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Cicatrización de heridas: angiogénesis, linfangiogénesis y fibronectina

Cicatrización de heridas: angiogénesis,

linfangiogénesis y fibronectina
CELIA BORJA ALMARCHA, ROSA NOGUERA SALVÁ*
DEPARTAMENTO DE PATOLOGÍA – FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA – UNIVERSIDAD DE VALENCIA;
FUNDACIÓN INVESTIGACIÓN CLÍNICO DE VALENCIA – INCLIVA
*Autora para correspondencia: rnoguera@uv.es
Recibido: 12 de abril de 2016 – Aceptado: 18 de abril de 2016

Resumen
Los diferentes componentes de la matriz extracelular (MEC) han sido estudiados durante mucho tiempo, pero no ha sido hasta
las últimas décadas cuando se han empezado a elucidar sus diferentes implicaciones en el microambiente tisular para el
correcto funcionamiento de los órganos. Una de estas funciones tiene relación con la organización del sistema circulatorio
(tanto vascular como linfático). En la siguiente revisión, presentamos el papel decisivo que un componente de la MEC, la
fibronectina, tiene en el desarrollo y función de la angiogénesis y linfangiogénesis. Ambos son procesos clave en la curación
de heridas, y la fibronectina una de las glicoproteínas de la MEC fundamental para que se realicen correctamente. Mediante
la revisión de los estudios realizados sobre la ausencia de esta glicoproteína o sus ligandos, las integrinas, destacamos su
estrecha relación.
Palabras Clave: Cicatrización – Angiogénesis – Linfangiogénesis – Fibronectina – Integrina – Matriz Extracelular.

Abstract
Wound cicatrization: angiogenesis, lymphangiogenesis and fibronectin
The various components of the extracellular matrix (EMC) have been studied for decades, but only in recent years have we
begun to realize its importance in correct tissue organization and function. Although we have not yet fully elucidated all the
interactions involved in the ECM, there is no doubt it plays a principal role in the reorganization of the circulatory system (both
vascular and lymphatic). Angiogenesis and lymphangiogenesis are key to wound healing. Fibronectin, an EMC glycoprotein, is
essential to the correct development and function of these processes. Through a review of different studies carried out on the
absence of this glycoprotein or its ligands, the integrins, we highlight its close relationship with wound healing.
Keywords: Wound Healing – Angiogenesis – Lymphangiogenesis – Fibronectin – Integrin – Extracellular Matrix.

UNA CORRECTA ANGIOGÉNESIS ES BÁSICA vado de plaquetas y factor de crecimiento endotelial vascular
EN LA CURACIÓN DE LAS HERIDAS (TGF-Beta, PDGF y VEGF, respectivamente), muy importantes
en etapas posteriores2.
Inmediatamente después de la aparición de una herida en Posteriormente tiene lugar la fase de inflamación, en
la piel, diferentes mecanismos se ponen en marcha para su la que se movilizan neutrófilos y macrófagos para eliminar
correcta cicatrización. Estos mecanismos se pueden dividir posibles microorganismos que hayan podido penetrar en la
en tres fases, aunque éstas no siempre poseen unos límites herida3. Estas células posteriormente serán reemplazadas
claros1. Los primeros esfuerzos se centran en mantener la por monocitos4. Tras la formación del coágulo, los vasos se
homeostasis mediante la formación de una matriz extracelu- dilatan y aumentan su permeabilidad para favorecer el aporte
lar (MEC) provisional y la contracción de los vasos sanguíneos de nutrientes, factores de crecimiento y células. Este aumento
próximos a la herida, formándose un coágulo principalmente de la permeabilidad se debe básicamente a la histamina. Ade-
formado por fibrina, fibronectina, vitronectina, trobospondina, más, se produce la citólisis de las células epidérmicas, libe-
eritrocitos y plaquetas2. Las plaquetas colaboran activamente rando contenido al medio para actuar como PAMPs (patrones
en la activación de macrófagos mediante la liberación de cito- moleculares asociados a patógenos) activando así la inflama-
quinas2. Las plaquetas liberan diferentes proteínas, entre las ción local3. En la fase de proliferación, la acción más impor-
que se encuentran factores de crecimiento, como el factor de tante es restablecer la superficie de la herida, mediante la
crecimiento transformante beta 1, factor de crecimiento deri- formación de tejido de granulación y la propia angiogénesis.

