseñadas para reducir los valores séricos de lípidos deberían
pronosticaban incidentes cardiovasculares o ERCT699. En un aminorar la progresión de la enfermedad. El tratamiento con un
análisis retrospectivo de pacientes con síndrome nefrótico, la inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)
hipercolesterolemia en el momento del diagnóstico no constituía reductasa (estatina) o con ácido clofíbrico en la rata Zucker
un factor pronóstico de progresión de la enfermedad renal700. obesa (una raza con hiperlipidemia endógena y glomeruloes
En el estudio CRIC no se observó ninguna asociación entre los clerosis espontánea) y en ratas sometidas a una nefrectomía de
5/6 partes (que desarrollan hiperlipidemia secundaria a insufi de un subgrupo relativamente pequeño, del cual se disponían de
ciencia renal) disminuía los valores séricos de lípidos, reducía los criterios de valoración finales renales, se observó que el
la albuminuria y la síntesis de ADN de la célula mesangial, y tratamiento con una estatina se asociaba a una reducción de
atenuaba la glomeruloesclerosis, a pesar de la falta de efecto la proteinuria, pero sin mejoría en el aclaramiento de la crea
sobre la presión arterial sistémica o la P GC10,708. De hecho, el tinina718. Aunque estos efectos renoprotectores se asociaban a
tratamiento con estatinas lograba una reducción adicional de una disminución del colesterol, es posible que también puedan
la proteinuria, la regresión de la glomeruloesclerosis, la nor deberse a efectos pleiotrópicos directos de los inhibidores de la
malización del número de podocitos y la anulación de la lesión HMG-CoA reductasa. Esta idea cuenta además con el apoyo de
tubulointersticial cuando se añadía a un tratamiento combinado que la reducción de los lípidos mediante la administración de
de IECA y ARA709. En las ratas en la fase nefrótica de la nefropatía fibratos no se asociaba a preservación de la función renal719,720,
PAN, el tratamiento con estatinas reducía la albuminuria y los aunque un estudio si demostraba una reducción de la progresión
valores séricos de colesterol, disminuía la expresión del ARNm a la microalbuminuria entre los pacientes con diabetes de tipo 2
de la MCP-1, aparte de lograr una reducción del 77% en la que eran tratados con fenofibrato 721. El Study of Heart and
acumulación de macrófagos glomerulares710. Por lo tanto, las Renal Protection (SHARP) investigó los efectos cardiovasculares
estatinas pueden ejercer efectos beneficiosos sobre la progresión y renoprotectores de la reducción de lípidos con simvastatina y
de la enfermedad renal, no solo disminuyendo los valores séricos ezetimiba en 9.438 individuos con ERC y ERCT. Mientras que el
de lípidos, sino también inhibiendo la proliferación de células grupo con tratamiento mostraba una reducción media de 43 mg/dl
mesangiales y los mecanismos para el reclutamiento de macró en el colesterol LDL y una reducción del 17% en la incidencia
fagos debido a una disminución de la expresión de factores de fenómenos ateroescleróticos importantes, no se observaron
quimiotácticos y de moléculas de adhesión celular711. Las ratas efectos significativos sobre la incidencia de criterios de valoración
alimentadas con colesterol con nefropatía PAN tratadas con los final renales de ERCT (riesgo relativo [RR], 0,97; IC del 95%,
antioxidantes probucol o vitamina E mostraban reducciones sig 0,89 a 1,05) y de ERCT o duplicación de la creatinina (RR, 0,93;
nificativas de la proteinuria y la glomeruloesclerosis, comparadas IC del 95%, 0,86 a 1,01)722. Sin embargo, hay que señalar que los
con los controles no tratados712. Además, las VLDL y las LDL individuos con ERC tenían una enfermedad relativamente avan
plasmáticas de los animales tratados eran menos susceptibles a zada (media de TFGe 27 ± 13 ml/min/1,73 m2), y por tanto, estas
la oxidación in vitro, y se evidenciaba una menor peroxidación observaciones no descartan la posibilidad de que la reducción de
lipídica renal, lo cual implica que la peroxidación de los lípidos los lípidos pueda tener efectos renoprotectores en la ERC menos
desempeña un papel importante en la lesión renal asociada a avanzada. Sin embargo, en un metaanálisis de 38 estudios con
la hiperlipidemia. El tratamiento con niacina después de una 37.274 participantes con ERC se comprobó que el tratamiento
nefrectomía de 5/6 partes disminuía la presión arterial, la pro con una estatina se asociaba a una reducción de la mortalidad y
teinuria, la acumulación de lípidos en el tejido renal y atenuaba de incidentes cardiovasculares, pero sin un efecto claro sobre la
la lesión tubulointersticial, lo que indicaba que la reducción de progresión de la ERC723.
lípidos mediante estrategias diferentes a la administración de es
tatinas también puede ser renoprotectora713. METABOLISMO DEL CALCIO Y EL FOSFATO
La reducción de los valores séricos de lípidos por medios
dietéticos o farmacológicos se ha asociado también en algunos Al igual que sucede con muchas de las adaptaciones que ocurren
estudios clínicos a una reducción de la proteinuria y a ritmos de después de una pérdida de nefronas, están acumulándose pruebas
declive más lentos de la función renal, pero otros estudios no han de que las alteraciones en el metabolismo del calcio y el fosfato
podido demostrar efectos beneficiosos significativos con el trata también pueden contribuir a la progresión del daño renal. Un
miento hipolipidemiante sobre la proteinuria o el declive de la análisis retrospectivo de 15 pacientes con ERC no progresiva (TFG
función renal, a pesar de haber logrado reducciones terapéuticas de 27 a 70 ml/min, con un seguimiento durante 17 años) reveló
adecuadas de los valores séricos de lípidos. En un metaanálisis de que el único rasgo común en todos era un aumento de la capaci
13 estudios a pequeña escala con enfermedad renal diabética y dad para excretar fosfato cuando se comparaban con pacientes
no diabética se comprobó que la terapia hipolipidemiante redu con una TFG parecida pero con enfermedad renal progresiva724.
cía significativamente el ritmo de declive de la TFG (reducción En todos los que no progresaban, las concentraciones séricas de
media de 1,9 ml/min/año)714. Varios análisis secundarios de calcio y de fosfato se mantenían dentro de los límites normales
datos de ensayos clínicos sugieren que la terapia hipolipidemiante sin la utilización de captadores de fosfato, suplementos de calcio o
puede ralentizar la progresión de la ERC en los seres humanos, vitamina D. No está claro cuáles son los factores más importantes,
pero estos datos deben interpretarse con precaución. Los análisis pero los indicios sugieren que la hiperfosfatemia, el depósito renal
secundarios de datos de un ensayo aleatorizado del tratamiento de calcio, el hiperparatiroidismo y el déficit de vitamina D activada
con pravastatina a pacientes con un antecedente de infarto de pueden desempeñar algún papel. El FGF-23 se ha identificado
miocardio demostraron que la pravastatina ralentizaba el ritmo como un mediador clave del metabolismo mineral óseo y de la
de declive de la TFG en aquellos con una TFGe menor de 40 ml/ vitamina D en la ERC y puede surgir como el factor dominante.
min/1,73 m2, un efecto que también era más notorio en aquellos
con proteinuria715. Igualmente, los pacientes con enfermedad HIPERFOSFATEMIA
cardiovascular o diabetes previa asignados al azar para recibir Las ratas sometidas a nefrectomía unilateral que reciben una dieta
