1-Hla - 3 Am - 2017-2018

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Faculté de Médecine.Batna Cours d'Immunologie.

3ième Année Le système HLA

LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITE

Introduction

Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) ou "système HLA" (pour Human Leucocytes Antigens)
chez l'homme, est un ensemble de gènes, étroitement liés sur un même chromosome (d’où le nom de
complexe), identifié initialement par ses effets majeurs dans le rejet des greffes (histocompatibilité).
Certains de ses gènes codent pour des glycoprotéines qui jouent un rôle de "présentoirs" des Ag aux LyT
ou interagissent avec des récepteurs des cellules NK.
Structure des molécules HLA
Les molécules HLA de classe I ou II sont des hétérodimères glycoprotéiques de membrane qui partagent
tous une même architecture au niveau de leur partie extracellulaire: 4 domaines globulaires appariés 2 à 2.
Les molécules de classe I sont formées de:
- Une seule chaîne transmembranaire, notée α, codée par la région HLA classe I et dont la partie
extracellulaire est formée de 3 domaines globulaires notés successivement: α1, α2 et α3.
- La ß2-microglobuline: une protéine totalement extracellulaire codée par un gène sur le
chromosome 15. Elle s'associe de façon non covalente au niveau du domaine α3.
Les molécules de classe II sont formées de:
- deux chaînes glycoprotéiques α et ß codées chacune par l'une des 2 familles de gènes (A ou B)
présentes dans la région HLA classe II. Chaque chaîne se compose de 2 domaines (α1 et α2, ß1 et
ß2) dans sa partie extracellulaire.

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Organisation génétique du système HLA


Chez l’homme, le CMH est localisé sur le bras court du chromosome 6 (région p21.3) sur une étendue
d’environ 4000 Kb.
Il contient plus de 220 gènes dont plusieurs codent pour des protéines du système immunitaire : les gènes du
système HLA et de nombreux autres gènes dont les fonctions ne sont pas toutes connues.
C'est un système multigénique et multi-allélique.
(Par convention, on écrit le nom des gènes en italique contrairement aux noms de leurs produits, mais ceci
n'est pas toujours suivi chez l'homme).
Il peut être divisé en trois régions, du télomère vers le centromère :

La région du CMH de classe I Elle contient:


1.Les locus des gènes de CMH de classe I classiques : HLA-A, HLA-B et HLA-C.
HLA classe I
Expression des molécules Nombre d'allèles Locus
- Majorité des cellules nucléées + plaquettes 1 001 HLA-A HLA
(pratiquement absentes des GR). 1 605 HLA-B classe I
- Variable selon les tissus. 690 HLA-C classiqu
- Augmentée par les interférons et le TNFα. e

2. Les locus des gènes de CMH de classe I non classiques : HLA-E, F, G, H, J, K, L, N, P, S, T, U, V, W,


X, Y, (Z qui est contenu en fait dans la région II).
- Ils sont beaucoup moins polymorphes et moins bien explorés que les gènes de CMH I classiques.
- Les HLA-E, F et G codent pour des protéines dont l'expression est beaucoup plus restreinte:
Expression des molécules Locus
HLA classe I non classique

pratiquement toutes les cellules mais de façon moins importante que les
HLA-E
molécules de classe I classiques.
Plusieurs types tissulaires (foie, peau, vessie, trophoblaste,…) mais elle n'est pas
exprimée à la surface et reste dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de
Golgi. HLA-F
A La surface de certains types cellulaires seulement (lignée de cellules B infectées
par l'EBV, et certaines lignées de monocytes).

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- Les HLA-H, J, K, L, P, T, U, V, W, X sont des pseudogènes: copies non fonctionnelles de gènes (par
absence de région promotrice, de codon d'initiation, d'un cadre de lecture suffisant…).
3.Les locus des gènes apparentés au CMH (CMH-like) :
- Famille MIC (MHC class-I Related Chain) qui va de MICA à MICE.
- 15-30% d'homologie avec les gènes de classe I classique.
- Les molécules codées par ces gènes sont exprimées sur les cellules épithéliales et les
fibroblastes gastriques.
- Interagissent non pas avec le TCR mais avec les récepteurs NKG2D des cellules NK, T γδ
et T αß CD8+, ce qui active ces dernières.
- Semblent jouer un rôle dans
- l'élimination des cellules infectées
- l'élimination des cellules tumorales
- survenue de certaines maladies auto-immunes.
La région du CMH de classe II Elle contient:
1.Les locus des gènes de CMH de classe II classiques et non classiques :
Expression des molécules Locus Régions
CPA : ly B, mono, macro et DC. HLA-DR
Locus des gènes
(précurseurs des globules rouges et des HLA classe II
des sous-unités α HLA-DQ
granulocytes, endothéliums vasculaires, glomérules classique
et ß.
rénaux…). HLA-DP

Les molécules HLA-DM et HLA-DO interviennent


dans l'apprêtement et la présentation des Ag HLA-DM
HLA classe II
peptidiques sur les HLA classe II classiques. Elles
non classique
sont exprimées dans la membrane des
compartiments endosomiques intracellulaires. HLA-DO

2.Les locus d'autres gènes :


Des gènes dont les produits interviendraient dans l'apprêtement des Ag peptidiques et leur préparation
pour être présentés :
- TAP 1 et TAP 2 ("Transporter of Antigen Peptides" ou "Transporter associated with Antigen
Processing") codent pour des sous unités de transporteurs de peptides,
- LMP 2 et LMP 7 ("Large Multifunctional Protease" ou "Low Molecular weight Protease")  codent pour
des sous unités de protéasomes.

