Complexe majeur d’Histompatibilité et Présentation des Antigènes

Qu’est-ce que le CMH concrètement ?

Le CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité) correspond à un ensemble de gènes qui codent pour des protéines
présentes à la surface des cellules. Ces protéines CMH jouent un rôle clé dans la présentation des antigènes aux cellules
immunitaires, notamment les lymphocytes T.
Ces molécules du CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité) sont :
• Codées par un système :
o Multi-génique (plusieurs gènes impliqués)
o Multi-allélique (plusieurs versions pour chaque gène)
o Transmis en haplotype (les gènes sont hérités ensemble)
o D'expression co-dominante (les deux allèles sont exprimés)
• Elles agissent comme des récepteurs de peptides à la surface cellulaire, permettant la présentation des antigènes
protéiques.
• Leur interaction est très spécifique avec le récepteur des lymphocytes T, essentiel pour la réponse immunitaire.

Prix Nobel : En 1980, le scientifique George D. Snell, ainsi que Jean Dausset et Baruj Benacerraf, ont reçu le Prix Nobel de
Physiologie ou Médecine pour leurs travaux sur la génétique du CMH et son rôle dans la reconnaissance immunitaire.

Fonctions des molécules du CMH : La présentation de l’antigène

• Molécules HLA de classe I : Elles suivent la voie de présentation endogène, ce qui signifie qu'elles présentent des
peptides issus de protéines produites à l'intérieur de la cellule (souvent des protéines virales ou anormales). Ces
peptides sont ensuite exposés à la surface des cellules pour être reconnus par les lymphocytes T CD8+, qui détruisent
les cellules infectées ou défectueuses.
• Molécules HLA de classe II : Elles utilisent la voie de présentation exogène, présentant des peptides provenant de
protéines qui ont été captées de l'extérieur de la cellule (protéines extracellulaires endocytées). Ces peptides sont
ensuite affichés à la surface des cellules pour être reconnus par les lymphocytes T CD4+, qui coordonnent la réponse
immunitaire.
En résumé :
• Classe I → Voie endogène → Présentation aux lymphocytes T CD8+.
• Classe II → Voie exogène → Présentation aux lymphocytes T CD4+.

Expression cellulaire constitutionnelle des molécules HLA

Le tableau montre l'expression des molécules HLA :
• HLA classe I : Présentes sur presque toutes les cellules nucléées, elles permettent
la présentation d'antigènes endogènes aux lymphocytes T CD8+.
• HLA classe II : Exprimées de manière plus restreinte, principalement sur les cellules
immunitaires (lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques), elles présentent
des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD4+.
En bref, HLA classe I est ubiquitaire et détecte les infections internes, tandis que HLA
classe II est limitée aux cellules spécialisées pour coordonner la réponse immunitaire.
1
Régulation de l’expression des molécules HLA
Les molécules HLA de classe I et II peuvent voir leur expression modifiée par différents facteurs :
• HLA de classe I :
o Expression augmentée par les interférons α et β (IFN-α, IFN-β), souvent en réponse à des infections virales.
o Expression diminuée par certaines infections virales et dans les cellules tumorales, permettant à ces
cellules d'échapper au système immunitaire.
• HLA de classe II :
o Expression augmentée dans les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) par des cytokines comme IFN-γ,
TNF-α, IL-4, IL-13.
o Expression induite de novo dans des cellules non immunitaires (ex : cellules endothéliales et épithéliales) par
IFN-γ et TNF-α.
(L'expression "induite de novo" signifie que l'expression d'une molécule (ici, les molécules HLA de classe II) est activée
dans des cellules qui ne l'exprimaient pas initialement. Cela se produit sous l'influence de certains stimuli, comme des
cytokines)
ð Cela montre que les cytokines régulent l'expression des molécules HLA pour adapter la réponse immunitaire.

Structure des molécules HLA de classe I

C'est un dimère composé de deux chaînes :
• Une chaîne lourde alpha glycosylée (44 kDa)
• Une chaîne légère : la β2-microglobuline
La chaîne lourde comporte :
• 3 domaines extracellulaires (α1, α2, α3)
• 1 domaine transmembranaire
• 1 domaine cytoplasmique
Il y a une liaison non covalente entre le domaine α3 et la β2-
microglobuline.
Les domaines α1 et α2 forment le site de liaison pour les peptides antigéniques (de 8 à 10 acides aminés).

