Tema 7.

Base cromosmica de las enfermedades humanas:

Anomalas cromosmicas
Anomalas numricas
euploidas: poliploida
aneuploidas: autosmicas
de cromosomas sexuales
Anomalas estructurales
reordenaciones equilibradas
translocaciones
inversiones
reordenaciones desequilibradas
deleciones
duplicaciones
Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico

Anomalas numricas: euploidas

poliploida es la presencia de varios grupos completos de cromosomas.
Est causada por una polispermia o por no disyuncin en la primera
divisin meitica, afecta a aproximadamente el 2 % de las concepciones.
Elevadsima tasa de mortalidad intrauterina
triploida humana, 69 XXY

Anomalas numricas
aneuploida
monosomas:
prdida de un cromosoma
trisomas:
ganancia de un cromosoma

100.000 embarazos
15.000 abortos
85.000 natos vivos
trisomas
1
2
3
4
5
6-12
13
14
15
16
17
18
19-20
21
22
XYY
XXY
XO
XXX
translocaciones
poliploidas
3n
4n
otras
Tota l

0
159
53
95
0
561
128
275
318
1229
10
223
52
350
424
4
4
1350
21
239
1275
450
280
7.500 (50%)

0
0
0
0
0
0
17
0
0
0
0
13
0
113
0
46
44
8
44
216
0
0
49
550 (0,6%)

Origen de las anomalas numricas

no disyuncin meitica

meiosis I

meiosis II

Aneuploida autosmica
monosomas: no se conocen
trisomas: slo de los cromosomas 13, 18 y 21
trisoma 13: sndrome de Patau (47, XX, +13)
Frecuencia: 1/10.000 nacidos
Fenotipo: mtiples anomalas,
no alcanzan el mes de vida.
Bajo peso, retraso mental,
sordera, defectos cardacos,
microcefalia, labio leporino

Aneuploida autosmica
trisoma 18: sndrome de Edwards (47, XY, +18)
Frecuencia: 1/6.000 nacidos
Fenotipo: mtiples anomalas,
no alcanzan el mes de vida.
Bajo peso, retraso mental,
caractersticas faciales propias,
problemas infecciosos,
defectos cardacos y
respiratorios

Aneuploida autosmica
trisoma 21: sndrome de Down (47, XX, +21)

Frecuencia: 1/ 800
Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeada
y mas: obstruccin del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos
cardacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.

Causas del sndrome de Down

El 94% son debidos a una no disyuncin durante la 1 divisin meitica en los
gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 47, XY, +21
El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX
El 4% son debidos a translocacin del cromosoma 21 al 14
46, XX der(14;21)(q10;q10), +21

es muy importante determinar

la causa en cada caso

Genes implicados en el sndrome de Down (21q21.1-22.3)

La expresin bioqumica del sndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas
SOD-1 codifica la superxidodimutasa, que cataliza el paso del anin superxido
hacia perxido de hidrgeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de
defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulacin de
H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro.
DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de protenas
codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental
APP codifica la protena precursora de -mieloide, cuya acumulacin est relacionada
con la aparicin de Alzheimer
COL6A1: Su expresin incrementada se relaciona con defectos cardiacos
ETS2: Su expresin incrementada puede ser causa de alteraciones msculo
esquelticas
CBS: Su exceso puede causar alteraciones metablicas y de los procesos de
reparacin del ADN
CRYA1: Su sobreexpresin puede originar cataratas
GART: La expresin aumentada de este gen puede alterar los procesos de sntesis y
reparacin del ADN
IFNAR : Es un gen relacionado con la sntesis de Interfern, por lo que su exceso
puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.

http://www.down21.org/

Aneuploida de los cromosomas sexuales

monosoma del cromosoma X: Sndrome de Turner (45, X)
Frecuencia:1/4.000 nacidas vivas
Fenotipo: baja estatura, cuello ancho,
infantilismo sexual, defectos
cardiacos y renales, no retraso mental.
y problemas en la percepcin espacial.
Causas:
50% son 45, X0
30% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteracin
20% son 46, XX con anomalas en el cromosoma X
Genes implicados
shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripcin, cuya monodosis provoca
la talla reducida.
En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivacin
del X y, por lo tanto, estn presentes 2 copias activas de los mismos tanto en
varones como en mujeres

Aneuploida de los cromosomas sexuales

Sndrome de Klinefelter (47, XXY)
Frecuencia 1:1000
Causas
50%

50%
Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY)
Fenotipo
Al nacer, el nio presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente
comienza a notarse cuando ste llega a la pubertad y las caractersticas sexuales
secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tarda, y se presentan
cambios en los testculos que producen esterilidad en la mayora de los afectados.
* Pene pequeo y Testculos pequeos
* Vello pbico, axilar y facial disminuido
* Disfuncin sexual
* Tejido mamario agrandado (ginecomastia)
* Estatura alta
* Proporcin corporal anormal (piernas largas, tronco corto)
* Discapacidad para el aprendizaje
* Personalidad alterada

Aunque, la severidad de los sntomas puede variar.

