Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas

ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México

Orozco G., José Manuel; Cañizares Macías, María del Pilar

Determinación de mercurio en formulaciones farmacéuticas utilizando un sistema de flujo continuo y
ditizona en medio micelar
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 41, núm. 1, enero-marzo, 2010, pp. 37-43
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57912960005

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Trabajo Científico

Determinación de mercurio en formulaciones

farmacéuticas utilizando un sistema de flujo
continuo y ditizona en medio micelar
Determination of mercury in pharmaceuticals formulations by using
a continuous flow system and dithizone in micelar medium

José Manuel Orozco G., María del Pilar Cañizares Macías

Facultad de Química, Departamento de Química Analítica, Universidad Nacional Autónoma de México

Resumen
El método espectrofotométrico que se propone en este trabajo se basa en la formación del complejo ditizona-mercurio en
medio acuoso utilizando tritón X-100 como tensoactivo, evitando así el uso de disolventes clorados. En las condiciones de flujo
utilizadas (portador HNO3/H2SO4 1:1, pH ≈ 0) sólo se forma el complejo con Hg2+ por lo cual no es necesario utilizar agentes
enmascarantes para eliminar las interferencias de Pb2+ y Cd2+. Para la digestión de las muestras farmacéuticas también se utilizó
una mezcla de H2SO4/HNO3. El intervalo lineal fue de 0.5 a 10 µg mL-1, con un límite de detección de 0.27 µg mL-1, una precisión
de 0.56 % para repetibilidad y de 0.66 % para reproducibilidad. Con este método se realizaron 60 determinaciones por hora
con un gasto de reactivos de tan sólo 142 mL.

Abstract
The proposed spectrophtometric method in this paper is based on the dithizone-mercury complex formation in aqueous
medium by using triton X-100 as sulfactant avoiding the using of chlorate solvents. In the used flow condition (a 1:1 HNO3/
H2SO4 solution, pH ≈ 0) the only formed complex is with Hg2+ therefore it is not necessary to use masking agents to eliminate
the interferences of Pb2+ and Cd2+. To digest the pharmaceutical samples a H2SO4/HNO3 mixture was also used. The linear range
was from 0.5 µg mL-1 to 10 µg mL-1, with a detection limit of 0.27 µg mL-1, a precision of 0.56 % for repeatability and of 0.66 %
for reproducibility. 60 determinations/hour with a spend of 142 mL of reagents were done with this method.

Palabras clave: ditizona; tensoactivo; tritón X-100; muestras Key words: dithizone, sulfactant, triton X-100, pharmaceutical
farmacéuticas; mercurio. samples, mercury.

Correspondencia
María del Pilar Cañizares Macías Fecha de recepción: 15 de enero de 2010
Facultad de Química, Departamento de Química Analítica, Fecha de recepción de modificaciones: 18 de marzo de 2010
UNAM Fecha de aceptación: 18 de marzo de 2010
Tel/Fax: + 52 55 5622 3788
e-mail: pilarm@servidor.unam.mx

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Volumen 41 • Número 1 • Enero - Marzo 2010

