1-Hla - 3 Am - 2017-2018
1-Hla - 3 Am - 2017-2018
1-Hla - 3 Am - 2017-2018
Introduction
Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) ou "système HLA" (pour Human Leucocytes Antigens)
chez l'homme, est un ensemble de gènes, étroitement liés sur un même chromosome (d’où le nom de
complexe), identifié initialement par ses effets majeurs dans le rejet des greffes (histocompatibilité).
Certains de ses gènes codent pour des glycoprotéines qui jouent un rôle de "présentoirs" des Ag aux LyT
ou interagissent avec des récepteurs des cellules NK.
Structure des molécules HLA
Les molécules HLA de classe I ou II sont des hétérodimères glycoprotéiques de membrane qui partagent
tous une même architecture au niveau de leur partie extracellulaire: 4 domaines globulaires appariés 2 à 2.
Les molécules de classe I sont formées de:
- Une seule chaîne transmembranaire, notée α, codée par la région HLA classe I et dont la partie
extracellulaire est formée de 3 domaines globulaires notés successivement: α1, α2 et α3.
- La ß2-microglobuline: une protéine totalement extracellulaire codée par un gène sur le
chromosome 15. Elle s'associe de façon non covalente au niveau du domaine α3.
Les molécules de classe II sont formées de:
- deux chaînes glycoprotéiques α et ß codées chacune par l'une des 2 familles de gènes (A ou B)
présentes dans la région HLA classe II. Chaque chaîne se compose de 2 domaines (α1 et α2, ß1 et
ß2) dans sa partie extracellulaire.
pratiquement toutes les cellules mais de façon moins importante que les
HLA-E
molécules de classe I classiques.
Plusieurs types tissulaires (foie, peau, vessie, trophoblaste,…) mais elle n'est pas
exprimée à la surface et reste dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de
Golgi. HLA-F
A La surface de certains types cellulaires seulement (lignée de cellules B infectées
par l'EBV, et certaines lignées de monocytes).
- Les HLA-H, J, K, L, P, T, U, V, W, X sont des pseudogènes: copies non fonctionnelles de gènes (par
absence de région promotrice, de codon d'initiation, d'un cadre de lecture suffisant…).
3.Les locus des gènes apparentés au CMH (CMH-like) :
- Famille MIC (MHC class-I Related Chain) qui va de MICA à MICE.
- 15-30% d'homologie avec les gènes de classe I classique.
- Les molécules codées par ces gènes sont exprimées sur les cellules épithéliales et les
fibroblastes gastriques.
- Interagissent non pas avec le TCR mais avec les récepteurs NKG2D des cellules NK, T γδ
et T αß CD8+, ce qui active ces dernières.
- Semblent jouer un rôle dans
- l'élimination des cellules infectées
- l'élimination des cellules tumorales
- survenue de certaines maladies auto-immunes.
La région du CMH de classe II Elle contient:
1.Les locus des gènes de CMH de classe II classiques et non classiques :
Expression des molécules Locus Régions
CPA : ly B, mono, macro et DC. HLA-DR
Locus des gènes
(précurseurs des globules rouges et des HLA classe II
des sous-unités α HLA-DQ
granulocytes, endothéliums vasculaires, glomérules classique
et ß.
rénaux…). HLA-DP
La fréquence de crossing over est rare: : 0.5%. dans l'exemple précédent; l'apparition d'un enfant de
génotype: A26, B27, DR12, DQ6/A2, B8, DR4, DQ7 serait due à un crossing over survenu lors de la
formation des gamètes de la mère.
- Chaque individu se caractérise ainsi par un:
- génotype HLA formé de 2 haplotypes HLA
Exemple de génotype (A, B, DR, DQ) et convention d'écriture:
HLA-A2, B44, DR1, DQ5/ A30, B44, DR4, DQ7
Ou bien:
Nomenclature
Accumulation des données sur le système HLA + son polymorphisme Comité de l'OMS de nomenclature
internationale qui définit régulièrement des règles strictes d'écriture.
On distingue:
Nomenclature moléculaire (consensus dès avril 2010): elle est plus informative et elle est harmonisée avec
la précédente nomenclature. Elle comporte:
- Préfixe HLA
- Le nom du gène: A, B, C…
- Champs1: groupe d'allèles, il correspond, sauf rares exceptions, à la spécificité antigénique sérologique.
- Champs2: N° de découverte d'un allèle spécifique dans ce groupe
- Champs3: Montre une substitution synonyme dans la région codante
- Champs4: Montre une mutation dans une région non codante (introns ou 3'UTR et 5' UTR).
- Suffixe: il peut être;
N pour 'Null': allèles non exprimé;
L pour 'Low': faible expression cellulaire;
S pour 'Secreted': allèle donnant une protéine soluble et non exprimée à la surface cellulaire;
C pour 'Cytoplasm': allèle dont le produit est dans le cytoplasme et non à la surface cellulaire;
A pour 'Aberrant': il existe un peu de doute sur l'existence d'une expression protéique;
Q pour 'Questionable': un allèle qui a une mutation qui a été antérieurement montrée comme ayant
un effet significatif sur l'expression cellulaire, mais ceci n'a pas été confirmé.
Les champs 1 et 2 sont les plus importants car affectent l'expression antigénique contrairement aux
champs 3 et 4.
Une cellule infectée ou une cellule tumorale peuvent empêcher l'expression des HLA classe I pour
échapper aux Ly T, les NK vont s'en charger en éliminant toutes les cellules n'exprimant pas de HLA
classe I.
Cas de molécules HLA classe I non classiques:
HLA-G:
HLA-G membranaire
Entraîne la formation de T suppresseurs soit par transformation des T naïfs en T suppresseurs,
soit par transfert rapide de la molécule HLA-G vers les Ly T les rendant ainsi temporairement des
T suppresseurs HLA-G+.
- Elles interagissent et présentent leurs peptides aux lymphocytes T CD4+ qui vont décider de
déclencher ou non une réponse immunitaire en délivrant des signaux activateurs tels que la
production de cytokines (fonction "auxiliaire" ou "helper").
Les sujets ayant des phénotypes HLA particuliers présentent une quantité plus importante de HLA solubles
dans le sérum (ex. Les sujets HLA-A23, A24, A29 et A33) contrairement à d'autres phénotypes (ex. A2).
Leur taux est augmenté dans les infections et les maladies inflammatoires et dans les rejets aigus de greffe. Il
est variable dans les cancers: élevé (ex. pancréas), diminué (estomac, mélanome).
Un autre type de présentoirs d'Ag: les molécules CD1
C'est une famille apparentée aux CMH, codée sur le chromosome 1.
Ces molécules ont une structure comparable à celle des HLA I mais elles sont peu ou pas polymorphes.
Elles présentent des composants lipidiques ou glycolipidiques des enveloppes bactériennes aux Ly T et
NKT.