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Los macrófagos presentes en la fase de inflamación estimu- está claro su papel en la angiogénesis, ya que hay autores que
lan la angiogénesis y la reconstrucción de la MEC mediante consideran que son inactivas hasta que se fragmentan debido
la liberación de diferentes factores. La falta de macrófagos a la acción de proteasas13, mientras que otros consideran que
funcionales se correlaciona con problemas en la formación tendrían una acción unidas a la MEC16.
de nueva epidermis, tejido granular y vascularización2. VEGF-A se une a diferentes receptores, entre los que se
En la última fase, se producen cambios en los compo- incluyen VEGF1, VEGFR2 y VEGFR3, siendo VEGFR2 el princi-
nentes formados en las anteriores fases, como la remodela- pal receptor en células endoteliales. Estos receptores forman
ción del colágeno tipo III a un colágeno de tipo I, mucho más parte de la superfamília de receptores tirosin-kinasas (RTK)17.
resistente al estiramiento5. Una de las fases más críticas e Durante el crecimiento de los vasos sanguíneos, las dife-
importantes de la cicatrización es la angiogénesis, proceso rentes células que los componen tienen funciones específicas.
que consiste en la migración, crecimiento y diferenciación de Los vasos sanguíneos recién formados están constituidos
células endoteliales6. Al contrario de la vasculogénesis, en principalmente por dos tipos celulares: células endoteliales
la que los vasos sanguíneos se forman de nuevo a partir de y células murales (también conocidas como pericitos, células
hemangioblastos derivados del mesodermo7, en la angiogé- musculares lisas vasculares (vSMCs) o células de Rouget18.
nesis los nuevos vasos vasculares se forman a partir de los Estos dos tipos de células están rodeados por una membrana
preexistentes. basal19. Recientemente se conoció la existencia de unas célu-
El constante transporte de oxígeno, dióxido de carbono y las endoteliales especiales localizadas en la parte más distal
metabolitos es fundamental, por lo tanto, la construcción de de los vasos sanguíneos, denominados “tip cells”. Se cree que
los vasos sanguíneos debe realizarse en cuanto antes. reaccionan por quimiostasis, creciendo de forma similar a los
En adultos, la angiogénesis está inducida principalmente conos axónicos20. Mientras que estas células dirigen el creci-
por una hipoxia en el tejido8 y/o una hipoglucemia9. Ante esta miento del vaso, las células posteriores formarán el lúmen
situación, el tejido isquémico produce factores angiogénicos del capilar20. La unión de VEGF-A con su receptor, VEGFR2,
para poder activar la prolongación de vasos cercanos. Entre produce la diferenciación, proliferación y ramificación de las
los numerosos factores angiogénicos producidos se encuen- células endoteliales21 mediante la activación de una com-
tra el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), del pleja cascada iniciada por Notch21. La unión de VEGF-A a su
que también se sabe que induce la linfangiogénesis. A pesar receptor se produciría en las “tip cells”, que se orientarían
de promover la angiogénesis, un exceso de oxígeno también siguiendo una concentración creciente de VEGF-A22. La pre-
controla la eliminación de vasos sanguíneos sobrantes, ya sencia de VEGF-A desencadenaría un aumento de la migra-
que inhibe la expresión de VEGF9. La correlación entre la can- ción, proliferación y supervivencia de las células endoteliales,
tidad de oxígeno en el tejido y la expresión de VEGF se hace además de una organización 3D tubular22. En cuanto a las
mediante HIF-1 (hipoxia-inducible factor-1). HIF-1 está for-
células murales, se cree que desempeñarían su función en
mado por un heterodímero compuesto por HIF-1α y HIF-1β.
las últimas etapas angiogénicas, sirviendo para estabilizar los
En condiciones adecuadas de oxígeno, la HIF-1α se ubiquitina
vasos acabados de formar23-26.
y degrada. En cambio, cuando disminuye la presión de oxí-
geno, HIF-1α se acumula y dimeriza con HIF-1β10, activando
diferentes genes, entre los que se encuentra VEGF11.