tratamiento con simvastatina en el Heart Protection Study mos rica en fosfatos (1%) desarrollaban un depósito renal de calcio
traban un incremento menor en el valor sérico de creatinina y fosfato, así como una lesión tubulointersticial en las 5 semanas
que aquellos que recibían placebo716. En un estudio abierto con posteriores a la nefrectomía192. Se observaron cambios similares
trolado con placebo, el tratamiento con atorvastatina en pacientes en una proporción de ratas intactas alimentadas con fosfato al 2%.
con ERC, proteinuria e hipercolesterolemia se asociaba a pre Por lo tanto, parece que el exceso de fosfato ejerce cierta nefro
servación del aclaramiento de creatinina, mientras que aquellos toxicidad intrínseca que se ve potenciada en el contexto de una
que recibieron placebo mostraban un declive significativo717. En disminución en el número de nefronas. La dieta rica en fosfato
un metaanálisis de estudios en los que los pacientes con ERC también se ha asociado al desarrollo de hiperplasia paratiroidea
antes de la diálisis eran asignados aleatoriamente para recibir y de hiperparatiroidismo en ratas con residuo renal 725. Por el
tratamiento con una vastatina, el análisis de los datos procedentes contrario, la restricción dietética de fosfato o el tratamiento con
captadores de fosfato por vía oral, tanto a animales como a seres de 5/6 partes alimentadas con una dieta hiperproteica740. En el
humanos con insuficiencia renal, se ha asociado a reducciones otro, un tratamiento con un calcimimético y paratiroidectomía
en la proteinuria y la glomeruloesclerosis y a la atenuación de la después de una nefrectomía de 5/6 partes anulaba la FTI y la
progresión de la enfermedad, así como a la prevención del hiper glomeruloesclerosis741. La interpretación de estos datos se com
paratiroidismo726–729. Un mecanismo adicional a través del cual la plica, no obstante, por el hecho de que en el último estudio
hiperfosfatemia puede contribuir al daño renal viene sugerido ambas intervenciones disminuían también la presión arterial.
por la observación de que una dieta rica en fosfato aumentaba la
expresión renal de la ECA después de una nefrectomía de 5/6 par DÉFICIT DE VITAMINA D ACTIVADA
tes, mientras que el tratamiento con un captador de fosfato la Quizás no resulte sorprendente que la vitamina D, normalmente
disminuía730. Sin embargo, la restricción dietética de fosfato 1-hidroxilada en el riñón, y por lo tanto reducida en la ERC,
supone casi inevitablemente una restricción dietética de proteínas. ejerce varios efectos potencialmente beneficiosos sobre el riñón.
Por lo tanto, no está claro si el beneficio se debe directamente a la Varios experimentos han mencionado una atenuación del daño
restricción de la ingesta de fosfato o indirectamente a la restricción renal en ratas tratadas con 1,25(OH)2D3 o un análogo de la
de proteínas. En un estudio en seres humanos se ha mencionado vitamina D después de una nefrectomía de 5/6 partes742–744.
una renoprotección adicional cuando se sumaba la restricción de Es interesante que en otro estudio se comprobase que el tra
fosfato a la restricción de proteínas731. tamiento con 1,25(OH)2D3 también preservaba el número, el
volumen y la estructura de los podocitos después de una nefrec
DEPÓSITO RENAL DE CALCIO tomía de 5/6 partes269. En otros modelos experimentales se ha
Los depósitos de calcio y fosfato constituyen un hallazgo histológi demostrado que la vitamina D, o sus análogos, anulan la infla
co frecuente en las biopsias de riñones terminales, independien mación intersticial favoreciendo el secuestro de la señalización
temente de la causa subyacente de la insuficiencia renal200,732. Los del NF-kB745, inhiben la hipertrofia renal después de una nefrec
valores de calcio en los riñones terminales son aproximadamente tomía unilateral746, reducen la expresión de la renina 729,747 y
nueve veces mayores que los valores en los riñones de control732. del TGF-β744 y restablecen la estructura de la barrera de la fil
Desde un punto de vista histológico, los depósitos se observaban tración glomerular, así como la expresión de la proteína del
en las células tubulares corticales, en las membranas basales y diafragma de hendidura747. Varios estudios a pequeña escala han
en el intersticio732,733. Además, se ha comprobado que la grave mencionado reducciones en la proteinuria en pacientes con ERC
dad de la calcificación del parénquima renal guarda relación diabética748 y no diabética749,750 asignados aleatoriamente para
con el grado de disfunción renal, implicando a los depósitos de recibir tratamiento con el análogo de la vitamina D paricalcitol,
calcio y fosfato en la progresión de la enfermedad726,734. Con el pero se necesitan estudios a mayor escala y a más largo plazo
fin de determinar si los depósitos de calcio observados en los para seguir evaluando los efectos renoprotectores potenciales
riñones terminales preceden o aparecen después de la fibrosis de la reposición con vitamina D.
del parénquima renal, los investigadores mantuvieron a ratas
con una reducción de la masa renal con una dieta rica en fos FACTOR 23 DEL CRECIMIENTO DE LOS FIBROBLASTOS
fato, asegurándose de este modo un producto de calcio y fosfato El FGF-23 se ha señalado como un regulador clave de los cambios
alto. Se trató a un subgrupo con 3-fosfocitrato, un inhibidor del minerales óseos y de la vitamina D observados en la ERC y puede
depósito de calcio y fosfato734. El tratamiento con 3-fosfocitrato actuar como mediador en algunas de las consecuencias cardiovas
logró una reducción significativa de la lesión renal comparado culares adversas, aparte de contribuir en la progresión de la ERC.
con los controles, lo que indicaba que el depósito de calcio y fos Es producido por los osteoblastos y los osteocitos, y sus valores
fato dentro de los riñones ocurre durante la evolución de la lesión aumentan precozmente en el transcurso de la ERC. El FGF-23
renal y puede exacerbar la pérdida de nefronas. Los depósitos es estimulado fundamentalmente por la 1,25(OH)2D3 y por la
de calcio en el parénquima renal se asocian a indicios ultraes ingesta de fosfato751. Sus acciones principales son reducir la reab
tructurales de desorganización mitocondrial y de acumulación de sorción de fosfato en el túbulo proximal mediante una regulación
calcio733 y por lo tanto contribuyen a la lesión renal mediante el a la baja de los cotransportadores de sodio y fosfato, y reducir los
desacoplamiento de la respiración mitocondrial y la generación valores de 1,25(OH)2D3 inhibiendo a la 25(OH)D3 1α-hidroxilasa
de ROS735. Los depósitos de calcio mitocondriales disminuían con renal, además de estimular a la 25(OH)D3 24-hidroxilasa catabó
una restricción proteica dietética o mediante la administración de lica751. Así pues, la disminución de la excreción de fosfato en las
un antagonista del canal del calcio733,735. Otros papeles potenciales fases iniciales de la ERC estimula la producción de FGF-23, lo
del calcio celular en la progresión de la enfermedad renal son los cual aumenta la excreción de fosfato para prevenir la aparición
efectos sobre el tono del músculo liso vascular, la contractilidad de hiperfosfatemia hasta los estadios finales de la ERC. Esta res
de la célula mesangial, el crecimiento y la proliferación celular, puesta se logra a expensas de valores de 1,25(OH)2D3 bajos, lo
la síntesis de MEC y la modulación de la célula inmunitaria736. que facilita a su vez el desarrollo de hiperparatiroidismo secunda
rio198,752. Aparte del papel del FGF-23 en el metabolismo mineral