2
Structure des molécules HLA de classe II
C'est un dimère composé de deux chaînes :

• Une chaîne alpha (31-34 kDa)

• Une chaîne bêta (26-29 kDa)

Chaque chaîne (alpha et bêta) comporte :

• 2 domaines extracellulaires (α1, α2 pour la chaîne alpha ; β1, β2 pour

la chaîne bêta)

• 1 domaine transmembranaire

• 1 domaine cytoplasmique

Les domaines α1 et β1 forment le site de liaison pour les peptides

antigéniques (de 12 à 24 acides aminés).

Géométrie du site de liaison peptidique

Partie gauche : CMH classe I Partie droite : CMH classe II

Structure : On voit une molécule de CMH classe I, qui se Structure : Ici, c’est une molécule de CMH classe II,
compose de : composée de :

• Chaîne α (α-chain) en bleu, qui est la principale • Chaîne α (α-chain) en bleu.

composante du CMH I.
• Chaîne β (β-chain) en vert
• β2-microglobuline (β2-M) en vert clair, une sous-unité
non polymorphique qui stabilise la structure du CMH I. • Peptide (en jaune) qui est plus long que pour le CMH I.

• Peptide (en jaune) qui est présenté par la molécule de

CMH I.

3
A gauche, le petit schéma montre comment le peptide (en vert clair) est lié dans une "poche" fermée formée par la chaîne
α (en bleu foncé). Les peptides présentés par le CMH classe I sont généralement courts, composés de 8 à 10 acides aminés
(AA).

A droite, le schéma simplifié en dessous montre que la poche formée par les chaînes α et β dans le CMH classe II est plus
ouverte, ce qui permet de lier des peptides plus longs (plus de 12 acides aminés).

Différences clés :

• Longueur du peptide : Le CMH classe I présente des peptides courts (8-10 AA), tandis que le CMH classe II peut lier et
présenter des peptides plus longs (>12 AA).
• Structure de la molécule : Le CMH classe I inclut une sous-unité β2-microglobuline qui stabilise la structure, tandis
que le CMH classe II a deux chaînes principales (α et β) qui forment ensemble la poche de liaison du peptide.

Transmission haplotypique des gènes HLA

Cela peut sembler un peu flou – transmission haplotypique – WTF ?!

Qu’entendons-nous par haplotype ? - Haplotype : C'est un groupe de gènes situés sur un même chromosome qui sont très
généralement transmis ensemble (=ségrégent) d'un parent à un enfant lors de la méiose. Cela signifie que les gènes d'un
haplotype sont rarement séparés (recombinaison faible ++).

Ici pour les gènes HLA, c’est le cas ; c’est pourquoi on parle de transmission en bloc : Les allèles HLA (différentes versions
des gènes) sont hérités « en bloc », c'est-à-dire que les combinaisons spécifiques de gènes sur un chromosome restent
souvent intactes. – la fréquence de recombinaison pendant la méiose est < 0,5%.

On parle également de déséquilibre de liaison. Cela correspond à une situation où certains allèles de différents gènes
sont souvent hérités ensemble, plus souvent qu'attendu par hasard. Dans le cas des gènes HLA, certains allèles spécifiques
ont tendance à être associés ensemble sur un même chromosome, créant des associations préférentielles.
⚠
IMPORTANT : Chaque personne hérite d'un haplotype HLA de sa mère et d'un autre de son père. Chaque haplotype
contient une combinaison de gènes HLA de classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) et de classe II (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ).

ð Ces haplotypes HLA jouent un rôle crucial dans le système immunitaire pour la reconnaissance des antigènes, la
compatibilité des greffes et la susceptibilité aux maladies.

Expression codominante des gènes du CMH

Qu’entendons-nous par expression codominante ?

L’expression codominante des gènes du CMH (ou HLA chez l'humain) signifie que les allèles hérités des deux parents
(à la fois le haplotype maternel et le haplotype paternel) sont exprimés simultanément et de manière égale sur les
cellules d'un individu.

• Contrairement à d'autres gènes où un allèle peut dominer l'autre (expression

dominante/récessive), dans le cas des gènes HLA, les deux versions des gènes
(maternelle et paternelle) sont exprimées de façon égale.