LA LINFANGIOGÉNESIS TAMBIÉN OCURRE
VEGF constituye una familia de factores de crecimiento DURANTE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS
capaces de estimular el crecimiento celular, proliferación y
diferenciación12. VEGF se utiliza para designar a diferentes Al igual que los vasos sanguíneos proliferan ante la cura-
proteínas (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y el factor de ción de la herida, los vasos linfáticos también tienen que rees-
crecimiento placentario) y entre estas, VEGF-A es el princi- tructurarse para garantizar el correcto funcionamiento vas-
pal factor en la regulación de la angiogénesis13. VEGF-A se cular ya que de ellos depende la presión tisular, el correcto
presenta en los tejidos humanos de diferentes isoformas funcionamiento del sistema inmunológico entre otros facto-
(VEGF121, VEGF165, VEGF189 y VEGF206), generadas por splicing res27.
alternativo de exones13. El mecanismo de actuación varía Los vasos linfáticos poseen una gran similitud con los
en las diferentes isoformas. Mientras que VEGF189 y VEGF206 vasos sanguíneos, llegando a no mostrar diferencias en 97’5%
(y la mayor parte de VEGF165) están unidas a la superficie de los genes analizados en un microarray de 12000 genes28.
celular o a la MEC, VEGF121 es difusible14. El hecho que esta A pesar de esta similitud genética, los dos vasos se dife-
isoforma sea difusible puede explicar cómo los vasos angio- rencian estructuralmente: la mayoría de los vasos linfáticos
génicos pueden llegar hasta el tejido isquémico. En el tejido no poseen una membrana basal continua ni pericitos29. Ade-
con una falta de oxígeno debido a una pobre vascularización más, VEGF-A no parece tener una gran importancia en la lin-
se sintetizaría VEGF121, el cual difundiría en el espacio extra- fangiogénesis, ya que el receptor principalmente encontrado
celular, uniéndose a las células endoteliales, que migrarían en el sistema linfático, VEGFR-3, no se une a VEGF-A, pero sí a
siguiendo un gradiente creciente de VEGF121 hasta el tejido VEGF-C y VEGF-D29. Mutaciones en VEGFR-3, incluso en hete-
isquémico13, 15. En cuanto a las moléculas más grandes, no rozigosis, producen un desarrollo anormal de los vasos linfá-

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ticos (linfedemas)30, mientras que la ausencia de VEGF-C tiene en el espacio, responder a variaciones de su microambiente e
como resultado la no formación de sistema linfático, ya que las incluso modificarlo42. La MEC está compuesta por una enorme
células endoteliales a partir de las cuales se deberían formar variedad de proteínas: colágenos, proteinglucanos (formados
los vasos linfáticos no presentan ramificación, produciendo la por una proteína central unida a glucosaminoglicanos), glu-
muerte prenatal por edemas31. VEGF-C inhibe la apoptosis de cosaminoglicanos libres (largas cadenas de heteropolisacári-
células linfáticas endoteliales que expresan VEGFR-3, mien- dos no ramificados) y glicoproteínas (proteínas con diferentes
tras que en células que no expresan este receptor, la cantidad dominios unidos a glúcidos, tanto simples como compuestos).
de VEGF-C necesaria para conseguir la inhibición de la apop- A parte de la facción proteica, también encontramos una gran
tosis es de 5 a 10 veces superior32. La migración necesaria cantidad de agua, sobretodo retenida por los glucosaminogli-
en las células endoteliales linfáticas también está mediada canos, iones y electrolitos. Los diferentes tipos de colágenos
por VEGFR-3 en respuesta tanto a VEGF-D y en ocasiones representan una gran parte de las proteínas totales. En los
también a VEGF-A32. VEGF-C se expresa durante el desarro- proteinglucanos destaca principalmente la presencia de agre-
llo embrionario fundamentalmente en las células mesen- cano, mientras que el dermatan sulfato y el ácido hialurónico
quimales cercanos a las venas a partir de las cuales se for- son los principales glucosaminoglicanos. Entre las glicopro-
marán los primeros vasos linfáticos, como son las regiones teínas destaca la fibronectina, tanto por su abundancia como
yugulares, axilares y perimetanefríticas, a parte del pulmón, por su capacidad a unirse a gran cantidad de elementos.