HIPERPARATIROIDISMO óseo, varios estudios longitudinales lo han identificado como
Los podocitos expresan un transcrito singular del receptor de un factor de riesgo independiente de mortalidad en pacientes
la PTH, y se ha demostrado que la PTH ejerce varios efectos que van a someterse a hemodiálisis753,754 y es un factor de riesgo
sobre el riñón, como disminución de la TFGUN (sin cambios independiente para la progresión de la ERC en los pacientes
en el QA, la PGC o el ∆P), disminuyendo el Kf y estimulando la con diabetes755, así como en aquellos sin diabetes756, incluyendo
producción de renina729. Además, el incremento de los valores a los afroamericanos757. Aún está por dilucidar si el FGF-23 con
de PTH puede exacerbar el daño renal mediante efectos sobre tribuye directamente a la progresión de la ERC o si simplemen
la presión arterial737, la intolerancia a la glucosa y el metabolismo te es un marcador de riesgo. De hecho, la sobreexpresión del
de los lípidos738,739. Dos estudios experimentales han aportado FGF-23 mutante en el modelo de glomerulonefritis Thy-1 produ
pruebas de que la PTH puede contribuir a la progresión de cía una disminución de los valores séricos de fosfato y mejoraba
la ERC. En el primero se demostró que la paratiroidectomía la glomeruloesclerosis758. Entre los mecanismos posibles por los
mejoraba la supervivencia, reducía el incremento de la masa que el FGF-23 puede contribuir a la progresión de la ERC están el
renal, el contenido de calcio renal y atenuaba el aumento del agravamiento del déficit de 1,25(OH)2D3 y el hiperparatiroidismo
valor de creatinina observado en ratas sometidas a nefrectomía secundario (fig. 52.13; v. apartados previos).
hiperfiltración glomerular en pacientes con hemoglobinopatías