• Cela permet à chaque individu d'exprimer toutes les molécules HLA héritées des
deux parents sur la surface des Cellules Présentatrices d'Antigènes (CPA).

4
Le processus de cette expression codominante :

1. Les gènes HLA des haplotypes paternels et maternels sont tous exprimés chez un individu.

2. Toutes les molécules HLA sont exprimées à la surface des Cellules Présentatrices d'Antigènes (CPA).

3. Chaque individu exprime au moins 12 molécules HLA : 2 HLA-A, 2 HLA-B, 2 HLA-C (classe I) et 2 HLA-DR, 2 HLA-DQ,
2 HLA-DP (classe II).

4. En général, les individus sont hétérozygotes pour chaque molécule HLA, c'est-à-dire qu'ils expriment 2 variants
différents pour chaque type de molécule.

5. La combinaison des haplotypes HLA constitue une véritable « carte d'identité génétique » unique pour chaque
individu. – (C’est ce que représente le schéma !)

En résumé, chaque personne exprime un ensemble de 12 molécules HLA issues de ses parents, qui forment un profil
génétique distinct et essentiel pour la réponse immunitaire. Cela explique également pourquoi la probabilité́ d’une identité́
HLA entre 2 individus non apparentés est faible.

Organisation génétique du CMH

ð Pas très IMPORTANT : Le schéma montre la disposition des différents gènes HLA dans la région du chromosome 6 . Il
met en évidence la complexité et la diversité génétique de cette région, essentielle pour le système immunitaire
humain, en particulier pour la reconnaissance des antigènes et la régulation des réponses immunitaires.

5
 Organisation génétique du CMH de classe I
Les gènes de classe I classiques comprennent les loci suivants :
• Locus A : Code pour 1 gène HLA-A,
responsable de la chaîne alpha de la
molécule HLA-A.
• Locus B : Code pour 1 gène HLA-B,
responsable de la chaîne alpha de la
molécule HLA-B.
• Locus C : Code pour 1 gène HLA-C,
responsable de la chaîne alpha de la
molécule HLA-C.
La bêta-2 microglobuline, qui s'associe aux molécules HLA de classe I, est codée en dehors du CMH sur un autre
chromosome.
Les gènes de classe I non classiques incluent les loci HLA-E, HLA-F, et HLA-G, qui ont des rôles spécialisés dans
l'immunité.

Organisation génétique du CMH de classe II

La région de classe II comporte 3 principaux loci : DR, DP, et DQ.
Chaque locus contient au moins un gène A codant pour la chaîne alpha et un gène B codant pour la chaîne bêta des
molécules HLA de classe II : HLA-DR, HLA-DP, et HLA-DQ.
• Exemple du locus HLA-DR :
o Gène HLA-DRA : Code pour la chaîne alpha de la molécule HLA-DR.
o Gène HLA-DRB : Code pour la chaîne bêta de la molécule HLA-DR.
Il peut exister plusieurs gènes A ou B dans chaque locus, comme DRB1, DRB2, DRB3, DRB4, DRB5. Les molécules
principales sont codées par les gènes :
• DRA1/DRB1 (pour DR),
• DQA1/DQB1 (pour DQ),
• DPA1/DPB1 (pour DP).

Polymorphisme du système HLA

Ce tableau montre le polymorphisme du système HLA, en

soulignant le nombre d'allèles existant pour chaque gène
des molécules HLA de classe I et de classe II.

Cela montre que les gènes HLA sont très variables,

permettant une grande diversité dans les réponses
immunitaires des individus. – On parle ici de système
multi-allélique !

6
 Les fréquences des allèles varient selon les populations

Juste retenir que la fréquence des allèles varie selon les populations

Polymorphisme du systèmes HLA

Le polymorphisme du système HLA fait référence à la grande diversité
génétique dans les molécules HLA, en particulier dans les régions qui
interagissent avec les peptides et les récepteurs des lymphocytes T (TCR).
Voici un résumé des points clés :

• Le polymorphisme est concentré dans le site de liaison au peptide,

c'est-à-dire là où les molécules HLA présentent des peptides aux cellules
du système immunitaire.

• Les positions polymorphes sont principalement localisées dans les

régions :

o Hélices alpha (α1, α2, α3) : Ces zones interagissent à la fois avec
le peptide et le TCR (récepteur des lymphocytes T).

o Feuillets bêta (β1, β2) : Ces zones interagissent surtout avec le

peptide.