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La région du CMH de classe III :


C'est une région intermédiaire abusivement qualifiée de classe III mais qui n'a en réalité aucune parenté
avec le système HLA. Elle contient des gènes comme: Les gènes de certains composants du complément
(C4, facteurB et C2), et des (TNF).

Propriétés générales du système HLA


1- Polyallélisme + multigénie à polymorphisme considérable:
- nombre de combinaisons génétiques > 1010
- à système HLA: marqueur génétique extrêmement puissant
- à quasi impossible de trouver deux sujets strictement identiques en dehors de la fratrie et les
jumeaux monozygotes.
2- Codominance: Les gènes HLA de classe I et de classe II sont codominants
Pour chaque locus, l’allèle d’origine maternelle et l’allèle d’origine paternelle sont co-exprimés dans la
même cellule.

3- Transmission en haplotype: Transmis le plus souvent en bloc ou groupe d'allèles appelé


haplotype, des parents vers les enfants.
Dans une fratrie: il existe 25% de chance avoir un individu de même HLA .

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La fréquence de crossing over est rare: : 0.5%. dans l'exemple précédent; l'apparition d'un enfant de
génotype: A26, B27, DR12, DQ6/A2, B8, DR4, DQ7 serait due à un crossing over survenu lors de la
formation des gamètes de la mère.
- Chaque individu se caractérise ainsi par un:
- génotype HLA formé de 2 haplotypes HLA
Exemple de génotype (A, B, DR, DQ) et convention d'écriture:
HLA-A2, B44, DR1, DQ5/ A30, B44, DR4, DQ7
Ou bien:

- phénotype HLA ou groupage HLA:


Exemple
HLA-A2, 30; B44, DR1; 4; DQ5, 7.
4- Le déséquilibre de liaison (5)
C'est la tendance pour des allèles de locus différents à se trouver ensemble sur le même haplotype, plus
souvent que ne le voudrait le hasard dans une population donnée.
Ex. liaisons entre les allèles de classe I et II (Al B8), ou entre classe I et classe II (B8-DR3).
Ce phénomène varie selon les différentes ethnies dans sa fréquence et dans les allèles concernés.
Il reste inexpliqué est l'hypothèse d'explication la plus probable est celle de la sélection: par exemple,
certaines combinaisons alléliques pourraient interagir et conférer une résistances à certaines maladies ou à
l'inverse créer des effets délétères.

Nomenclature
Accumulation des données sur le système HLA + son polymorphisme  Comité de l'OMS de nomenclature
internationale qui définit régulièrement des règles strictes d'écriture.

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On distingue:

Nomenclature sérologique: c'est la nomenclature des Ag définis par sérologie.


- Préfixe HLA
- Le nom du gène: A, B, C…Le C est toujours suivi de la lettre w 'Wrokshop' (seulement dans cette
nomenclature sérologique).
- Un numéro spécifique (qui désigne en fait un groupe d'allèles)
Exemple: HLA-A2, 30; B44, DR1; 4; DQ5, 7.

Nomenclature moléculaire (consensus dès avril 2010): elle est plus informative et elle est harmonisée avec
la précédente nomenclature. Elle comporte:
- Préfixe HLA
- Le nom du gène: A, B, C…
- Champs1: groupe d'allèles, il correspond, sauf rares exceptions, à la spécificité antigénique sérologique.
- Champs2: N° de découverte d'un allèle spécifique dans ce groupe
- Champs3: Montre une substitution synonyme dans la région codante
- Champs4: Montre une mutation dans une région non codante (introns ou 3'UTR et 5' UTR).
- Suffixe: il peut être;
N pour 'Null': allèles non exprimé;
L pour 'Low': faible expression cellulaire;
S pour 'Secreted': allèle donnant une protéine soluble et non exprimée à la surface cellulaire;
C pour 'Cytoplasm': allèle dont le produit est dans le cytoplasme et non à la surface cellulaire;
A pour 'Aberrant': il existe un peu de doute sur l'existence d'une expression protéique;
Q pour 'Questionable': un allèle qui a une mutation qui a été antérieurement montrée comme ayant
un effet significatif sur l'expression cellulaire, mais ceci n'a pas été confirmé.
Les champs 1 et 2 sont les plus importants car affectent l'expression antigénique contrairement aux
champs 3 et 4.