Introducción En este trabajo se propone un método FIA para determinar

Hg(II) en muestras farmacéuticas sin la interferencia de Pb(II)
El mercurio es un metal muy tóxico aún en concentraciones bajas y Cd(II) utilizando una disolución de HNO3/H 2SO4 (1:1)
por lo que es muy importante su determinación en diferentes como portador y realizando la reacción con ditizona en medio
tipos de muestras como agua, alimentos o medicamentos. micelar.
Su cuantificación se ha llevado a cabo utilizando diferentes
técnicas analíticas siendo la más importante la espectrometría de
absorción atómica con vapor frío1-3 y la de emisión de plasma.4,5 Material y métodos
Existen otras técnicas menos costosas como la potenciometría6,7
y la espectrofotometría8 pero no son tan sensibles. Reactivos
Todos los reactivos utilizados fueron grado analítico. La ditizona
La ditizona (difeniltiocarbazona) es un compuesto orgánico que y el HgCl 2 (99 % pureza) fueron proporcionados por Sigma (St.
es soluble en cloroformo y tetracloruro de carbono y que se ha Louis, MO), el Pb(CH3COO)2·3H 2O y el Cd(NO3)2 por Baker
utilizado para la cuantificación de metales pesados, ya que forma (Xalostoc, México,) y el Tritón X-100 por Merck (Darmstandt,
complejos no polares de gran estabilidad.9,10 Para evitar el uso Alemania). El estándar espectrofotométrico certificado de
de este tipo de disolventes algunos autores han inmovilizado mercurio (1000 µg mL-1 ± 0.00001 %) así como los reactivos para
ditizona en soportes cromatográficos y nanopartículas mejorando la digestión de las muestras y la preparación de las disoluciones
la extracción de metales pesados en matrices líquidas.11-13 amortiguadoras, fueron marca Merck (KH2PO4, HNO3, H2SO4
and CH3COOH,). Durante todo el estudio se utilizó agua
El uso de tensoactivos ha permitido, por otra parte, que se pueda destilada libre de metales.
aumentar la solubilidad de compuestos orgánicos en agua. Los
tensoactivos son compuestos que contienen una cadena hidrofóbica Disoluciones
de hidrocarburos entre 8 y 18 átomos unida a un grupo hidrofílico Para preparar la ditizona en medio micelar se pesaron 0.005 g de
que al estar en contacto con agua forman las micelas.14,15 ditizona y 4.995 g de triton X-100 (3 a 4 mL aproximadamente)
se mezclaron y se calentaron a 50 ± 10 °C con agitación constante.
En 1994 Paradkar R. P. y Williams R. R. estudiaron el Cuando la mezcla se homogenizó se añadieron 80 mL de
comportamiento de la ditizona en medio micelar16 encontrando agua destilada y se agitó hasta que la disolución adquirió una
que para disolver 0.005 g de ditizona se requiere una disolución tonalidad verde. Se dejó enfriar y se llevó a 100 mL en un matraz
micelar de tritón X-100 al 5 %. En estas condiciones se pudieron volumétrico. Fue necesario preparar este reactivo diariamente.
determinar diferentes metales (Hg, Cd, Cu, Pb y Zn) cuyas
concentraciones estuvieron entre 0.08 µg mL-1 y 3.85 µg mL-1. Las disoluciones madre de metales se prepararon a una
concentración de 1000 µg mL-1 y a partir de éstas se prepararon
Por otra parte, los métodos de flujo continuo como el Análisis por las disoluciones estándar a las concentraciones adecuadas.
Inyección en Flujo (FIA, por sus siglas en inglés) han permitido
el desarrollo de métodos automáticos que favorecen el análisis de Para las disoluciones amortiguadoras de pH 3, 7 y 11 se utilizó
muestras complejas en menor tiempo y la incorporación en línea fosfato de potasio monobásico y se ajustó el pH con HCl o
del tratamiento de las muestras, por lo que han sido utilizados NaOH. Se utilizó una mezcla de HNO3:H 2SO4 (1:1) para que
en una gran variedad de matrices ambientales, farmacéuticas, el pH fuera cercano a cero.
biológicas y en el análisis de alimentos.17-20 Estas metodologías
son fácilmente incorporadas a los laboratorios de rutina Instrumentos y equipos
farmacéuticos y existen varios métodos automáticos basados en Para construir el sistema de flujo se utilizó una bomba peristáltica
sistemas de flujo.21 de 4 canales Ismatec (Glattbrugg, Switzerland), una válvula de
inyección de 6 vías (Upchurch Scientific de Oak Harbor, WA) y
En 2004, Garrido M. y colaboradores22 propusieron un método de tubería de teflón y Tygon. Las mediciones se llevaron a cabo con
flujo continuo para concentrar en línea mercurio (II) en un factor un espectrofotómetro Ocean Optics USB4000 acoplado con dos
de seis. Se utilizó una columna empacada con ditizona por la que fibras ópticas de 400 µm. Para la captura y el manejo de datos
se hacía pasar un flujo de tritón X-100 al 5 % en una disolución 0.1 se utilizó el software SpectraSuite de Ocean Optics.
N de HCl para generar la disolución micelar. La preconcentración
de mercurio se realizó utilizando la técnica de punto de niebla en Tratamiento de las muestras
línea. Para eliminar las interferencias causadas por Cu(II), Al(III) Las muestras utilizadas fueron: preparaciones farmacéuticas en
y Fe(III) los autores utilizaron agentes enmascarantes que eran suspensión y sólidas y algunas materias primas.
introducidos a la configuración en flujo utilizando un sistema
abierto-cerrado que requería varios pasos.