congénitas, la cual da lugar a la larga a proteinuria, hipertensión
y ERCT764,765. Además, la disminución del valor de hemoglobina
constituía un factor pronóstico independiente de aumento del
riesgo para desarrollar ERCT en pacientes con nefropatía dia
bética en el estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with the
Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL)766. Varios estudios
longitudinales de pacientes con otros tipos de ERC han señalado
a un valor de hemoglobina más bajo como un factor de riesgo
para la progresión767,768. Una confirmación adicional de que la
anemia ejerce un efecto adverso sobre la progresión de la ERC
procede de dos estudios aleatorizados a pequeña escala en los
cuales se ha mencionado un beneficio renoprotector mediante
la corrección de la anemia con eritropoyetina. En los pacientes
sin diabetes y con un valor sérico de creatinina de 2 a 6 mg/dl, el
tratamiento precoz (iniciado cuando el valor de hemoglobina es
Figura 52.13 Esquema para explicar las posibles interacciones entre <11,6 g/dl) con eritropoyetina alfa se asociaba a una reducción
el fosfato, la vitamina D (1,25[OH]2D), el factor 23 de crecimiento del del 60% en el riesgo de duplicación del valor sérico de creatini
fibroblasto (FGF-23) y la parathormona (PTH) en la regulación del fos na, de ERCT, o de muerte comparado con un tratamiento más
fato y el calcio sérico tras la pérdida de nefronas. (Reproducido con tardío (iniciado con un valor de hemoglobina <9,0 g/d)769, y en
autorización de Gutierrez OM. Fibroblast growth factor 23 and disordered pacientes con un valor sérico de creatinina de 2 a 4 mg/dl y un
vitamin D metabolism in chronic kidney disease: updating the “trade-off” hematocrito menor del 30%, el tratamiento con eritropoyetina se
hypothesis. Clin J Am Soc Nephrol 5:1710-1716, 2010.) asociaba a una mejoría significativa de la supervivencia renal770.
Por otra parte, otros dos estudios que tenían efecto sobre la
masa del ventrículo izquierdo como criterios de valoración final
ANEMIA
fundamental771,772, así como el Trial to Reduce Cardiovascular
La anemia es una consecuencia frecuente de la ERC, pero tam Events with Aranesp Therapy (TREAT)773, no observaron efectos
bién puede influir en su progresión. Tanto la anemia aguda sobre el ritmo de declive de la TFG fijando como dianas valores
como la crónica se asocian a incrementos reversibles de la resis altos o bajos de la hemoglobina, y en el estudio Cardiovascular
tencia vascular renal y a una fracción de filtración normal o Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta
disminuida en animales y en seres humanos. Por el contrario, (CREATE), la asignación al azar a una diana de hemoglobina
un incremento en el hematocrito se asocia a una elevación de la más alta (13 a 15 mg/dl) se asociaba a un tiempo más breve hasta
fracción de filtración. Así pues, el hematocrito puede influir en el inicio de la diálisis que cuando la diana se fijaba a un valor
la hemodinámica renal y afectar por tanto al ritmo de progresión más bajo (10,5 a 11,5 mg/dl)774.
de la ERC. Los efectos de la anemia sobre la hemodinámica Se desconocen los motivos para la contradicción aparente entre
glomerular se han estudiado en ratas sometidas a una nefrec los efectos hemodinámicos beneficiosos de la anemia en modelos
tomía de 5/6 partes, hipertensión DOCA-sal y diabetes 759–761. experimentales y la identificación de la anemia como factor de
Independientemente del modelo, la anemia se asociaba a una riesgo para la progresión de la ERC en estudios clínicos. Es posible
mejoría significativa de la glomeruloesclerosis y a una reducción que el beneficio de los efectos hemodinámicos se vea superado
de la PGC. La disminución de la PGC se debía predominantemente por otros factores, como el incremento de la hipoxia renal y de
a disminuciones en la resistencia arteriolar eferente en ratas con la formación de ROS, que pueden contribuir a la progresión del
ablación renal, a una disminución de la PAS en las ratas DOCA-sal daño renal775. No obstante, varios estudios indican que la norma
y a un aumento de la resistencia arteriolar aferente en las ratas lización del valor de hemoglobina en la ERC puede asociarse a
diabéticas. Igualmente, en la rata Munich-Wistar-Frömter/Ztm, varios efectos adversos graves, como un mayor riesgo de ictus773 y
la cual desarrolla glomeruloesclerosis espontánea con la edad, la de muerte776. Los aspectos relacionados con el tratamiento de la
anemia inducida por un déficit de hierro en la dieta se asociaba a anemia en la ERC se comentan con más detalle en el capítulo 57.
una presión arterial más baja, a una disminución de la excreción
urinaria de proteínas y a una glomeruloesclerosis más extensa TABAQUISMO
comparada con los controles alimentados con una dieta con un
contenido normal de hierro762. Por el contrario, la prevención de El tabaco produce una activación aguda del sistema nervioso
la anemia mediante la administración de eritropoyetina a ratas simpático que desencadena la aparición de taquicardia y un
con residuos renales para mantener un hematocrito normal daba aumento de la PAS de hasta 21 mmHg777. Varios lechos vas
lugar a un aumento de la presión arterial sistémica y glomerular, culares desarrollan vasoconstricción, incluyendo el renal. La