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Rôle des molécules HLA


Les molécules HLA exercent leur fonction commune de "présentoirs" d'Ag :
Les molécules de classe I
- Elles incorporent des peptides endogènes: présents dans le cytoplasme de la cellule c'est-à-dire le
plus souvent synthétisés par la cellule elle-même ou d'origine virale.
- Elles présentent à la surface de la cellule le reflet de son état : saine ou malade.
- Elles interagissent et présentent leurs peptides aux ly T CD8+ (via leur TCR) ou cellules NK (via
les récepteurs KIR) qui vont décider de la survie ou non de la cellule cible.

Une cellule infectée ou une cellule tumorale peuvent empêcher l'expression des HLA classe I pour
échapper aux Ly T, les NK vont s'en charger en éliminant toutes les cellules n'exprimant pas de HLA
classe I.
Cas de molécules HLA classe I non classiques:
 HLA-G:

A- Rôle de HLA-G dans la tolérance materno-foetale


Interface materno-fœtale = cellules trophoblastiques : cibles potentielles des effecteurs humoraux et
cellulaires de la réponse immunitaire de la mère.
Les cellules trophoblastiques n'expriment pas de CMH de classe II ni les CMH de classe I classiques
(HLA-A et B) à l'exception d'une faible expression de HLA-C. Elles expriment par contre les HLA non
classiques: HLA-E, F et G.
Le HLA-G joue un rôle régulateur dans les phénomènes immunologiques qui se déroulent dans
l'interface materno-fœtale.
HLA-G membranaire ou soluble possède des propriétés immunosuppressives via l'interaction
avec des récepteurs inhibiteurs exprimés par les NK, les Ly T et les CPA:
HLA-G soluble:
Se fixe à la molécule CD8 et induit la production de Fas L soluble par les T CD8+ activées,
induisant leur apoptose par fixation sur les molécules Fas membranaires.

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HLA-G membranaire
Entraîne la formation de T suppresseurs soit par transformation des T naïfs en T suppresseurs,
soit par transfert rapide de la molécule HLA-G vers les Ly T les rendant ainsi temporairement des
T suppresseurs HLA-G+.

B- Rôle de HLA-G dans la tolérance des greffes allogéniques:


Les greffons (rein, cœur ou foie) exprimant HLA-G sont beaucoup plus tolérés
Les sujets greffés ayant une meilleure tolérance (faible taux de rejet aigu ou chronique) ont des taux élevés
de sHLA-G et de T suppresseurs circulants.

C- HLA-G comme mécanisme d'échappement des cellules tumorales


HLA-G est exprimée sur certaines tumeurs, ce qui leur permet de s'échapper aux Ly T et aux NK.
Des taux élevés de sHLA-G chez des cancéreux sont associés à une mauvaise évolution clinique.

D- Rôle de HLA-G dans les infections


Il existe des preuves de l'implication de HLA-G comme mécanisme d'échappement de certains pathogènes
comme: HIV, CMV
 HLA-E
Rôle qui ressemble à celui des HLA classe I classique
 HLA-F
Rôle inconnu: expression avec les molécules HLA-E et G sur le trophoblaste  tolérance materno-fœtale?
Les molécules de classe II
- Elles présentent des peptides exogènes: Ag qui se trouves dans un endosome, c'est-à-dire en général
captés par la cellule dans le milieu extérieur.
- Elles présentent à la surface de la cellule le reflet de l'état "sanitaire" de son environnement.

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- Elles interagissent et présentent leurs peptides aux lymphocytes T CD4+ qui vont décider de
déclencher ou non une réponse immunitaire en délivrant des signaux activateurs tels que la
production de cytokines (fonction "auxiliaire" ou "helper").

Molécules HLA solubles


Il existe des molécules HLA solubles dans le sérum des individus normaux (et aussi dans d'autres sécrétions:
urines, sueur, larmes…).
Source:
- Clivage protéolytique des molécules exprimées à la surface cellulaire
- Epissage alternatif (formation de molécules sans partie transmembranaire)
- Sécrétion de la molécule par la cellule.

Les sujets ayant des phénotypes HLA particuliers présentent une quantité plus importante de HLA solubles
dans le sérum (ex. Les sujets HLA-A23, A24, A29 et A33) contrairement à d'autres phénotypes (ex. A2).
Leur taux est augmenté dans les infections et les maladies inflammatoires et dans les rejets aigus de greffe. Il
est variable dans les cancers: élevé (ex. pancréas), diminué (estomac, mélanome).
Un autre type de présentoirs d'Ag: les molécules CD1
C'est une famille apparentée aux CMH, codée sur le chromosome 1.
Ces molécules ont une structure comparable à celle des HLA I mais elles sont peu ou pas polymorphes.
Elles présentent des composants lipidiques ou glycolipidiques des enveloppes bactériennes aux Ly T et
NKT.

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