Ce polymorphisme permet une grande variabilité dans la façon dont les

peptides sont présentés aux cellules immunitaires, contribuant ainsi à la
diversité de la réponse immunitaire.

Conséquences du polymorphisme du système HLA

Le polymorphisme des allèles HLA est responsable des contraintes structurales de liaison peptidique (« niche » de
structure variable) -> il dicte le répertoire de peptides pour chaque molécule

Les résidus polymorphes définissent les « motifs de fixation » des molécules HLA -> Poches d’ancrage du peptide au fond
du site de fixation de permissivité variable selon volume, hydrophilie/hydrophobicité, charge électrique des poches

CMH-I : Ils sont fermés au bout pour n’accepter que des

peptides de 9 AA. Des sites d’ancrages sont à différents
endroits du peptide (ici AA en 2ème et en 9ème position). Ces sites
d’ancrages sont spécifiques à chaque HLA (HLA-A aura les 2
mais HLA-A03 aura d’autres sites d’ancrages)

Autres modifications : l’AA, s’il est hydrophobe se mettra

mieux sur le CMH alors que s’il est hydrophile non.

7
Une molécule de CMH donnée ne peut pas accepter tous les peptides, elle aura un certain répertoire de peptides pour
chaque molécule qui est connue dans ses propriétés physico-chimiques : c’est aléatoire.

Cela explique en partie qu’au niveau génétique, certaines populations étaient soumises à des bactéries ou virus au niveau
endémique et ont fait une sélection particulière car le peptide était présenté au HLA. Les individus qui présentaient ces
peptides-là grâce aux propriétés physico-chimiques de leurs HLA avaient un avantage sélectif de survie dans ces
populations.

Intérêt médical :
• Immunogénicité des molécules HLA -> Greffe d’organes, de moelle ou de sang placentaire : typage HLA à la recherche
d’un donneur HLA compatible (Il faut avoir les mêmes HLA, on privilégie l’intra-familial car c’est quasi impossible d’être
compatible à 100% en HLA avec quelqu’un d’autre = diversité énorme surtout s’ils viennent d’origines différentes)
La compatibilité doit être de 100% afin que les lymphocytes T reconnaissent moins le HLA du donneur comme
étranger, réduisant ainsi leur réaction comme s'il s'agissait d'un antigène en soi.
On regarde le complexe majeur et le complexe mineur, si un frère a les mêmes HLA (compatible à 100%) mais ne découpe
pas les mêmes peptides que nous, le complexe HLA-peptide sera finalement différent. Cela peut expliquer certaines
incompatibilités lors d'une greffe de ses cellules.
->Dans certains cas, il peut être avantageux d'avoir une compatibilité inférieure à 100%. Par exemple, lors d'une leucémie,
une greffe de cellules souches est réalisée pour permettre aux lymphocytes du donneur de détruire la leucémie. Ils ne
peuvent y parvenir que s'ils détectent un HLA légèrement différent du leur.
• Rôle dans la présentation des antigènes -> Association HLA et Maladies auto-immunes : diabète de type 1, arthrite
rhumatoïde, narcolepsie, psoriasis, maladie cœliaque, Behçet, birdshot uvéite…
Certains HLA ont un rôle prédominant dans les maladies auto-immunes.
Par exemple, dans la polyarthrite rhumatoïde, il existe une association avec le HLA-B27. Si l’on présente des signes de cette
pathologie et que l’on possède le HLA-B27, cela constitue un argument supplémentaire en faveur de la polyarthrite
rhumatoïde ou d'une autre maladie auto-immune. Cependant, cela ne signifie pas que la présence du HLA-B27 entraîne
automatiquement cette maladie.
• Réaction d’hypersensibilité aux médicaments :
Par exemple, dans le traitement du VIH avec l'Abacavir, la présence du HLA-B*57:01 entraîne une hypersensibilité au
médicament. Il est donc essentiel de vérifier ce HLA avant de prescrire ce traitement.
• Oncologie : Le système immunitaire détecte mieux les cellules malignes si elles présentent des peptides différents à leur
surface. Si on a un HLA qui ne permet pas d’avoir une diversité de peptides présentés, la cellule tumorale peut générer des
peptides qui ne seront pas reconnus par les lymphocytes T : il n’y aura pas de réponse à partir d’HLA.