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El tratamiento de digestión documentado en la Farmacopea Para definir las condiciones en la determinación de mercurio
de los Estados Unidos Mexicanos9 y en la Farmacopea de los en el sistema FIA, se estudiaron diferentes parámetros físicos
Estados Unidos de América10 es un método laborioso que y químicos:
consiste en hacer una mezcla de HNO3 y H 2SO4 1:1, añadir la
muestra y ponerla a reflujo durante una hora. Posteriormente se Optimización de las concentraciones de ditizona y tritón X-100
diluye con agua y se hierve hasta que los vapores de ácido nitroso Para determinar la proporción más adecuada para disolver
desaparecen. La muestra se enfría y se transfiere a un matraz ditizona en tritón X-100 se utilizó un diagrama ternario (Figura
volumétrico de 200 mL donde se diluye y se filtra. 2). En cada lado del triángulo se establecieron los componentes
de la disolución micelar: lado A: ditizona (gramos); lado B: agua
Método propuesto para la digestión de las muestras: Se pesaron (medio de disolución) y lado C: tritón X-100 (gramos). En la
entre 1 g y 2 g de muestra, se transfirieron a un vaso de Tabla 1 se muestra la composición de cada disolución micelar
precipitados de 100 mL y se añadieron dos mililitros de la estudiada. Para determinar la estabilidad de las disoluciones, se
mezcla H 2SO4/HNO3 (1:1). La mezcla se agitó lentamente inyectaron, por triplicado, dentro del sistema FIA dos estándares
hasta que dejó de burbujear. Se añadieron dos mililitros de de Hg(II) (3 µg mL-1 y 8 µg mL-1) cada hora durante 8 horas.
agua para continuar la digestión, añadiendo otros dos mililitros Después de 24 h se utilizaron las mismas disoluciones micelares
de agua al terminar el burbujeo, continuando este paso hasta y se inyectaron los estándares de Hg(II). Para determinar la
tener 8 mL de agua. Al final la disolución se transfirió a un estabilidad de las disoluciones se realizó un estudio de ANOVA
matraz volumétrico de 25 mL y se llevó a la marca con agua. en donde se estableció que si la señal analítica proporcionaba una
Esta disolución se inyectó en el sistema de flujo para cuantificar disminución en la concentración de los estándares mayor al 10 %
mercurio (II). entre cada análisis, la disolución no podía seguir utilizándose.

Los resultados obtenidos se compararon con los obtenidos por Evaluación de la longitud de onda
Espectroscopía de Absorción Atómica (EAA) (Varian AA220, Para elegir la longitud de onda más adecuada para la medición del
con un sistema de generador de hidruros VGA77). mercurio se evaluaron los espectros de absorción de la disolución
micelar a diferentes pH’s tanto con Hg(II) como sin él.
Método de Análisis por Inyección en Flujo (FIA)
En la Figura 1 se muestra la configuración de flujo continuo Optimización de los parámetros hidrodinámicos
utilizada para determinar Hg(II). Se inyectaron 200 µL de El sistema de flujo utilizado sólo tiene dos canales por lo que
muestra o estándar dentro de un portador (amortiguador pH su optimización fue muy simple. Se evaluaron: volumen de
≈ 0) utilizando la válvula de inyección (VI). Posteriormente el inyección de la muestra, longitud del reactor y caudales del
bolo inyectado confluyó con la disolución micelar ditizona-tritón portador y del reactivo (disolución micelar).
X-100 donde a lo largo del reactor se llevó a cabo la reacción
de complejación. Una vez que el producto de reacción llegó al
detector, se determinó la absorbancia a 512 nm.

F ig u r a 2 . Dia g r a ma ter na r io pa r a deter m i na r la s

concentraciones de ditizona y tritón X-100 en la disolución
Figura 1. Configuración del sistema de f lujo continuo para micelar. Los puntos F, G, H, M y O obtenidos a partir de las
determinar Hg(II). Disolución amortiguadora: H 2SO4/HNO3 líneas punteadas fueron las concentraciones evaluadas de
(1:1). (Detalles en el texto). tritón X-100 y ditizona en agua.

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Volumen 41 • Número 1 • Enero - Marzo 2010