así como a un incremento notable de la glomeruloesclerosis759. exposición aguda al humo de cigarrillos en voluntarios sanos no
En otro estudio aparentemente contradictorio, el tratamiento fumadores provocaba un incremento del 11% de la resistencia
con epoetina delta después de una nefrectomía de 5/6 partes vasculorrenal, junto con una reducción del 15% de la TFG y un
se asociaba a ritmos de declive más lentos de la función renal, a descenso del 18% en la fracción de filtración. Parece que estos
una disminución de la fibrosis renal y a una menor acumulación efectos están mediados, al menos en parte, por la nicotina, ya
de macrófagos intersticiales. Es interesante señalar que estos que se observaban respuestas similares después de mascar chicles
efectos se observaron a dosis subhemopoyéticas, apuntando a de nicotina778. Los efectos hemodinámicos renales del tabaco
la posibilidad de que fueran secundarios a acciones directas pueden antagonizarse mediante un tratamiento previo con un
de la epoetina, más que a la corrección de la anemia763. betabloqueante, lo que indica que también está implicada la
A pesar de los efectos hemodinámicos aparentemente favora estimulación adrenérgica β779. Los efectos del consumo crónico
bles de la anemia en los modelos experimentales de ERC, los de tabaco sobre el riñón normal están menos definidos. En los fu
estudios en seres humanos sugieren que la anemia puede acelerar madores crónicos está disminuido el FPR, pero no la TFG, y los
de hecho la progresión de la ERC. La anemia crónica se asocia a valores plasmáticos de ET están elevados. En un estudio de pobla
ción, el tabaquismo crónico se asociaba a un incremento peque de nicotina a ratas Thy-1 aumentaba la acumulación de células
ño del aclaramiento de creatinina, lo que implicaba que puede mesangiales y la nicotina in vitro aumentaba la expresión de la
provocar hiperfiltración glomerular780. El hecho de que dichas COX-2 y la proliferación de la célula mesangial804. Igualmen
anomalías funcionales puedan dar lugar a cambios estructurales te, en un modelo de ratón de nefropatía diabética, la nicotina
viene sugerida por la anormalidad de la vasculatura intrarrenal aumentaba la proteinuria, la hipertrofia glomerular y el área
en los fumadores781,782. Además, en estudios epidemiológicos se mesangial. La NADPH-oxidasa 4, la nitrotirosina y el Akt también
ha comprobado que el tabaco es un factor pronóstico importante estaban aumentados. Se comprobó que la nicotina in vitro y cifras
de albuminuria en la población general780,783. En un estudio, un altas de glucosa tenían efectos aditivos sobre la estimulación de
tabaquismo intenso (>20 cigarrillos al día) se asociaba a un ries la generación de ROS y la fosforilación del Akt en las células
go relativo de albuminuria de 1,92783. Además, en otros estudios mesangiales805. La administración de nicotina a ratas después
epidemiológicos, el tabaquismo se ha señalado como un factor de una nefrectomía de 5/6 partes se asociaba a un incremento
de riesgo significativo para ERC543,784,785 y para el desarrollo de pequeño en la presión arterial, así como de la proteinuria (pero
ERCT542. Por otra parte, el consumo de tabaco se relacionaba no de la albuminuria). La puntuación de la lesión glomerular
con un aumento del riesgo para el desarrollo de hiperfiltración a las 12 semanas se intensificaba con la nicotina, asociada a un
glomerular (TFGe ≥117 ml/min/1,73 m2; OR, 1,32 frente a aumento de la expresión de fibronectina, de NADPH-oxidasa y
los no fumadores) y de proteinuria (OR, 1,51 frente a los no de TGF-β806. Los efectos hemodinámicos del tabaquismo eran
fumadores) en un estudio longitudinal de 10.118 trabajadores variables en los pacientes con ERC, de manera que el consumo de
japoneses de mediada edad786. Otros dos estudios longitudinales tabaco se asociaba a un incremento constante del CAC urinario778.
de Japón confirmaron que el tabaquismo estaba asociado a un El análisis de la orina de fumadores y no fumadores ha revelado
aumento del riesgo para el desarrollo de proteinuria, pero con excreciones significativamente más altas de productos derivados
una TFGe media mayor que en los no fumadores787,788. En uno del tromboxano y de la PGI2 en los fumadores807. Los autores
de los estudios, el consumo de tabaco se asociaba a un menor sugieren que el incremento de la síntesis de tromboxanos y de
riesgo de desarrollar ERC en estadio 3788. PGI2 puede tener relevancia anatomopatológica en la lesión vas
Aunque se necesitan más estudios para aclarar los efectos del cular, dados los efectos biológicos de estos compuestos sobre las
tabaquismo sobre los riñones sanos, cada vez hay más pruebas plaquetas y las células del músculo liso. Un papel importante para
acerca del papel del consumo de tabaco como un factor de riesgo la activación del sistema nervioso simpático vino sugerida por un
importante para la progresión de la enfermedad en una amplia estudio experimental en el que la denervación simpática anulaba
gama de tipos de ERC. Los primeros estudios publicados se cen la lesión renal inducida por la exposición al humo condensado de
traban en la nefropatía diabética. Entre los pacientes con diabetes los cigarrillos808. Cada vez hay más pruebas que respaldan la idea