Aneuploida de los cromosomas sexuales

Trisoma del X (47, XXX)
Frecuencia: 1:1000 http:www.triplo-x.org
Fenotipo: Benigno, aunque estriles.
La causa que explica la existencia de talla alta es la
presencia de un cromosoma X extra.
Mosaicos 46,XX/47,XXX presentan una talla normal.
Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz.

Sndrome XYY (47. XYY)

Frecuencia: 1:1000
Fenotipo
Se detect un incremento en la prevalencia de este
cariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la poblacin)
entre los varones altos, con retraso mental y
encarcelados, crendose un estereotipo para estos
individuos de tener alteraciones de conducta, con
agresividad fsica y violencia (1 % de riesgo vs
0,1 % de riesgo en varones 46,XY)
La talla alta en los varones 47,XYY est relacionada con la existencia de genes
extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional:
SHOX y GCY (gen del crecimiento especfico del cromosoma Y)

Determinacin sexual
cromosmico

genotpico

SRY

5 semana

(Yp11.3)

gonadal

testculos

factor estimulante de testculos

Wolf

Muller

inhibidor de Muller

6-7 semana

testosterona

receptores celulares

DH-testosterona

fenotpico

caracteres sexuales secundarios

activacin expresin

Determinacin sexual
cromosmico

genotpico

SRY

macho XX, hembra XY

5 semana

(Yp11.3)

testculos

gonadal

factor estimulante de testculos

Wolf

Muller

inhibidor de Muller

6-7 semana

testosterona

receptores celulares

DH-testosterona

XY(5p15)
pseudohermafroditismo

fenotpico

caracteres sexuales secundarios

activacin expresin

(Xq11-12)
mutacin: sndrome de
feminizacin testicular
hembras XY
Juana de Arco?

Anomalas estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material
translocaciones
translocacin recproca
translocacin robertsoniana
inversiones
pericntrica
paracntrica
reordenaciones desequilibradas: hay prdida ganancia de material
deleciones: microdeleciones
duplicaciones

Origen de las anomalas estructurales

rotura y reunin

Origen de las anomalas estructurales

sobrecruzamiento

Anomalas estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material
translocaciones
translocacin recproca
translocacin robertsoniana
inversiones
pericntrica
paracntrica

translocacin recproca
El portador suele ser
normal

(meiosis)
Su descendencia
puede ser:
normal
con trisomia
con monosoma
(para el material traslocado)
produccin de gametos

translocacin recproca
El portador suele ser
normal

(meiosis)
Su descendencia
puede ser:
normal
con trisomia
con monosoma
(del material translocado)
produccin de gametos

translocacin robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22

se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no
homlogos y los largos se unen por el centrmero

Translocacin en el sndrome
de Down familiar
El padre portador es normal
45, XY, t(14q;21q)

Su descendencia
puede ser: normal, con trisomia o
con monosoma para el material traslocado

45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos

13

13

13 13

13

13

13 13
13

13 13

13

13
13

Anomalas estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material
translocaciones
translocacin recproca
translocacin robertsoniana
inversiones
pericntrica
paracntrica

Inversin pericntrica
cuando la inversin
incluye al centrmero

los cromosomas
homlogos aparean
formando una bucle
No hay problema a menos
que

haya una recombinacin

dentro del bucle en un
heterocigoto para una inversin

Inversin paracntrica
cuando la inversin NO
incluye al centrmero

los cromosomas
homlogos aparean
formando una bucle
No hay problema a menos
que

haya una recombinacin

dentro del bucle en un
heterocigoto para una inversin

Anomalas estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay prdida ni ganancia de material
translocaciones
translocacin recproca
translocacin robertsoniana
inversiones
pericntrica
paracntrica
reordenaciones desequilibradas: hay prdida ganancia de material
deleciones: microdeleciones
cromosomas en anillo
duplicaciones

Deleciones
Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal
microscpicas: detectables al microscopio
Sndrome del maullido del gato
(46,5p) tb 46,XX del(5p)
Frecuencia: 1:50.000
Fenotipo: tono de llanto especial,
retraso mental, microcefalia

Sndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000

Fenotipo: cara peculiar en forma de casco griego, microcefalia, cardiopatas,
problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos aos.
Otros sndromes: Delecin 18p, Delecin Parcial 4p, Delecin 4q,
Delecin 4q (31 qter), Delecin 4q (32 qter), Delecin 4q (33 qter), Delecin
Parcial 8p, Delecin Parcial 9, Delecin 11q Parcial, Delecin Parcial 13q.

