Complexe Majeur d’Hiscompatibilité N.

M
Introduction :
Leurs produits sont à l’origine de Ces différences allogéniques sont
Contient plus d’une différences allogéniques importantes responsables des rejets de greffe
centaine de gènes entre individus de même espèce entre sujets histo-incompatibles

❖ Le système du CMH est décrit chez toutes les espèces de mammifères étudiées à ce jour.
❖ Chez l’Homme le système CMH est appelé complexe HLA (Human Leukocytes Antigen)
Organisation générale de la région du CMH :
➢ Le complexe CMH est un ensemble de gènes localisés sur le bras court du chromosome 6 « bande p21.3 », il
représente environ 1/1000 ème du génome humain.
➢ Les gènes CMH sont regroupés en 2 régions principales (régions CMH I et II) leurs produits diffèrent au niveau de la
structure, expression et fonctions.
➢ Entre ces 2 régions on a CMH III dont les gènes ne codent pas pour des molécules CMH.

Région HLA classe I Région HLA classe II Région HLA classe III
Position télométrique Position centromérique Situé entre les loci B et DR
Contient environ 20 gènes dont : Contient environ 32 gènes Contient environ 30 gènes codant pour des
➢ Les gènes HLA A, HLA B, dont : molécules qui interviennent dans la RI (C2 C4,
HLA C : codant pour les ➢ Les gènes HLA DR, HLA TNFα, TNFβ…) et pour les protéines du choc
molécules HLA I classiques DQ, HLA DP : codant thermique (Hsp 70)
➢ Les gènes HLA E, HLA F, HLA pour les molécules HLA Ces gènes n’ont aucun rôle dans la présentation des
G : codant pour les molécules DR, HLA DQ et HLA peptides antigéniques et seuls les gènes de classe I
HLA I non classiques DP. et II codent pour les Ag d’histocompatibilité.

Caractéristiques des gènes CMH :

1- Le polyallèlisme :
➢ Plus de 100 spécificités ont été définies par techniques sérologiques et cellulaires et au moins 3000 variants alléliques
(3830 allèles HLA A, 4647 HLA B, 3382 HLA C, 2252 HLA DRB, 77 HLA DQB1 et 740 HLA DPB1) ont été
identifiés par des techniques de biologie moléculaire jusqu’à ce jour.
➢ Chaque gène est multiallèlique, ces allèles différents par leurs séquences ADN, qui changent d’un individu à un autre.
Par conséquent, les produits de gènes exprimés par les différents individus ont des différences structurales spécifiques
: polymorphisme
➢ Le nombre d’AA différents entre molécules HLA peut être très significatif pouvant aller jusqu’à 20 résidus AA
contribuant à la nature spécifique de chaque molécule.
Nomenclature HLA :
➢ Nomenclature serologique : identifie le locus suivi d’un numéro identifiant l’Ag (ex : HLA-A3, HLA-B51, HLA-
DR15)
➢ Nomenclature genomique : identifie le gène étudié suivi d’un astérix suivi d’un numéro à 2 chiffres qui définit la
spécificité de l’allèle, ex : HLA-A*03, HLA-B*51, HLA-DRB1*04
➢ Typage HLA avec 2 chiffres correspond à une résolution générique ou de basse résolution, l’équivalent du résultat
obtenu par sérologie. ex. HLA-A*03, HLA-B*51, HLA-DRB1*04), souvent utilisé entre fratrie
➢ Typage HLA avec 4 chiffres correspond à un typage de haute résolution (précise le variant allèlique d’un allèle
donné) ex : HLA-A*0301, HLA-DRB1*0401, HLA-DRB1*0405, souvent utilisé sur les cadavres pour les greffes
2- Expression codominante des gènes HLA :
➢ Elle implique que chaque allèle porté par chaque haplotype est exprimé et son produit protéique détecté.
➢ Chaque individu se caractérise par 2 haplotypes HLA : l’un d’origine maternelle, l’autre d’origine paternelle, la
somme des 2 haplotypes définit le génotype
3- Liaison étroite :
➢ Les loci HLA A, B, C, DR, DQ, DP sont distincts mais étroitement liés sur le même chromosome. La transmission
des gènes se fait en bloc des parents aux enfants.
➢ La probabilité pour 2 enfants d’une même fratrie d’être HLA identiques est de 25%, d’être HLA semi identiques de
50% et d’être HLA différents est de 25%.
➢ Cependant, dans de rares cas (moins de 1% des cas), une recombinaison entre 2 haplotypes paternels et/ou maternels «
Crossing over » peut survenir, créant un nouvel haplotype dit recombinant.
4- Déséquilibre de liaison :
➢ Théoriquement tout allèle d’un locus HLA peut être associé à n’importe quel allèle d’un autre locus ; la diversité
théorique est très grande mais la diversité observée chez l’homme est inférieure à celle prédite par les calculs
théoriques
➢ Certaines combinaisons alléliques ont lieu plus fréquemment que celles prédites.
➢ Des associations préférentielles entre allèles sont rencontrées avec une fréquence plus grande que ne le voudrait le
hasard. On parle de déséquilibre de liaison. Ex : de déséquilibre de liaison entres allèles HLA :
✓ A1 B8 DR3 (Caucasoïdes)
✓ A3 B7 DR2 (Nord de l’Europe)
✓ A33 B14 (Sud de l’Europe, Maghreb)
Gènes et molécules HLA :
1- Gènes et molécules de classe I :
a. Les gènes
➢ Les gènes HLA A, B, C, codent pour la chaîne α des molécules de classe I, la structure du gène est organisée en 8
exons séparés par 7 introns :
✓ L’exon 1 code pour le peptide signal clivé lors de transport intracellulaire de la molécule,
✓ Les exons 2, 3 et 4 codent respectivement pour les domaines α1, α2 et α3,
✓ Les exons 5, 6, 7 et 8 codent pour le peptide de connexion et la région transmembranaire.
✓ La majorité du polymorphisme est concentrée au niveau des exons 2 et 3, qui codent pour les domaines α1 et α2