de tipo 1, el tabaquismo constituía un factor de riesgo significativo de que el riñón es otro órgano que se ve afectado adversamente
para el desarrollo de microalbuminuria y nefropatía manifies por el tabaquismo y que el cese de su consumo puede contribuir
ta789,790. Asimismo, el consumo de tabaco se asociaba a una pro a ralentizar el ritmo de progresión de la ERC796,809.
gresión más rápida desde la microalbuminuria a una nefropatía
manifiesta791 y con casi el doble de ritmo de declive de la TFG LESIÓN RENAL AGUDA
que en los no fumadores792. Se han comprobado observaciones
similares en pacientes con diabetes de tipo 2793–795, y el cese del Cada vez hay más pruebas que señalan que la recuperación
consumo de tabaco se relacionaba con una menor progresión de una LRA se asocia a un riesgo sustancialmente mayor de
hasta la macroalbuminuria y un ritmo de declive más lento de ERC, y se ha propuesto que la LRA superpuesta a la ERC es un
la TFG que si se seguía fumando796. En varios estudios se han mecanismo previamente poco apreciado para la progresión
mencionado también asociaciones entre el tabaquismo y una de la ERC. Tras la publicación de varios estudios de cohortes
progresión acelerada de la ERC entre las variantes no diabéticas individuales, un metaanálisis de 13 estudios mencionaba un
de la ERC. En los hombres con ERPQAD o con nefropatía IgA se riesgo significativamente mayor de desarrollar ERC y ERCT en
observaba una asociación dependiente de la dosis entre el taba pacientes que habían sobrevivido a un episodio de LRA frente
quismo y la ERCT, con un cociente de posibilidades de 5,8 para a los participantes sin LRA (HR ajustada acumulada para ERC,
aquellos que fumaban más de 15 paquetes al año frente a los que 8,8; IC del 95%, 3,1 a 25,5) (HR acumulada para ERT, 3,1;
fumaban menos de 5 paquetes al año797. La media de tiempo hasta IC del 95%, 1,9 a 5,0)810. Los estudios en modelos de animales con
la ERCT se reducía casi a la mitad en los fumadores, comparados LRA han identificado al fracaso de la desdiferenciación de las
con los no fumadores, en pacientes con nefritis lúpica798. Entre células tubulares como uno de los mecanismos clave asociados
295 pacientes con una glomerulonefritis primaria, aquellos con un a la FTI progresiva después de una LRA. La regeneración de
valor sérico de creatinina por encima de 1,7 mg/dl tenían muchas los túbulos después de una necrosis tubular aguda se lograba
probabilidades de ser fumadores que aquellos con un valor de mediante la desdiferenciación de las células tubulares restantes,
creatinina normal799. Del mismo modo, entre 73 pacientes con seguida de proliferación para reemplazar a las células perdidas
enfermedad renal primaria, el ritmo de declive de la TFG era el y de rediferenciación. Cuando este proceso fracasa, las células
doble en los grandes fumadores que en los no fumadores800. El tubulares se detienen en el estado de desdiferenciación y siguen
tabaquismo era el factor pronóstico más sólido de un aumento produciendo citocinas proinflamatorias y profibróticas que
en el valor sérico de creatinina entre pacientes con hipertensión impulsan una fibrosis intersticial progresiva. La activación de
esencial grave801. En el estudio CRIC, la ausencia de consumo de los pericitos produce la diferenciación a miofibroblastos, que
tabaco se asociaba a una reducción del riesgo de progresión de la contribuyen a la fibrosis. La pérdida de pericitos contribuye a
ERC (HR, 0,68; IC del 95%, 0,55 a 0,84), de incidentes cardiovas la pérdida de la integridad endotelial y la rarefacción capilar
culares ateroescleróticos (HR, 0,55; IC del 95%, 0,40 a 0,75) y de que incrementa la hipoxia y la fibrosis tisular811. Aún no se han
la mortalidad (HR, 0,45; IC del 95%, 0,34 a 0,60)802. aclarado los factores concretos que provocan el daño renal
Los mecanismos mediante los cuales el tabaquismo puede dar progresivo después de una LRA. Se ha propuesto que un solo
lugar a lesión renal son objeto de una investigación en marcha, episodio de LRA cicatriza normalmente sin un daño renal
pero parece que son la activación del sistema nervioso simpático, progresivo, pero que los episodios repetidos de LRA, un solo
la hipertensión capilar glomerular, la lesión de la célula endote episodio de LRA muy grave, o una LRA superpuesta a una ERC
lial y la toxicidad tubular directa803. Además, la administración previa, pueden provocar estos mecanismos812. La interacción
Figura 52.14 Fracaso de la diferenciación tubular y pérdida de masa renal después de una lesión renal aguda (LRA) que conduce a las anomalías
hemodinámicas responsables de la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Diagrama esquemático que ilustra los efectos de la LRA
que conducen a la fibrosis tubulointersticial, la reducción de la masa renal que retrasa la recuperación de túbulos que se regeneran tras la LRA, y
la reducción adicional desproporcionada resultante de la masa renal que desencadena los mecanismos hemodinámicos de la progresión de
la enfermedad renal. (Reproducido con autorización de Venkatachalam MA, et al: Failed tubule recovery, AKI-CKD transition, and kidney disease
progression. J Am Soc Nephrol pii:ASN.2015010006. Epub Mar 25, 2015.)
entre la LRA y la progresión de la ERC se demostró en un