Volumen de inyección: se estudió un intervalo entre 50 µL y 500 µL. Los resultados mostraron que aunque todas las disoluciones
estudiadas permitieron disolver la ditizona en medio micelar sólo
Longitud del reactor: el intervalo estudiado fue de 50 cm a 250 cm. la disolución compuesta por tritón X-100 al 4.995 % y ditizona
al 0.005 % fue estable por 24 h., por lo que ésta se utilizó para
Caudal: Se evaluaron varios caudales entre 1 mL min-1 hasta determinar Hg(II) en las muestras.
4 mL min-1.
Evaluación de la longitud de onda
Para llevar a cabo la optimización de estos parámetros se utilizó Cuando la disolución micelar no tiene Hg(II) disuelto, el
como portador una disolución amortiguadora de fosfatos 0.1 espectro de absorción tiene dos máximos: uno a 600 nm y otro
mol L-1 y pH 3. a 450 nm cuando el pH está por debajo de 6. A valores de pH
mayores se obtiene un sólo máximo a 470 nm. Al añadir Hg(II),
se obtiene sólo un máximo de absorción a 512 nm a valores de
Tabla 1. Disoluciones micelares estudiadas
pH menores a 6, a valores superiores se obtienen dos máximos
Disolución Agua Ditizona Tritón X-100 de absorción: uno a 600 nm y otro a 430 nm; por lo que las
(mL) (g) (g) mediciones se hicieron a 512 nm.
A 95 0.025 4.975
La optimización del pH se llevó a cabo una vez que los parámetros
B 95 0.015 4.985 hidrodinámicos del sistema de flujo fueron optimizados.

C 95 0.005 4.995 Parámetros hidrodinámicos

Volumen de inyección: El valor óptimo encontrado fue óptimo 220
D 95 0.010 4.990 µL. A valores mayores no aumentaba la señal analítica y además
el tiempo de análisis era más largo.
E 95 0.03 4.970
Longitud del reactor: Un reactor de 130 cm fue suficiente para
llevar a acabo la reacción de complejación y evitar que la
dispersión aumentara en el sistema.
Evaluación del pH del portador
Algunos metales pesados como Pb(II) y Cd(II) pueden estar Caudal: Se seleccionó un caudal de 3.0 mL min-1 tanto para el
presentes en muestras farmacéuticas y ser interferencias en la portador como para el reactivo como un compromiso entre el
medición de Hg(II). Con el objetivo de no cuantificarlos con tiempo de análisis, el gasto de reactivos y la sensibilidad.
el Hg(II), se probaron diferentes portadores compuestos por
disoluciones amortiguadoras con distintos valores de pH, ya Determinación de Hg(II) en presencia de Cd(II)
que éste influye en la reacción de complejación ditizona-metal. y de Pb(II)
Los portadores fueron: una mezcal de H 2SO4/HNO3 (pH ≈ 0) La Figura 3 muestra que cuando el pH es ácido la señal es
y amortiguadores entre 3 y 11. mayor que a pH alcalino, pero todos los metales dan señales
en el intervalo de 3 a 11. En la Figura 4 se muestra el fiagrama
Validación del método propuesto cuando la reacción se lleva a cabo a un pH cercano a cero (portador
Para determinar la precisión del método se realizó un estudio de H2SO4/HNO3 (1:1)). En los resultados se observa que el plomo
reproducibilidad y repetibilidad intra-laboratorio con base en un y el cadmio tienen la misma señal que el blanco y sólo el Hg(II)
diseño experimental simple con duplicados.23 Los experimentos da una señal diferente. Para asegurar que ni Cd(II) ni Pb(II)
se llevaron a cabo utilizando dos disoluciones de Hg(II) de reaccionan en estas condiciones se estudiaron concentraciones de
4.5 µg mL-1 a partir de un estándar certificado y haciendo dos 1000 µg mL-1 para ambos analitos en disoluciones simples y en
determinaciones diarias durante siete días. mezclas compuestas por los dos analitos. Los resultaron mostraron
que las señales proporcionadas eran igual al blanco. También se
evaluaron mezclas de Hg:Pb:Cd a diferentes proporciones (1:1:1,
Resultados y discusión 1:10:10, 1:100:100) y a pH ≈ 0. Las recuperaciones de mercurio
estuvieron entre 98.3 % y 100.5 %, corroborando que Cd(II) y
Concentraciones de ditizona y tritón X-100 PB(II) no interfieren en la determinación de Hg(II).
para la configuración FIA
El porcentaje de agua seleccionado fue 95 % y a partir de este Validación del método
valor se evaluaron diferentes proporciones de tritón X-100 y Características del método
ditizona hasta completar el 100 % de la disolución micelar. La ecuación de la recta obtenida para Hg(II) en las condiciones

40
 Precisión del método
La repetibilidad, expresada como desviación estándar relativa,
fue de 0.56 % y la reproducibildad de 0.66 %. La exactitud fue
de 99.4 %.

También se estudiaron mezclas de Hg:Cd; Hg:Pb and

Hg:Cd:Pb en proporciones de 1:10 a 1:1000 siguiendo el
mismo procedimiento que para Hg(II) sólo. La repetibilidad y
reproducibilidad obtenidas estuvieron entre 0.53 % y 0.62 %.