corazón e hígado33. VEGF-C puede estimular la angiogénesis Las glicoproteínas, proteínas con múltiples cadenas de
en cornea mediante su unión a VEGFR-2, indicando que este azúcares unidas, sirven de nexo de unión entre los diferentes
factor de crecimiento promovería la angiogénesis en determi- elementos de la MEC y las propias células. Las glicoproteínas
nadas ocasiones34. VEGFR-3 también está presente durante importantes de la MEC son fibronectina, laminina, vitronectina
la angiogénesis en tumores35 y en tejido granular asociado a o trombospondina, entre otras42. La unión entre las glicopro-
heridas36. Esta actuación de los diferentes factores de creci- teínas y la célula se lleva a cabo por proteínas de la superficie,
miento tanto en vasos sanguíneos como en vasos linfáticos es aunque las glicoproteínas también interactúan entre ellas y
una prueba del origen común de ambos sistemas. con otras proteínas de la MEC. Estos receptores de superfi-
Durante el 11.5 día embrionario, determinadas células cie son comúnmente las integrinas, aunque existen también
endoteliales venosas yugulares se vuelven competentes y otros elementos de la MEC que se unen a integrinas como
empiezan a expresar Prox-1 y está expresión se considera el distroglicanos43 y sindecanos44.
inicio de la linfangiogénesis, ya que estas células empiezan Una de las glicoproteína más abundante en los tejidos es
a ramificarse y separase de la vena inicial37, migrando hacia la fibronectina. Está compuesta por tres dominios proteicos
mayores concentraciones de VEGF-C38. Prox1 es un factor diferentes, que le permiten unirse a colágeno, otras fibro-
nectinas, proteoglicanos y células de forma simultánea 45.
de transcripción restringido a las células linfáticas endote-
Estos tres dominios se encuentran repetidos de forma des-
liales38, 39. Se piensa que este factor de transcripción actúa
igual en cada cadena: hay 12 repeticiones del tipo I (FN1), 2
mediante la integrina α9. Este factor es extremadamente
repeticiones del tipo II (FN2) y entre 15 y 17 repeticiones del
importante en la migración de las células endoteliales linfáti-
tipo III (FN3). Está formada por un dímero de cadenas de 250
cas, ya que en ausencia de éste, las células endoteliales veno-
kDa similares unidas en el extremo C-terminal por puentes
sas dan lugar a las linfáticas, pero las células endoteliales
disulfuro 46. Existen diferentes tipos de fibronectina formadas
linfáticas no migran, dando como resultado una ausencia del
gracias a splicing alternativo a partir de un mismo gen, con
sistema linfático.38 También participa en la expresión de inte-
hasta 20 proteínas diferentes en humanos46, 47. Además, pue-
grinas específicas y receptores como el VEGFR338.
den existir otros dos segmentos alternativos debido a “alter-
Finalmente los vasos linfáticos presentan poca abundan-
native exón usage”: EDA (localizado entre el módulo 12º y 13º
cia en comparación con el sistema vascular sanguíneo de la
de la FN3) y EDB (entre el 7º y 8º de FN3). Por último, entre
integrina α5, que es reemplazada por las integrinas α1 y α9,
el módulo 14º y 15º de FN3 se encuentra una región variable,
que se unen a laminina, colágeno, osteopontina y tenascina28,
denominada V, de la que se encuentran 5 tipos diferentes en
integrinas que no se detectan en el endotelio de los vasos
humanos (V0, V64, V89, V95 y V120)46, 48. Todas estas combina-
sanguíneos40.
ciones posibles resultan en una gran variedad de fibronecti-
nas. La fibronectina celular se segrega principalmente en los
LA FIBRONECTINA COMO ELEMENTO FUNDA- fibroblastos y forma parte de la MEC insoluble46.
MENTAL DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) A parte de conectar las células con la MEC, la fibronectina
tiene un papel muy importante en el correcto desarrollo del
La MEC tiene un importante papel en diferentes proce- sistema vascular sanguíneo, tanto en embriones (vasculogé-
sos celulares, entre los que se encuentra la adhesión celular, nesis) como en adultos (angiogénesis) y del sistema linfático.
migración, mantenimiento de la forma celular y prolifera- Esta importancia se ha puesto de manifiesto en diferen-
ción41. Mediante las integrinas, situadas en la superficie celu- tes experimentos en embriones de ratones con la mutación
lar, las células se unen a la MEC, permitiéndoles organizarse FN.null, los cuales presentan corazones defectuosos en los

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casos menos severos pero pueden causar la no morfogéne- cia es letal, incluso antes de la formación del sistema vascu-
sis del miocardio y endocardio junto con la ausencia de vasos lar debido a anormalidades en la diferenciación de las células
sanguíneos en el saco vitelino49, 50 o la no formación de la endoteliales61, 62. Además, en teratomas que no expresan la
aorta dorsal51, provocando la letalidad del embrión durante la subunidad β1 se observa una deposición anormal y difusa de
gastrulación en los casos más severos. fibras de la MEC (fibronectinas y colágeno I principalmente)62
y un diámetro medio de vasos sanguíneos mucho más redu-
RELACIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS Y LA cido62. Por otro lado, teratomas α5-null presentan una distri-
LINFANGIOGÉNESIS CON LA FIBRONECTINA bución desorganizada de la MEC63, aunque también presenta
una vascularización reducida y retrasada63.