estudio de 39.805 pacientes con una TFGe menor de 45 ml/ TENDENCIAS FUTURAS
min/1,73 m2 antes del ingreso hospitalario. Los que sobrevivían
a un episodio de LRA que precisaba de diálisis presentaban un El desarrollo de inhibidores farmacológicos del SRAA proporcio
riesgo muy elevado de desarrollar ERCT en los 30 días siguien nó instrumentos poderosos e incisivos para explorar la hemodi
tes al alta hospitalaria (es decir, ausencia de recuperación de la námica renal y otras adaptaciones asociadas en el contexto de la
LRA) que guardaba relación con la TFGe previa al ingreso. Con lesión renal progresiva. Estas perspectivas han allanado el camino
una TFGe de 30-44 ml/min/1,73 m2, la incidencia de ERCT era para estudios clínicos que han proporcionado ahora pruebas
del 42%, y en caso de una TFGe de 15 a 29 ml/min/1,73 m2 claras para el uso de un tratamiento con un IECA y un ARA como
aumentaba hasta el 63%, mientras que la incidencia de ERT era pilar de las estrategias renoprotectoras. No obstante, estos estudios
solamente del 1,5% en aquellos que no presentaban una LRA han demostrado que, en el mejor de los casos, el ritmo de progre
que precisase de diálisis. En los pacientes que sobrevivían más sión de la ERC se reduce a la mitad. Los estudios en marcha sobre
de 30 días tras el alta hospitalaria sin ERCT, la incidencia de la biología celular y la clonación molecular, así como la genómica
ERCT y de muerte a los 6 meses era del 12,7% y del 19,7%, res y la proteómica, siguen arrojando perspectivas novedosas de los
pectivamente, frente al 1,7% y el 7,4% en el grupo comparador mecanismos de la lesión renal progresiva que prometen dirigir
con ERC pero sin LRA. Una vez ajustados los múltiples factores a los investigadores hacia dianas moleculares potenciales nuevas
de riesgo, la LRA se asociaba a un incremento del 30% en el para las intervenciones renoprotectoras. El desarrollo de medios
riesgo a largo plazo para muerte o ERCT (HR ajustado, 1,30; que inhiban específicamente a las dianas moleculares pueden
IC del 95%, 1,04 a 1,64)813. La interacción entre la LRA y la ERC aportar nuevas modalidades terapéuticas para pacientes con ERC
se ha explorado adicionalmente en ratas sometidas a isquemia y permitir que los médicos piensen en el objetivo final de lograr
renal 2 semanas después de una nefrectomía de 3/4 partes, a la remisión de la lesión renal progresiva en la mayoría de ellos, e
una nefrectomía unilateral o a una intervención artificial. incluso en la regresión del daño renal en algunos.
A pesar de tener una lesión aguda comparable, la isquemia tras
una nefrectomía de 3/4 partes se asociaba a una elevación La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
mantenida del valor sérico de creatinina y a más túbulos que
no se rediferenciaban por la mayor gravedad de la rarefacción BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA
capilar y la FTI. Además, las ratas que inicialmente estaban nor 7. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, et al: Hyperfiltration in rem
motensas tras la nefrectomía de 3/4 partes desarrollaban nant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation, J
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Adaptación A La Pérdida de Nefronas y Mecanismos de Progresión en La Enfermedad Renal Crónica