Deleciones
Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal
microdeleciones: menores a 5Mb. Deteccin por
Bandeo de alta resolucin
FISH
Anlisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER
(RFLP)
Sndrome de Prader-Willi/Angelman
Microdeleciones del cromosoma Yq,
que causan el 50% de los casos de
infertilidad masculina
Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000
Sndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones
por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse
con el sndrome de inmunodeficiencia combinada grave.
Sndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales,
cardiopatas, talla baja, hipotona, retraso mental, susceptibilidad a
infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.

Isocromosomas
Cromosomas metacntricos producidos cuando el
CENTRMERO se divide transversalmente en lugar de
longitudinalmente.
Los cromosomas producidos por esta divisin anormal son
cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma
original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que est formado por los dos brazos
cortos y no tiene brazos largos.
Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicacin y delecin simultneas

Cromosomas en anillo
Cromosomas en los que se fragmentan los
extremos y se unen formando una molcula
circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21.
La cantidad de material gentico perdido en los
dos extremos del cromosoma puede variar,
prdida muy escasa de material gentico
46,XY, r(13) (p11.2q32)
puede no tener ningn sntoma evidente
falta significativa de material cromosmico puede tener muchos sntomas.

Duplicaciones
Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal
Sndrome de la duplicacin 10q
Sndrome de la duplicacin 6q, parcial
Sndrome de la duplicacin 10q, Distal
Sndrome de la duplicacin 15q, Distal
Sndrome de la duplicacin 6q, Distal
Sndrome de la duplicacin 15q, Parcial

Inestabilidad cromosmica
normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos
estn implicados en:
REPLICACIN (actividad correctora de la DNA polimerasa)
REPARACIN (enzimas de los diferentes sistemas)
Enfermedades relacionadas
Anemia de Fanconi: autosmico recesivo (FAN A-G)
Xeroderma pigmentosum (XPA, XPB) /Sndrome de Cockayne
Sndrome de Bloom

Aumento de roturas en el DNA y anomalas cromosmicas en clulas somticas

Cncer

Otros ejemplos
leucemia promieloctica aguda, tambin conocida como leucemia mieloide-3
translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas
15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12)

Como consecuencia de esta translocacin se produce una fusin

del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de
ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el cido retinoico
(RARa), este ltimo localizado en 17q12-21.

La expresin del gen PML-RARa produce una protena que contiene los dominios de
dimerizacin y de unin al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unin al DNA y a otros
ligandos del receptor al RARa.
Esta protena muestra un efecto dramtico sobre la arquitectura nuclear del promielocito,
produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes
estructurales criticos, haciendo que la maduracin del promielocito quede bloqueada en el
estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciacin mieloide

Leucemia mieloide crnica

translocacin recproca entre los brazos largos de los
cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11).
Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22,
produciendo un aumento de actividad de una kinasa
neoplasia (proliferacin anormal) linfocitos
El cromosoma Philadelphia

Linfoma de Burkitt
translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32).
Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas.

NOMENCLATURA ESTNDAR DE CITOGENTICA (1960)

Algunos de las reglas y abreviaturas ms frecuentemente empleadas son:
El nmero de cromosomas se indica por un nmero que se coloca en primer lugar,
seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones).
Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal
46. XY el de un hombre normal
Si el nmero de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en nmero,
y el cromosoma duplicado se seala al final.
Por ejemplo [47, XY+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 est duplicado
en un varn (sndrome de Down)
[45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X
en una mujer (sndrome de Turner)
p = brazo corto del cromosoma
q = brazo largo de cromosoma
p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22
q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

Adems, se utilizan las siguientes abreviaturas

* del = Delecin
* de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada
* der = cromosoma derivado
* dic = dicntrico
* dup = duplicacin
* fra = locus frgil
* ins = insercin
* inv = inversin
* i o iso = isocromosoma
* mat = origen materno
* mos = mosaico
* pat = origen paterno
* signo ms(+) = de ms o ganancia
* signo menos (-) = prdida
* r = cromosoma en anillo
* rob = translocacin robertsoniana
* t = translocacin
* tel = Telomero (final del brazo del cromosoma)
* ter = Extremo terminal del cromosoma
* upd = disoma uniparental
* ? = incierto

Algunos ejemplos:

46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo,

el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo
46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varn con 46 cromosomas en los que se producido una
translocacin entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las
bandas q11.2-12 del segundo.
46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una delecin
de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14

Indicaciones para realizar un anlisis cromosmico

Avanzada edad materna (35 aos y ms)
Un padre portador de reordenamiento cromosmico balanceado.
Hijo previo con sndrome de Down u otras enfermedades cromosmicas.
Historia familiar de malformaciones congnitas y/o alteraciones
cromosmicas
Diagnstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades
ligadas al sexo.
Hallazgos ultrasonogrficos de malformaciones fetales frecuentemente
asociadas con enfermedades cromosmicas (cardiovasculares,
digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente)
Marcadores bioqumicos en suero materno (AFP/hCG)
Ambientales: exposicin a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc..
Problemas de fertilidad