Al contrario de lo que se creía inicialmente, la MEC no es un
componente fijo del medio tisular que permanece estático y
que sólo sirve de andamiaje para las células. Es bien conocido
que ejerce una gran influencia sobre las células que rodea,
incluidas las células de vasos sanguíneos y linfáticos39, 52-54,
como podemos observar en las figuras 1 y 2 adjuntas.
La relación entre la MEC y las células endoteliales no
son las mismas en vasos quiescentes y vasos recién forma-
dos55, 56. Una de las diferencias más evidentes se encuentra
en la cantidad de fibronectina que rodea los vasos55. En vasos
recién creados, la cantidad de fibronectina es mucho mayor55,
apuntando a una importante relación entre la cantidad de
fibronectina y el proceso de curación de heridas relacionados
con la angiogénesis.
La unión entre las células y la fibronectina también es
extremadamente importante y la falta de integrinas, especial- Imagen 1. Tinción inmunohistoquímica de Fibronectina en
mente α5β1, produce en embriones los mismos efectos que la adventicia y nicho perivascular de un vaso sanguíneo (flecha).
mutación FN.null55, 57, 58. La unión entre fibronectina e integrina También se observa fibronectina en la minúscula lámina
limitante interna (punta de flecha). La tinción fue realizada
se realiza mediante una zona de la fibronectina conocida
utilizando dos anticuerpos: anti-EDA (verde), que sólo reconoce
como secuencia RGD, localizada en el 10º módulo de FN352. la forma celular de la fibronectina y anti-FN (rojo), que reconoce
Una alteración en esta secuencia, como el cambio del último tanto la forma plasmática como la celular.
aminoácido por ácido glutámico produce un fenotipo parecido
a los embriones que no presentan α-integrinas53. Además de
α5β1, otras integrinas interactúan en la angio/linfangiogéne-
sis, como α5β3, cuyos niveles aumentan considerablemente
al cultivar células endoteliales con VEGF-A54. La neutraliza-
ción de α5β3 con anticuerpos (LM609) también causa una for-
mación anormal de vasos sanguíneos, evitando la deposición
de vitronectina, el ligando más importante de esta integrina.
Esta neutralización da como resultado la no formación
de los lúmenes de los vasos sanguíneos, aortas fragmen-
tadas con bordes irregulares y anastomosis anormales59.
La importancia de la integrina α5β3 parece que reside en la
subunidad α5, ya que los ratones con β3 null son viables y fér-
tiles56, mientras que la mayoría de embriones α5 null mueren
durante la gestación debido a deficiencias vasculares en la
placenta o durante los primeros días de vida, por hemorragias
gastrointestinales y/o intracerebrales56, por lo que el fenotipo
producido por la ausencia de esta subunidad puede estar más
relacionado con su interacción con la fibronectina.
En cuanto al ligando principal de la fibronectina, la inte- Imagen 2. Tinción inmunohistoquímica de Fibronectina la capa
grina α5β160, las dos subunidades tienen importancia en adventicia y nicho perivascular de un vaso sanguíneo (flechas)
con lámina limitante interna bien desarrollada (punta de flecha).
cuanto a la formación de vasos sanguíneos y linfáticos, pero La tinción verde reconoce la forma celular de la fibronectina
en diferentes estadios del desarrollo. Durante las primeras y la tinción roja muestra la forma plasmática y celular de la
etapas, la importancia reside en la subunidad β1 y su ausen- fibronectina.