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52 Adaptación a la pérdida

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

ADAPTACIÓN ESTRUCTURAL Mecanismos de lesión inducida

eficaz se necesita una integración estrecha de las funciones

de la ERC, que supone la instauración de intervenciones más

ÓXIDO NÍTRICO UROTENSINA II

RA RE PGC QA Kf TFGUN FPR TFG

envejecidas mostraban una ganancia de peso renal de entre el

AUMENTO DE TAMAÑO GLOMERULAR

Se ha comprobado que la IL-10 y el TGF-β son mediadores RESPUESTAS DE LA CÉLULA TUBULAR

Como ya hemos señalado, la mayor parte del incremento de

puestas sumamente integradas desde cada segmento del túbulo.

bién la posibilidad de que los incrementos en la reabsorción del

y solutos en el túbulo proximal para no superar la capacidad de EXCRECIÓN DE SODIO Y REGULACIÓN

mos concretos que potencian la excreción de agua y solutos por una

resección de una masa renal. Aquellos que se sometieron a una

la expresión de la nefrina cuando los podocitos se ven expuestos

la terapia combinada no debería usarse en los grupos de pacien­ HIPERTENSIÓN ARTERIAL

una incidencia sustancialmente mayor de ERCT entre los hom­

individuos a padecer hipertensión y ERC. Esto se ha confirmado

rio198,752. Aparte del papel del FGF-23 en el metabolismo mineral

hiperfiltración glomerular en pacientes con hemoglobinopatías

entre la LRA y la progresión de la ERC se demostró en un

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la terapia combinada no debería usarse en los grupos de pacien HIPERTENSIÓN ARTERIAL

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