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Apprêtement des antigènes pour les molécules du CMH de classe I

Voie de présentation endogène ou cytosolique (CMH1)

La classe 1 concerne les cellules qui peuvent
être infectées. Les protéines endogènes, qui
viennent du système immunitaire sont
dégradées par le protéasome en petits peptides
qui iront être chargés dans le réticulum
endoplasmique. Ils y retrouveront le CMH qui
mature dans le RE et qui devient mature et stable
au moment où il a le peptide et il continue
ensuite de migrer par le Golgi et aller jusqu’à la
membrane de la cellule pour être reconnu par un
lymphocyte T.

Sources de peptides présentés par les molécules HLA-1

• Les peptides présentés par les HLA-I sont de source “endogène”, issus de protéines
synthétisées par la cellule présentatrice.

• Deux sources de peptides sont présentés par les molécules du CMH-I :

– Les protéines “vieillissantes” ou arrivant au terme de leur fonction physiologique

– Les produits défectueux de la synthèse ribosomale (“DRiPs”) qui sont dégradés rapidement
après leur synthèse.

• NB : La cellule ne fait aucune différence entre une protéine codée par un pathogène
intracellulaire (virus) et une protéine normale. Lorsqu'un virus infecte une cellule pulmonaire, il
utilise les ribosomes pour produire ses propres protéines. Ces protéines suivent les mêmes règles que les protéines
normales, avec un taux significatif de protéines défectueuses. Ces dernières peuvent être dégradées par le protéasome,
générant des peptides d'origine virale qui seront présentés par le CMH-I.

L’ubiquitination : système d’adressage des protéines vieillissantes ou défectueuses

L’ubiquitine est une petite protéine très abondante de 76 acides aminés. Lorsqu’elle est polymérisée au moins 4x, elle
réalise un signal d’adressage au protéasome qui est la machinerie qui détruit les protéines.

Elle est activée puis couplée aux substrats par une cascade
enzymatique : E1 (activation), E2 (conjugaison), E3 (ligation)

• Liaison covalente Gly76 aux lysines du substrat

• Chaînes poly-ubiquitine formées par liaison Lys48-Gly76

• Chaînes de ≥ 4 ubiqu. = signal de dégradation par protéase spécialisée

: le protéasome 26S

• Recyclage de l’ubiquitine issue de la protéolysé

9
 Le protéasome 26S
Le protéasome 26S est un complexe composé d’environ 25 sous-unités ayant plusieurs fonctions :

– Reconnaissance de protéines substrats (Ub)

– Régulation de l’accès à cavité centrale

– Dénaturation de protéines et hydrolyse

– Désubiquitination des substrats

Il traite uniquement des substrats polyubiquitinylés.

Il découpe les peptides en fragments de 8 à 10 acides aminés afin qu'ils puissent être
présentés par le CMH-I.

L’ubiquitine part, la protéine est déroulée, est cassée à l’intérieur du

protéasome et ressort en petits fragments.

Une fois découpée en petits peptides, elle est apprêtée au niveau du RE et

peut rentrer grâce à des protéines TAP-1 et TAP-2 qui servent de porte
d’entrée.

Le transporteur de peptides TAP

• Rôle essentiel dans présentation des antigènes

• Dans membrane du RE, deux sous- unités TAP1 et TAP2

• Transport ATP-dépendant du cytosol vers le RE

• Spécificité́ pour :

– Longueur du peptide (9 - 16 aa)

– Séquence du peptide

10
L’assemblage des complexes CMH I / Peptide
L'assemblage des complexes CMH de classe I avec des peptides est essentiel pour la présentation des antigènes aux
lymphocytes T cytotoxiques. Dans le réticulum endoplasmique (RE), des protéines chaperonnes comme calnexine et
calréticuline stabilisent les molécules HLA I « vides ». Les peptides, transportés par la protéine TAP, sont ensuite chargés
sur HLA I avec l'aide d'autres chaperonnes comme tapasine et TAPBPR. Une fois le complexe HLA I/peptide formé, il est
transporté à la surface cellulaire, où il peut être reconnu par les cellules immunitaires.