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Estas malformaciones en vasos sanguíneos pueden entre los factores de crecimiento y los receptores tanto en el
deberse a diferentes grados de actuación. Por ejemplo, se sistema vascular sanguíneo como en el linfático da una idea
sabe que la fibronectina facilita la migración de las células de paridad en la construcción de los dos sistemas circulato-
endoteliales en presencia de VEGF-A, siendo la migración rios. La integrina principal en la angiogénesis, α5β1, también
de las células cultivadas con VEGF y fibronectina 2.5 veces ejerce funciones en la linfangiogénesis, aunque de forma más
más rápida que las células cultivadas solo con VEGF64. Este restringida75.
aumento de la migración se piensa que es debido a la pre- A parte de las integrinas, la propia MEC también tiene un
sencia de fragmentos de fibronectina con actividad quimios- papel importante en linfangiogénesis. Esta importancia se
tática para las células endoteliales65. Además, la presencia de pone de manifiesto al cultivar células endoteliales linfáticas,
fibronectina produce un aumento de la vida activa de VEGF ya que los cultivos con fibronectina presentan una mayor
(desde 15 minutos sin fibronectina hasta 4 horas en presencia adhesión y proliferación32, 76. Este aumento de la superviven-
de fibronectina)64. cia y proliferación se debe a una interacción con el receptor
A pesar de no cumplir funciones tan evidentes como la VEGFR-3, ya que una mutación en VEGF-C (que en principio
integrina α5β1, se conocen otras integrinas implicadas en el ejerce como ligando de VEGFR-2 y VEGFR-3) que le incapacita
crecimiento celular y/o la migración durante la angiogénesis, para unirse a VEGFR-2 no provoca cambios en la morfología
como α1β1, α2β1, α4β1, α6β1, α6β4, α9β1, αvβ3, αvβ5, αvβ866, vascular76. Además, la incubación de células endoteliales
de las cuales se sabe que una gran cantidad se unen a fibro- linfáticas con otros elementos de la MEC, como vitronectina,
nectina (αv β5, αv β3, α4β1, α9β1)67, 68. no produce el mismo grado de supervivencia ni de prolifera-
Alteraciones en la propia fibronectina son extremada- ción76. Esta mejora del cultivo en presencia de fibronectina se
mente perjudiciales para el embrión. Los avances en las fun- sospecha que está mediado por su principal ligando, la inte-
ciones de la fibronectina relacionadas con la angiogenésis se grina α5β1, concretamente la subunidad β176. β1 se asocia-
basan principalmente en los fenotipos producidos por genes ría con VEGFR-3 al ser estimulada por la MEC, en concreto
de fibronectina mutantes (tanto en animales completos, como por fibronectina, pero también por el colágeno, provocando
Xenopus o ratón, como en cultivo). La importancia de la fibro- un incremento en la fosforilación de la tirosina de VEGFR-377.
nectina es tal que la deleción de determinadas partes de su El hecho de que tanto colágeno como fibronectina provo-
estructura (EIIA o EIIB) también producen fenotipos letales, quen esta fosforilación puede ser debido a que las dos fibras
debido a malformaciones en la vascularización de la placenta se unen a las células mediante integrinas que contienen la
y en la formación del corazón69. subunidad β1 (α1β1 y α2β1 para colágeno y α4β1 y α5β1 para
Además de su importancia en las interacciones célula- fibronectina). La migración de las células endoteliales linfáti-
MEC, la fibronectina también parece tener un papel relevante cas hacia gradientes superiores de VEGF-D solo se produciría
en las uniones célula-célula. El estudio de los defectos en la en presencia de colágeno en células que expresen la integrina
vasculatura producidos por la modificación de ZO-1 (una de β177, sugiriendo que lo mismo ocurriría si fuese la fibronectina
las proteínas que conforman la zona occludens, proteínas que la que se añadiese al medio y actuara mediante β1.
guían la deposión de claudinas en las uniones estrechas) son La inhibición de la apoptosis por parte de la integrina
extremadamente parecidos al fenotipo causado por FN-null70, α5β1 ha sido más estudiada en angiogénesis, aunque debido
posibilitando la existencia de una relación entre la fibronec- a la presencia de ésta en los vasos linfáticos, se piensa que
tina y la localización de ZO-1 en las uniones entre células podría existir un mecanismo molecular similar78. Antagonis-
endoteliales70, 71. tas de esta integrina activaría la protein kinasa A, llevando a
Al igual que en la angiogénesis, las integrinas también son la activación de la caspasa-8 y una posterior inducción de la
muy importantes en la linfangiogenesis. Una de las integri- apoptosis78. Además, la unión de esta integrina con la MEC es
nas más importantes en la formación del sistema linfático es fundamental para la supervivencia celular32, 77, 79. La unión de
α9β1, entre cuyos ligandos se encuentra osteopontina, tenas- la fibronectina a la integrina α5β1 también desencadenaría
cina y fibronectina72. Una ausencia en la subunidad α9 de esta la supervivencia celular mediante la inducción de PI3 kinasa
integrina produce una acumulación de líquido linfático en el (cascada de fosfatidilinositol 3’-OH kinasa/ c-Akt kinasa),
tórax (quilotórax) que causa la muerte entre los 6 y 12 días en conocida como promotora de la supervivencia celular80.