Evaluación del proceso de digestión

En el método propuesto se usó la mezcla de HNO3/H 2SO4
(1:1) recomendada por las Farmacopeas9,10 pero se eliminaron
los pasos de reflujo y calentamiento, evitando así la pérdida de
mercurio. Se evaluaron también el ácido acético y diferentes
mezclas de HNO3:H 2 SO 4 (2:1, 1:2, etc) pero los mejores
resultados fueron con la mezcla propuesta por las Farmacopeas
Figura 3. Señales FIA obtenidas para Cd(II), Hg(II), y ya que con las otras opciones la digestión no fue completa y con
Pb(II) a pH 3, 7 y 11. el ácido acético se obtenían señales para Cd(II) y Pb(II).

Para determinar posibles pérdidas de Hg(II) utilizando el

método propuesto y el método de las Farmacopeas, se evaluaron
óptimas de cuantificación fue: Abs = 0.0141(± 0.00054) [Hg2+] varias disoluciones estándar de Hg(II) (0.5 µg mL-1, 4 µg mL-1 y
+ 0.0070( ±0.0025) con un intervalo lineal de 0.5 µg mL-1 a 10 7 µg mL-1) y se les hizo el mismo tratamiento que a las muestras.
µg mL-1, un coeficiente de correlación de 0.9990 y un límite de Con el método propuesto las recuperaciones estuvieron entre
detección de 0.27 µg mL-1. La frecuencia de muestreo fue de el 98.9 % y el 101.9 % y con el método oficial entre el 78.5 % y
60 determinaciones h-1 donde sólo se necesitaron 2.36 mL del el 84.0 %.
reactivo micelar por análisis.
Análisis de muestras
En las Farmacopeas se establece la prueba para determinar
mercurio haciendo una valoración del metal con ditizona
disuelta en cloroformo. Aunque el requerimiento de la prueba
ha disminuido gracias a la mejora de nuevos métodos de síntesis,
a la calidad de las materias primas y a los ácidos utilizados, la
determinación se lleva a cabo siempre que se sospeche de la
fabricación o de posible contaminación.

La Tabla 2 muestra las concentraciones de Hg(II) obtenidas por

el método propuesto y por EAA.

Para evaluar los efectos de matriz por el método FIA propuesto

se hizo un estudio de recuperaciones añadiendo un microgramo
de Hg(II) por gramo de muestra. Los resultados se encuentran
en la misma Tabla.

De las muestras analizadas sólo en dos se obtuvieron resultados

positivos para Hg(II) y fueron muy similares por ambas
metodologías. En cuanto al estudio de recuperaciones por FIA
se observa que éstas fueron muy cercanas al 100 % demostrando
la confiabilidad del método propuesto.
Figura 4. Señales FIA obtenidas para Cd(II), Hg(II),
y Pb(II) utilizando HNO3/H 2SO4 (1:1) como portados.

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Volumen 41 • Número 1 • Enero - Marzo 2010

Aunque el límite de la curva de calibración no es bajo, el intervalo

Tabla 2. Concentración de Hg(II) en diferentes lineal es suficiente para las concentraciones permitidas en las
muestras farmacéuticas
Farmacopeas (no debe ser mayor a 1 µg mL-1), por lo que se puede
Muestra Método de flujo propuesto EAA a aplicar en laboratorios farmacéuticos de rutina como un método
mg Hg(II) g-1 Recobrob mg Hg(II) g-1 inicial rápido y preciso para establecer posible contaminación de
muestra (%) muestra Hg(II) utilizando una técnica analítica de fácil acceso.
Carbowax n.d. 101.2 n.d.
Butilhioscina n.d. 103.2 n.d.
Agradecimientos
Penicilina 0.315±0.06 100.2 0.324
liofilizada Los autores agradecen a la Facultad de Química de la
Vitamínico en 0.125±0.03 99.6 0.130 Universidad Nacional Autónoma de México, al “Programa de
solución Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica,
Nimesulide n.d. 99.9 n.d. PAPIIT (No. 209707-3) de la Dirección General de Asuntos
(suspensión) del Personal Académico de la UNAM y al Consejo Nacional
Nafazolina/ZnSO4 n.d. 101.1 n.d. de Ciencia y Tecnología, CONACyT (No. 52527-Q ) por los
(solución oftálmica) apoyos financieros para la realización del proyecto.
Flamicina n.d. 101.4 n.d.
(suspensión)
Sacarina n.d. 101.1 n.d.
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