b. les molécules :
➢ Les molécules HLA classe I ont une structure globulaire très compacte, formée par l’association non covalente d’une
chaine lourde α polymorphique et d’une chaine légère β non polymorphique, la β2microglobuline :
✓ La chaine lourde α est une glycoprotéine transmembranaire, de 43 KD, formée de 3 domaines extraC α1, α2, α3,
d’une région transmembranaire et d’un domaine intraC
✓ La chaine légère β2microglobuline (β2m) est codée par un gène localisé sur le chromosome 15, elle est
monomorphique et non glycosylée.
➢ La structure tridimensionnelle de la molécule fait apparaitre une cavité entre les domaines α1 et α2 dont le fond est un
feuillet β plissé et les bords des hélices α.
➢ C’est dans cette zone que se situent les résidus polymorphes qui vont interagir avec les peptides antigéniques.
➢ Cavité à peptidique :
✓ Chaines latérales des AA du peptide sont enfouis dans les poches (A à F)
✓ Fermée aux 2 extrémités, Fixe des peptides de 9 AA d’origine cytosolique
2- Gènes et molécules de classe II
a. Les gènes :
➢ La région HLA II comprend un grand nombre de gènes regroupés en 3 sous régions principales : HLA DR, DQ et DP,
chacune d’entre elles contient :
✓ Des gènes A (DRA, DQA, DPA) qui codent pour la chaine α
✓ Des gènes B (DRB, DQB, DPB) qui codent pour la chaine β
➢ Les gènes A des 3 loci et le gène DQB1 possèdent 5 exons, les gènes DPB1 et DRB en possèdent 6.
➢ Le polymorphisme est essentiellement porté par l’exon 2, qui code pour les domaines α1 (gènes A) et β1 (gènes B).
➢ Le polymorphisme de la région DR est plus important. Tous les individus ont un gène DRB1 et la plupart un 2ème gène
DRB (DRB3 ou DRB4 ou DRB5) ce qui augmente encore la diversité du système HLA.
➢ Selon l’haplotype 1 ou 2 molécules DR sont exprimées.
➢ Chaine α identique chez tous les individus est codée par le gène DRA monomorphe.
➢ Chaine β est codée par le gène DRB1 pour la première molécule DR et par l’un des gènes DRB3, DRB4, DRB5.
➢ Pour certains haplotypes DR1, DR8, DR10 ces 3 gènes sont absents donc pas de 2ème molécule DR exprimée
➢ Au total un individu hétérozygote peut exprimer 12–14 Ag HLA différents : 2 A, 2 B, 2 C, 2 à 4 DR, 2 DQ, 2 DP