Explication du schéma (moyennement important) :

A. Formation du dimère CMH I dans B. Transport des peptides dans le RE C. Association du CMH I au
le réticulum endoplasmique (RE) : via TAP : complexe de chargement des
peptides :
• La chaîne lourde du CMH I et la • Les peptides sont transportés
β2-microglobuline (β2m) se vers le RE par le complexe TAP • Le CMH I rejoint le complexe de
forment et s'assemblent dans le (Transporteur Associé au chargement des peptides dans le
RE. Traitement des Antigènes). RE.
• La protéine chaperonne • Des protéines comme tapasine et • Des protéines chaperonnes
calnexine stabilise cet ensemble ERAP1 aident à préparer les comme calréticuline et tapasine
initial. peptides pour leur liaison avec le aident à charger le peptide sur la
CMH I. molécule CMH I.
D. Échange itératif des peptides par E. Vérification de la qualité des F. Expression du CMH I à la surface
le CMH I : peptides par TAPBPR : cellulaire :

• Une fois correctement

• Les peptides sont échangés ou • La protéine TAPBPR contrôle la assemblé, le complexe CMH
ajustés plusieurs fois jusqu'à ce qualité du peptide chargé et aide à I/peptide migre vers la
que le CMH I soit correctement finaliser le chargement ou à surface cellulaire.
chargé avec un peptide adapté. corriger un mauvais assemblage. • À la surface, il est prêt à être
reconnu par les lymphocytes
T cytotoxiques (CD8+), qui
surveillent les cellules pour
des signes d'infection ou
d'anomalie.

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Voie de présentation endogène ou cytosolique (CMH classe I)
1. Dégradation des protéines : Les protéines endogènes sont
dégradées en peptides par le protéasome.
2. Transport des peptides : Les peptides sont transportés dans
le RE via la protéine TAP.
3. Assemblage CMH I : Le complexe CMH I s'assemble dans le
RE avec l'aide de protéines chaperonnes comme calnexine,
calréticuline et tapasine.
4. Transport vers le Golgi : Le complexe CMH I/peptide est
modifié dans le Golgi avant d'être transporté vers la membrane
plasmique.
5. Présentation aux lymphocytes T : À la surface cellulaire, le
complexe CMH I/peptide est présenté aux lymphocytes T
cytotoxiques (CD8+) pour la surveillance immunitaire.

Apprêtements des antigènes pour les molécules du CMH de classe II

Voie de présentation exogène ou d’endocytose (CMH classe II)

Explication brève du schéma sur la voie de présentation exogène (CMH classe II) :

1. Capture de l'antigène : Un antigène exogène

est internalisé par endocytose et se retrouve
dans un endosome précoce.

2. Protéolyse de l'antigène : L'antigène est

dégradé en petits fragments peptidiques dans
l'endosome.

3. Chargement des peptides sur CMH II : Le

complexe CMH II formé dans le réticulum
endoplasmique (RE) et associé à la chaîne
invariante (avec le fragment CLIP) est
transporté vers l'endosome tardif.

4. Remplacement du CLIP : Le CLIP est remplacé par des peptides grâce à l'action de HLA-DM, permettant le
chargement des peptides sur le CMH II.

5. Transport à la surface cellulaire : Le complexe CMH II/peptide est transporté à la surface de la cellule pour être
présenté aux lymphocytes T auxiliaires.

Source des peptides antigéniques : antigènes extracellulaires capturés par endocytose

• Phagocytose : Internalisation de particules infectieuses ou non
infectieuses (par ex. cellules mortes, bactéries, débris cellulaires).

• Pinocytose : Internalisation constitutive, non spécifique de liquide

extracellulaire = « filtration » de protéines solubles.

• Endocytose médiée par récepteur : Endocytose déclenchée par

la fixation d'antigènes solubles à des récepteurs tels que des
lectines ou des récepteurs Fc.

Traffic intra-vésiculaire des antigènes internalisés

12
Le trafic intra-vésiculaire des antigènes internalisés se déroule en deux étapes principales :

1. Maturation des endosomes/phagosomes : Les

endosomes/phagosomes qui contiennent les
antigènes internalisés subissent une acidification
progressive. Cette baisse du pH active des
protéases acides qui dégradent les antigènes en
petits fragments.