ratones α9-/-72 y una mutación en el gen codificante de la subu- Por último, también existen ejemplos sobre el papel
nidad α9 puede ser la causa de quilotórax también en huma- desarrollado por la fibronectina a la hora de formar el sis-
nos73. El correcto desarrollo del sistema linfático está basado tema linfático a un nivel macrocelular. El exón alternativo A
en esta integrina, cuya síntesis está regulada por Prox-138, de la fibronectina (EDA) promueve la tubulogenesis de las
que participa en la correcta migración de las células linfáticas células endoteliales linfáticas al unirse a la integrina α5β1 y
hacia VEGF-C en vez de VEGF-A mediante la expresión de α938. esta tubulogenesis desciende considerablemente cuando un
Pero el sistema linfático no es totalmente inactivo a VEGF-A, inhibidor de EDA, como la endostatina, está presente en el
ya que este factor de crecimiento actúa en la curación de heri- medio81. Además de la formación tubular, las válvulas linfá-
das mediante la expresión de las integrinas α1 y α2, gracias a ticas que dirigen el movimiento de la linfa en un solo sentido
su unión con VEGFR-2 en vasos linfáticos74. Está interrelación también están relacionadas con la fibronectina. En estas vál-

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vulas abunda la expresión de Notch1, que a su vez regula la crónicas como úlceras vasculares como para patologías vas-
expresión de la integrina α9 y de la fibronectina EIIIA, entre culares.
otros genes82. La ausencia de la FN-EIIIA produce una malfor- A parte del papel indiscutible de la fibronectina en la cura-
mación y escasez de válvulas linfáticas, fenotipo que también ción de heridas, la fibronectina está adquiriendo una creciente
observamos en los embriones α9-null, pero no en embrio- importancia en el diagnóstico y prognosis de otras dolencias,
nes deficientes en otros ligandos de la integrina α9, como la como puede ser el cáncer. En un estudio preliminar realizado
osteopontina o tenascina40. por este laboratorio sobre la relación de la MEC con tumores
neuroblásticos, se estableció una relación significativa entre
CONCLUSIÓN la cantidad de fibronectina con el módulo EDA y un peor pro-
nóstico en pacientes mayores de 18 meses83 mediante cuan-
Después de analizar los problemas asociados a un inco- tificación por inmunofluorescencia indirecta (IFI)84.
rrecto funcionamiento del sistema vascular y/o linfático El hecho de que los tumores malignos interfieran en la
debido a mutaciones en la fibronectina, podemos establecer remodelación de estos dos sistemas de transporte para su
una relación de extrema dependencia entre este componente diseminación y metástasis hacen más urgente aún si cabe
de la MEC y los sistemas de transporte sanguíneo y linfático el conocimiento en profundidad del papel de la fibronectina
de los vertebrados. Esta dependencia, aunque ha sido mayo- en la creación y remodelación de los vasos sanguíneos y lin-
ritariamente estudiada en embriones durante los primeros fáticos.
estadios, también se observa en la curación de heridas, donde
se tienen que remodelar tanto los vasos sanguíneos como lin- AGRADECIMIENTOS
fáticos para proveer de vascularización los tejidos isquémi-
cos. Por tanto, el estudio de los mecanismos moleculares que A la Red Temática de Investigación Contra el Cáncer RTICC
rigen la proliferación de las células endoteliales vasculares y (RD12/0036/0020), Fondo de Investigación Sanitaria, FIS
linfáticas es de vital importancia a la hora de encontrar nue- (PI14/01008) y Fundación Asociación Española Contra el Cán-
vas dianas terapéuticas tanto para la cicatrización de heridas cer, FAECC. •

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Conflicto de intereses: Los autores confirman no tener ningún conflicto de interés

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