b. les molécules :
➢ Les molécules HLA II sont des glycoprotéines transmembranaires, formées de 2 chaines polypeptidiques : α et β,
comportant chacune 2 domaines extraC, une région transmembranaire et un domaine intraC
➢ La structure tridimensionnelle de la molécule HLA II est semblable à celle des HLA I, les domaines α1, β1 forment
entre eux la cavité de liaison au peptide, qui est plus ouverte à ces extrémités que celles de HLA I.
➢ Cavité peptidique :
✓ Ouverte aux 2 extrémités
✓ Fixe des peptides de 15 – 25 AA dépassant les 2 extrémités
✓ 3 ou 4 résidus d’ancrage situés dans la partie centrale du peptide
Distribution tissulaire des molécules HLA :
Les molécules HLA I :
✓ Expression ubiquitaire, à la surface des C nucléées et des plaquettes.
✓ Leur expression est augmentée par L’INFα, β, γ et le TNFα.
Les molécules HLA II :
✓ Expression constitutive et restreinte aux : CPA (C dendritiques, LB et macrophages), C myéloïdes,
érythroblastiques et les C de l’épithélium thymique.
✓ Exprimées après activation sur l’endothélium vasculaire et les LT
✓ Elles ne sont pas exprimées au niveau des plaquettes.
✓ Leur expression est augmentée par L’INFγ, le TNFα, IL-4, IL-13 et le GM-CSF et diminuée par le PGE-2.
Fonctions des molécules HLA :
1. Présentation de peptides antigéniques : Présentation des peptides antigéniques au LT :
✓ HLA I présentent des peptides issus de protéines endogènes aux LT cytotoxiques (LT CD8+) → Présentation
selon la voie endogène
✓ HLA II présentent des peptides issus de protéines exogènes aux LT helper (LT CD4+) → Présentation selon la
voie exogène
a. Molécules HLA I :
➢ Les protéines endogènes (protéines mal pliées, protéines virales ou tumorales) sont dégradées dans le cytosol par un
gros complexe enzymatique appelé protéasome en peptides d’environ 9 AA
➢ Ces peptides sont alors transportés vers le RE par un système transporteur (TAP1 et TAP2) où ils sont associés aux
domaines α1 et α2 de la chaîne lourde α, puis stabilisés par la β2m.
➢ Le complexe tri-moléculaire « peptide/ chaîne lourde α / β2m » est ensuite transporté du RE (en passant par l’A.Golgi,
site de glycosylation de la chaine lourde α) vers la MP où il sera reconnu par les LT cytotoxiques.
La présentation croisée :
➢ C’est la présentation de peptides exogènes via CMH I
➢ Concerne principalement la CD
➢ C’est un mécanisme essentiel à la médiation des RI contre les agents infectieux et les tumeurs, elle concerne :
✓ Complexes Ag-Ac ; Corps apoptotiques ; AGs solubles ou particulaires exogènes captés par la DC
b. Molécules HLA II :
➢ Les Ag exogènes, internalisés par phagocytose (endocytose) sont dégradés par diverses enzymes hydrolytiques au
sein de compartiments endocytaires acides.
➢ Au sein du RE, les molécules du CMH II nouvellement formées s’associent avec la chaîne invariante (qui bloque la
liaison des peptides endogènes).
➢ La fusion des compartiments endocytaires et de ceux contenant les complexes HLA II-chaines invariantes, permet la
rencontre des peptides issus des Ag exogènes hydrolysés avec les molécules HLA II (10 - 34 AA).
➢ Le peptide issu de la chaîne invariante est délogé de la cavité de liaison au peptide, ce qui va permettre la fixation du
peptide antigénique exogène.