2. Fusion avec des vésicules riches en HLA de classe II : Ces phagosomes matures fusionnent ensuite avec des
vésicules provenant du Golgi, qui apportent des molécules HLA de classe II. Ces molécules HLA-II se chargent des
fragments antigéniques pour être ensuite présentées à la surface des cellules pour l'activation des lymphocytes T
auxiliaires.

Protéolyse des antigènes pour une présentation par les molécules CMH de classe II
La protéolyse des antigènes pour la présentation par les molécules CMH de classe II implique plusieurs étapes :

1. Dénaturation des antigènes : Certaines protéines antigéniques, en particulier celles contenant des ponts disulfures,
doivent être dénaturées. La GILT (g-IFN inducible lysosomal thiol reductase) facilite cette dénaturation en réduisant
ces ponts disulfures, préparant ainsi les antigènes pour la dégradation.

2. Protéases endolysosomales : Plusieurs enzymes, notamment les cathepsines, sont activées par le pH acide des
endolysosomes. Elles agissent de manière redondante pour fragmenter les antigènes, les rendant aptes à être chargés
sur les molécules CMH de classe II pour la présentation aux cellules T.

Synthèse et transport des molécules du CMH de classe II

Dans le réticulum endoplasmique (RE), les molécules HLA de classe II
sont stabilisées par une chaîne invariante, qui empêche les peptides de
se lier prématurément. Cette protection se poursuit lors de leur
transport dans le Golgi et via le système vésiculaire de sécrétion.

Une fois dans les compartiments endolysosomaux, la chaîne invariante

est dégradée, laissant le peptide CLIP (Class II-associated invariant
chain peptide) attaché au sillon des molécules HLA-II, jusqu'à ce que
CLIP soit remplacé par un peptide antigénique pour la présentation aux cellules T.

Échange peptide CLIP/peptides d’origine exogène

L’échange du peptide CLIP avec des peptides exogènes se produit comme suit :

Les endosomes contenant des antigènes exogènes fusionnent avec des vésicules riches
en molécules HLA de classe II. Ce processus permet d'amener les antigènes et les
molécules HLA-II dans le même compartiment.

Des protéines comme HLA-DM facilitent l'élimination du peptide CLIP du sillon des
molécules HLA-II et aident à charger les peptides antigéniques exogènes à la place. HLA-
DO module cette activité, régulant l'échange et l'assemblage correct des peptides
antigéniques sur les molécules HLA-II pour la présentation aux lymphocytes T.

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 Voie de présentation exogène ou d’endocytose (CMH classe II)
Explication du schéma de la présentation exogène du CMH II

1. Internalisation de l'antigène : Un antigène exogène est capturé par la cellule via l'endocytose et est transporté dans
un endosome précoce.

2. Protéolyse des antigènes : Dans l'endosome, l'antigène est dégradé par des protéases pour former des fragments
antigéniques.

3. Transport des molécules HLA de classe II : Les molécules HLA de classe II, associées à la chaîne invariante (li chain)
et au peptide CLIP, sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique, puis transportées via le Golgi.

4. Fusion avec l'endosome tardif : L'endosome contenant les fragments antigéniques fusionne avec des vésicules riches
en molécules HLA de classe II.

5. Remplacement du peptide CLIP : Dans l'endosome tardif, les protéines chaperonnes (comme HLA-DM) facilitent le
retrait du peptide CLIP du sillon des HLA-II, permettant à ces dernières de lier les fragments antigéniques.

6. Expression en surface : Les molécules HLA de classe II chargées de fragments antigéniques sont ensuite transportées
à la membrane cellulaire pour la présentation aux lymphocytes T.

La présentation croisée
La présentation de peptides extracellulaires aux lymphocytes T CD8 est une fonction principalement assurée par les
cellules dendritiques. Deux voies sont impliquées :

1. Voie majeure (protéasome/cytosol dépendante) :

Les antigènes sont transportés dans le cytosol,
dégradés par le protéasome, puis chargés sur les
molécules CMH-I via le réticulum endoplasmique.

2. Voie mineure (endosomale, protéasome-

indépendante) : Les antigènes sont dégradés dans les
endosomes, puis directement chargés sur les
molécules CMH-I.

Ces processus permettent l'activation des lymphocytes T CD8 contre des antigènes extracellulaires.

THE END – Rédigée par Fares Selmane, Jade Bouvard, Manon Lagneaux – La Magnifique DA : Fares Selmane
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