➢ Les complexes peptide-CMH II sont ensuite transportés vers la MP où ils seront reconnus par les LT helper.
➢ Les C qui apprêtent et présentent les peptides antigéniques associés aux CMH II sont appelées CPA
➢ 3 types cellulaires sont classés comme CPA : C dendritiques, LB, Macrophages.
Voie endo-lysosomale : – Capture de l'Ag – Dégradation de l'Ag – Transport des HLA-II vers les vésicules endocytaires
– Assemblage CMH II et peptide - Libération de CHH-II chargée et son expression à la surface cellulaire
2. Autres fonctions :
✓ Sélection thymique pour le répertoire T
 ✓ Rôle dans l’immunosurveillance anti-tumorale
HLA et maladies : Près d’une 40 de maladies sont associées au complexe HLA, à la suite d’études de populations où l’on
détermine le risque relatif et d’études de familles où l’on suit la ségrégation du gène de susceptibilité.
Exemples d’associations HLA / Maladies :
Maladie Spécificité HLA
Spondylarthrite ankylosante (SPA) B27
Maladie de Behçet B51
Narcolepsie DR2
Choriorétinopathie A29
DID DR3, DR4
Moyens d’étude :
➢ Techniques sérologiques : basées sur l’analyse des déterminants antigéniques des HLA, permettant de définir les
différentes spécificité HLA
➢ Techniques cellulaires : basées sur l’étude fonctionnelle des HLA dans des cultures lymphocytaires mixtes (Réaction
lymphocytaires mixtes ou MLR)
➢ Méthodes biochimiques : qui reposent sur l’étude de la structure moléculaire des molécules HLA
➢ Techniques de biologie moléculaire : qui permettent de définir les gènes HLA.
Méthodes Principe
Techniques Basées sur les réactions de microlymphocytotoxicité où les lymphocytes, portant à leurs
sérologiques membranes les Ag HLA, sont mis en présence d’Ac et de complément.
Les sources d’Ac sont soit des alloantiserums obtenus par immunisation inter- humaine (grossesse,
transfusion, ou allogreffe), soit des Ac monoclonaux.
Techniques Basées sur l’interaction spécifique entre HLA et récepteurs des LT. Lorsqu’on mélange en culture
cellulaires les C mononuclées de 2 personnes qui différent par la région HLA D. Les HLA II induisent
l’activation des LT allo réactifs et leur prolifération qui peut être mesurée par l’incorporation d’un
précurseur radioactif “thymidine tritiée” : Réaction lymphocytaire mixte
Techniques de Reposent sur l’amplification par réaction de polymérisation en chaine PCR de segments géniques,
biologie moléculaire en présence d’amorces spécifiques d’allèles ou d’un groupe d’allèles.
La mise en évidence du polymorphisme peut se faire par différentes techniques, qui ont en
commun une étape d’amplification enzymatique in vitro par PCR du locus HLA polymorphe, dont
les plus fréquentes sont : PCR- SSO, PCR- SSP, PCR- RFLP.

Conclusion :
❖ Le systèmes HLA est un système multigénique, multiallélique, très polymorphe.
❖ Ces propriétés sont à l’origine de ses fonctions :
✓ En physiologie : grâce à leur fonction de présentation, les HLA sont impliquées dans l’immunité antivirale et
antitumorale (HLA I) ainsi que dans les réponses immunes aux Ag exogènes infectieux et autres (HLA II).
✓ En pathologie : HLA est à l’origine des réactions de rejet lors des greffes entre individus histo-incompatibles. De
par son association avec certaines maladies, il constitue l’un des critères qui permettent de poser le diagnostic